認知機能の低下防止と栄養
Bruno Vellas M.D, Ph.D
University of Toulouse
高齢化の進展により、近い将来認知機能障害や認知症を患うで
摂ることで生存率の改善や健康状態悪化の遅延が示された。さら
あろう高齢者の数は、さらに増える。認知症は気づかない間に発
に他の研究でも、体重１キログラムあたりのエネルギー摂取量が
症し、その元々の病態は、認知機能の喪失が明らかになる何年も
低かったり
（21kcal/kg 以下）
、ある種の栄養素
（ビタミン D、ビ
前から始まっているとされている。従って、高齢者では認知機能
タミン E、
ビタミン C、
葉酸、
カロテノイド類）
の摂取量が少なかっ
障害の発症を予防し、その進行を遅らせるための対策が必要であ
たりすると、高齢者によくみられる虚弱状態につながるという証
る。認知機能障害は多くの要因が影響すると思われ、栄養が影響
拠が得られている。虚弱状態になると、障害が生じたり自立した
を及ぼすという可能性についても、科学者や一般の関心がますま
生活ができなくなったり、転倒したり、また長期の介護が必要に
す高まっている。中でも、栄養欠乏になるという危険性
（リスク）
なったり死亡したりといったように健康上悪い転帰をたどること
がある虚弱高齢者では特に、ビタミン類や微量元素、脂質といっ
が多いとされている 5-7）。
た栄養素
（食物やサプリメントに含まれる）
の摂取が認知機能低下
や認知症発症のリスクに影響を及ぼすのではないかと言われてい
高齢者の食生活については現在、得られているデータが非常に
る。
少ない。Feart ら 8）はフランスにおける高齢者の主要栄養素摂取
について調査し、その摂取パターンと社会的・人口的特性との関
このような栄養素と認知機能との関係について疫学的に明らか
連について探った。また、3 都市における研究
（3C 試験）
では、
にすることが重要である。関連性があると思われる一貫した証拠
対象者 1786 名
（男性 666 名、女性 1120 名、平均年齢 77 歳）
が得られれば、認知機能障害や認知症の予防における栄養療法の
に対して食事栄養調査
（調査前日の食事内容を思い出させて聞き
有効性を調べるための介入試験を行う必要性が、さらに強く裏付
取る）
を行った。エネルギー摂取量の平均は、性別で異なり
（男性
けられるからである。本稿では、認知機能低下や認知症、特にア
2005kcal/日、
女性1514kcal/日、
p＜0.0001）
、加齢にともなっ
ルツハイマー病のリスクと食事とを関連づけるデータについて検
て大きく減少したが、教育レベルや収入が高いほど多かった。対
討する。今回特に取り上げるのは、ホモシステインと関連がある
象者の 73％では一日の総エネルギー摂取量が体重 1kg あたり
ビタミン類
（ビタミン B 群）
、抗酸化栄養素
（ビタミン E、ビタミ
30 kcal に満たなかった。たんぱく質摂取量
（平均で総エネルギー
ン C、カロテノイド類、フラボノイド類、酵素補助因子）
、およ
摂取量の 18％）
は性別で異ったが、44％の対象者では摂取量が
び食物に含まれる脂質である。これらは最近の学術文献にも取り
1 g/kg/ 日未満であった。炭水化物の摂取量は女性の方が多かっ
上げられている一般的な栄養素である。そしてまた、脳機能に関
た
（総エネルギー摂取量の 46％）
。脂肪の消費量は男性で総エネ
わる栄養分の加齢に伴う変化と、加齢に伴う認知機能低下や認知
ルギー摂取量の 30.5％、女性では 31.5％であり、その大部分は
症と関連がある主要栄養素・微量栄養素の疫学的証拠について考
飽和脂肪酸であった
（総脂質の 43％）
。多価不飽和脂肪酸は総脂
え、その後方法論的内容および将来の研究の方向性について考察
質の 15％であった。教育レベルの低い者の方が高い者より、n-6
する。
多価不飽和脂肪酸の摂取量、および n-6 の n-3 に対する比がと
1. 脳機能に関わる栄養素の加齢に伴う変化
もに高い数値であった。エネルギー摂取量・主要栄養素摂取量の
平均値が加齢に伴い低下することは、以前にも Euronut-Seneca
ここでは、脳機能に影響すると思われる栄養状態の加齢に伴う
研究
（欧州における栄養と高齢者に関する共同研究、欧州 12 カ
変化について述べる。
国で実施、対象者年齢 70 ∼ 75 歳）
において示されていた 9,10）。
食習慣、栄養摂取、そして加齢のプロセスは相互に関連し、高
以上のデータは、高齢者を食物の摂取状況に応じてさらに群分け
齢者においては特に重要なものである。高齢になると、慢性疾患
し、それぞれに合った栄養摂取計画を立てることができる、とい
や薬物と栄養素との相互作用のために味覚や嗅覚が変わり、消化
うことから特に興味深いものである。
や吸収が損なわれたり、栄養素をうまく利用できなかったりする
ばかりでなく、身体上、社会経済上、行動上の要因により摂取す
疫学的研究によりわかることは、高齢者では栄養不足になる率
る食事の量や質が限られてしまったりすることから、栄養の面か
が高く、
特に抗酸化栄養素
（β - カロテン、
ビタミン C、
ビタミン E、
ら見て危険な状態にあることが多い。また特に、高齢化に伴う大
亜鉛、セレン）
やビタミン B 群が不足している、ということであ
きな事柄が、食習慣の変化につながってくる。すなわち、退職し
る 11-19）。Euronut-Seneca 研究でベースライン時と 4 年後に得
たり外出をやめたりして日々の生活が変わり
（外食の減少、収入
られたビタミン類に関するデータの記述的分析では、ビタミン類
の減少、家庭での役割の見直し、交際の減少、家族・友人との死
の摂取状況にはかなりばらつきがあり、地域的なパターンが明確
別などにより食事のバリエーションが少なくなる）
、健康が衰え
には浮かび上がってこなかった。即ち、ビタミン類摂取に関する
自立した生活ができなくなり、買い物や食事の準備も困難になっ
データについて意味のある解釈を行うには、栄養状態、体格、ラ
て介助が必要になり
（食事の配達、医療面で食事の監督）
、そして
イフスタイル、健康状態といった他の側面も合わせて分析しなけ
時には入院することにもなる。食欲も食物摂取量も減るため、高
ればならない 12,14）。栄養不足の頻度を求めるために用いられる
齢になるにつれて摂取する食事の質がますます重要になる。欧州
指標は各研究によって大きく異なっている。ビタミン類、特に葉
における在宅高齢者を対象にした研究 1-4）では、質のよい食事を
酸とビタミン B12 に関しては、行った分析によってかなりのばら
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つきがあり、一律なカットオフ値を適用するのはほぼ無理である。
であった。この値は年齢が上がるとともに上昇し、女性より男性
しかし、全体像を描くことは可能である。
で有意に高く、また葉酸とビタミン B12 とで逆相関関係がみられ
た 30）。米国全国健康・栄養調査
（National Health and Nutrition
ビタミン B 群摂取不足の拡がり
Examination Survey）
では、血漿中総ホモシステイン濃度の平
葉酸とビタミン B12 とはその代謝が密接に関連している。こ
均値が男性は 51 ∼ 70 歳で 9.27 ± 0.08 μ mol/L、70 歳超で
の 2 つのビタミンは一般的な代謝経路に関わる重要な補因子であ
11.30 ± 0.15 μ mol/L であったが、
女性では 51 ∼ 70 歳で7.88
り、脳の機能に不可欠なメチル化のプロセスにも関与している。
±0.10μmol/L、70 歳超で10.18±0.22μmol/L であった 31）。
65 歳以上の高齢者では、ビタミン B12 欠乏症が 20％超と多く
みられる 3,20）が、これは高齢者では胃炎や他の消化器障害を有し
なお、葉酸の摂取基準値は国によって大きく異なり、今回
ている率が高くなり吸収が妨げられるからである 21）。生物学的
は欧州の人々には適用されない米国の基準を用いたことから、
にみて有意にビタミン B12 が欠乏している場合はほぼ確実に、血
Alzhemed 研究におけるおびただしい数の患者が除外されている
漿中の総ホモシステイン濃度およびメチルマロン酸濃度が上昇し
ことを断っておかなければならない。
ている 22,23）。従って、このいずれかの代謝物の血中濃度を測定
すればビタミン B12 欠乏症との診断を確定することができる。葉
抗酸化栄養素欠乏の拡がり
酸についても同様であり、葉酸値が低い場合はホモシステイン値
抗酸化物質、特にα - トコフェロール、β - カロテン、ビタ
が上昇している。年齢 65 ∼ 74 歳の高齢者では概して 20 人に
ミン C の血清中濃度を左右する要因として、年齢は重要である
1 人の割合で血中ビタミン値が低い
（血清中ビタミン B12 濃度が
32,33）
150pmol/L 未満）かあるいは代謝的にみて重要なビタミン B12
おいて酸化ストレス（チオバルビツール酸反応物質（TBAR-S）
、
欠乏症がある
（ビタミン B12 濃度が 200pmol/L 未満かつホモシ
血清中チオール基、総グルタチオン）
と年齢との関連についての
ステイン値が 20 μ mol/L 超）
。75 歳以上になると、ビタミン
研究がなされている 34）。ある種の抗酸化栄養素の欠乏症を有する
B12 の低値あるいは代謝的にみて有意なビタミン B12 欠乏症の割
率については数件の研究で得られているのみであり、その内容
。最近でも、自立して社会生活を送っている健康な高齢者に
合はおよそ 10 人に 1 人となる。葉酸についても、このそれぞれ
も多岐にわたる。79 歳以上の高齢者 420 名を対象にした研究
の年齢層で、葉酸欠乏
（血清中葉酸濃度が 5nmol/L 未満）
も、ま
（Iowa Rural Health Study）
では、栄養素摂取量が不足している
た代謝的にみて有意な葉酸欠乏
（7nmol/L 未満かつホモシステイ
者の割合は、ビタミン E で 60％超、またビタミン C や亜鉛で
ン値が 20 μ mol/L 超）
も同様の有病率であった。しかし、ビタ
25％超であった 18）。欧州における Euronut-Seneca 研究では
ミン値が低い者のうち葉酸値も低いという者は 10％にすぎな
ビタミン E 欠乏
（α - トコフェロール値が 11.6 μ mol/L 未満）
かった 24,25）。また、認知症のない高齢者 579 名を対象にした試
になっている者の割合がベースライン時で 1.1％であり、これ
験
（Baltimore 高齢者長期研究、対象年齢 60 歳以上）
で最近得ら
は年齢とともに低下した
（フォローアップ 4 年後で 0.6％）14）。
れた結果からは、食事による栄養素の摂取量は、葉酸が 204.8
Zincage プロジェクトの対象となった地域社会在住の健常高齢
∼ 341.6 μ g/ （
日中央値：259.5）
、
ビタミン B6 が 1.4 ∼ 2.2mg/
者 981 名においては、90 歳代の被験者ではこれより若い被験者
日
（中央値：1.8）
、
ビタミン B12 が 3.1 ∼ 6.4 μ g/ 日
（中央値：4.4）
よりも血漿中亜鉛の値が低かった。亜鉛欠乏
（10 μ mol/L 未満）
となっていた。このうちビタミン B6 とビタミン B12 の総摂取量
を示す者の割合は年齢とともに上昇し、成人被験者では亜鉛が正
は食事摂取基準
（DRI）
の値を十分超えていたのに対し、葉酸につ
常値
（11 μ mol/L 超）
を示す者の割合は約 80％であったが 90
いては総摂取量中央値がこれを下回っていた。対象者の中で食事
