Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa : final results of a phase 3, individually randomized, controlled trial LANCET MSGR 2015.11.30 研修医 2年目 年目 深沢 正成 背景 •RTS,S/AS01ワクチンの ワクチンの18ヶ ワクチンの ヶ月間のフォローアッ 月間のフォローアッ プにおける有効性 プにおける有効性と 有効性と安全性については 安全性については以前 については以前に 以前に 検証されている 検証されている。 されている。 •今回 今回は 今回は同じ第Ⅲ相試験のなかでブースター 相試験のなかでブースター投 のなかでブースター投 与の有効性を 有効性を含む最終結果を 最終結果を報告した 報告した。 した。 方法 •対象 対象 -サハラ サハラ以南 サハラ以南アフリカのマラリア 以南アフリカのマラリア流行地域 アフリカのマラリア流行地域7ヶ 流行地域 ヶ 国・11施設 施設 -生後 生後6-12週 週の乳児（ ）：6537人 人 生後 乳児（Infants）： ）： -5-17ヶ ヶ月の乳幼児（ ）：8922人 人 乳幼児（Children）： ）： 方法 ランダム化 ：1： ：1で で以下の 群に割り当て ランダム化し1： 以下の3群 ①0,1,2ヶ ヶ月目に ワクチン。 ヶ月目 月目にRTS,S/AS01ワクチン ワクチン。20ヶ にRTS,S/AS01ワクチンブースト ワクチンブースト（ 群） ワクチンブースト（R3R群 ②0,1,2ヶ ヶ月目に ワクチン。 ヶ月目 月目にRTS,S/AS01ワクチン ワクチン。20ヶ に髄膜炎菌ワクチン 群） 髄膜炎菌ワクチン追加接種 ワクチン追加接種（ 追加接種（R3C群 ③0,1,2ヶ ヶ月に髄膜炎菌ワクチン ヶ月目に 髄膜炎菌ワクチン。 ワクチン。20ヶ 月目に髄 膜炎菌ワクチン 群） 膜炎菌ワクチン追加接種 ワクチン追加接種（ 追加接種（C3C群 [③にて ③にてChildrenは は狂犬病ワクチンを ③にて 狂犬病ワクチンを追加接種 ワクチンを追加接種] 追加接種 方法 【参加者（ 参加者（Infants） ）】 •7200人 人がEntry •ITT population:6537人 人 •Per-protocol population:5997人 人➝追跡率92％ 追跡率 ％ 【参加者（ ）】 参加者（Children） •10267人 人がEntry •ITT population:8922人 人 •Per-protocol population:6918人 人 ➝追跡率78％ 追跡率 ％ 方法 •追跡期間 追跡期間の 追跡期間の中央値 -Infants： ：38ヶ ヶ月 -Children： ：48ヶ ヶ月 •試験 試験期間中 試験期間中も 期間中も現行の 現行の予防策は 予防策は継続（ 継続（約 80％ ％で殺虫剤処理した 殺虫剤処理した蚊帳 した蚊帳を 蚊帳を使用） 使用） マラリア発症 マラリア発症の 発症の定義 【臨床的マラリア 臨床的マラリア】 マラリア】 血液中のマラリア 以上かつ 血液中のマラリア原虫 のマラリア原虫5000/mm3以上 原虫 以上かつ 37.5℃ ℃以上の 以上の発熱を 発熱を伴うとき、 うとき、 もしくは もしくは重症マラリアの 重症マラリアの基準 マラリアの基準を 基準を満たしたとき。 たしたとき。 マラリア発症 マラリア発症の 発症の定義 【重症マラリア 重症マラリア】 マラリア】 血液中のマラリア 血液中のマラリア原虫 のマラリア原虫 5000/mm3以上 以上かつ 以上かつ、 かつ、 右の症状にあてはまり 症状にあてはまり 併存症を 併存症を除外できたとき 除外できたとき。 できたとき。 