第 13 章視床下部と摂食行動食欲と「肥満遺伝子」 Ⅰ 視床下部−構造と機能図説 4-27 ス図 13：ヒト 4 ㌘摂食行動腹内側核−満腹中枢（破壊により肥満）；外側野−摂食中枢（破壊によりるい痩）飲水行動−飲水中枢視床下部外側野（脳弓背外側から不確体を含む部位）−両側破壊により無飲症、電気刺激により飲水行動の誘起室傍核・視索上核−電気刺激・高張食塩水注入により多飲症；破壊により無飲性行動−性中枢内側視索前野−電気刺激により、オスでマウンティング、勃起、スラスト運動、射精腹内側核−メスでロードーシス、陰核拡大、発声生物時計−視交叉上核体温調節視索前野−熱放散中枢（暖めると、皮膚血管の拡張・発汗・浅速呼吸）後視床下部−熱産生中枢（電気刺激により、ふるえ・立毛、皮膚血管の収縮）攻撃行動前視床下部腹内側核−防御性攻撃・威嚇攻撃（爪を立てる、うなる、背を丸めて威嚇姿勢、毛を逆立てる、対象を叩く・弄ぶ・噛みつく）前視床下部背内側核−威嚇逃走（威嚇しながら後退）外側視床下部−捕食性攻撃（対象に静かに忍び寄り、噛みつく）自律神経調節図説 4-28 内側核群−交感性反応；外側核群・脳室壁周囲群−副交感性反応ホルモン調節室傍核−VP・Ox・CRH、視索上核−VP・OX、背内側核・腹内側核−GHRH・GIH・PRH・TRH、視索前野−GnRH、弓状核−PIH Ⅱ 食欲の調節機構正常体重者の組織；水分 60％、タンパク質 17％、灰分（無機成分）5％、体脂肪 18％年齢軽度の肥満中等度の肥満重度の肥満男性全 20％以上 25％以上 30％以上女性 6 25％以上 30％以上 35％以上 30％以上 35％以上 40％以上 14 歳 15 歳以上（日本肥満学会）ボディマス指数（ＢＭＩ）＝体重（kg）やせ標準 18.5 未満 18.5 以上身長（m）身長（m）肥満 25.0 未満 25.0 以上メタボリックシンドローム内臓脂肪型肥満によって，さまざまな病気（生活習慣病：心臓病・高血圧症・高脂血症・高血糖症）が引き起こされやすくなった状態「肥満・高血圧・高血糖・高脂血症」危険因子 2 つ−心臓病 10 倍；3 4 つ−31 倍）内臓脂肪細胞−①エネルギー貯蔵庫（中性脂肪 triglyceride）；②内分泌細胞（アディポサイトカイン）アディポネクチン−insulin 作用増強，障害血管内皮細胞修復 TNF-α−アディポネクチン産生抑制，血糖上昇，insulin 抵抗性 PAI-1（plasminogen activator inhibitor）−血栓形成過剰の内臓脂肪細胞は，TNF-αと PAI-1 を増加させ，アディポネクチンを減少視床下部腹内側核の破壊→過食、肥満シ図 4-59 電気刺激→摂食停止⇒⇒「満腹中枢」視床下部外側野の破壊→拒食、るい痩電気刺激→摂食行動⇒⇒「摂食中枢」 1. 糖平衡説：Mayer, J.（1953）視床下部には血中グルコース濃度をモニターするニューロンが存在し、グルコース濃度が上昇すると摂食中枢が抑制され、満腹中枢が刺激される。またグルコース濃度が低下すると逆のことが起こる a）Anand, B.（1961）血中グルコース濃度が上昇→満腹中枢のニューロン活動が促進、摂食中枢のニューロン活動は低下〃が低下→ 〃が低下、〃は促進 b）Oomura, Y.