歳代では 37％にとどまっていた 35）。亜鉛に関する ZENITH 研
のみによる摂取量が DRI に達していたのは葉酸は 13％（73 名）
究では、亜鉛欠乏の割合は中∼高年
（55 ∼ 70 歳）
で 4.8％、そ
にとどまったが、ビタミン B6 とビタミン B12 についてはこの割
れより高齢
（70 ∼ 87 歳）の場合で 5.6％であった。55 歳以上
合はそれぞれ 81％、87％と、多くにおいて食事のみで十分 DRI
の者で摂取量が欧州の推奨栄養所要量の 3 分の 2 を下回った者
に達していた。26）
の割合は、中∼高年で 3.20％、それより高齢で 3.55％であっ
た 36）。Etude du Vieillissement Artériel
（EVA：動脈の老化に関
高齢者における血漿中総ホモシステイン濃度についてはデータ
する研究）
では、ベースライン時のセレン濃度がカットオフ値の
がまだ十分でない。血漿中ホモシステイン値の正常範囲は 5 ∼
0.75 μ mol/L（欧州の専門家グループによりセレン亜欠乏状態と
15 μ mol/L である。高ホモシステイン血症とは血漿中ホモシス
されている値）
を下回った者は少数であった。37,38）。セレン濃度は、
テイン濃度が 15 μ mol/L 超とされ、その重症度は中度
（15 ∼
欧州における多くの対象集団と同様の範囲にあった 39）が、グル
30 μ mol/L）
、
中∼高度
（30 ∼ 100 μ mol/L）
高度
（100 μ mol/
タチオンペルオキシダーゼ活性に最適とされている血漿中セレン
L 超）
と分けられる。高ホモシステイン血症の有病率は一般的に 5
濃度
（1.25 μ mol/L）
よりは低かった。交絡の可能性のあるさま
∼ 10％である。しかし、Framingham 研究 27）によると、65 歳
ざまな因子について調整した後であっても、血漿中セレン濃度が
以上の場合はこの割合が 30％と高くなることがある。
低いと死亡率が高くなった。90 歳代∼ 100 歳以上を対象にした
研究 40）においては彼らの長寿の理由になりうるものとしてセレ
米国では 1998 年に行われた栄養強化プログラム以来、葉酸
ン欠乏者の割合が低かったことが挙げられているが、上記の結果
欠乏
（血清中葉酸濃度 6.8nmol/L 未満）
は一般集団でプログラム
はこれに一致するものである。
実施前の 16％から 0.5％となった 28）。 ビタミン B12 欠乏のリ
スクが高い 65 歳以上の高齢者では、白人も黒人も、葉酸を 1 日
1000 μ g 超摂取する
（許容摂取値上限）
者の割合が栄養強化プロ
グラム後に増大した
29）
。また、米国内の高ホモシステイン血症
の有病率も約 50％低下した
27）
2. 加齢に伴う認知機能低下や認知症に関連する
多量栄養素・微量栄養素についての疫学的証拠
ヒトにおける認知機能低下と食事とに関する疫学的データに
。最近行われた Maracaibo 高齢者
は、まだ相反するところはあるものの、ある種の多量栄養素・微
研究
（対象者：56 歳以上 2196 名）
では、血漿中総ホモシステイ
量栄養素には予防的効果があるかもしれないことが示されてい
ン濃度は 4.1 ∼ 31.8 μ mol/L（中央値：11.5 ± 4.7 μ mol/L）
る。つまり、ビタミン C・ビ タミン E・フラボノイド類・不飽和脂
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肪酸・魚類の摂取量が多く、ビタミン B12 と葉酸の値が高く、総
大した 43）。また、Framingham 研究でも、ベースライン時の血
脂質値が低いと、アルツハイマー病発症のリスク低下や認知機能
漿中ホスファチジルコリン DHA 濃度が上位四分位点にあった被
低下の遅延につながっている。しかし、アルツハイマー病や認知
験者ではあらゆる原因による認知症の発症リスクが 47％低下し、
機能低下のリスクは、ビタミン C、ビタミン E、カロテン類など
この低下は有意であった 44）。Rotterdam 研究では、飽和脂肪酸
の抗酸化栄養素の摂取や、最近では、脂肪やビタミン B12 の濃度
の摂取量が多いとアルツハイマー病のリスクも上昇した 45）が、6
とも関連していない、としている研究もある。最近は、認知機能
年間の観察後に行った解析では、いかなる種類の脂肪についても
低下やアルツハイマー病に関連する食事パターン
（地中海食など）
関連性は認められなかった 46）。前者の研究は観察期間が 6 年よ
の分析に注目が集まっている。
りも短かった
（2.1 年）
ため認知症の発症例も少なく、このような
結果の不一致が生じたのかもしれない。シカゴ健康加齢プロジェ
認知機能低下の予防に関連する証拠の多くは、動物試験や観察
クト
（CHAP）
の解析では、飽和脂肪酸やトランス脂肪酸を多く摂
研究から得られているが、これらの研究は横断的研究や症例対照
取している人はアルツハイマー病を発症するリスクが 2 ∼ 3 倍
研究、また長期研究であったりする。数件の横断的研究において
になり 47）、
また認知機能低下のペースも速くなった 48）。また最近、
は、特定の栄養素と認知障害やアルツハイマー病との関連が明ら
イタリア加齢長期試験
（ILSA）
でも、65 ∼ 84 歳の高齢者におい
かになっている。しかし、横断的研究は仮説を生み出すのには有
て一価不飽和脂肪酸や多価不飽和脂肪酸によるエネルギー摂取量
用である一方で、得られた知見は栄養素の予防的効果を示す証拠
が多い場合に認知機能がより良好であった 49）。しかしこれらの
として解釈することはできない。それは主に、研究で観察された
結果は、多価不飽和脂肪酸を n-3 系と n-6 系で別々に検討して
関連性は疾患プロセスの原因であるのか、それとも疾患による影
いないことから、その解釈には注意を要する。食事による脂肪酸
響であるのか、ということの判断ができないためである。症例対
摂取が軽度認知機能障害の発現率に及ぼす影響について検討した
照研究についても同様の問題がある。一方、前向きコホート研究
研究は、著者らの知る限りこれまでに 1 件しかなく、そこでは統
は、当初罹患していない集団に栄養素を摂取させて評価し、経時
計学的に有意な関連性は認められなかった。多価不飽和脂肪酸の
的に観察して疾患の発現をみるといった研究であり、食事と疾患
摂取量が多いことによる軽度認知機能障害の発症予防効果はぎり
との関連について因果関係の解釈を行うのに、時間的関連性が正
ぎりのところで有意ではない、という傾向を示しているように思
確に示されている 41）。前向き研究にも限界はあるが、今回はこ
われる 50）。
のような研究のみをまとめることとした。また、無作為臨床試験
の結果も合わせて提示する。
ワシントンハイツ・インウッドのコロンビア大学加齢プロジェク
ト
（WHICAP）
の調査では、脂肪の摂取量が多いとアルツハイマー
病を発症する率が 2 倍になったが、これは ApoE4 型遺伝子を持
多量栄養素
つ人々に限られた結果であった 51）。フィンランドにおけるある
考えられる生物学的機序
研究でもこれと同様のパターンがみられ、特に ApoE4 型を持つ
観察研究の結果から、多量栄養素の中でも脂肪酸は、認知機能
人では中年期に飽和脂肪酸の摂取量が多いと高齢期になって認知
障害や認知症のリスクを変化させることが示唆されている。食事
症を発症するリスクが高くなったが、多価不飽和脂肪酸を適度に
から摂取する脂質が認知機能低下や認知症のリスクに及ぼす影響
摂取した場合はこのリスクが低くなった 52）。以上の 2 研究では、
を判断するには、脂肪酸の飽和度や必須脂肪酸における最初の二
栄養素の摂取と遺伝特性との間の複雑な相互作用という問題、特
重結合の位置が最も重要である。食物中の脂質とアポリポ蛋白質
に脂質の代謝と輸送に関わる遺伝子の問題が浮き彫りになった。
E のイソ型との相互作用を調べることで、細胞膜内の自己過酸化
そして、先の CHAP 研究の対象者でも最近、飽和脂肪酸・トラン
のリスクや発現率、および細胞膜修復の有効性が判断できる。脂
ス脂肪酸と銅の摂取との間に統計学的に強い交互作用が認められ
肪酸は大まかに言って飽和脂肪酸と不飽和脂肪酸に分かれる。飽
たが 53）、これは動物モデルにおける最近の研究結果 54）に一致す
和脂肪酸にはステアリン酸などがあり、肉類、乳製品、クッキー
る。この動物モデルでは高コレステロール飼料に起因する神経変
やパン菓子類に含まれている。一価不飽和脂肪酸はオリーブオイ
性が、飲料水に含まれた微量の銅を摂取したことにより悪化した。
ルからの摂取が最も多い。多価不飽和脂肪酸には、n-6 系
（リノー
ル酸
［18:2, n-6］
、アラキドン酸
［20:4, n-6］など）と n-3 系
（α
疫学的研究の中には、魚を食べている人ではアルツハイマー病
- リノレン酸
［18:3, n-3］
、エイコサペンタエン酸
［EPA、20:5,
や認知機能低下のリスクが低くなるとしているものもある。5 件
n-3］
、ドコサヘキサエン酸
［DHA、22:6, n-3］
）
がある。多価不
の長期研究では、定期的
（週 1 回以上）
に魚を摂取していると認知
飽和脂肪酸は、神経細胞膜のリン脂質の主な成分であり、脳の発
症の発症リスク 55-58）や認知機能低下のリスク 59）が低下するとい
達と機能に不可欠なものである。多価不飽和脂肪酸は、神経細胞
う関連性が有意であった、としている。Barberger-Gateau ら 60）
膜の組成と流動性および欠陥特性に果たす役割ばかりでなく、神
は、3C 研究の対象であった地域社会に住む高齢者において定期
経炎症を調節する作用
（n-6 系は炎症促進作用、n-3 系は抗炎症
的な魚摂取の関連要因を調べ、魚摂取と認知症との関連において
作用を示す）
があり、これが神経変性の病理に関わっている。長
存在する可能性のある交絡因子を特定した。その結果、そのよう
鎖 n-3 系脂肪酸である EPA や DHA は、主に脂肪の多い魚に含
な交絡因子として、社会・経済的な状態
（教育レベル、収入）
、果
まれている。n-6 系の多価不飽和脂肪酸は、主に植物油に含まれ
物・野菜の摂取量、飲酒量、高血圧、卒中発作の既往、うつ病の
ている 42）。
症状が挙げられた。これらはいずれも、以前にも認知症のリスク
との関連がある
（予防的あるいは有害的に働く）
とされているもの
認知機能低下や認知症に関連する脂肪酸についての前向き研究
である。Barberger-Gateau らによると、認知症に対する栄養上
食物中の脂質と認知機能低下や認知症に関する研究では、さま
の危険因子を検討する際にはこのような交絡因子による影響の可
ざまな結果が出ている。EVA 研究では、3 年間の観察で赤血球
能性を系統的に考慮すべきであることがわかったという。
膜内の n-3 系脂肪酸の濃度が高いと認知機能低下のリスクが低下
したが、n-6 系脂肪酸の濃度が高いと認知機能低下のリスクが増
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n-3 系多価不飽和脂肪酸の補給の有効性：無作為臨床試験の結果
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n-3 系多価不飽和脂肪酸など、魚に含まれる成分による認知症
であり、また間接的にはヌクレオチドや DNA の合成にも重要な
や認知機能低下に対する真の効果から交絡因子を確実に排除し、
ものである 66）。
至適摂取量を求めるためには、無作為臨床試験が唯一の手段であ
る。高齢者を対象に n-3 系脂肪酸の効果を調べる臨床試験は次の
