加速するプロダクトクリエーション ２０１１年６月２９日 林 秀樹 チーフプロダクトクリエーションオフィサー 将来見通しに関する注意事項 • 本発表において提供される資料ならびに情報は、いわゆる「見通し情報」（forwardlooking statements）を含みます。これらの文言は、現在における見込み、予測、リス クを伴う想定、実質的にこれらの文言とは異なる現実的な結論、結果を招き得る不 確実性に基づくものです。 • それらリスクや不確実性には、一般的な業界ならびに市場の状況、金利、通貨為替 変動といった一般的な国内および国際的な経済状況が含まれます。リスクや不確実 性は、特に製品に関連した見通し情報に存在します。製品のリスク、不確実性には、 技術的進歩、特許の競合他社による獲得、臨床試験の完了、製品の安全性ならび に効果に関するクレームや懸念、規制機関による承認取得、国内外の保健関連改 革、マネジドケア、健康管理コスト抑制への傾向、国内外の事業に影響を与える政府 の法規制など、新製品開発に付随する課題などが含まれますが、これらに限定される ものではありません。 • また、承認済み製品に関しては、製造およびマーケティングのリスクがあり、需要を満 たす製造能力を構築する能力を欠く状況、原材料の入手困難、市場の受容が得られ ない場合などが含まれますが、これに限定されるものではありません。 • 新しい情報、将来の出来事もしくはその他の事項より、見通し情報に更新もしくは改 正が望ましい場合であっても、それを行う意図を有するものではなく、義務を負うもの ではありません。 1 エーザイプロダクトクリエーションシステムズ (EPCS) 従来の研究開発体制から エーザイプロダクトクリエーションシステムズへの トランスフォーメーション ２００９年７月１日発足 • ユニット毎の自律的マネージメントによるベンチャー様の 生産性の実現 • 先進技術の導入による開発期間の短縮 • ユニット間の有機的連携によるイノベーションの実現 2 我々の想い “疾患の改善と治癒をもたらす新しい薬剤を 望まれている患者様に一日も早く届ける” 自律的なマネジメントによるユニット間の有機的な 連携により、‘開発期間の短縮’をもたらす イノベーションを実現する 3 ユニットプレジデントへの期待 発明・発見から承認取得までの End to endを委せる 良き所有意識と責任意識の醸成 チャンピオンを生む 4 エーザイプロダクトクリエーションシステムズ (EPCS) の全体像 コアファンクションユニット(CFU) ６ 技術・機能領域 プロダクトクリエーションユニット(PCU) ６ 創薬領域 ニューロサイエンス PCU Lynn Kramer Michael Lewis オンコロジー PCU バイオマーカー＆パーソナライズドメディスンCFU Takashi Owa Yoshiya Oda モルフォテック PCU サイエンティフイック＆オペレーショナルクリニカルサポート CFU Nicholas Nicolaides フロンティア PCU 協 働 Masanori Tsuno ネクストジェネレーションシステムズCFU Yasunobu Kai Kappei Tsukahara KAN PCU バイオファーマシューティカルアセスメントCFU Toshio Imai 5 ファーマシューティカルサイエンス＆テクノロジー CFU Akiyoshi Suganuma 日本・アジア臨床研究 PCU グロ－バルレギュラトリーアフェアーズCFU Toshio Ohbayashi Mark Taisey 開発期間の短縮 加速するプロダクトクリエーション（１） 世界同時開発・申請の進展 具体例 ハラヴェンは、２０１０年３月３０日に日米欧で同日 申請し、１３ヶ月以内に３極での承認取得を達成 更に、シンガポール、スイスでの承認を取得、 他のアジアを含む各国で申請中 6 加速するプロダクトクリエーション（２） バイオマーカー研究の促進 具体例 