ただいま、ページを読み込み中です。5秒以上、このメッセージが表示されている場合、Adobe® Reader®（もしくはAcrobat®）のAcrobat® JavaScriptを有効にしてください。日皮会誌:109 (14), 2229―2235, 1999 (平11） Adobe® Reader®のメニュー：「編集」→「環境設定」→「JavaScript」で設定できます。「Acrobat JavaScriptを使用」にチェックを入れてください。石綿肺に続発し悪性腹膜中皮腫により死亡した全身性強皮症の１例なお、Adobe® Reader®以外でのPDFビューアで閲覧されている場合もこのメッセージが表示され白井利彦1）ます。Adobe® Reader®で閲覧するようにしてください。山本純照1）宮川幸子1）竹中成田英昭2）亘啓2）要旨であったため，いわゆる純粋な石綿肺にSSCが続発し 61歳,男性. た自験例は極めて稀と思われる．また，経過中に悪性ストエ場に勤務. 1948年から1991年まで43年間アスベ 1992年５月に微熱，咳瞰，喀痰が出中皮腫にまで至った症例の報告は見受けられず，今回現し，経気管支肺生検等の結果,石綿肺と診断された．若干の考察を加えて報告する．また，同年６月から両側手指の腫脹が生じ, 症例 Raynaud 現象および皮膚硬化も生じてきたため皮膚生検を行い患者:61歳，男性．全身性強皮症と診断．以後プレドニゾロン維持療法に初診:1992年９月２日．て肺症状も含め経過を観察していたが, 主訴：両側手指の腫脹． 1996年８月に悪性腹膜中皮腫を認め，同年９月に腎不全を合併して職業歴:1948年から1991年まで43年間，アスベス死亡した．石綿肺をはじめとする塵肺症に自己免疫疾ト工場に勤務．その間，アモサイト壁材の製造に従事患が高率に合併し，塵肺症はヒトアジュバント病の観 (直接のアスベスト曝露は32年間)．点からも捉えられている．今回我々は，強皮症が石綿喫煙歴:10本/day 肺に続発し悪性腹膜中皮腫により死亡した１例を経験家族歴：特記すべき事なし．したが，経過中に悪性中皮腫にまで至った症例は極め既往歴:33歳時に肺結核．て稀であると思われた．現病歴:1992年５月に３日間微熱が続き，咳漱，喀 (19歳から61歳)．痰も認めたため当院内科を受診した．経気管支肺生検緒言 (transbronchial lung biopsy : 以下ＴＢＬＢと略す)を石綿肺をはじめとする塵肺症患者には，しばしば細施行され，肺胞領域に線維化巣を認め，その一部に含胞性免疫および体液性免疫の異常が認められ，塵肺症鉄小体も散見された．石綿肺の診断のもと，精査加療の発症要因に何らかの免疫学的機序の関与が指摘されのため同年８月７日に入院となった．また，経気管支ている1)2)また，塵肺症患者に自己免疫疾患が高率に肺洗浄(broncho-alveolar 合併することも明らかであり，ヒトアジュバント病にてもasbest's body が検出された．一方，同年６月頃 (hｕｍａｎ adjuvant disease : 以下HADと略す)の観点から両側手指の腫脹も出現したため自己免疫疾患の合から塵肺症を捉えた報告も散見される3)町さらに近併も考慮し,同年９月２旧こ当科を紹介され受診した．年，石綿曝露の重大な問題の一つとしてその発癌性，初診時，両側手指が腫脹していたものの皮膚硬化の所特に悪性中皮腫の発症が注目されている卵)．今回我々見は認めなかった．この時，血液検査にてScl-70(十) は，石綿肺に続発して全身性強皮症(systemic sclero- lavage : 以下ＢＡＬと略す) であったが，皮膚生検は行わなかった．以後ドプレド sis: 以下SScと略す)が生じ，悪性腹膜中皮腫によりニゾロン30 死亡した１例を経験した．塵肺症中，石綿肺にSSc 症状の軽減および精密呼吸機能検査上でも改善を認めが続発することは稀である．検索し得た限りでは２症たため外来加療とし, 例を認めたが,一方7)は石綿とシリカの双方に曝露されの投薬を中止した．