認知機能低下や認知症に関わるビタミン B 群およびホモシステ
3 件が進行中である。すなわち、1）65 歳以上の高齢者 300 名
インに関する前向き研究
を対象に 26 週にわたり n-3 系多価不飽和脂肪酸
（EPA、DHA）
健常高齢者におけるビタミン B 群の摂取と認知機能低下との
を高用量
（1.8 g/ 日）
、低用量
（400mg/ 日）
で投与し、認知機能
関連を調べた前向き研究 81-85）の中で、葉酸の値が低いこととの
の低下に対する効果をプラセボとの比較で検討する試験
61）
、2）
関連性が示唆されたのは 2 件のみであった 81,84）。研究の中には、
記憶に関する自覚的愁訴のある高齢者
（55 歳以上）
に対し 24 週
葉酸の摂取量が多い場合
（400 μ g/ 日超）
に予想外に悪影響がみ
にわたり DHA を 900mg/ 日で投与し、認知機能改善への効果
られて認知機能の低下がより速くなった、としているものもある
を調べる試験 62）、3）
年齢 70 ∼ 79 歳の認知機能が正常な健常成
82）
人に対し 24ヶ月にわたりDHAを0.5 g/ 日、EPA を 0.2 g/ 日で
ことの機序は明らかでない。マルチビタミン剤が広く使用され、
投与して効果を調べる試験
（高齢者と n-3 系長鎖多価不飽和脂肪
葉酸の栄養強化も行われており、かなりの割合の人々において葉
63）
酸
（OPAL）
試験） である。
。葉酸の摂取量が多い場合に認知機能低下が促進されるという
酸の摂取量が推奨 1 日摂取量の 400 μ g を軽く上回っているで
あろうと思われる。
著者らの知る限りでは、1 件の試験において、軽度∼中等度の
アルツハイマー病を有する患者に対する n-3 系脂肪酸の補給によ
さらに、ビタミン B 群と認知症とに関する前向きコホート研
る認知機能への効果についてミニメンタルステート検査
（MMSE）
究は件数が少なく、得られた結果にも一貫性がない。7 件の前
およびアルツハイマー病評価尺度認知機能検査
（ADAS-cog）
によ
向き研究では、ビタミン B 群とホモシステインの値について認
。6 ヶ月の時点では対象患者において何
知症の発症との関連で検討している 26,86-91）。血清中の測定値
の効果も認められなかったが、アルツハイマー病が非常に軽度で
を用いている 4 件 88-91）のうち 1 件では、ビタミン B12 の低値
ある少数の患者においては、MMSE が 27 点超と好ましい効果
（150pmol/L 以下）
や葉酸の低値
（10nmol/L 以下）
があるとアル
る評価を行っている
64）
ツハイマー病の発症リスクの上昇が有意となり 91）、またもう 1 件
がみられた。
でも、血清中葉酸濃度が低い
（11.8nmol/L 以下）被験者でリス
以上をまとめると、前向き研究では高齢者において、飽和およ
クが上昇した 88）。Framingham 研究では、ホモシステイン濃度
びトランス不飽和
（水添）
脂肪酸の摂取が多いとアルツハイマー病
が高いとアルツハイマー病の発症リスクが上昇したが、ビタミ
のリスクが上昇したが、一価不飽和脂肪酸や多価不飽和脂肪酸の
ン B 群の血清中濃度との関連性は認められなかった。この研究
摂取が多いと認知機能低下の予防になった。長期コホート研究で
では、ベースライン時に高ホモシステイン血症
（総ホモシステイ
は、魚類
（n-3 系多価不飽和脂肪酸）
の摂取でアルツハイマー病の
ン値が 14 μ mol/L 超）がある場合には 8 年間の観察期間で認
リスクが低下している。n-3 系多価不飽和脂肪酸は、その神経機
知症・アルツハイマー病のリスクがほぼ 2 倍になった、としてい
能に対する効果によるばかりでなく血栓や炎症に対する効果によ
る 90）。そうは言ってもこれらのデータはまだ再現されていない。
り、認知症への予防効果があると思われる。
WHICAP 研究では、ベースライン時のホモシステイン濃度とそ
の後の認知症・認知機能低下のリスクとの間に関連性はみられな
ホモシステインと関連があるビタミン類
（ビタミン B 群）
かった 89）。この他の研究 3 件では、食事によるビタミン B 群の
考えられる生物学的機序
摂取とアルツハイマー病の発症について検討しているが、これら
ビタミン B 群
（特に葉酸、ビタミン B12、ビタミン B6）
は認知
の結果もまた一貫していない。Baltimore 高齢化長期研究 26）では
機能低下や認知症に対する予防因子であることから、大いに注目
葉酸の摂取量が多いとアルツハイマー病の発症リスクが低下した
されている 27,41,65-69）。この 3 種のビタミンが予防因子であると
が、CHAP 研究 87）では、葉酸をビタミン剤や食事により摂取し
いうことの主な理論的根拠は、これらの栄養素はホモシステイン
てもリスク低下は認められなかった。Baltimore 高齢化長期研究
のメチル化における補因子として働くことが知られており、不足
の結果は Luchsinger ら 86）の結果と一致している。Luchsinger
するとホモシステインの濃度が上昇するからである
22-23,70-71）
。培
らは 65 歳以上の高齢者 965 名を対象に平均 6 年間にわたり検
養細胞や in vivo マウスモデルではホモシステインが生理学的濃
討し、葉酸の摂取量が多いとアルツハイマー病のリスクが低下す
度を超えると神経毒性がみられることから、ホモシステインの毒
ることが示唆されたが、これは他の危険因子やビタミン B6・B12
性は認知機能低下に直接的な影響を及ぼすのではないかと思われ
の値とは無関係であった、としている。この 2 件のいずれでも、
る。近年では多くの研究により、脳障害の原因としてのホモシス
ビタミン B6 や B12 の総摂取量とアルツハイマー病発症リスクの
テインの関与について検討がなされている。ホモシステイン自体
関連性はみられなかった。
により、あるいは葉酸やビタミン B12 の欠乏により、メチル化の
障害や酸化還元電位が生じて、カルシウム流入やアミロイドタン
ビタミン B 群の補給の有効性：無作為臨床試験の結果より
パク質・タウタンパク質の蓄積、アポトーシス、神経細胞死が促
4 件の小規模な臨床試験では、健常被験者 92）または認知機能
される 72-77）。また、ホモシステインの作用は N- メチル -D- アス
障害や認知症のある高齢者 93-95）に対し葉酸、ビタミン B12、ビタ
パラギン酸受容体亜型の活性化によっても調節されると思われる
ミン B6 のいずれか 1 種以上を補給した場合の効果を調べている。
78）
これらの試験では、認知機能に対する効果は認められなかったが、
。ホモシステインによる数々の神経毒性作用は、葉酸やグルタ
ミン酸受容体拮抗薬、または種々の抗酸化物質により阻害できる
それはひとつには、これらの試験では小さな効果を見出すには検
79-80）
。ビタミン B 群で考えられる生物学的機序としては、ホモ
出力が不足していたためかもしれない。最近行われた Cochrane
システインに関する理論の他にもいくつか提案されている。メチ
のレビュー 96）によると、そこで検討した試験は対象集団も葉酸
ル基を合成する葉酸サイクルは、S- アデノシルメチオニンによ
の用量もさまざまであり、1 件の試験ではビタミン B12 も投与さ
る多数のゲノムのメチル化および非ゲノムメチル化反応に不可欠
れていたため、データをまとめることは不可能であったという。
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さらに、Sommer の研究 94）は解釈するに十分なデータがそろっ
る神経細胞の損傷や細胞死を抑制すると思われる 102-103）。そして、
ていなかった。すなわち葉酸 10mg を投与されたアルツハイマー
ビタミン E、ビタミン C、カロテノイド類、フラボノイド類は、
病患者の数が少なく、実数は不明で、投与期間も示されず、また
in vitro ではある種の条件、例えば酸素濃度や酸素分圧の高い状
認知機能や精神状態を測定する方法も記されていなかった 96-97）。
態、鉄や銅といった金属イオンが存在する場合、軽度の酸化状態
さらに最近 Eussen らにより行われた研究 98）では、自立生活の
で共抗酸化物質がない場合
（coantioxidants）
、またカロテノイド
あるいは施設入所の高齢者 195 名をビタミン B12（1000 μ g）
投
自体が高濃度であるといった条件においては、抗酸化物質として
与群、ビタミン B12
（1000 μ g）
と葉酸
（400 μ g）
の併用投与群、
の効果を失ったり、または酸化促進剤として働くことさえあると
プラセボ群のいずれかに無作為に割り付け、24 週にわたり投与
されている 104）。しかしまた、鉄はフェントン反応を通じて活性
した。認知機能は、広範囲の神経心理検査バッテリーにより評価
酸素種を産生する可能性があるということも立証されている。正
した。ビタミン B12 群、ビタミン B12 と葉酸使用群のいずれにお
常な神経機能に対して鉄はこのように必要ではあるが毒性を持っ
いても、ビタミン B12 欠乏症は改善されたが認知機能への明確な
ている可能性もあるという二重の役割を持っていると言われてい
有効性は認められなかった。この試験では被験者数が少なく投与
る 105）。活性酸素種の産生が認知機能の低下において初期事象で
期間も短かったことが、主として試験の限界になったのではない
あるという可能性があることから、食物や栄養補助剤に含まれる
かと思われる。健常高齢者
（65 歳以上）276 名を対象にした別の
抗酸化物質が認知機能低下や認知症にどのように影響を及ぼすか
試験では、葉酸
（1000 μ g）
、ビタミン B12（500 μ g）
、ビタミ
を調べる研究が行われている 106）。
ン B（10mg）
のサプリメントを連日投与し、血漿中ホモシステイ
6
ン濃度を低下させることで認知機能が改善するという仮説を検証
抗酸化栄養素の認知機能低下や認知症に対する影響に関する
した。血漿中ホモシステイン濃度はビタミン B 投与群でプラセボ
前向き研究
群より低くなったが、ビタミン B 補給による認知機能への有効性
EVA 研究のデータでは、認知機能障害には酸素フリーラジカ
99）
。最後に、50 ∼ 70
ルが関与していることが示唆されている（107）。この研究では、酵
歳の男女 818 名に対し葉酸サプリメントの投与
（800mg/ 日投
素系、つまり銅・亜鉛スーパーオキシドジスムターゼ
（CuZn-
与またはプラセボ投与）
を 3 年間行い認知機能への効果を調べた
SOD）
およびセレン依存性グルタチオンペルオキシダーゼ
（GSH-
試験がある。被験者は血漿中ホモシステイン値が高く
（13mmol/
Px）
と、認知機能の低下との間の関連について、62 ∼ 72 歳の
L 以上）
、血清中ビタミン B12 値は正常
（200pmol/L 以上）であ
被験者980名を対象に検討している。4年間の試験期間を通して、
り、葉酸補給による効果が最もあると思われた。その結果、葉酸
認知機能が低下した場合は、保護効果のある GSH-Px の活性の
投与により、記憶力、感覚運動の速さ、情報処理の速さが有意に
低下及びその役割が不明な CuZn-SOD の活性の亢進がみられた。
改善された。葉酸投与群ではプラセボ群に比して、葉酸の生化学
CuZn-SOD と GSH-Px の比にばらつきがあったことから、この
検査上の測定値が有意に上昇しており、血漿中ホモシステイン値
2 種の酵素の均衡は認知機能低下に関連していることが示唆され
も 26％低下していた 100）。
た。
ビタミン B 群の認知機能低下予防効果に関して疫学的研究か