全ての開発段階にバイオマーカーを活用することによ り、薬効を早期に把握し、治療効果の見込める患者 様を特定し、開発期間を短縮 バイオマーカーとイメージングマーカーの開発により、 特にオンコロジー領域とアルツハイマー病プロジェクト へ貢献 7 加速するプロダクトクリエーション（３） 臨床開発の加速 具体例 シンプルフォーミュレーション（単純化製剤）による フェーズⅠ試験の可能な限り早期の実施 戦略的提携による外部からの資源投入により多く の適応症で可能な限り早期のＰＯＣ達成 複数の試験の同時並行実施や、各臨床フェーズの 試験のオーバーラップによる臨床開発期間の短縮 インドのデータマネジメント機能を活用したグローバ ル試験のデータ解析期間の短縮 8 加速するプロダクトクリエーション（４） 社外の知と社内の知との融合による オープンイノベーションの追求 具体例 ニューロサイエンスＰＣＵにオープンイノベーション部を 設置し、社外との研究連携を推進 オンコロジー領域でのバイオベンチャーからの技術導入 ならびにがん遺伝子情報に基づく個別化医療の実現 構造多様性（ＤＯＳ）に基づく化合物ライブラリーの活用 9 加速するプロダクトクリエーション（５） 成功確度の高い自社開発品に 資源を集中投入 具体例 計画「はやぶさ」中に上市予定の、 ハラヴェン適応追加、ぺランパネル、lenvatinib、 farletuzumab、E5501に資源を集中投入 10 加速するプロダクトクリエーション 開発、申請、承認が計画を上回る進行 ペランパネル ハラヴェン 部分てんかん発作: 乳がんサードライン治療適応での 日米欧同時申請により ドラッグラグを最小化 欧州申請済、米国申請手続き中 計画より約１年半の加速 lenvatinib 甲状腺がんフェーズⅢ試験を開始 メラノーマ、子宮内膜がん：フェーズⅡ 計画を上回る進行 clevudine ２０１０年１２月に中国申請 計画より３ヶ月の加速 Dacogen 成人急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）適応 米国申請手続き中 ２０１０年１１月米国承認, ２０１１年２月シンガポール承認 ２０１１年３月欧州承認 ２０１１年４月日本承認 ２０１１年３月中国ＣＴＡ申請 *CTA: Clinical Trial Application farletuzumab プラチナ感受性卵巣がん フェーズⅢ 計画を上回る患者組み入れの進行 E5501 (AKR-501) パリエット ＩＴＰ適応での グローバルフェーズⅢ試験を 準備中 逆流性食道炎 （１日２回投与） ２０１０年１２月に日本で承認取得 申請から承認まで７ヶ月 パートナーによる ２０１１年１２月の再申請を計画 エスゾピクロン ２０１０年１１月日本申請 計画より２ヶ月の加速 ：がん領域 11 ：中枢領域 ：その他の領域 lorcaserin アリセプト レビー小体型認知症: フェーズⅢ 少数例（１４０例）での 申請の可能性 加速するバイオマーカー研究 2011年6月29日 小田 吉哉 ﾊﾞｲｵﾏｰｶｰ&ﾊﾟｰｿﾅﾗｲｽﾞﾄﾞ･ﾒﾃﾞｨｽﾝ機能ﾕﾆｯﾄ 医薬品開発におけるバイオマーカーの重要性 1. バイオマーカーは、創薬探索研究および臨床試験初期段階 において薬効ならびに安全性の確認や治療効果の見込める 患者様の特定を可能とする 2. 後期臨床試験において、バイオマーカーを活用することによ り、効果の期待できる患者様を事前に特定し有効性・安全 性を確実かつ早期に確認することで、臨床試験の速度なら びに成功確度を高める 3. バイオマーカー研究により、個別化医療を実現し、患者様と そのご家族にさらなるベネフィットを提供する バイオマーカーは、患者様に薬をお届けするまでの全プロダクト クリエーション過程を加速させる 14 lenvatinibの分化型甲状腺がんフェーズⅡ試験 タンパク質バイオマーカー解析 46種のバイオマーカー候補について、49人の患者様の試料を測定 (分化甲状腺がんフェーズⅡ試験：lenvatinib) VEGFR2（血管内皮増殖因子受容体2） は、lenvatinibの標的となる受容体型チロ シンキナーゼ のひとつである。 