その間, た症例であり,他方8)も曝露は石綿のみと推測されるも時にRaynaud現象が出現し,サーモグラフィーでも手のの，石綿肺を示唆する肺の線組性変化が乏しい症例指の皮膚温の低下および寒冷刺激負荷後の復温の遅延 i)奈良県立医科大学皮膚科学教室(主任白井利彦教授) 2)奈良県立医科大学第２内科学教室(主任成田亘啓教授) mg/day にて経過を観察し，咳瞰等の自覚 1994年２月にはプレドニゾロン 1993年２月頃より，寒冷を認めたため，リマプロストアルファデクス(PGEl 誘導体)内服にて経過を観察した．その後も寒冷時に平成11年４月23日受付、平成11年６月15日掲載決定 Raynaud現象が出現し,1994年に入り手指の硬化も生別刷請求先:(〒634-8522)奈良県橿原市四条町840 じてきたため，同年11月16日に左中指の指背より皮番地奈良県立医科大学皮膚科学教室山本純照膚生検を施行した．口煩山本純川ほか !-'ik'. 1 Clinical FiK. 2 Chest χ-ray shO ＼＼"S calcifit･ationof lh（ features of I he palienl (削ト phragni. 生検時現症：鎖骨部および1111漢丿前腕から手指背に光 VijT.3 Hislopatholi Kical lindi]lgs < f lIU' biopsy speci- 沢があり、躯幹に色素沈谷を認めた．皮膚硬化は躯幹ｍｅｎにiken卜ｏｎ卜lsclerotic skilllesion on the dorsal では顕し杵でなかったものの、両側前腕のトに仙側、お sｕl玉ICC( f the linger よび令指背には咎明に出現していた．また帷度ではあるが手指のl/lillllも困邨であった(ドig.1).また、Iヤ)ヽ帯 2231 アスベストーシス誘発性強皮症︸しこ﹂ Table 1 臨床検査所見抗ＤＮＡ抗体 3.4 437×104 13.8 g/dl 抗SS-A抗体（＋） 40.2 % 抗SS-Ｂ抗体ト）二八抗Sm抗体ト） 3％抗ＲＮＰ抗体（り 70％ LEテストト） 18％マイクロゾーム抗体＜100 7％サイログロブリン抗体＜100 2％腫瘍マーカー 27.3×104 AFP 0.０ ng/ml 30/75 CEA ２.７ ng/ml CA125 13 U/ CA19-9 20.0 U/ml SCC抗原 1.１ ng/mi ］ 7,300 ト）（−）ニプニおＩブ゛゜︷ 21 1U刀 pH 7.377 24 IU// P02 77.7 mmHg 26 IU刀 PC02 45.7 mmHg 343 IU刀 SaO2 ９４％ 7.2 g/dl 胸部Xp 3.9 g/dl 横隔膜石灰化，下肺野縮小，両側上肺野の微細 15 mg/d! 穎粒状陰影 0.８ mg/dl 胸部CT 0.８ mg/dl honeycomb TBLB 含鉄小体ト） 117 BAL asbest' 116 s body （＋） IU/ml 精密呼吸機能検査 480.0 mg/dl ％ＶＣ 61.03 % 1,788.8 mg/dl FEVi､o％ 84.65 % 281.9 mg/dl DLco 10.05 ml/min/mmHg 149.9 mg/dl flow-volume曲線：拘束性パタ −ン 33.7 mg/dl Schirmer試験 54 IU/dl 右左 50 38うＩ■ぐ 18 mm mm Rose Bengal 試験耳下腺遺影にて異常所見を認めず．の短縮も認めた．臨床検査所見(Table られた．精密呼吸機能検査では拘束性換気障害パター 1):ESR, IgA 480.0 mg/dl, ンを呈した． CRPが軽度上昇， IgG 1,788.8mg/dl. IgM と，それぞれ高値を示した.抗核抗体2,560 病理組織学的所見：左中指の指背より皮膚生検を施行した．表皮基底層に色素沈着が増強し，メラニンの増生を認める．真皮中層から下層にコラーゲンが束状倍(diffuse speckled) ,抗Sd一70抗体(＋)．また呼吸器関連の検査では，動脈血ガス検査にてPO. mmHg, shadow pleural calcification (diffuse speckled) 281.9 mg/dl ｢動脈血ガス 2,560倍ＲＦ陽性. IU/ml 抗Scl-70抗体し） 77.7 かつ連続性に走行する．また，毛細血管周囲にリンパ球の浸潤を認める(Fig, 3). SaO2 94%と低下を認めた.