抗酸化栄養素を食事、またはサプリメントから摂取することと、
ら得られている証拠は、研究の第一歩ではあるがまだ限られたも
認知機能低下や認知症との関連を調べた試験の結果には、似通っ
のである。ビタミン B 群の前向き研究の多くでみられる主な限
た部分もあったが一致しない面もあった。食事からの抗酸化栄養
界は、食事による交絡因子について統計学的に調整していないこ
素の摂取による認知機能低下や認知症への効果を検討した 6 件
とであり、このために結果に一貫性がなくなっていると思われる
の研究 108-113）では、うち 5 件 108-112）において、統計学的に有意
41,87）
な逆相関が認められている。中年期にβ - カロテン、フラボノイ
それは、他にもアルツハイマー病や認知機能低下を予防する因子
ド類、ビタミン E、ビタミン C を摂取しても、高齢期の認知症
であるとされている多くの食事上の項目
（抗酸化栄養素、他のビ
やその亜型の発症リスクとの関連は認められなかった 114）。ビタ
タミン B 群、食物脂肪など）
や健康なライフスタイル上の項目が
ミンサプリメントに関する観察試験 5 件 115-119）のうち 4 件では、
関連しているからである。従って、カロテノイド類、特にルテイ
ビタミン E およびビタミン C のサプリメントの使用とアルツハ
ン、ナイアシン、また食物脂肪、そしてメチルマロン酸といった
イマー病のリスク 118）または認知機能低下 116-117,119）との間に逆
ビタミン B12 欠乏症の指標となるものなど、食事上の交絡因子に
相関がみられた。抗酸化栄養素を食事から摂った場合とサプリメ
ついて十分に調整した前向き研究をさらに行う必要がある。
ントで摂った場合の結果が一致しないのは、ひとつには・- トコ
を支持するような結果は得られなかった
。葉酸摂取については特に交絡バイアスがあると思われるが、
フェロールの摂取量が多いと有益にならない可能性があるからで
抗酸化栄養素
ある。ビタミン E サプリメントは通常、トコフェロールの 4 つ
考えられる生物学的機序
の型（α、β、γ、δ）
のうちα - トコフェロールのみから成っ
実験的研究、臨床試験、神経病理研究、疫学的研究では、認知
ている。α - トコフェロールはビタミン E の生物学的に最も活
機能低下や認知症の病因に関わると思われる因子として、フリー
性のある型であり、最も強力な抗酸化物質である。α - トコフェ
ラジカルの蓄積やそこから生じる酸化的損傷による酸化ストレス
ロールの摂取量が多いと、強力な抗炎症効果があり活性窒素種の
が挙げられている。最近では、健忘性軽度認知障害においては早
主なスカベンジャーであるγ - トコフェロールの吸収が低下する、
期に脳内で脂質過酸化反応が起こるとされている 101）。ビタミン
という証拠が出てきている。ビタミン E の有効性というのはα -
C、ビタミン E、カロテン類、ポリフェノール類
（フラボノイド
トコフェロールのみによるのではなく他のトコフェロールやそれ
類）
、またスーパーオキシドジスムターゼやグルタチオンペルオ
ぞれのトコフェロールの組み合わせによるのではないかと思われ
キシダーゼの補助因子
（亜鉛、セレン、マンガン）
などある種の抗
る。CHAP 研究では 112）、食事からα - トコフェロールとγ - ト
酸化栄養素は、活性酸素種の産生や脂質過酸化反応、アポトーシ
コフェロールを摂取した場合に、このそれぞれにより 6 年にわ
ス、タンパク質の酸化、細胞膜の損傷、そしてまた DNA および
たり認知機能低下が有意に遅延し、またアルツハイマー病のリ
ベータアミロイドの毒性や蓄積を阻害することで、酸化反応によ
スクも有意に低下したが、この 2 つのトコフェロールが同時に
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での銅による低比重リポタンパク質の酸化に対する影響は認めら
摂取された場合に最も強い関連がみられた。
れなかった 128）。
教育レベルが高く自立生活を送っている高齢者の集団で、認知
能力とカロテノイド類、キサントフィル類
（ルテイン、ゼアキサ
最後に、62 歳以上の男性 10,700 名を対象にビタミン E とセ
ンチン、β - クリプトキサンチン）
、カロテン類
（リコピン、α -
レンの投与によるアルツハイマー病予防の効果を調べる試験が現
カロテン、トランスβ - カロテン、シスβ - カロテン）
のさまざ
在進行中である
（PREADVISE 研究）
。
まな血漿中濃度との間の横断的関連を検討したところ、特定のカ
ロテノイド類
（リコピン、ゼアキサンチン）
の血漿中濃度が低い場
120）
合に認知機能が良好ではなかった
（EVA 研究）
認知機能低下や認知症と抗酸化栄養素とに関する研究結果か
。ある前向き
ら、数種の抗酸化栄養素をバランスよく組み合わせて摂取するこ
研究において、ApoE4 対立遺伝子が発現しているような遺伝的
とが認知機能低下や認知症の予防に重要であろうということが示
感受性の高い人では、β - カロテンの値が高ければ認知機能低下
唆されている。しかし、今後、勧告を作成する際は、このような
を防げるかもしれないこと示されてた 121）。
結果は注意して用いなければならない。抗酸化サプリメントの摂
取による一次予防効果・二次予防効果を調べた複数の無作為試験
認知機能低下とベースライン時のセレン濃度との間の関連を調
について、死亡率に対する影響をみるために最近実施されたメタ
べている長期研究が 1 件ある 122）。この研究では、ベースライン
アナリシス 129）では、β - カロテン、ビタミン A、ビタミン E の
時の血漿中セレン濃度が最も低い場合に認知機能の低下が最大に
投与により死亡率が上昇する可能性があることが示された。この
なった。高齢者におけるセレン補給に関する試験のデータは限ら
研究では、ビタミン C とセレンの死亡率への影響の可能性につ
れている。Gray ら 117）は、米デューク大学による高齢者疫学研
いてはさらに検討する必要があると考察している。従って、最適
究のための確立集団
（EPESE）
において、抗酸化栄養素のサプリ
な試験デザインを決めるには広範囲の疫学的研究や無作為臨床試
メント
（ビタミン C、ビタミン E、ビタミン A、およびセレンま
験を行う必要がある。
たは亜鉛）
を摂取している被験者では、摂取していない被験者よ
りも認知機能低下のリスクが低いことを示した。しかし、抗酸化
結論としては、メタアナリシスを行い、その結果を基にすれば
サプリメントを複合して摂取している場合には、セレンによる特
最も適した介入試験を計画することができる。そしてそのような
定の効果を抜き出すことは難しい。Akbaraly ら 123）は最近の研
試験では、既知の交絡因子について最大限調整を行わなければな
究において、EVA 研究の 9 年間の観察期間で認知機能変化に伴
らない。また、より特定の患者層
（中年層、高齢者層）
を対象にし
うセレン値の短期的（最初の 2年間）
な変化と長期的（9 年間）
な
て、ビタミン値が欠乏状態にある場合、正常な場合、高い場合に
変化との関連について検討した。その結果、考えられる交絡因子
おけるビタミンサプリメントの効果を判断するような無作為対照
について調整した後でも、セレン値の低下と認知機能低下には関
試験をより多く行う必要がある。さらに、さまざまな認知機能試
連がみられた。血漿中セレン濃度が低い場合には、その低下の程
験を複数回実施し評価する縦断的分析研究を実施すれば、大いに
度が大きいほど認知機能が低下する可能性が高くなった。セレン
有益であろう。栄養と認知機能との関連性について研究するうえ
値の変化を短期的
（2 年間）
にみた場合は認知機能変化との関連性
で興味深い仮説は十分にある。そのような研究を行って特定の栄
は認められなかった。
養素、特定の食物、また特定の食行動の役割を確認することは、
将来、
具体的な勧告を提案するために欠かせないステップである。
最後に、欧州の亜鉛に関する Zincage プロジェクトでは、健
地域文化や社会的地位、教育レベルといった、食習慣を決める標
常高齢者
（60 歳以上）853 名において、検討した精神障害
（認知
準的な社会面・文化面での要因も、もちろん考慮しなければなら
機能低下、うつ病、認識されたストレス）
はいずれも、血漿中亜
ないであろう。また、虚弱状態にある高齢者は認知機能低下のリ
鉛濃度との間にかなりの横断的関連がみられた。亜鉛が欠乏状態
スクも栄養不足になるリスクも併せ持つが、彼らを対象にした研
にある場合
（11 μ M 以下）
には、より強い関連がみられた 124）。
究もなされなければならない。おそらくはこのような人々が、一
刻も早い介入試験を行うべき対象であろう。
ビタミン E や亜鉛の補給の有効性：無作為臨床試験の結果
ビタミン E のアルツハイマー病に対する有効性の無作為臨床
試験は 2 件公表されている。より最近に行われた方の研究では、
軽度の認知機能障害を有する患者において、
ビタミンE（2000IU/
日）
補給は、アルツハイマー病の進行に対し効果を示さなかった
125）
。これより前に行われたもう 1 件の研究では、中等度のアル
ツハイマー病患者において、ビタミン E 補給（上記と同じ用量
で投与）
は、死亡や施設入所に至るまでの期間、また日常生活の
基本動作を行う能力を失ったり重度の認知症になったりするま
での期間を合わせた転帰との間に有意な関連性を示した
（調整後）
126）
。健常高齢女性におけるビタミンＥの補給による認知機能低
下予防効果を調べた最初の研究
（600IU/ 日で約 4 年間投与）
の
結果が最近公表されたが、ビタミンＥの補給は、全般的認知機能
スコアで評価した認知機能の経時的変化に有意な差をもたらさな
かった 127）。
年齢 55 ∼ 70 歳のフランス人健常被験者に対し亜鉛サプリメ
ントを中用量で 6 ヶ月間投与した無作為臨床試験では、in vitro
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Bruno Vellas M.D, Ph.D
University of Toulouse
The number of elderly subjects who will suffer from
ingested. In particular, ageing is accompanied by major
cognitive impairment and dementia will further increase in
stages which lead to changes in eating habits: retirement
the near future as a consequence of the progressive ageing
and cessation of outside activity, involving reorganisation
of the population. The onset of dementia is insidious, and
of daily life（fewer meals taken outside the home, lower
the underlying pathologies are believed to be active for
income, redistribution of domestic roles, fewer invitations
many years before the cognitive loss becomes apparent.
