2014/3/5 性とは何か？小児泌尿器科 ① 性器の発生とその異常/性分化異常・・・・・・北海道立こども総合医療センター小児泌尿器科西中一幸性分化について染色体と性腺の性 Y染色体上の精巣決定因子 (TDF: testis determining factor) (SRY 遺伝子: sex determining region-Y gene) ない (46XX) ある (46XY) 染色体の性性腺の性性器の性（内性器，外性器）身体の性（性成熟）心理上の性社会上、法律上の性未分化性腺胎生5-7週 46XY 精巣（胎生7週） TDF 性腺は精巣へ分化性腺は卵巣へ分化髄質 Leydig細胞よりテストステロン分泌 Seroli細胞よりミューラー管抑制因子分泌ウオルフ氏管の発達（精巣上体、精管、精嚢）男女ミューラー管の抑制（卵管、子宮、膣上部1/3）卵巣 46XX 皮質（胎生12週） SRY 遺伝子：204個のアミノ酸からなる/DNAに特異的に結合する転写調節因子内性器の性 Testosterone: Leydig cellから分泌／Wolffian ductの発達促進 46XYの場合：精巣上体、精管、精嚢の分化 46XXの場合：精巣上体、精管、精嚢は分化しない Müllerian inhibiting substance (MIS): Sertoli cellから分泌／Müllerian ductの抑制 46XYの場合：卵管、子宮、膣上部1/3の消退 46XXの場合：卵管、子宮、膣上部1/3は消退しない結果男では精巣上体、精管、精嚢が残る女では卵管、子宮、膣上部1/3が残る基本の性は女性であるもし胎児期早期に性腺を摘除したら女の子が生まれてくる 1 2014/3/5 性腺・テストステロンによる Wolff管、Müller管の誘導 7週目頃 10-11週目頃外性器の性 • 5a-reductaseの作用 Testosterone →Dihydrotestosterone 前立腺の分化（泌尿生殖洞から）外性器の形成 12-13週目頃 T：テストステロン MD：Muller管 USG：尿生殖洞 MIS：Muller管退縮物質 DHT：デヒドロテストステロン（標準泌尿器科学、2010: 30）（標準泌尿器科学、2010: 31）性分化異常性分化疾患両側性腺の組み合わせ男性仮性半陰陽精巣-精巣女性仮性半陰陽卵巣-卵巣真性半陰陽精巣-卵巣/両側卵精巣混合型性腺異形成症精巣-索状性腺性腺異形成症索状性腺-索状性腺男性仮性半陰陽性分化異常・男性仮性半陰陽性腺は精巣外・内性器が男性側へ十分に分化していない状態・女性仮性半陰陽性腺は卵巣外・内性器が一部男性側へ分化した状態・真性半陰陽精巣、卵巣が混在した性腺外・内性器の分化の程度は様々男性仮性半陰陽・男性ホルモン不応性症候群 (Androgen Insensitivity Syndrome) 46XY、性腺は精巣、アンドロゲン受容体 (Xq11-13)の異常完全型：精巣性女性化症候群 (Testicular Feminization Syndrome) 不完全型：Reifenstein Syndrome MISは正常に働く（Muller管は退縮-子宮、卵管、膣上部は形成されない）・ 5 alpha-還元酵素欠損症 testosteroneからDHTへの変換が障害される高度の尿道下裂をともなう（標準泌尿器科学、2010: 290） 2 2014/3/5 MALE PSEUDOHERMAPHRODITISM Testicular Feminization MALE PSEUDOHERMAPHRODITISM Testicular Feminization Sisters Both 46XY Presentation: Infancy – Bilateral inguinal hernias. Adolescence – Failure to menstruate. Surgical Specimen MALE PSEUDOHERMAPHRODITISM 男性仮性半陰陽ー治療 Incomplete Androgen Insensitivity ・陰茎の大きさは重要である・高度な尿道下裂でも、ある程度十分な長さの陰茎があれば尿道形成術を行う・陰茎の長さが不十分な場合は、テストステロン軟膏を塗布し陰茎発育を誘導し尿道形成を行うか、男児とすることを断念する・精巣性女性化症候群：もともと女子として生育していることが多い思春期前に精巣摘除＋思春期に向けてホルモン補充 (Kaufmann療法: cyclic estrogen/progestin療法) ・ Reifenstein症候群の場合、テストステロンの効果は期待できない女性仮性半陰陽女性仮性半陰陽・先天性副腎皮質過形成 (Congenital Adrenal Hyperplasia: CAH) ・常染色体劣性遺伝・ 46XX ・ 21-hydroxylase欠損症が90%以上・酵素欠損の程度はさまざま・外性器が男性化している -クリトリスの肥大 -陰唇融合・塩喪失型では生後数日でショック状態となる・単純男性型では外性器異常のみ・男性化＋塩喪失：75% 男性化のみ：25% （標準泌尿器科学、2010: 290） 3 2014/3/5 副腎におけるステロイド合成経路女性仮性半陰陽ー治療・ステロイドホルモン投与によるACTHの抑制（副腎性男性ホルモンの産生が低下）・ミネラルコルチコイド投与（塩喪失型の場合） × ・陰核形成術 × （増加） × （低下）（低下）・膣形成術・将来、妊孕性に問題ない CYP21：21-水酸化酵素 CYP11B1：11beta-水酸化酵素（標準泌尿器科学、2010: 291） CONGENITAL ADRENAL HYPERPLASIA Urogenital sinus FEMINIZING GENITOPLASTY Low Vaginal Insertion (cont.) Clitoris Urethra Cliteromegaly Inadequate Phallus Urogenital Sinus Fused labioscrotal folds FEMINIZING GENITOPLASTY Low Vaginal Insertion (cont.) Vagina 真性半陰陽と混合型性腺異形成症（標準泌尿器科学、2010: 290） 4 2014/3/5 社会的（法的）性の選択・生後14日以内に出生を届けなければならない・理由を明確にした上で（外陰部が中間型で、、、）性別欄を保留することは可能・両親には外陰部の発育が遅れており、性決定が難しいと説明し（半陰陽等の専門用語は用いない）、専門家を交えて性の決定を慎重に行う・先天性副腎皮質過形成 (CAH) の場合は必ず女児とする・男性仮性半陰陽の場合は陰茎の発育状態により、場合によっては女児とする。将来膣も形成する練習問題（１）練習問題（１）性分化に関する記述として正しいのはどれか。１．SRYは精巣の形成を誘導する。２．女性の内性器はMüller管から分化する。３．染色体が46XXでも表現型が男性の場合がある。４．Reifenstein症候群の病態はandrogen receptorの異常である。５．真性半陰陽では精巣、卵巣が混在した性腺を認め、外・内性器は一般的に男性型を示す。練習問題（２）性分化に関する記述として正しいのはどれか。男性仮性半陰陽に対する治療で正しいのはどれか。２つ選べ。１．SRYは精巣の形成を誘導する。２．女性の内性器はMüller管から分化する。３．染色体が46XXでも表現型が男性の場合がある。４．Reifenstein症候群の病態はandrogen receptorの異常である。５．真性半陰陽では精巣、卵巣が混在した性腺を認め、外・内性器は一般的に男性型を示す。１．精巣摘除とKaufmann療法２．糖質コルチコイド投与によるACTH抑制３．尿道形成術４．hCG投与５．Estrogen投与練習問題（２）練習問題（３）男性仮性半陰陽に対する治療で正しいのはどれか。２つ選べ。精巣性女性化症候群患者の性腺と内性器の組み合わせで正しいのはどれか。１．精巣摘除とKaufmann療法２．糖質コルチコイド投与によるACTH抑制３．尿道形成術４．hCG投与５．Estrogen投与１．精巣ー精嚢ー精管ー精巣上体２．卵巣ー卵管ー子宮ー膣３．精巣ー卵管ー子宮ー膣４．