胸部ｘｐでは横隔膜の石灰化，下肺野の縮小および両側上肺野を中心と以上，職業歴，現病歴，臨床検査および病理学的所した微細穎粒状陰影(Fig. 2)を，胸部ＣＴではvolume 見から，石綿肺に続発して生じたSScと診断した．ま lossを伴ったhoneycomb shadow た，抗SS-A抗体(十)ではあったが，蝶形紅斑およびおよびpleural calci一良ａ面ｎをそれぞれ認めた.ＴＢＬＢにて線維化巣の一部環状紅斑などの皮膚症状は認めず，抗ＤＮＡ抗体，C に含鉄小体が，またＢＡＬにてもasbest's 3, C4, body が認め CH50も正常範囲内であり，抗SS-B抗体 2232 山本純照ほか Fig. 4 Histopathological findings of malignant peritoneal mesothelioma (-),抗Sm抗体(−)，LEテスト(-),さらに悪性中皮腫と診断した(Fig. Schirmer試験, 合併し，全身状態の悪化により，同年９月22日に死亡 Rose Bengal 試験，耳下腺造影にても 4).以後敗血症，腎不全を異常所見を認めなかったことから，全身性エリテマした．トーデスおよびSjogren症候群の合併は否定した．考按治療及び経過：以後手指の硬化に著変は認めなかっ石綿は，断熱性，電気絶縁性などに優れ，化学的にたが, 1996年５月頃より，労作時呼吸困難の増悪およ安定であるため，近年工業原料としての用途が拡大さび嘸下困難が出現したため，精査加療の目的で，同年れてきた．しかしその反面，需要の拡大に伴って生じ７月13日に再度入院となった．同年７月31日に施行た石綿による健康障害が注目されている．したＧａシンチグラフィーにて，肝臓と一致する部位石綿肺は，石綿粉塵を吸入することで生じる職業性にhot area を認め，また同年８月９日に施行した腹部肺疾患であるが,胸部Ｘ線写真にて中下肺野の線状陰ＣＴでも，右上腹部前方から肝臓を圧排するmass 影や胸膜石灰化等の異常陰影を見るまでには，石綿粉 shadowを認めた．さらに，同年８月10口に急激に腹塵に曝露されてから数年の経過が必要である．また，痛が生じ，腹部エコーを施行したところ，肝臓外に存石綿線維は一一度肺内に取り込まれると, 在する数個のhypoechoic proteinが表面をcoatingしてasbest's ロン酸も262 ng/ml mass を認めた．血清ヒアルと上昇しており，基礎疾患として hapten-protein antigenic complex ferritinbody となり，を形成し，リンパ球の石綿肺の存在を考慮すれば，悪性中皮腫の存在が十などに影響を及ぼすと考えられる．従って，曝露後数分に疑われた．そのため，同年８月14日にエコー下経年間の経過中に，免疫機構に何らかの変化が生じてく皮腫瘍生検を行った.同年８月15日に腹痛が増強し緊ることは十分に予測される．事実石綿肺を含めた塵肺急開腹したところ，回腸に穿孔が生じ，穿孔部を含め症では，細胞性免疫の低下，体液性免疫の完進などがた周辺の腸管表面に直径２ｍｍから７ｍｍの腫瘍を散高率に認められ，これが石綿肺発症の誘因として考え在性に認めたため，回腸を約10 られている. cmにわたって切除し Langeら9jよ，石綿肺患者の体液性免疫能た．生検の結果，腺構造への分化は顕著ではないが，の異常が特発性肺線維症の場合と似通っていることか大小不同を示す異型性の強い腫瘍細胞を認め，免疫染ら，石綿が免疫機構を破綻させ，その結果肺の線維化色にてkeratinおよびvimentinに陽性であったため，か生じると考えている.またKangらlolは, asbest'sbody 2233 アスベストーシス誘発性強皮症がリンパ球等に作用し, しての自己免疫様疾患は，通常の膠原病とは臨床症状 mediatorを遊出させることによって肺の障害を引き起こすと考え，それに加えて，および検査上でいくつかの相違点が認められている．石綿肺の進行に相関してＴ細胞が減少し，Ｂ細胞は増例えば, 加すると述べている．