and loss of friends and family leading to less varied meals）;
Strategies to prevent the onset of cognitive impairment and
declining health and loss of independence requiring the
slow down its progression in older persons are therefore
provision of assistance because of difficulty with shopping
needed. Cognitive impairment can be influenced by a
and meal preparation（meal delivery, medical surveillance
number of factors and the potential effect of nutrition
of diet）; and sometimes admission to an institution. As
has become a topic of increasing scientific and public
appetite and the quantity of food consumed decline, the
interest. In particular, there are arguments suggesting that
quality of dietary intake becomes increasingly important
nutrients（food and/or supplements）such as vitamins, trace
with advancing age. A high quality of diet was positively
minerals or lipids can affect the risk of cognitive decline
related to survival and to a delay in the deterioration in
and dementia, especially in frail elderly people at risk of
health status in a European population living at home at
deficiencies.
older ages 1-4）. Moreover, studies provide evidence that low
intakes of energy（=21 kcal/kg）and selected nutrients
Clarification of the relation between nutrients and cognition
（vitamins D, E, C, folates, carotenoids）are independently
through epidemiological studies is important because
associated with frailty, which is common in older adults and
consistent evidence of a prospective association would
is considered as a state of high vulnerability for adverse
more strongly support the need for intervention trials
health outcomes including disability, dependency, falls,
testing the effectiveness of nutrient therapy in preventing
need for long-term care and mortality 5-7）.
cognitive decline and dementia. Our objective in this paper
is to review data relating diet to risk of cognitive decline
At the present time, very few data are available on
and dementia, especially Alzheimer’s disease（AD）. We
the dietary habits of the elderly. Feart et al
chose to focus our statements on homocysteine-related
macronutrient consumption in a population of aged
8）
studied
vitamins（B vitamins）, antioxidant nutrients（vitamins E and
persons living in France to seek possible associations
C, carotenoids, flavonoids, enzymatic cofactors）and dietary
between the pattern of consumption and sociodemographic
lipids, which are some of the more common nutrients
characteristics. A nutritional investigation（24-hour recall）
addressed in the recent scientific literature. We consider in
was carried out in 1786 participants in the Three City（3C）
turn the age-related changes in nutrients involved in brain
study（666 men, 1120 women, mean age 77 years）. Mean
functioning and the epidemiological evidence on macro- and
energy intake differed according to sex（2005 kcal/day for
micronutrients in relation to age-related cognitive decline
men vs. 1514 kcal/day for women; p< 0.0001）, decreased
and dementia. We then go on to discuss methodological
significantly with age and increased with educational level
statements and future research directions.
and income. 73 % of subjects had a total energy intake
（TEI）of less than 30 kcal/kg/day. Protein consumption（a
Ⅰ- Age-related changes in nutrients involved in brain
mean of 18 % of TEI）differed according to sex and 44 %
functioning
of subjects consumed less than 1 g/kg/day of protein.
We describe in this section age-associated changes in
Women consumed more carbohydrate（46 % of TEI）. Fat
nutritional status which may affect brain functioning.
made up 30.5% of TEI in men and 31.5% in women, mostly
Dietary habits, nutrient intakes and ageing processes are
in the form of saturated fatty acids（43 % of total fat）.
interrelated and are of particular importance among the
Polyunsaturated fatty acids（PUFA）accounted for 15% of
elderly. Older people are often at nutritional risk not only
total fat. Consumption of omega-6 PUFA, as well as the
because of alterations in taste and smell, or impaired
omega-6/omega-3 ratio, were higher in subjects with low
digestion, absorption or utilisation of nutrients due to
education than in those with a high educational level. The
chronic disease or drug-nutrient interactions, but also as a
decrease of mean intake of energy and macronutrients with
result of various physical, socioeconomic and behavioural
age was previously described in the Euronut-Seneca
（Survey
factors that may limit the quantity or quality of food
in Europe on Nutrition and the Elderly, a Concerted Action）
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
September, 2009
study, conducted among people aged 70-75 years in 12
European countries
9,10）
whereas it was well above the DRI for total intake of B6 and
. These data are of particular
B12 . Only 13 % of participants（n=73）reached DRI levels
interest as they allow us to identify sub-groups of elderly
of folate with diet alone. However, diet alone was sufficient
persons according to their consumption in order to plan
for most participants to reach the DRI for vitamin B12（87%）
specific nutritional programmes.
and vitamin B6（81%）26）.