結果 追跡期間 追跡期間中 期間中の全死亡率 -Infants •158/8922人 人（1.8% 95%CI 1.5-2.1%） ） -Children •148/6537人 人（2.3% 1.9-2.7%） ） 臨床的マラリアに 臨床的マラリアに対 する有効性 マラリアに対する有効性 •全期間 全期間での ）〔Children〕 〕は 全期間でのVE（ での （Vaccine Efficacy） -R3R群 群で36.3％（ ％（95%CI 31.8 to 40.5 p値 値 <0.0001） ） -R3C群 群で28.3％（ ％（23.3 to 32.9 <0.0001） ） ％（ •33ヶ ヶ月-終了時 終了時での 終了時でのVEは での は -R3R群 群で12.3％（ ％（3.6 to 20.1 0.0062） ） ％（ -R3C群 群で2.9％（ ％（-6.4 to 11.4 0.53） ） ％（ 臨床的マラリアに 臨床的マラリアに対 する有効性 マラリアに対する有効性 •全期間 全期間での ）〔Infants〕 〕は 全期間でのVE（ での （Vaccine Efficacy） -R3R群 群で25.9％（ ％（95%CI 19.9 to 31.5 p値 値 <0.0001） ） -R3C群 群で18.3％（ ％（11.7 to 24.4 <0.0001） ） ％（ •33ヶ ヶ月-終了時 終了時での 終了時でのVEは での は -R3R群 群で10.5％（ ％（0.2 to 19.7 0.046） ） ％（ -R3C群 群で4.4％（ ％（-6.7 to 14.3 0.42） ） ％（ →ブースターあるほうが ブースターあるほうが効果 ブースターあるほうが効果の 効果の減衰が 減衰が少ない。 ない。 →Childrenのほうが のほうが有効性 のほうが有効性は 有効性は高い。 臨床的マラリアに 臨床的マラリアに対 マラリアに対する有効性 する有効性 •R3Rと とR3Cの の間でブースターを追加 でブースターを追加したことによる 追加したことによる有 したことによる有 効性の 効性の変化は 変化は 【Children】 】 •Incremental Efficacy＝ ＝25.6%（ （18.2 to 32.3 <0.0001） ） 【Infants】 】 •Incremental Efficacy＝ ＝22.3%（ （14.0 to 29.8 <0.0001） ） 〔ブースター投与 ヶ月まで） ブースター投与から 投与から12ヶ から ヶ月間（ 月間（21-32ヶ まで）〕 重症マラリアに 重症マラリアに対 マラリアに対する有用性 する有用性 全期間で 全期間で少なくとも1回 なくとも 回は重症マラリア 重症マラリアに マラリアに感染 （Children） ） • R3R： ：116/2976（ （3.89%） ） • R3C： ：169/2972（ （5.69%） ） • C3C： ：171/2974（ （5.75%） ） 全期間での に対するVE（ ） 全期間でのC3Cに での する （Children） • R3R： ：VE＝ ＝32.2%（ （95%CI 13.7 to 46.9 p値 値 0.0009） ） • R3C： ：VE＝ ＝1.1%（ （-23.0 to 20.5 0.96） ） 重症マラリアに 重症マラリアに対 マラリアに対する有用性 する有用性 少なくとも1回 ） なくとも 回は重症マラリアに 重症マラリアに感染 マラリアに感染（ 感染（Infants） • R3R： ：96/2180（ （4.4%） ） • R3C： ：104/2178（ （4.76%） ） • C3C： ：116/2179（ （5.32%） ） 全期間での に対するVE（ ） 全期間でのC3Cに での する （Infants） • R3R： ：VE＝ ＝17.3%（ （95%CI -9.4 to 37.5 p値 値 0.16） ） • R3C： ：VE＝ ＝10.3%（ （-17.9 to 31.8 0.45） ） ➝Infantsでは では重症 では重症マラリアに 重症マラリアに対 マラリアに対する有効性 する有効性は 有効性は高くない。 くない。 抗Anti-circumsporozoite抗体 抗体 Adverse Events（ （有害事象） 有害事象） Adverse Events（ （有害事象） 有害事象） •ブースター ブースター投与 ブースター投与7日以内 投与 日以内での 日以内でのAdverse での Events(有害事象 有害事象)は 群 が 最 も多 い 。 有害事象 はR3R群 •Grade3の の反応はまれである 反応はまれである。（ はまれである。（発熱以外 。