手術不能進行膵臓癌への四 次元強度変調放射線治療法 の確立 青山 英史［北海道大学大学院医学研究科病態情報学講座 高次診断治療学専攻放射線医学分野／講師］ 白土 博樹［北海道大学大学院医学研究科病態情報学講座 高次診断治療学専攻放射線医学分野／教授］ 石川 正純［北海道大学病院分子追跡放射線医療寄附研究部門 ／特任准教授］ 鈴木 恵士郎［北海道大学病院放射線部／助教］ 岩川 真由美［独立行政法人放射線医学総合研究所フロンティア研究センター ／放射線感受性予測チームリーダー］ 今井 高志［独立行政法人放射線医学総合研究所フロンティア研究センター ／ゲノム診断研究グループリーダー］ 小橋 元［独立行政法人放射線医学総合研究所フロンティア研究センター ／遺伝統計チームリーダー］ 結果・成果 １）仮想プラン上での安全性検証 図１に最大の膵癌の放射線治療において最大のリスク 臓器となる十二指腸が５０Ｇｙ以上照射される体積（Ｖ５０） の比較を示す。動態追跡照射法を用いてＰＴＶ-ｍａｒｇｉ ｎ を３ｍｍにすることで、 通常のＰＴＶ-ｍａｒｇｉ ｎを１.５ｃｍ取っ た照射法よりも有意に十二指腸のＶ５０を減らすことができ た（Ｐ＜０.０５）。更に強度変調放射線照射法を組み合わ せることで更なる照射量減量が可能であることが分かった （Ｐ＜０.０５） 〈図１ 十二指腸が５０Ｇｙ以上照射される体積の比較〉 背景・目的 現在手術不能膵癌への有効な治療法は確立されていない。 これは膵が放射線耐容線量の低い消化管に囲まれ、 更に呼 吸などに伴う動きによる影響で腫瘍を殺傷させるのに必要は 放射線量が照射できなかったことも一因である。 しかし動きの 影響を最小限とする四次元照射法と消化管線量を低下さ せ腫瘍への線量を増加させる強度変調放射線照射を組み 合わせることで有効な治療法を確立できる可能性がある。そ の安全性を検証する基礎実験を行うことが今回の研究の主 たる目的であり、 同時に遺伝子レベルでの治療感受性、 抵抗 性に関する因子を明らかにすること目的とする。 同様の検討を胃に対しても行った。胃は十二指腸よりも放 射線に対する耐容線量が高いため６０Ｇｙ以上照射される体 積（Ｖ６０） で検討した （図２）。 〈図２ 胃が６０Ｇｙ以上照射される体積の比較〉 内容・方法 １）過去に本院で治療された手術不能局所進行膵癌患者 ５名のＣＴ画像情報を使用して、腫瘍（Ｇｒｏｓｓ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏ ｌ ｕｍｅ, ＧＴＶ） と予防領域（Ｃｌ ｉ ｎ ｉ ｃａ ｌＴａｒｇｅ ｔＶｏ ｌ ｕｍｅ, ＣＴＶ） それぞれに通常の放射線治療で用いられる１.５ｃｍ マージンをとった領域＝Ｐｌ ａｎｎ ｉ ｎｇ Ｔａｒｇｅ ｔＶｏ ｌ ｕｍｅ （ＰＴ Ｖ）、 ＰＴＶ１-１.５, ＰＴＶ２-１.５を作成。四次元照射を想定 してＰＴＶ-ｍａｒｇｉ ｎを３ｍｍとしたＰＴＶ１-０.３、 ＰＴＶ２-０.３ を作成。通常の４門照射でＰＴＶ１-１.５、 ＰＴＶ１-０.３に６０Ｇｙ （グレイ）、 ＰＴＶ２-１.５、 ＰＴＶ２-０.３に４５Ｇｙ照射すると仮定 して、 それぞれの放射線治療計画をコンピュータ上で作成。 次にＰＴＶ１-０.３、 ＰＴＶ２-０.３に上記線量を照射すると仮 定し、 ７門照射、 Ｉｎｖｅ ｒ ｓｅ-ｐ ｌ ａｎｎ ｉ ｎｇ法を用いた強度変調 放射線治療法で治療計画を作成し、 これら４つのプランを 統計的に比較検討した。 ２）１） での研究の成果をもとにして、 第１相臨床試験のプロト コールを作成する。 ３）有害事象（副作用） と遺伝子の関係を検討する。 十二指腸の場合と同様に動体追跡照射法と強度変調放 射線照射法を組み合わせた場合に統計学的有意差をもっ てＶ６０が減らせることが証明された。 ２）手術不能局所進行膵癌への放射線線量増加第１相臨 床試験プロトコール作成 １） の基礎研究において動態追跡照射法と強度変調放 射線照射法を組み合わせた四次元強度変調放射線照 射法を用いることで、 今まで治療や臨床研究に用いられて きた放射線量（約５０Ｇｙ） よりも高い放射線量を、 安全に腫 瘍に照射可能であることが証明されたことを踏まえて、昨 年１０月より第三内科と協議を重ね、 第１相臨床試験プロト コールを作成した。プロトコールでは、予防領域への照射 線量を５０Ｇｙ/２５分割に固定し、腫瘍への照射量を一回 ２.２Ｇｙから、 ２.４Ｇｙ、 ２.６Ｇｙ、 ２.８Ｇｙへ増加することとした。 それにより腫瘍への物理学的総線量は５５Ｇｙ、 ６０Ｇｙ、 ６５ Ｇｙ、 ７０Ｇｙへ増加することになる。これは、膵癌が非常に 放射線抵抗性であると仮定し、 α/β=２.０Ｇｙとして生物学 ― ― ４６ 的照射線量を計算すると、 ５８Ｇｙ、 ６６Ｇｙ、 ７５Ｇｙ、 ８４Ｇｙと なり、 腫瘍を殺傷するのに十分な照射線量となる。 プロトコール作成に際して、 併用化学療法に何を用いる かが論点となった。 ５-ＦＵ、 ゲムシタビン、 Ｓ-１が候補に挙がっ た。現在の“流行”はゲムシタビンであるが、 国内で行われ た臨床試験に於いて高い消化管毒性発生率を示し、一 方で５-ＦＵに比べて明らかな優位性は確認されていない点、 Ｓ-１ （経口ピリミジン拮抗薬）では全身投与で使用される ８０ｍｇ/ｍ２/ｄａｙを使用しても消化管毒性が軽度である点 を考慮し （表１）、 Ｓ-１を採用することと規定した。 これにより、 ９０％の確率で存在するとされる肝臓の微小転移を早期よ り治療できることとなる。 消化管毒性 ＰＦＳ（Ｍ） ＭＳ（Ｍ） （グレードⅢ,Ⅳ） ｏｕｒｎａ ｌ 発表年 Ｊ 相 １９９７ Ｃａｎｃ ｅ ｒ Ⅱ ５ＦＵ＋ＲＴ （５０.４Ｇｙ） ４９ . １０.３ １０％ （Ⅲ） ２００１ Ｃａｎｃ ｅ ｒ （５０.４Ｇｙ） ５８ . Ⅱ ＣＤＤＰ＋ＲＴ ７７ . ２７％ （Ⅲ） （５０.４Ｇｙ） ４.４ ｅ ｒ Ⅱ ＧＥＭ＋ＲＴ ２００４ ＢｒＪＣａｎｃ ９５ . ２４％ （Ⅲ＋Ⅳ） ２００６ ＡＳＣＯ２００６ Ⅰ 治療方法 Ｓ-１＋ＲＴ （５０.４Ｇｙ） Ｎ/Ａ Ｎ/Ａ ０％（８０㎎/ｍ２） 〈表１ 国内で行われた臨床試験の結果〉 ３）既にパイロットスタディーとして治療した症例の血液は放 射線医学研究所に送付した。プロトコール研究に登録し た全症例の血液も放射線医学研究所に於いて解析し、 合併症と遺伝子の関連性を明らかにする予定である。 今後の展望 １）の研究の結果をもとにして、 北海道大学医学部放射線 科から第三内科、 腫瘍外科、 腫瘍内科に協力を要請し、 第１ 相臨床試験プロトコールを作成した。 ４月の倫理委員会に於 いて承認を得られれば、 放射線線量増加試験を開始する予 定である。プロトコールにはノーステック財団による資金援助 を得たことを記載し、結果の発表に於いてもそのことを明記 する。 また、 プロトコール参加者の血液を放射線医学研究所 で解析し、 有害反応と遺伝子の関連性も検討する。 ― ― ４ ７
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