Epidemiological studies commonly demonstrate that elderly
As yet, insufficient data on plasma tHcy values in the
sectors of the population have higher rates of nutritional
elderly is insufficient. The normal range of plasma Hcy
deficiency, in particular deficiencies of antioxidant nutrients
levels is 5-15 μ Mol/L. Hyperhomocysteinemia is defined
（β-carotene, vitamins C and E, zinc, selenium）or B vitamin
as a plasma Hcy level >15 μ Mol/L and is classified
11-19）
. Descriptive analysis of the vitamin data collected at
as moderate （15-30 μ Mol/L）, intermediate （30‒
baseline and 4 years later in the Euronut-Seneca cohort
100 μ Mol/L）or severe（>100 μ Mol/L）. The prevalence
showed that there is considerable diversity in the vitamin
of hyperhomocysteinemia in the general population is
status of the inhabitants of the European regions examined,
between 5 to 10% . However, the rate may be as high as
with no definite geographical pattern emerging, suggesting
30% in the population older than 65 years, according to the
that the vitamin data must be analysed together with other
Framingham study
27）
.
aspects of nutrition, anthropometry, life-style and health to
allow meaningful interpretation of all data 12,14）. Markers
Since the US fortification programme in 1998, folate
used to estimate prevalence of nutrient deficiencies differ
deficiency（serum folate <6.8 nmol/L）has been reported
widely between studies. There is considerable interassay
to occur in 0.5% of the general population compared to
variability in vitamins, especially in folate and vitamin
16% before fortification 28）; among persons aged 65 years
B12, making application of uniform cut-off values almost
and older who may be at higher risk for B12 deficiencies,
impossible. We can however draw an overall picture.
there are higher percentages of both Whites and Blacks
consuming more than 1000 μ g/day （the Tolerable
Prevalence of B-vitamin deficiencies
Upper Intake level）since fortification 29）. The prevalence
The metabolisms of folate and vitamin B 12 are closely
of hyperhomocysteinemia may also have declined by
linked. These vitamins are two important co-factors involved
approximately 50% in the US 27）. In a recent study performed
in the common metabolic pathway and play a part in the
among 2196 participants in the Maracaibo Aging Study,
methylation processes that are essential for brain function.
aged over 55 years, plasma tHcy values ranged from 4.1
Vitamin B12 deficiency is common with older age, occurring in
to 31.8 μ Mol/L with a median of 11.5 ± 4.7 μ Mol/L.
3,20）
, as the
The values increased with age, were significantly higher in
result of increased prevalence of gastritis and other digestive
men than in women, and exhibited inverse correlations with
more than 20% of persons 65 years and older
. Individuals with
folate and vitamin B12 30）. Data from the National Health
biologically significant vitamin B12 deficiency almost always
and Nutrition Examination Survey showed a mean value of
have elevated plasma levels of total homocysteine（Hcy）
plasma tHcy of 9.27 ± 0.08 μ Mol/L for men aged 51 to
conditions that interfere with absorption
21）
22,23）
. Consequently, measurement
70 years and 11.30 ± 0.15 μ Mol/L for men older than
of blood levels of either of these metabolites can be used
70 years; for women, mean values for these age groups
to confirm the diagnosis of vitamin B12 deficiency. Similarly,
were 7.88 ± 0.10 μ Mol/L and 10.18 ± 0.22 μ Mol/L,
individuals with reduced folate status have elevated levels
respectively 31）.
and methylmalonic acid
of Hcy. It has been reported that on average about 1 in 20
people aged 65-74 had low vitamin concentration levels
We underline the fact that the large difference in reference
（serum vitamin B 12 <150pmol/L）or had metabolically
values for folates between different countries has led to
significant vitamin B12 deficiency（<200pmol/L and Hcy
the exclusion of an incredibly vast number of patients
>20 μ Mol/L）. About 1 in 10 people aged 75 years or
from the Alzhemed trial because of the application of
older had low vitamin B12 levels or metabolically significant
American norms which are not appropriate for the European
B12 deficiency. Similar estimates for each age group were
population.
found for prevalence of folate deficiency（serum folate
<5 nmol/L）or metabolically significant folate deficiency
Prevalence of antioxidant nutrient deficiencies
（<7 nmol/L and Hcy >20 μ Mol/L）. Only about 10 % of
Age is an important determinant of serum values of
people with low vitamin B12 levels also had low folate levels
antioxidants, especially for α -tocopherol, β -carotene and
24,25）
. Additionally, recent data based on a population of
vitamin C 32,33）. A relationship between oxidative stress
579 nondemented elderly（Baltimore Longitudinal Study
（TBAR-S, plasma thiol group, total glutathione）and age in a
of Aging, = 60 years）showed that dietary intake ranged
free-living healthy elderly population was also addressed in
from 204.8 to 341.6 μ g/day（median: 259.5）for folate,
a recent work 34）. Data for prevalence of selected antioxidant
1.4 to 2.2mg/day（median: 1.8）for B6 and 3.1 to 6.4 μ g/
nutrient deficiencies are available in only a few studies
day（median: 4.4）for vitamin B12. For folate, the median of
and are large. A study performed among 420 individuals,
total intake was below the dietary reference intake（DRI）
aged 79 years or older（Iowa Rural Health Study）, showed
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
September, 2009
that the percentage of subjects with inadequate intakes of
are useful for hypothesis generation, the findings cannot be
selected nutrients exceeded 60 % for vitamin E and 25 %
interpreted as evidence for a protective effect of nutrients,
18）
. Prevalence of vitamin E deficiency
largely because it is impossible to determine whether
（α -tocopherol< 11.6 μ mol/L）was estimated at 1.1%
an observed relation is a cause or an effect of a disease
in the European Euronut-Seneca cohort at baseline and
process. Case-control studies share similar problems.
decreased with age（0.6 % after a 4-year follow-up period）
Prospective cohort studies that assess nutrient exposure in
14）
. Data collected among 981 healthy community-dwelling
a group initially unaffected by disease and follow the group
elderly subjects participating in the Zincage project showed
over time for incident disease provide the correct temporal
that plasma zinc was lower in nonagenarians compared
relation for a cause-effect interpretation of diet-disease
with younger subjects. The prevalence of zinc deficiency
associations 41）. We consequently chose to summarize only
（<10 μ mol/L）increased with age, with normal zinc levels
prospective studies, in spite of their limitations. We also
（>11 μ mol/L）observed in about 80 % of adult subjects
report findings from randomised clinical trials（RCT）.
for vitamin C or zinc
and in only 37% of nonagenarians 35）. In the Zenith study,
the percentage of subjects presenting a zinc deficiency
Macronutrients
was 4.8 % in middle-aged subjects（55-70 years）and
Potential biological mechanisms
5.6 in older subjects（70-87 years）. The percentage of
Among the macronutrients, fatty acids have been suggested
subjects whose intake was below 2/3 of the European
to play a role in modulating the risk of cognitive impairment
RDA for people older than 55 years was 3.20% in middle-
and dementia based on observational studies. The degree
36）
. In the
of saturation of fatty acids and the position of the first
Etude du Vieillissement Artériel（EVA）study, only a small
double bond in essential fatty acids are the most critical
number of individuals had baseline selenium concentration
factors determining the effects of dietary fats on the risk
below the cut-off level of 0.75 μ Mol/L, which has been
of cognitive decline or dementia. The interaction of dietary
defined by a group of European experts as a value related
lipids and apolipoprotein E（ApoE）isoforms may determine
to selenium subdeficiency 37,38）. Selenium concentrations
the risk and rate of sustained autoperoxidation within
were in the same range as those in most European
cellular membranes and the efficacy of membrane repair.
aged subjects and 3.55% in older subjects
39）
but lower than the suggested optimal plasma
Fatty acids can be categorized briefly into saturated fatty
selenium concentration for glutathione peroxidase activity
acids（SFA）and unsaturated fatty acids（UFA）. SFA,
（1.25 μ Mol/L）. Low plasma selenium concentrations were
such as stearic acid, are present in products such as meat,
associated with higher mortality even after controlling
dairy products, cookies and pastries. Monounsaturated
for various potential confounding factors. These results
fatty acids（MUFA）are most frequently consumed in olive
are in agreement with the low percentages of selenium
oil. Polyunsaturated fats comprise two major classes: the
deficiencies reported as a possible explanation for longevity
n-6 class（e.g. linoleic acid [18:2n-6] and arachidonic
populations
in the nonagenarian-centenarian study
40）
acid [20:4n-6]）and the n-3 class（e.g. α -linolenic acid
.
[18:3n-3], eicosapentaenoic acid [EPA 20:5n-3] and
Ⅱ- The epidemiological evidence on macro- and
docosahexaenoic acid [DHA 22:6n-3]）. Polyunsaturated
micronutrients in relation to age-related cognitive decline
fatty acids（PUFA）are a primary component of neuronal
and dementia
membrane phospholipids and are essential for brain
Epidemiological data on diet and cognitive decline in
development and functioning. In addition to their role in the
humans suggest that certain macro- and micronutrients
composition and fluidity of neuron membranes and their
may have a preventive effect even if data are still
vascular properties, PUFA have a modulating effect on
conflicting: higher intake of vitamin C, vitamin E, flavonoids,
neuro-inflammation, pro-（n-6）vs. anti-inflammatory（n-3）,
unsaturated fatty acids, fish; higher levels of vitamin B12
which is involved in neurodegenerative pathology. Fatty fish
and folate; and lower total fats have been linked to a lower
is the primary dietary source of the longer chain n-3 fatty
risk for AD or slower cognitive decline. At the same time,
acids, EPA and DHA. The main sources of n-6 PUFA are
other studies have found that the risk for AD or cognitive
vegetable oils 42）.
decline is not associated with intake of antioxidants such
as vitamin C, vitamin E and carotenes, to fats or to levels
Prospective studies of fatty acids in relation to cognitive
of vitamin B12. Dietary pattern（e.g. Mediterranean diet）
decline and dementia
analysis in relation to cognitive decline and AD has also
The studies of dietary fat and cognitive decline or dementia
recently received growing attention.
are inconsistent.. In the EVA study, higher levels of n-3
fatty acids in erythrocyte membranes were associated
Most of the evidence relating to the prevention of cognitive
with reduced risk of cognitive decline over 3 years,
decline is derived from animal and observational studies,
whereas higher levels of n-6 fatty acids were associated
which may be cross-sectional, case-control or longitudinal.