（大村裕 1969,1974）微小複合電極でラット視床下部ニューロンにグルコースや脂肪酸投与し,単一ニューロン活動の記録グルコース感受性ニューロン：摂食中枢ニューロンの 20 30％や図 12.11 グルコースにより活動が抑制、脂肪酸により促進グルコース受容ニューロン：満腹中枢ニューロンの 20 30％グルコースにより活動が促進、脂肪酸により抑制空腹感および満腹感の発生  食後、時間経過とともに、血中グルコースは減少し、逆に遊離脂肪酸は増加する。遊離脂肪酸の増加と血糖減少は、摂食中枢のグルコース感受性ニューロンの活動を促進させ、満腹中枢のグルコース受容性ニューロンの活動を抑制する。その結果、強い空腹感が生じる。  食後、血中グルコース濃度上昇に伴って、遊離脂肪酸濃度は減少する。血糖増加と遊離脂肪酸減少は、摂食中枢のグルコース感受性ニューロンの活動を抑制し、満腹中枢のグルコース受容性ニューロンの活動を促進する。その結果、満腹感が生じる。     NAd 投与、交感神経興奮：glucose 感受性ニューロン活動を抑制−ストレスによる食欲不振視索前野（体温調節中枢）の温度を 1℃上昇：glucose 感受性ニューロン活動を抑制し、glucose 受容ニューロンを促進−発熱時の食欲不振皮膚温受容体からの求心性情報：glucose 感受性ニューロンを抑制−夏の食欲不振最近やウイルス感染により産生される IL 類：glucose 感受性ニューロン活動を抑制し、glucose 受容ニューロンを促進−感染ストレスによる食欲不振 c）Rolls, E.T.  サルの摂食中枢に、空腹時、好物の食べ物には反応するが、好物でないものや食べ物でないものには反応しないニューロン  満腹時には反応しない 2. 大脳辺縁系（扁桃核）の役割 a）クリューバー-ビュシー症候群 Klüver-Bucy syndrome ネコ・サルの扁桃核と海馬を含む側頭葉の両側破壊：口唇傾向（手に触ったものを食べようとする）、性欲亢進、情動反応低下（ヘビやイヌを怖がらなくなる）、視覚失認症（同じものを何度も手にとって調べ直す） b）扁桃体基底外側核群：破壊−摂食の促進、電気刺激−摂食抑制皮質内側核群：破壊−摂食の抑制、電気刺激−摂食促進 3. 「肥満遺伝子」 2 a）遺伝性肥満マウス「ob/ob マウス」；メンデルの法則にしたがって、劣性遺伝する（1950）遺伝性肥満糖尿病マウス「db/db マウス」；劣性遺伝突然変異（1966）パラビオーシス実験；D.L.Coleman（1973）野生型＋ob/ob：野生型→変化なし、ob/ob→食欲低下・体重減少野生型＋db/db：野生型→食欲不振・体重減少・餓死、db/db→食欲旺盛 ob/ob＋db/db：ob/ob→食欲低下・体重減少、db/db→食欲旺盛 ☞ob 遺伝子は食欲抑制因子をコード；db 遺伝子はそれを受容・伝達する因子 b）J.Friedman（1994，12 月）、他「ob」遺伝子をマウス第６染色体上に発見（ヒトにも存在！）；167 個のアミノ酸から成るタンパク質 Ob タンパク質を合成し、動物投与図 ① ob/ob マウスに対する Ob タンパク質投与、３日で摂食量 50％、１カ月後には体重が 40％減少 ② db/db マウスの食欲は抑制されない ③ 正常マウスに投与すると、体重を 12％、体脂肪を 12％から 0.7％に減少 Ob タンパク質の発現と作用 1. 2. 3. 4. 脂肪細胞で遺伝子発現食後、増加脂肪組織のみを減少 ob マウスのエネルギー消費を高める⇒⇒「やせタンパク質」レプチンと命名！レプチンの受容体をクローニング 1. 