lenvatinib投与による体内での初期応答 は、VEGF（血管内皮増殖因子）産生量の 増加である。 ２つのタンパク質バイオマーカーにより創薬標的への作用を確認 15 lenvatinibの分化型甲状腺がんフェーズⅡ試験 遺伝子バイオマーカー解析 遺伝子変異解析 遺伝子名 患者数 (%) 変異数 BRAF NRAS KRAS VHL ERBB2 PTEN MYC PIK3A TP53 MET 4 (17) 6 (26) 2 (9) 4 (17) 1 (4) 1 (4) 1 (4) 1 (4) 1 (4) 1 (4) 1 2 2 1 1 1 1 1 1 1 10 genes 16 (70%) 計12 変異 遺伝子変異解析と最良総合効果 変異遺伝子 効果 効果の割合 正常 変異 p値 KRAS/NRAS PR 36% 100% 0.007 KRAS/NRAS or BRAF PR 27% 91% 0.01 KRAS/NRAS or VHL PR 38% 89% 0.02 KRAS/NRAS or BRAF or VHL PR 30% 83% 0.012 ３３遺伝子中に４４３変異が存在 遺伝子変異のある分化型甲状腺がんの患者様に対して治療効果が高い 16 lenvatinibの分化型甲状腺がんフェーズⅡ試験 遺伝子バイオマーカー解析 １つの遺伝子バイオマーカー無増悪生存期間 (フェーズ II 試験) 無憎悪生存期間の予測 Ras変異群 Ras 正常群 P = 0.019 Hazard Ratio = 0.124 無憎悪生存期間(日数) Ｒａｓ変異群では有意に無増悪生存期間が延長する バイオマーカー解析による無増悪生存期間の予測 17 lenvatinibのメラノーマ試験（前臨床から臨床へ） 遺伝子バイオマーカーによる患者様の選択 メラノーマ前臨床モデル実験におけるlenvatinib の抗腫瘍効果 遺伝子バイオマーカー: 前臨床モデル実験において lenvatinibは、BRAF 野生型の メラノーマにおいてより効果を 示した フェーズⅠ臨床試験におけるメラノーマに対するlenvatinibの最大腫瘍縮小率 遺伝子の変異状態を基に、患者様を層別して フェーズⅡ試験が進行中 野生型のメラノーマのがん原遺伝子の中で バイオマーカーとしての妥当性を検証中 これらのバイオマーカー候補はフェーズⅡ試験 にて有用性検討がなされる 18 イメージングによるハラヴェンの薬理作用の解明 • ハラヴェンの効果をDCE-MRI法によっ て侵襲性ヒト乳がん細胞（MX-1)移植 モデルマウスにて検討した ハラヴェン 投与群 • DCE-MRI によって腫瘍内の微小血管 系の透過性におよぼす影響を評価でき る 投与５日目 投与１４日 目 Kttrans value (1/min) 投与１日目 tumor パクリタキセル 投与群 Halaven tumor 侵襲性ヒト乳がん細胞（MX-1）皮下移植モデルにお いて、ハラヴェンは血管透過性を減じることを確認 19 バイオマーカーによる 前臨床試験データと臨床試験データのブリッジング例 Phospho-c-Met Y1234/1235 E7050 による c-Met のリン酸化抑制効果 E7050 Treatment 肺がん細胞株移植モデル E7050 Treatment E7050 102 臨床試験サンプル タンパク質バイオマーカーにより創薬標的への作用を確認 20 イメージングによるアリセプトの薬理作用の確認 • 陽電子放出断層撮影法 (Positron Emission Tomography： PET) および単一光子放射断層撮影(Single Photon Emission Computed Tomography: SPECT) はアルツハイマー病における病態進行状況、 