（発熱以外） 発熱以外） 【Grade3の の発熱（＞ 発熱（＞39℃ （＞ ℃）】 -Children： ：34/641（ （5.3% CI 3.7-7.3） ） -Infants： ：9/608（ （1.5% CI 0.7-2.8） ） Serious Adverse Events •全体 全体として 全体として3群間 として 群間で 群間で有意差は 有意差は認めなかった。 めなかった。 •しかし しかし、 において髄膜炎 しかし、Childrenにおいて において髄膜炎の 髄膜炎の発症が 発症が ブースター投与群 ブースター投与群で 投与群で多かった。 かった。 Serious Adverse Events 髄膜炎（ ） 全22例 例 髄膜炎（Children） • R3R:11人 人→ 2例 例はブースター投与後 はブースター投与後 • R3C:10人 人→3例 例はブースター投与後 はブースター投与後 • C3C:1人 人 髄膜炎（ ） 全18例 例 髄膜炎（Infants） • R3R:5人 人→ 2例 例はブースター投与後 はブースター投与後 • R3C:7人 人→3例 例はブースター投与後 はブースター投与後 • C3C:6人 人 結果のまとめ 結果のまとめ •RTS,S/AS01は は接種後の 接種後のマラリア予防 マラリア予防の 予防の効果が 効果が ある。 ある。 •有効性 有効性はブースター 有効性はブースター投与 はブースター投与により 投与により増大 により増大する 増大する。 する。 •有効性 有効性は ＞Infants 有効性はChildren＞ •重大 重大な 重大な副作用は 副作用は全体として 全体として有意差 として有意差はなかった 有意差はなかった が、Childrenのワクチン のワクチン投与群 のワクチン投与群で 投与群で髄膜炎の 髄膜炎の発 症は多かった。 かった。 Discussion •ブースターの ブースターの有効性 のほうが ブースターの有効性は 有効性はChildrenのほう のほうがInfants より高 より高い結果となった 結果となった。 となった。 •ワクチンによって ワクチンによって自然免疫 ワクチンによって自然免疫の 自然免疫の獲得を 獲得を阻害してし 阻害してし まい、 まい、ワクチン効果 ワクチン効果が 効果が切れた時 れた時の子供の 子供の感受 性が上昇したのかもしれない 上昇したのかもしれない。 したのかもしれない。 Discussion •ブースター ブースター投与後 ブースター投与後の 投与後の抗体価は 抗体価は初回3回 初回 回のワ クチン投与後 クチン投与後に べて減っている。 っている。 投与後に比べて減 •ブースター ブースター効果 ブースター効果は 効果は一時的なものであった 一時的なものであった。 なものであった。 ➝免疫学的メモリーを 免疫学的メモリーを獲得 メモリーを獲得するとは 獲得するとは断定 するとは断定で 断定で きない。 きない。 Discussion •Serious Adverse Eventsは はChildrenの の1/4に に 発症。 発症。 →ワクチン ワクチン関連 ％ ワクチン関連は 関連は0.3％ •Childrenの の髄膜炎に 髄膜炎に関してはコントロール 群と比べて違 べて違いを認 いを認める。 める。 →髄膜炎菌 髄膜炎菌ワクチンを 髄膜炎菌ワクチンを投与 ワクチンを投与したから 投与したから？ したから？ •Infantsは は髄膜炎の 髄膜炎の差なし。 なし。 →発売後 発売後の 発売後の研究を 研究を。 結語 •RTS,S/AS01は は接種後3-4年間 接種後 年間マラリア 年間マラリア予防 マラリア予防の 予防の効 果がある。 がある。 •有効性 有効性はブースター 有効性はブースター投与 はブースター投与により 投与により増大 により増大する 増大する。 する。 ➝このワクチンは既存 ➝このワクチンは既存の 既存の方法とともにマラリア 方法とともにマラリア感 とともにマラリア感 染の予防に 予防に貢献する 貢献する可能性 する可能性があると 可能性があると言 があると言える。 える。
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