さらに, に分類され，定型的膠原病ではSScおよびその類縁疾 asbest's body がマクロ HADは定型的膠原病および非定型的膠原病ファージを破壊するとの報告11)もあり，免疫担当細胞患が多くを占める17)が, HADとしてのSScの場合，臨であるマクロファージの破壊が免疫異常の一因となっ床上皮膚硬化の極期に達するまでの期間が短かったり, Raynaud現象や内臓病変が認められない等の特徴ている事も考え得る．ここで注目すべきは，石綿肺を含む塵肺症に, SSc が見出されている夙また，塵肺症に続発する自己免をはじめとする各種の自己免疫疾患が高率に合併する疫疾患としてSSc 点である．珪肺症に慢性関節リウマチが合併する身性エリテマトーデス19)多発性筋炎19)橋本病19) C apian症候群12)もその１例であり，また本症例では， Sjogren症候群20)自己免疫性溶血性貧血低尋常天石綿肺に続発してSScを認めたわけであるが，これら庖雍22)などの多岐にわたる報告を認めるが，吸入するの原因として,前述のごとくＴおよびＢ細胞の相互作粉塵の種類により，その後続発する自己免疫疾患の頻用の破綻,つまりＴ細胞,特に抑制性Ｔ細胞が減少す度や種類に差異があるかどうかは残念ながら不明であることによりＢ細胞による免疫グロブリン等の抗体る．しかし，自験例のごとく石綿肺にSScが続発した産生が上昇し，本来免疫寛容であるはずの自己に対し症例はシリカ等と比較すると極めて稀である.ここで，ても免疫反応が惹起されることが挙げられる．しかし塵肺の発症病理について言及すると，石綿肺以外の塵他方,粉塵のadjuvantとしての効果もその一因として肺症では，粉塵による一種の異物性肺胞炎が粉塵巣発大きな役割を担っていると推測される. 生の主たる原因となるのに対し，石綿肺の場合は他の adjuvantは元 ',慢性関節リウマチ12)をはじめ全来，結核死菌とパラフィンオイル，および乳化剤とし塵肺症とは異なり，長大塵による呼吸細気管支を中心てのラノリンから成り(complete とした細気管支炎が繊維化巣の基本的な原因となって adjuvant),抗原物質とともに動物に注入され，抗体産生を増強させるためいる．つまり，吸入する粉塵により塵肺症の発生病理に用いられたものであるが，同様のことが抗原を使わが異なるわけであり，このような点から考えると，そずにadjuvantの単独投与だけでも生じ13)また結核の後に続発する自己免疫疾患の発症病理，ひいてはそ死菌を除いたincomplete の頻度，種類にも多少の差異が生じるのではないかと adjuvant でも類似の状態が認められることが確認されている九その作用機序に推測する．ついての詳細は明らかではないが,このadjuvantによ近年石綿曝露による重大な問題の一つとして，そのる感作が過剰になると，生体にhyperergicな状態が生発癌性が注目されている肖)．なかでも, じてくる．よって，このadjuvantの存在も，自己を含フリカのNorth めた本来免疫寛容であるはずの抗原性の弱い物質に対発症が高率に認められたことをWagnerら・)が指摘ししても抗体産生が生じてしまう要因の一つと考えられて以来，石綿曝露と悪性中皮腫との関連性が確立される．岡林勺よ，ウサギに異種アルブミンを長期間感作てきた．悪性中皮腫は中胚葉由来の漿膜被覆細胞を起し，自己抗体を伴う自己免疫状態を作成することで遷源とし，胸膜が主な発生部位(約80％)で，その他腹延感作の概念を提唱したが，石綿肺の場合も肺に沈着膜，心膜，精巣鞘膜などにも生じる比較的稀な腫瘍でしか石綿線維がadjuvant効果を呈し,長期間生体を感ある．腹部原発例に関して言及すると，本邦では1911 作し続け免疫系を賦活した結果，自己免疫疾患様の病年刊こはじめて報告されて以来,検索し得る限りで169 態が引き起こされたと言えよう．この意味で，石綿肺例の報告を見るのみである．また，本邦における腹部はＨＡＤとして捉えることができる．ＨＡＤは，三好原発例では石綿が誘因であると推測される症例は少なら3)!6)が1965年に，珪肺症に合併した慢性関節リウマく，19例のみである．本症例は腹膜に悪性中皮腫を認 1960年に南ア Cape province の鉱山で悪性中皮腫のチ，全身性エリテマトーデスの各１例を，先に経験しめ，その発症に石綿との関連が示唆されたわけであるた豊胸術後の２例と併せて報告したことに始まり，もが，この点に着目すると本症例は非常に稀な症例といちろん免疫素質の差異など個体側の因子の影響も考慮える．