薬理および治療効果の測定に利用できる可能性がある • イメージングによって脳内代謝活性、血流量、老人斑の蓄積状況、 薬物動態学的な反応、投与薬剤の受容体占有率などが定量的に測 定できる • AD遺伝子改変マウスにおいてアリセプトの影響を、18F-FDG PET および123I-iomazenil SPECT画像で確認 •123I-iomazenil SPECT– ベンゾジア ゼピン受容体の逆作 動薬 神経病理学的 変化を反映 21 •18F-FDG PET - 糖代謝を反映 アミロイド産生遺伝子改変マウスにおいてアリセプトの作用を、PETおよび SPECT画像で確認 基礎研究から臨床試験にわたって常に患者様に思いを馳せる “バイオマーカー研究はエーザイの 医薬品開発を加速し成功確度を高める” 22 加速するオンコロジーポートフォリオの進展 2011年6月29日 大和隆志 オンコロジー プロダクトクリエーション ユニット 日米欧で抗がん剤ハラヴェンの承認を取得 ハラヴェン 静注用 １mg （一般名：エリブリンメシル酸塩） 効能・効果（日本） 手術不能又は再発乳癌 ・初めて日米欧三極で同日申請し、 １３ヵ月以内で日米欧で承認取得 ・初めて転移再発乳がんで単剤での 全生存期間延長 承認取得状況 • • • • • 25 米国：2010年11月（2010年度売上高25百万米ドル） シンガポール：2011年2月 ＥＵ：2011年3月 日本：2011年4月 スイス：2011年5月 ハラヴェン発明・発見の経緯 •1985年、名古屋大学 平田教授・上村博士のグループは 三浦半島沖で採取した600 kg のクロイソカイメンから 単離したハリコンドリンＢ 12.5 mg を用いて構造決定 •1992年、ハーバード大学の岸義人教授のグループは、 野崎－檜山－岸(ＮＨＫ)カップリング反応をキーステップ とし、すべての合成原料（パーツ）がハリコンドリン１点に 収束していく方法論によって、はじめてハリコンドリンＢ の全合成に成功 Marine sponge Halichondria okadai : •1992年、エーザイボストン研究所はハリコンドリンＢ 類縁体の本格的な探索合成研究に着手し、in vitro、 in vivo評価モデルにおいて理想的な活性を示す ハラヴェン（eribulin mesylate）の創製に成功 全合成工程数: 62 超低温反応: 6 禁酸素反応: 5 ：不斉炭素 : 全合成工程数: 62 超低温反応: 6 禁酸素反応: 5 26 ハラヴェン ハラヴェン EMBRACE試験アップデート －全生存期間延長作用を再確認－ • San Antonio Breast Cancer Symposium(2010年12月)において、 EMBRACE試験の全生存期間における最新の解析データを発表 -ハラヴェンの全生存期間延長作用を再確認 -安全性プロファイルは前回の解析から変化なし ハラヴェン投与群では、 治験医師選択療法施行群に対し、 全生存期間中央値を2.7カ月延長 全生存期間の中央値 ハラヴェン投与群 13.2カ月 10.5カ月 対照群 P=0.014 ＡＳＣＯハラヴェンブース 27 ハラヴェンの薬剤プロファイルと最大化戦略 新規の作用機序を有する 微小管ダイナミクス阻害剤 ・転移性乳がんにおいて、全生存期間延長の ベネフィット 全生存期間を、治験医師選択療法施行群との比較に おいて有意に延長する、世界で初めての単剤療法 リポソーム製剤 自社抗がん剤との 併用戦略 ・簡便な使用法 ボーラス投与による短時間での投与 過敏反応を回避するためのプレ・メディケーション不要 乳がん アジュバント ・良好な忍容性プロファイル グレード3/4（高度以上）の神経障害の発生率は、10％未満 ２０億ドル レベルを めざす 乳がんファーストライン 作用機序 ２０１５年度まで 非小細胞肺がん 微小管の伸張を阻害 肉腫 微小管形成に関与しない チューブリンの重合を惹起 乳がんセカンドライン 微小管短縮に作用しない 乳がんサードライン 28 ２０１５年度以降 10億ドル レベルを めざす マウスにおけるエリブリンとパクリタキセル、イキサベピロンとの 神経障害誘発作用の比較 マウス坐骨神経組織像 A: 媒体投与群 B: エリブリン最大耐量 C: パクリタキセル最大耐量 D: イキサベピロン最大耐量 エリブリンはマウスにおいて最大耐量 でパクリタキセルやイキサベピロンに比 べ程度のより軽い、媒体投与に近い 軽度の神経障害病理像を示す。 