with increased cognitive decline 43）. A significant 47 %
Several cross-sectional studies have indicated a relation
reduction in the risk of developing all-cause dementia was
between particular nutrients and the presence of cognitive
also observed for subjects in the upper quartile of baseline
impairment and AD. However, while cross-sectional studies
plasma phosphatidylcholine（PC）DHA in the Framingham
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
September, 2009
study 44）. A higher risk of AD was observed with increased
45）
way. According to the authors, these findings suggest that
, but
their potential confounding effect should be systematically
subsequent analysis after 6 years of follow-up found no
considered when studying nutritional risk factors of
association for any type of fat 46）. It is possible that the
dementia.
intake of saturated fat in the Rotterdam study
shorter follow-up period（2.1 vs. 6 years）of the first study,
and a consequently smaller number of incident cases
Potential benefits of n-3 PUFA supplementation: data
of dementia, may explain discrepancies. In the Chicago
from RCT
Health and Aging Project（CHAP）analyses, persons with
RCT are the only means to definitely exclude confounders
high intakes of either saturated or trans fats experienced
from the true effect of fish components such as n-3 PUFA
2 to 3 times the risk of incident AD 47）and a faster rate of
on dementia and cognitive decline, and to determine the
48）
. Similar results were recently found
optimal intake. To date, three clinical trials on n-3 fatty
in the Italian Longitudinal Study on Aging（ILSA）, where
acids are in process in elderly people, and are testing: 1/
high MUFA and PUFA energy intakes were associated with
the effects on cognitive decline of n-3 PUFA（EPA and
a better cognitive performance among elderly people aged
DHA）at high dose（1.8 g/day）and low dose（400mg/day）
65-84 years 49）. These results must however be interpreted
compared with placebo for 26 weeks in 300 persons aged
cautiously as n-3 and n-6 PUFA were not studied
65 years and older 61）; 2/ the effects of 900mg/day of DHA
independently. To our knowledge, only one study has
for 24 weeks on improved cognitive functioning among
investigated the impact of dietary fatty acids on the rate
elderly people（age = 55 years）with a subjective memory
of mild cognitive impairment（MCI）, and no statistically
complaint 62）; and 3/ the effects of 0.5 g/day of DHA and
significant association was found; high PUFA intake
0.2 g/day of EPA for 24 months in healthy cognitively
appeared to have however a borderline non-significant trend
normal adults aged 70-79 years（Older People And n-3
cognitive decline
for a protective effect against the development of MCI
50）
.
Long chain polyunsaturated fatty acids（OPAL）study）63）.
In the Washington Heights-Inwood Columbia Aging Project
To our knowledge, a single randomised clinical trial has
（WHICAP）study, higher fat intake was associated with
been published examining the effect of n-3 fatty acid
double the risk of incident AD but only among participants
supplementation on cognitive functioning, assessed by
who had the ApoE4 genotype 51）. A similar pattern was
MMSE and ADAS-cog, in patients with mild to moderate
found in a Finnish study, in which high saturated fat intake
AD 64）. It did not document any effect in patients with mild
in mid-life was associated with increased risk of late-life
to moderate AD at 6 months. However, positive effects
dementia and moderate intake of PUFA with a decreased
were observed in a small group of patients with very mild
risk, especially among ApoE4 carriers
52）
. These two studies
AD（MMSE > 27 points）.
underline the problem of complex interactions between
nutritional intakes and genetic characteristics, especially
In conclusion, high intakes of saturated and trans-
for genes involved in lipid metabolism and transport. Finally,
unsaturated（hydrogenated）fats were positively associated
a strong statistical interaction was recently observed in
with increased risk of AD, whereas high intakes of
the CHAP cohort between saturated and trans fats and
polyunsaturated and monounsaturated fats were protective
copper intake 53） in accordance with a recent animal model
against cognitive decline in the elderly in prospective
54）
, in which neurodegenerative changes caused by a
studies. Fish consumption（n-3 PUFA）has been associated
hypercholesterolemic diet were exacerbated by consumption
with lower risk of AD in longitudinal cohort studies. N-3
of trace amounts of copper in drinking water.
PUFA could have a preventive effect against dementia
through their anti-thrombotic and anti-inflammatory
Several epidemiological studies reported findings of a lower
properties in addition to their specific effect on neural
risk of AD and cognitive decline among fish consumers.
functions.
Five longitudinal studies have shown a significant
relationship between regular fish consumption（at least
weekly）and decreased risk of incident dementia
55-58）
Homocysteine-related vitamins（B vitamins）
Potential biological mechanisms
or cognitive decline 59）. Barberger-Gateau et al 60） have
Much attention has been given to B vitamins（especially,
recently examined the correlates of regular fish consumption
folate, vitamins B12 and B6）as preventive factors against
in elderly community dwellers from the Three City study in
cognitive decline and dementia
order to identify potential confounders in the relationship
theoretical basis for this argument rests on the known
between fish consumption and dementia. They found that
relations of folate, vitamin B 12 and vitamin B 6 as co-
socioeconomic status（education, income）, intake of fruit,
factors in the methylation of Hcy, and the importance
vegetables and alcohol, hypertension, past stroke, and
of deficiencies in these nutrients to increased Hcy
depressive symptomatology were potential confounders in
concentration 22-23,70-71）. Supraphysiological levels of Hcy
the relationship between fish consumption and dementia. All
are neurotoxic in cell culture and in vivo mouse models,
these factors have previously been found to be associated
suggesting that Hcy toxicity may have a direct effect
with risk of dementia, either in a protective or a detrimental
on cognitive decline. Numerous studies in recent years
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
27,41,65-69）
. The primary
September, 2009
86）
have investigated the role of Hcy as a cause of brain
of Luchsinger et al
damage. Hcy itself, or folate and vitamin B12 deficiency,
intake may decrease the risk of AD independent of other
can cause disturbed methyl-action and/or redox potentials
risk factors and levels of vitamins B6 and B12 among 965
thus promoting calcium influx, amyloid and tau protein
persons 65 years older followed up for a mean period of 6
accumulation, apoptosis and neuronal death 72-77）. The Hcy
years. In both studies, no association was found with total
effect may also be mediated by activating the N-methyl-
intake of vitamins B12 or B6.
D-aspartate receptor subtype
, who showed that higher folate
78）
. Numerous neurotoxic
effects of Hcy can be blocked by folate, glutamate receptor
antagonists or various antioxidants
79-80）
. In addition to the
Potential benefits of B-vitamin supplementation: data
from RCT
Hcy theory, other potential biological mechanisms of B
Four small clinical trials tested the effects of
vitamins are proposed. The folate cycle, which synthesises
supplementation with one or more of folic acid, vitamin B12
methyl groups, is essential for many genomic and non-
and vitamin B6 among healthy individuals 92） or cognitively
genomic methylation reactions via S-adenosylmethionine
impaired and demented older individuals 93-95）. They found
and, indirectly, for the synthesis of nucleotides and DNA
no effect on cognition. One possible explanation is that
66）
these studies may have been underpowered to detect small
.
effects. According to a recent Cochrane revue 96）, it was
Prospective studies of B vitamins and Hcy in relation to
not possible to pool the data because the trials studied
cognitive decline and dementia
different populations, different doses of folic acid, and in
Among prospective studies examining the relation
a case of one trial, vitamin B12 was also given. Moreover,
between B vitamins and cognitive decline in the healthy
the study of Sommer 94） did not provide enough data for
elderly
81-85）
, only two studies found a prospective
interpretation: enrolment involved an unspecified small
association with low folate levels 81,84）. One study found an
number of patients with AD who received 10mg of folic
unexpected detrimental effect with faster decline among
acid for an unspecified period, and measures of cognition
persons who had high folate intakes（>400 μ g/day）
and mood were not reported 96-97）. In a more recent trial
82）
. The mechanisms by which high folate intake may
conducted by Eussen et al 98）, 195 older persons, free-
increase cognitive decline are not clear. With widespread
living or in care-facility homes, were randomised to receive
multivitamin use and folic acid fortification, it is likely that a
1000 μ g of vitamin B12, or 1000 μ g of vitamin B12 plus
significant percentage of the population is consuming more
400 μ g of folic acid, or placebo for 24 weeks. There
than the upper limit and well above the dietary reference
was no positive benefit on cognition, assessed by an
intake of 400 μ g/day .
extensive neuropsychological test battery, of either vitamin
Moreover, there are a limited number of prospective cohort
deficiency was corrected. The small number of subjects
studies on B vitamins and dementia, and the findings have
and the short duration of intervention are probably the major
not been consistent. Seven prospective studies examined
limitations of this trial. Another trial conducted among 276
levels of the B vitamins and Hcy in relation to incident
healthy older people（65 years and older）aimed to test the
B12 or vitamin B12 plus folic acid, although the vitamin B12
dementia
26,86-91）
. Of four studies that used serum measures
hypothesis that lowering the plasma Hcy concentration,
, one found a significantly greater risk of developing
with a daily supplement containing folate（1000 μ g）plus
AD among persons who had low levels of either vitamin B12
vitamins B12（500 μ g）and B6（10mg）, improves cognitive
88-91）
91）
（=150pmol/L）or folate（=10 nmol/L）
and another study
function. The plasma Hcy concentration was lower in the
also observed greater risk in subjects with low serum folate
vitamin group than in the placebo group but no result was
levels（=11.8 nmol/L）88）. In the Framingham study, there
in favour of a beneficial effect of vitamin B supplementation
was no association with serum measures of the B vitamins,
on cognitive performance 99）. Finally, the effect of 3-year
although Hcy concentration was positively associated with
folic acid supplementation（800mg/day vs. placebo）on
higher risk of incident AD. This study reported that baseline
cognitive function was tested in 818 men and women
hyperhomocysteinemia（tHcy >14 μ Mol/L）was associated
aged 50 to 70 years. People recruited were most likely to
with almost double the risk of dementia and AD over an
benefit from folate supplementation, and have high plasma
8-year follow-up period
90）
. Nevertheless, these data have
concentrations of Hcy（=13mmol/L）and normal serum
yet to be replicated. In the WHICAP study, no association
vitamin B12（=200pmol/L）. This trial showed that folic
between baseline Hcy and subsequent risk of dementia
acid significantly improved memory, sensorimotor speed
or cognitive decline was found 89）. Three other studies
and information processing speed. Biochemical measures
have examined dietary intake of B vitamins with incident
of folate were significantly increased and plasma tHcy
AD; results were also inconsistent. High folate intake
concentrations decreased by 26% in subjects on folic acid
was associated with reduced risk of developing AD in the
vs. placebo 100）.