精巣ー精管ー膣５．精巣ー膣 5 2014/3/5 練習問題（３）精巣性女性化症候群患者の性腺と内性器の組み合わせで正しいのはどれか。１．精巣ー精嚢ー精管ー精巣上体２．卵巣ー卵管ー子宮ー膣３．精巣ー卵管ー子宮ー膣４．精巣ー精管ー膣５．精巣ー膣（アンドロゲン受容体の異常、テストステロンMISは正常に分泌、 MISの分泌はMuller管の退縮-子宮、卵管、膣上部は形成されない、一方、テストステロンはあるが受容体が反応しないためにWolff管も退縮、精嚢、精管、精巣上体も形成されず）練習問題（４）先天性副腎皮質過形成による女性仮性半陰陽に関して正しいのはどれか。２つ選べ。１．染色体は46XYであることが多い。２．過剰なandrogenが原因である。３．治療の基本は糖質コルチコイド投与であるが、陰核形成、膣形成を行うことが多い。４．程度によっては男児として育てることもある５．17-hydroxylase欠損症が最も多い練習問題（４）先天性副腎皮質過形成による女性仮性半陰陽に関して正しいのはどれか。２つ選べ。泌尿器科学講義性器の発生と異常１．染色体は46XYであることが多い。２．過剰なandrogenが原因である。３．治療の基本は糖質コルチコイド投与であるが、陰核形成、膣形成を行うことが多い。４．程度によっては男児として育てることもある５．17-hydroxylase欠損症が最も多い精巣の下降精巣の発生異常（胎生第１８週） • 単精巣症 – 5,000人に1人の割合 – 精索断端が盲端で終わってる • 無精巣症 – 35,000人に1人 – hCG (LH作用)に無反応 • 停留精巣（生後１ヶ月）（胎生第２６週） (ベッドサイド泌尿器科学診断・治療編、2000, 48) 6 2014/3/5 停留精巣精巣の下降 • 発生頻度 – 満期産：2.7-3.2% – 早期産：21% • 1歳時には0.8%：1歳時検診が確定診断に大切 • 原因 – 視床下部ー下垂体ー精巣機能の異常 – 精巣Leydig細胞でのテストステロン産生能異常精巣下降に必要な機序１．精巣導帯による牽引２．急激な身体成長３．腹腔内圧の上昇４．精巣上体の発達５．陰部大腿神経の作用６．内分泌作用７．その他 (新図説泌尿器科学講座５、1999, 94-95) 停留精巣の分類 • • • • • • 停留精巣：診断 90%は片側性腹部（10%）鼠径管内（30%）鼠径部、陰嚢高位（50%）異所性（10%）遊走 (retractile) 精巣は陰嚢底まで下降するが鼠径管まで上昇するもの。挙睾筋反射が強い場合がある。停留精巣の問題点・妊孕性精子濃度正常（20x106/ml以上）乏精子症（20x106/ml未満）無精子症両側例 20% 34% 46% • 触診 – 陰嚢から鼠径管にかけて触診する • 超音波 – 非侵襲的検査であるが、精巣の同定には限界もある • MRI – 腹部精巣の同定、精索断端まで追えるが、長時間の検査に耐えられるか？ • 腹腔鏡 – 上記検査でも明らかでない場合に行う停留精巣：治療片側例 30% 50% 20% ・悪性化 -正常男性に比して約10倍（2-9倍）高い（10万人あたり40人：欧米データー） -11歳以降に精巣固定術を受けた場合、固定されていない場合は悪性化が明らかに高い -セミノーマが多い・精巣固定術 -1歳以降であれば発見時に行う -腹部停留精巣で血管が伸びない場合：2期的手術精管動脈からの栄養を期待し精巣動静脈を切断半年後に精巣の萎縮が認められなければ陰嚢内に固定 -鼠径ヘルニアを合併する場合は同時に根治術を行う・ホルモン療法精巣導帯の付着位置が陰嚢底部でない症例がほとんどのため、完全に下降することは期待できない 7 2014/3/5 精巣固定術 ① ③ Impalpable Testis ② ④ ⑤ Inguinal Location Abdominal Location (Urologic Surgeryシリーズ５、2000, 177-179) 停留精巣：治療精巣あるいは精索水瘤・早期の精巣固定術 →妊孕能の回復に結びつくか否かは不明放置すれば確実に造成機能低下 →男性ホルモン産生能は原則的に維持可能・鞘状突起が未閉鎖のため・無症候性の陰嚢腫脹・鼠径ヘルニアが合併していなければ経過観察・特に2歳までは腹腔内と交通している可能性が高く、穿刺吸引は行わない（感染防止）・腹部停留精巣を陰嚢へ固定できない場合 →鼠径部に固定することもオプションの一つ（男性ホルモン産生能の維持、悪性化してもすぐにわかる） (ベッドサイド泌尿器科学診断・治療編、2000, 227) 精索捻転 8-18歳の男児に多く発生する突然の陰嚢疼痛、腫脹、腹部疼痛を主訴とする左に多く発生する鑑別診断精巣上体炎、精巣炎、精巣垂捻転など尿所見、ドップラーによる血流確認・治療：Golden time : 6 hours 用手整復（下から見て精巣を外側へ回転）手術（捻転解除し、固定あるいは精巣摘除）・・・・ Clinical Presentation  Classic age around puberty  History  Acute onset of pain (often at night)  May be precipitated by minor trauma  Severe pain which may radiate to abdomen  Nausea/vomiting common 8 2014/3/5 精索捻転 Clinical Presentation • Physical Exam – Testicular swelling/induration – Abnormal testicular lie (horizontal) – Absent cremasteric reflex – Reactive hydrocele – Induration of scrotal skin – Induration of spermatic cord 精巣の固定鞘膜外捻転＜鞘膜内捻転精巣捻転の回転方向 (Urologic Surgeryシリーズ５、2000, 190-191) 陰嚢腫脹の鑑別診断尿道の発生・精巣腫瘍：無痛性、充実性腫瘍・精巣あるいは精索水瘤：無痛性、嚢胞性腫瘤、透過性がある・精巣上体炎：疼痛、発熱、尿路感染症、成人・精索捻転：疼痛、突然発症、思春期前後・精巣破裂：外傷 (ベッドサイド泌尿器科学手術編、2000, 50) ・生殖結節：陰茎（亀頭）へ・尿道ヒダ：融合し陰茎海綿体を形成・尿道ヒダの融合が不完全であると、尿道の開口部が陰茎の下面（腹側面）にみられる尿道下裂となる尿道下裂発生頻度 1,000-1,200人に1人（欧米では300人に1人）家族性約6-7% 分類亀頭部冠状溝部陰茎部陰茎陰嚢部会陰部 (Campbell-Walsh Urology, 2011, 2996) 9 2014/3/5 尿道下裂 Hypospadias Distal • Location of meatus • Severity of chordee • Dorsal hood foreskin ・外尿道口より遠位の部分が索を形成腹側への陰茎屈曲の原因となる・この索を切除すると外尿道口が近位側へ後退する – Rarely circumferential – Megameatus variant ・高度な尿道下裂では二分陰嚢を伴い、半陰陽や種々の性分化異常症の存在を疑う必要がある • Associated abnormalities – If UDT check karyotype • Treatment Proximal – Single-stage repair at six months of age – Occasionally two-stage repair if severe or with penoscrotal transposition ・膣が残存していることもある尿道下裂尿道口索尿道下裂：治療・尿道形成術・最近は１期的に行う・ある程度の陰茎発育が必要であるが、時期が遅くなるにつれて男性としての自覚、精神発育に大きな影響を与える（立位排尿ができない）・ 2-4歳頃に手術を行う・機能面、コスメティックな面で満足させることが必要・長期成績が明らかとなっていない (Campbell-Walsh Urology, 2011, 3505, 3511) 尿道形成術-１尿道形成術・索切除・陰茎皮膚を用いて尿道を形成し、外尿道口を亀頭部まで前進させる・残りの陰茎皮膚を用いて形成した尿道を覆う・皮膚が足りない場合は膀胱粘膜、頬粘膜を用いて尿道を形成することもある。 (Campbell-Walsh Urology, 2011, 3513) 10 2014/3/5 尿道形成術-2 後部尿道弁・男児の器質的下部尿路通過障害の原因として重要・膀胱尿管逆流現象、水腎症、腎不全など障害の程度は様々・出生前診断で発見されることもある・診断は排尿時膀胱尿道造影、内視鏡・治療は経尿道的切除 (Campbell-Walsh Urology, 2011, 3515, 3517) 練習問題（１）後部尿道弁尿道下裂に関して誤っているものはどれか。１．会陰部尿道下裂では膣の残存など性分化異常を伴うことが多い。２．排尿障害を伴い、多くの症例で水腎症を合併する。３．手術時期に関しては早期に立位排尿を可能とするために 2-4歳頃に行うことが望ましい。４．尿道口より遠位が索を形成し、陰茎腹側屈曲の原因となることがある。５．陰茎皮膚が不十分な場合、膀胱粘膜や頬粘膜を用いた尿道形成も行われる。 (ベッドサイド泌尿器科学診断・治療編、2000, 661-663) 練習問題（２）練習問題（１）尿道下裂に関して誤っているものはどれか。１．会陰部尿道下裂では膣の残存など性分化異常を伴うことが多い。２．排尿障害を伴い、多くの症例で水腎症を合併する。３．手術時期に関しては早期に立位排尿を可能とするために 2-4歳頃に行うことが望ましい。４．尿道口より遠位が索を形成し、陰茎腹側屈曲の原因となることがある。５．陰茎皮膚が不十分な場合、膀胱粘膜や頬粘膜を用いた尿道形成も行われる。 3歳男児、生下時より両側陰嚢内容欠損を指摘されたが放置していた。3歳児検診で異常を指摘され泌尿器科を受診した。他に異常はなく、発育は順調である。右精巣は鼠径部に触知されたが左精巣は触れなかった。次に行う検査で適切でないものはどれか。１．MRI ２．CT ３．腹部超音波４．血管造影５．腹腔鏡 11 2014/3/5 練習問題（２）練習問題（３） 3歳男児、生下時より両側陰嚢内容欠損を指摘されたが放置していた。3歳児検診で異常を指摘され泌尿器科を受診した。他に異常はなく、発育は順調である。右精巣は鼠径部に触知されたが左精巣は触れなかった。次に行う検査で適切でないものはどれか。精査の結果、左精巣は腹腔内（総腸骨動脈レベル）に発見された。本症例に対する治療として最も適切と思われるものはどれか。１．MRI ２．CT ３．腹部超音波４．血管造影５．腹腔鏡練習問題（３）精査の結果、左精巣は腹腔内（総腸骨動脈レベル）に発見された。本症例に対する治療として最も適切と思われるものはどれか。１．hCG療法を行う。２．右精巣固定術、左精巣摘除術を行う。３．右精巣固定術、左は経過観察し鼠径部まで下降した時点で精巣固定術を行う。４．右精巣固定術、左は降ろせるところで固定する。５．右精巣固定術、左は精巣動静脈を切断し経過観察し、 6ヵ月後に陰嚢へ降ろすかあるいは摘除する。１．hCG療法を行う。２．右精巣固定術、左精巣摘除術を行う。３．右精巣固定術、左は経過観察し鼠径部まで下降した時点で精巣固定術を行う。４．右精巣固定術、左は降ろせるところで固定する。５．右精巣固定術、左は精巣動静脈を切断し経過観察し、 6ヵ月後に陰嚢へ降ろすかあるいは摘除する。練習問題（４）停留精巣に関して正しいものはどれか。2つ選べ。１．片側例でも不妊の原因になりうる。２．悪性化した場合はセミノーマの頻度が高い。３．発見した場合は生後すぐにhCG投与を開始することが良い４．早期に手術したほうが将来不妊になる可能性が低下する。５．鼠径ヘルニアを合併している場合には悪性化しやすい。練習問題（４）停留精巣に関して正しいものはどれか。2つ選べ。１．片側例でも不妊の原因になりうる。２．悪性化した場合はセミノーマの頻度が高い。３．発見した場合は生後すぐにhCG投与を開始することが良い４．早期に手術したほうが将来不妊になる可能性が低下する。５．鼠径ヘルニアを合併している場合には悪性化しやすい。 12