進行性乳がんにおけるエリブリン とイキサベピロンの神経障害誘 発・促進作用を比較するための フェーズⅡ試験が進行中 29 Lenvatinib( E7080)のユニークで選択的なキナーゼ阻害作用 ５つの受容体チロシンキナーゼファミリーに対し 高い選択性を示す カイノーム デンドログラム Lenvatinib(E7080) 受容体 チロシンキナーゼ ５４キナーゼ （IC５０値） スニチニブ＊ １１３キナーゼ （ｋｄ値） 受容体 チロシンキナーゼ ソラフェニブ＊ １１３キナーゼ （ｋｄ値） 受容体 チロシンキナーゼ ＊Nat Biotech 2005;23(3)のデータに基づき作成 30 マルチキナーゼ阻害剤Lenvatinibの放射線治療抵抗性進行性分化型甲状腺 がん（DTC)におけるフェーズⅡ試験 ASCO 2011にて発表 S. I. Sherman, B. Jarzab, M. E. Cabanillas, L. F. Licitra, F. Pacini, R. Martins, B. Robinson, D. Ball, J. McCaffrey, M. H. Shah, D. Bodenner, R. Allison, K. Newbold, R. Elisei, J. P. O'Brien, M. Schlumberger 担当医判定による腫瘍縮小効果判定 最低１４ヶ月のフォローアップを行った時点での評価 VEGF受容体 標的療法 実施例 N=17 (%) 完全寛解(CR) 全症例 N=58 (%) 0 0 8 (47%) 26 (63%) 34 (59%) (45-71%) 不変(SD) 8 (47%) 13 (32%) 21 (36%) SD維持症例 4 (24%) 10 (24%) 14 (24%) 進行(PD) 1 (6%) 2 (5%) 3 (5%) 16 (95%) 39 (96%) 55 (95% ) 部分寛解(PR) (95% 信頼限界) 病勢コントロール率(CR + PR + SD) 31 VEGF受容体 標的療法 未実施例 N=41 (%) 0 分化型甲状腺がんフェーズⅡ試験におけるLenvatinibの効果 （最低１４ヶ月のフォローアップに基づく治験担当医評価） 瀑状プロット 評価部位の平均最大径の変化 無増悪生存期間 p-value = 0.28 VEGF受容体標的療法未実施例：中央値１４．４ヶ月 VEGF受容体標的療法実施例：中央値１１．４ヶ月 Prior VEGFs No Prior VEGFs Censored subjects 32 Lenvatinib 臨床開発の加速 １．進行中のフェーズⅢ試験 分化型甲状腺がん 対照群：プラセボ 主評価項目：無増悪生存期間 ２．進行中のフェーズⅡ試験 ｉ）肝細胞がん ｉｉ）子宮内膜がん ｉｉｉ）メラノーマ ｉｖ）グリオブラストーマ ｖ）非小細胞肺がん、等 33 エーザイレジメン Lenvatinib (E7080) と Golvatinib (E7050)* の併用 IＮＤ申請済 A2780卵巣がん皮下移植ゼノグラフトモデルにおける E7080とE7050の抗腫瘍作用 抗VEGF療法 腫瘍相対容積 低酸素状態 HGF/c-Metシグナル伝達経路の増強 併用作用の検討 日 対照群 34 c-MET/VEGFR2キナーゼ阻害剤 がん細胞の浸潤・転移性の上昇 日 対照群 併用群 *: 34 ＶＥＧＦとＨＧＦシグナル ダブルブロックの理論的妥当性 “リバウンド” 再血管新生 JNCI101, 1530, 2009 