Baltimore Longitudinal Study of Aging
26）
, but there was no
association with vitamin supplement and/or food intake of
The existing epidemiological evidence for protective
folate in the CHAP study 87）. The data from the Baltimore
associations of the B vitamins is a first step but it is still
Longitudinal Study of Aging are consistent with those
limited. A major limitation of many of the prospective
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
September, 2009
studies of B vitamins that could account for the
of the ambiguous CuZn-SOD. Variation in the CuZn-SOD/
inconsistent findings is the lack of statistical control for
GSH-Px ratio suggested that the equilibrium between these
dietary confounders
41, 87）
. Confounding bias is particularly
two enzymes is related to cognitive decline.
likely for folate intake as it is associated with many
dietary（e.g. antioxidant nutrients, other B vitamins, dietary
The results of studies exploring the association between
fats）and other healthy lifestyle variables that have been
dietary intake or supplemental intake of antioxidants
implicated as protective factors for AD and cognitive
and cognitive decline or dementia have compelling
decline. More prospective studies are consequently needed
similarities but also inconsistencies. Six studies have
that adequately control for dietary confounders including
examined the effect on cognitive decline or dementia of
carotenoids, especially lutein, niacin, dietary fats, and
food intake of the antioxidant nutrients, with five 108-112）
indicators of vitamin B12 deficiency such as methylmalonic
of the six
acid.
associations. No association was found between midlife
intakes of
108-113）
finding statistically significant inverse
β -carotene, flavonoids, and vitamins
Antioxidant nutrients
E and C, and the risk of late-life dementia or its most
Potential biological mechanisms
prevalent subtypes 114）. Of five observational studies of
Experimental, clinical, neuropathological and
vitamin supplements 115-119）, four have reported an inverse
epidemiological investigations have implicated oxidative
association between the use of vitamin E and vitamin C
stress, involving the accumulation of free radicals with
supplements and the risk of AD 118）or cognitive decline
resultant oxidative damage, as a possible factor in the
116-117,119）
pathogenesis of cognitive decline and dementia. Recent
food and supplement sources of antioxidant nutrients is that
data suggested that lipid peroxidation is an early event
high dose α -tocopherol may not be beneficial. Vitamin E
in the brain in amnestic mild cognitive impairment
101）
. One explanation for the inconsistent findings for
.
supplements usually consist of α -tocopherol only, one of
Select antioxidants, including vitamins E, C, carotenes,
the 4 tocopherol forms（α , β , γ , δ）. α-tocopherol is
polyphenols（flavonoids）, and enzymatic cofactors of
the most biologically active form of vitamin E and the most
superoxide dismutase and glutathione peroxidase（zinc,
potent antioxidant. There is emerging evidence that high
selenium, manganese）, may reduce neuronal damage and
doses of α-tocopherol decrease the absorption of γ-
death from oxidative reactions by inhibiting the generation of
tocopherol, which has powerful anti-inflammatory properties
reactive oxygen species（ROS）, lipid peroxidation, apoptosis,
and is a major scavenger of reactive nitrogen species. It is
protein oxidation, damage to cell membranes and/or DNA
possible that the beneficial effect of vitamin E is not due
and beta-amyloid toxicity or deposition 102-103）. Finally, it
to α -tocopherol alone but to another tocopherol form or
has been suggested that vitamins E and C, carotenoids,
to a combination of tocopherol forms. In the CHAP study
and flavonoids may lose their effectiveness as antioxidants
112）
or even act as prooxidants under certain circumstances
significantly associated with slower cognitive decline over 6
in vitro, for example, at high concentration or high partial
years and with lower risk of AD, but the combination of the
pressures of oxygen, in the presence of metal ions such
two tocopherols had the strongest association.
, α- and γ-tocopherols from food sources were each
as iron or copper, under mild oxidative conditions without
coantioxidants, and at a high concentration of carotenoid
itself
104）
One study has investigated the cross-sectional relation
. It has also been established that iron may
between cognitive performances and the different
generate ROS through the Fenton reaction. The dual role of
plasma carotenoids, xanthophils （lutein, zeaxanthin,
iron as a necessary, but potentially toxic, element for normal
β-cryptoxanthin）and carotenes（lycopene, α-carotene,
neuronal function is currently discussed 105）. The possibility
trans β-carotene and cis β-carotene）, and found that
that the production of ROS is a primary event of cognitive
low levels of specific plasma carotenoids（lycopene and
decline has led to research exploring how antioxidants in
zeaxanthin）were associated with poor cognitive functioning
foods and supplements can affect cognitive decline and
in a highly educated free-living elderly community（EVA
dementia 106）.
study）120）. It was previously demonstrated in a prospective
study that high levels of β-carotene may offer protection
Prospective studies of antioxidant nutrients in relation to
from cognitive decline in persons with greater genetic
cognitive decline and dementia
susceptibility as evidenced by the presence of the ApoE4
Data published in the EVA study have suggested that
allele 121）.
free oxygen radicals may be involved in cognitive
impairment 107）. In this study, the relationship between the
Only one study has investigated the relationship between
enzymatic system, restricted to copper zinc superoxide
longitudinal cognitive decline and baseline selenium
dismutase（CuZn-SOD）and seleno-dependent glutathione
level 122）. In this study, the greatest declines in cognitive
peroxidase（GSH-Px）, and decline in cognitive function
function were associated with the lowest plasma selenium
was investigated among 980 subjects aged 62-72 years.
concentrations at baseline. Limited data are available from
Cognitive decline over a 4-year period was associated with
selenium supplementation studies in the elderly. In the Duke
lower activity of the protective GSH-Px and higher activity
Established Populations for Epidemiologic Studies of the
Nestlé Nutrition Council, Japan Nutrition Review
September, 2009
117）
showed that subjects
in randomised primary and secondary prevention trials,
who currently used antioxidant supplements（vitamins C,
showed that treatment with β-carotene, vitamin A, and
E, A and selenium or zinc）had a lower risk of cognitive
vitamin E may increase mortality. According to the authors,
decline than nonusers. However, with multiantioxidant
the potential impact of vitamin C and selenium on mortality
supplementation it is difficult to isolate the specific effect of
needs further study. Extensive epidemiological and RCT
Elderly（EPESE）, Gray et al
selenium. In a recent study, Akbaraly et al
123）
investigated
the relationships between short-term（the first 2 years）and
studies are consequently needed to determine the optimal
trial design.
long-term selenium changes
（9-year）with cognitive changes
during the 9-year follow-up of the EVA study. They showed
In conclusion, meta-analyses should be developed, and on
that decreases in selenium were associated with cognitive
the basis of their results the most appropriate interventional
decline, after controlling for potential confounders. Among
studies can be planned. These studies must control for
subjects who had a decrease in their plasma selenium
the greatest number of known confounding factors. More
levels, the greater the decrease, the higher the probability of
randomized controlled trails need to be conducted that
cognitive decline. There was no association between short-
focus on specific types of patients（middle-aged and elderly
term（2-year）selenium change and cognitive changes.
populations）to determine vitamin supplementation effects
in participants who have deficiencies of the vitamin, normal
Finally, in the European Zincage project, a substantial
levels, and high levels. The field would also benefit greatly
cross-sectional relationship between plasma zinc status
by the conduct of studies using longitudinal analyses
and all psychological dimensions studied（cognitive decline,
of multiple tests of cognition and multiple assessment
depression, perceived stress）was found among 853
periods. There is no lack of attractive hypotheses to
healthy elderly（=60 years）. The results were more evident
support research on the relationships between nutrition
when the zinc status indicated a deficiency of this trace
and cognitive decline. Such research, identifying the
124）
element（=11 μ M）
role of certain nutrients, certain foods or certain dietary
.
behaviours, is an indispensable step before we can propose
Potential benefits of supplementation with vitamin E or
specific recommendations in the future. The impact of the
zinc: data from RCT
standard social determinants and the cultural determinants
There have been two published RCT on vitamin E and
of food habits, such as regional cultures, social status and
AD. In the more recent trial, vitamin E（2000 IU/day）
educational level, will obviously need to be considered.
had no effect on progression to AD among persons with
More studies need also to be done in the frail elderly
mild cognitive impairment 125）. In an earlier trial, the same
persons, which are at risk both for cognitive decline and
vitamin E dose was significantly related to a combined
undernutrition. Maybe a first target to intervine as soon as
outcome of time to death, institutionalisation, loss of the
possible.
ability to perform basic activities of daily living or severe
dementia, among AD patients of moderate severity after
References
adjustment 126）. Results of the first primary prevention trial
1） Haveman-Niels A., de Groot L., Burema J. et al. :
of vitamin E supplementation（600 IU/day for about 4
Dietary quality and lifestyle factors in relation to
years）on cognitive decline have just been published. There
10-year mortality in older Europeans. The SENECA
were no significant differences with supplementation in
study. Am J Epidemiol 2002; 156; 962-968.
change in performance over time for global cognitive score
among generally healthy older women 127）.
2） Haveman-Niels A., de Groot L., van Staveren WA. :
Dietary quality, lifestyle factors and healthy ageing in
One RCT on zinc supplementation has been published and
Europe the SENECA study. Age Ageing 2003; 32;
showed that 6-month supplementation at moderate doses in
427-434.
healthy French subjects aged 55-70 years had no effect in
vitro copper-induced LDL oxidation 128）.
3） de Groot L., Verheijden MW., de Henauw S., Schroll
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Finally, one trial investigating the use of vitamin E and
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dementia may suggest the importance of having a balanced
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combination of several antioxidant nutrients in order to
M. et al. : Plasma carotene and alpha-tocopherol in
exert a significant preventive effect on cognitive decline
relation to 10-y all-cause and cause-specific mortality
and dementia. We must however use these data cautiously
in European elderly: the Survey in Europe on Nutrition
for future recommendations. A recent meta-analysis 129）,
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PMH-19-42

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「都民の栄養状況」から算出した ビタミン，ミネラル推定量

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