一般に悪性中皮腫は石綿の長期低濃度曝露(20 しなければならないが，その発症における医原的な意年以上25))により発症するとされているが，その発症機味合いからも広く関心を集めている．さらにＨＡＤと序については未だ明確な結論は出されていない．しか 2234 山本純照ほかし，石綿線維自体についての様々な研究がなされた結むね確実とみて間違いないであろう. 果，単に石結線維の集積量に比例して悪性中皮腫の発 1960年頃より我が国の石綿輸入量の急激な増加に症率が上昇するのではなく，石綿綿維の大きさおよびつれて，石綿曝露人目も増加の一途をたどっている．種類により左右されることが明らかとなっている．大現在，どのような人に発症するかの予測は不可能であきさに関しては８μｍ以上の長さで0.25μｍ以下の太るが，石綿が肺疾患のみならずSScをはじめとする自さ，つまり長くて細いものほど発癌性が強く26)種類己免疫疾患を惹起する可能性を有することを認識し，に関してはクロシドライト，次にアモサイトと, Am- 曝露がいくら短期間であっても粉塵作業従事者の健康 phibole系の石綿の危険性か高いとされているへ本管理を徹底することが重要である.逆に, SSc患者に対症例もアモサイト壁材の製造に従事していたので，こしても，職業歴を含めた環境因子を考慮し，治療を進れに合致する．また，石綿自体は細胞障害性は有するめることが必要である．また高齢者では，Ｔ細胞の減が突然変異原性はなく, 少，自己抗体産生など免疫系の変化を示す者が多いと initiatorというよりはむしろ promotorの役割を担っていると思われる叫さらに，されており仏塵肺患者の延命が可能となるに従い，ＮＫ活性やＡＤＣＣ活性の低下29）も認められ，免疫機構高齢者の粉塵作業経験者における自己免疫疾患発症のの破綻が悪性中皮腫の発症に関与していることも推測危険性は上昇するであろう．それゆえ，石綿曝露が関される．いずれにせよ，石綿が肺以外の臓器から検出与する自己免疫疾患および悪性腫瘍への対応も眼中にされたとの報告3o）もあり，経口や血管等を介して全身入れた上で綿密な検査を行い，その傍らで職場環境のに分布していることが予測され，本症例の悪性腹膜中改善を図るなどの措置が急がれる．皮腫の発症誘因として石綿が関与していることはおお文献 1）姜健栄，瀬良好登,大河内寿一，山村雄一：石綿 mura 肺による免疫異常，日胸疾会誌，12 and : 515-521, Ｙ : Antinuclear 1974. びniv, 23:249-256,1973. 2）海老原勇：粉じん作業と免疫異常一粉じんの免疫 11) 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He gradually developed swelling of the fingers. Raynaud's phenomenon, and acrosclerosis from early 1993. Ａ skin biopsy taken from the back ofａ finger confirmed the diagnosis of systemic sclerosis.He was treated with oral prednisolone (30 mg/day). He suddenly had a pain in his abdomen was histopathologically made as ａ result of percutaneous ure associated with sepsisin September in 1996 ； the diagnosis of malignant mesothelioma tumor biopsy using echogram. He died of renal fail- of 1996. (JpnJ Dermatol 109 : 2229∼2235,1999) Key words : systemic sclerosis,asbestosis.human adjuvant disease. malignant mesothelioma