オープンイノベーション プリズムバイオラボとの戦略的提携 • PRI-724 はWntシグナル伝達経路における CBP/β-カテニン複合体形成を阻害 • CBP/β-カテニン相互作用の阻害は細胞増殖を抑制し、細胞分化を促進 • CBP/β-カテニンの阻害は再発、薬剤耐性獲得や転移に関与すると考えられているがん幹 細胞／がん始原細胞の分化をも促進 シグナル伝達プロセス概念図 細胞模式図 受容体 カテニン カテニン カテニン／ＴＣＦ 変異 腫瘍細胞 カテニン ＣＢＰ／カテニン 細胞増殖 Ｐ３００／カテニン 細胞分化 核 細胞増殖 抑制 細胞分化 促進 PRI-724 はアンメットメディカルニーズの存在するがん患者様にとって、新規 治療オプションを提供するファーストインクラスの薬剤となるポテンシャルを保有 35 オープンイノベーション:エピザイム社との戦略的提携 何故ＥＺＨ２ヒストンメチルトランスフェラーゼを選択したのか？ • • EZH2は多彩な固形がんで過剰発現しており、 乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がん等の予 後悪化予測と相関性を示す EZH2 Y641 活性型変異がリンパ腫（ＤＬＢＣ ＬやＦＬ）で認められている PRC2 “我々はＨＤＡＣ阻害剤の次は何 かと考え、ヒストンメチルトランス フェラーゼがエピジェネティックスア プローチによる抗腫瘍剤開発にお いて非常に興味深い創薬標的と Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) H3K27-Me3 H3K27 UTX & JMJD3 なり得ると考えた” エーザイ 大和隆志 3636 BioCentury 03/28/2011v Target gene 標的遺伝子の 転写 Transcription オンコロジーＰＣＵ ポートフォリオ 前臨床 殺細胞薬 エリブリン（E7389） （微小管ダイナミクス 阻害剤） リポソーム製剤 E7449 (PARP 阻害剤) 分子標的薬 エピジェネ ティックス 標的薬 フェーズⅡ フェーズⅢ エリブリン（E7389） 社外連携プログラム （非小細胞肺がん, 泌尿器系がん等） エリブリン（E7389） （乳がん１ｓｔライン、 乳がんアジュバント、 非小細胞肺がん、 前立腺がん等）. エリブリン（E7389） 乳がん２ndライン、 SAR （乳がん３rdライン 中国CTA申請） Golvatinib(E7050) (c-MET/KDR キナーゼ阻害剤) E6201 (MEK1/マルチ キナーゼ阻害剤) E7016 (PARP 阻害剤) PRI-724 (Wnt シグナル モジュレーター) Lenvatinib(E7080) (KDR/マルチ キナーゼ阻害剤) 子宮内膜がん、メラ ノーマ、グリオブラス トーマ、肝細胞がん、 非小細胞肺がん等 E7820 (インテグリン a2 発現抑制剤) 大腸がん Decitabine(E7373) AML小児適応 エピザイム (EZH2 阻害剤) 免疫療法および ワクチン 37 フェーズⅠ E7300 (CYP1B1 DNA ワクチン) denileukin Diftitox(E7272/ E7777) メラノーマ 申請および承認 ハラヴェン 乳がん３rd ライン Lenvatinib(E7080) 甲状腺がん Decitabine(E7373) 高齢者 AML DACOGEN MDS denileukin Diftitox(E7777) PTCL ONTAK CTCL エーザイのバイオロジクスプロダクトクリエーション ユニットとして、独自の技術と開発ノウハウでバイオ ロジクス開発をリード 2011年6月29日 ニコラス ニコライデス プレジデント Morphotek Inc モルフォテックのビシネスモデル ヒューマンヘルスケアに貢献する新規バイオロジクス開発のため 技術とパートナーシップを活用 臨床段階のリードプロダクト