視床下部（満腹中枢・腹内側核、摂食中枢・外側野）に高レベルで発現 2. db マウスはレプチン受容体の異常 ☞満腹中枢のレプチン受容体に結合→ニューロン活動が促進、満腹感がえられ、摂食停止 c）ヒトにおけるレプチン欠損症・近親婚の両親からの子供（いとこ同士）２名から、レプチン欠損症による肥満が報告（1997） 8 歳の女児、86 kg（137cm、体脂肪 57％；２歳の男児、29 kg（89cm、体脂肪 54％） d）肥満に関するその他の遺伝子・因子食欲抑制物質 CART（cocaine and amphetamine -regulated transcript）：CART ニューロン興奮→摂食行動抑制摂食行動促進物質 neuropeptideY（NPY）：NPY ニューロン興奮→摂食行動促進オレキシン（柳沢正史、1998）：視床下部 LHA（摂食中枢）ニューロンを興奮→摂食行動促進グレリン（寒川賢治＆小島将康、1999）：胃底腺で合成・分泌 Ghrelin ・NPY−NPY ニューロンを興奮→orexin ニューロンを興奮→摂食行動を亢進 Cocaine・覚せい剤−CART 産生→CART ニューロンを興奮→orexin ニューロン抑制→摂食行動を抑制レプチン−NPY ニューロンを抑制し、CART ニューロンを興奮→同上 Orexin ニューロンの興奮は、（マウスの）空腹時における食物探索行動を引き起こす leptin とブドウ糖は Orexin ニューロンの活性を抑制（ghrelin は促進）（2003） ☞「夜中に腹が減ると食べ物を探して台所をうろつき、昼食後の昼下がりの講義中に居眠り」 orexin-KO マウスはナルコレプシー（嗜眠・睡眠発作）誘発 3 Ⅲ 肥満の原因 1. ストレス「気晴らし食い症候群」；ネズミのしっぽを針で慢性刺激→過食で体重増加（ストレス誘導性過食） 2. 食習慣の乱れ大食が慢性化し、満腹中枢を刺激する血糖閾値が高くなる胃が大きくなり、満腹感に対する胃の感受性が低下（胃壁の伸展→自律神経系→満腹中枢）「夜食症候群」；夜間は、副交感神経系が優位のため、食物が栄養として吸収されやすい頻回食事食事誘発性インシュリン分泌が増加→摂食中枢刺激、満腹中枢抑制、体脂肪蓄積作用あり「カウチポテト症候群」；寝イスに転がって、清涼飲料水、ポテトチップスを食べながら TV を食物嗜好の偏り；脂肪１g あたり９kcal，炭水化物やタンパク質１g あたり４kcal 3. 運動不足ヒトのエネルギー消費：基礎代謝量 60％、労作代謝量 30％、食事誘導性熱産生 10％ 4. ダイエット（食餌制限）の効用（マウス、2000 2003）食餌制限マウスは通常食マウスに比べて長寿 BDNF（神経成長因子）を 7 8 倍増加（いくつかのマウス脳部位）（2000 2001）神経可塑性を促進、学習・記憶を増強、ニューロンの変性（パーキンソン病やアルツハイマー病）を抑制する可能性 ☞「飽食、そしておやつや夜食は脳のためにも、控えた方がいい」 Ⅳ 肥満治療薬レプチン；ヒトの肥満に対する投与試験（アメリカ）→投与量を非常に多くしないと効かない（製造コストと副作用の面から、実用化は困難）食欲抑制作用；マジンドール、フェンフルラミン、dexfenfluramin、フルオキセチン（ﾌﾟﾛｻﾞｯｸ）、コレシストキニン消化吸収阻害作用；アカルボース、ボルキボース、リプスタチン脂肪蓄積阻害作用：ナフェノビン、水酸化シュウ酸、イミダゾールアセトフェノン代謝促進作用：β3 受容体刺激薬 CL316,243 やせ薬としての、覚せい剤、コカイン；耐性獲得、薬物依存 4