Farletuzumab (MORAb-003) – がん領域 • ＰｈIII 再発性プラチナ感受性卵巣がん • ＰｈII プラチナ抵抗性卵巣がん • ＰｈII 非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）ファーストライン 開発品パイプライン •ＭＯＲＡｂ－０２２、ＰｈI、炎症性疾患 •ＭＯＲＡｂ－０２８、ＰｈI、転移性メラノーマ • ＰｈII 化学療法抵抗性転移性大腸がん • ＰｈII 転移性肉腫 • ＰｈII メラノーマ •ＭＯＲＡｂ－０４７、前臨床、感染症 •ＭＯＲＡｂ－０４８、前臨床、感染症 •ＭＯＲＡｂ－０５０、前臨床、がん •ＭＯＲＡｂ－０６６、前臨床, がん •ＫＡＮＡｂ－０７１、前臨床, 免疫領域 •ＭＯＲＡｂ－０７５、前臨床, がん 創薬標的・技術に関する提携 研究・開発のための技術 Amatuximab (MORAb-009) – がん領域 • ＰｈII 中皮腫ファーストライン MORAb-004 – がん領域 ラクダ抗体 がんターゲッティングペプチド 40 MORAb-003 (farletuzumab) ファーストインクラスの葉酸受容体アルファに対する単クローン抗体 ファーストインクラスの葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ） に対する ヒト化ＩｇＧ１単クローン抗体 ＦＲＡは卵巣がん、乳がん、大腸がん、非小細胞肺がん、腎がん、 他のがんで過剰発現 ＦＲＡの過剰発現は葉酸非依存性に正常細胞の悪性化を生ずる プラチナ感受性初回再発性卵巣がんにおいて、フェーズⅢグローバ ル無作為化 二重盲検比較試験を実施中 プラチナ抵抗性卵巣がんにおいて、フェーズⅡ無作為化二重盲検 比較試験を実施中 他のがん種を対象とした臨床試験を準備中－ＮＳＣＬＣファースト ラインでの試験を開始 ２００６年にＦＤＡ より、２００８年にはEMAより軟部肉腫適応に関し てオーファン指定 41 独自の作用機序を持つfarletuzumab 葉酸受容体アルファ（ＦＲＡ）の病態生理 farletuzumab (MORAb-003)の活性 悪性形質転換の細胞内パスウェイ FRA発現腫瘍細胞によるゼノグラフトモデルの 試験結果 MORAb-003はIGROV-AF1の増殖を抑制 過剰発現された over-expressed 葉酸受容体アルファ folate receptor alpha PLyn kinase Cell stasis & suppressed proliferation 腫瘍重量の平均値 antibody mediated ＡＤＣＣまたはＣＤＣによる cytoxicity via 抗体依存性細胞障害 ADCC and CDC Cell transformation & proliferation Nucleus シグナル伝達 Controll mAb 薬剤 ヒト卵巣がん細胞株 farletuzumab はＦＲＡに依存したシグナル伝達と免疫エフェクター作用により抗腫瘍作用を発現し、 葉酸の生理作用には影響を与えない ADCC42= 抗体依存性細胞障害作用; CDC = 補体依存性細胞障害作用 Farletuzumab の臨床的知見 • フェーズⅠ試験において，病態の進展した卵巣がん患者様の７０％で病勢の安定化が 認められた。 • プラチナ感受性卵巣がんのフェーズⅡ試験において，標準治療との併用で９０％の患者様で 治療によるベネフィットが認められた（文献対照では４５％の治療ベネフィット） • フェーズⅡ試験において第１次寛解を上回る２０％患者様での第２次寛解が認められた （標準治療では５％未満の寛解達成） １２ヶ月未満で初回の再発が認められた数例の患者様で、３年を上回る再発抑制が認められている • ３年を上回る長期のfarletuzumab 治療で重篤な有害事象は認められていない • 初回再発性プラチナ感受性卵巣がんにおいて、１つのピボタル試験（ＦＡＲ－１３１）での 申請がＦＤＡから支持されている • プラチナ抵抗性の卵巣がんにおいて、予備的な知見として週１回タキサン投与との併用で 効果が観察されている • プラチナ抵抗性の卵巣がんにおけるサポーティブ試験（ＦＡＲ－１２２）を実施中 43 Farletuzumab のプラチナ感受性および プラチナ抵抗性卵巣がんにおけるピボタル試験 • カルボプラチン／タキサン＋farletuzumab (1.25 mg/m2 or 2.5 mg/m2) またはプラセボ • 初回再発性卵巣がん患者様で、ファーストライン標準治療単独に対し、 farletuzumab併用 での無増悪生存期間の延長を検討 • Special Protocol Assessment によるＦＤＡでのプロトコールレビューおよびEMA、機構でのプ ロトココールレビューを実施済み • ３０カ国の治験実施施設から７０％の患者組み入れを達成し、２０１１年度の試験終了を目 標とする • ＢＬＡ申請を２０１２年度に予定 • • • • 週１回タキサン投与＋farletuzumab またはプラセボ プラチナ耐性の卵巣がん 週１回タキサン治療に対して、 farletuzumab併用での全生存率の向上を検討 ８カ国の治験実施施設から６２％の患者組み入れを達成し、 ２０１２年度の試験終了を 目標とする 44 MORAb-004: エンドシアリンに対するmAb ファーストインクラスのエンドシアリンおよび周皮細胞特異的単クローン抗体 ファーストインクラスのエンドシアリン／ＴＥＭ１に対するＩｇＧ１単クローン抗体 ＶＥＧＦやチロシンキナーゼ阻害剤とは異なり、ターゲットは腫瘍血管の周皮細胞や腫瘍 ストローマ細胞、間葉系由来腫瘍細胞に発現している エンドシアリンの阻害により腫瘍細胞の増殖を抑制 フェーズⅠ試験において、良好な安全性プロファイルが示されると共に、数種の癌腫での 治療効果が示唆された フェーズⅠ試験での知見や作用機作から、２０１２年度の臨床エンドポイントの達成を 目標に、３つの適応症でのフェーズⅡ試験を２０１１年度に開始予定 １．転移性メラノーマに対する単剤治療（実施中） 前臨床試験でメラノーマの増殖抑制が認められた ２．フェーズⅠ試験での知見から、化学療法抵抗性の転移性大腸がんに対する単剤治療 複数の患者様で無増悪生存期間中央値１５．１ヶ月を示した病勢安定を確認 ３．フェーズⅠ試験での知見から、転移性軟部肉腫に対する単剤治療 ４ヶ月、７ヶ月より長い無増悪生存期間を示したケースを２例確認 2011年にＦＤＡより軟部肉腫適応でオーファン指定を受ける 45 MORAb-004 の腫瘍細胞および 腫瘍周囲微小環境に対する作用 腫瘍周囲微小環境に対する作用 エンドシアリンは腫瘍細胞の生存維持・増殖を支援す る腫瘍血管周皮細胞や腫瘍周囲繊維芽細胞にも発 現している エンドシアリン 腫瘍細胞に対する作用 メラノーマにおけるプレキシコン耐性獲得は、ＰＤＧＦ受容体βお よびＰＤＧＦ受容体βシグナルの発現増強により生ずる 受容体チロシンキナーゼ エンドシアリン ＢＲＡＦ 阻害 繊維芽細胞 周皮細胞 ヒトエンドシアリンノックインマウスの腫瘍増殖および 腫瘍血管新生に対するMORAb-004の作用 エンドシアリン経路の阻害はＰＤＧＦ受容体β が伝達 するシグナルや間葉系由来細胞の増殖を抑制する エンドシアリン 腫瘍血管 イメージング 46 増殖比率 免疫組織染色 増殖比率 ＩｇＧ対照 腫瘍血管 増殖刺激 スクランブル配列 エンドシアリン 増殖刺激 MORAb-004：エンドシアリンに対する単クローン抗体 ファーストインクラスのエンドシアリンおよび腫瘍血管周皮細胞に対する単クローン抗体 腫瘍周囲微小環境に対する作用 腫瘍細胞に対する作用 エンドシアリンは腫瘍血管周皮細胞や間葉系由来腫瘍細胞 には発現するが、ＶｅｇＦが標的とする血管内皮細胞には発 現しない 血管内皮細胞 腫瘍血管 周皮細胞 単クローン抗体 投与 周皮細胞 血流 血流遮断 MORAb-004抗原陽性 免疫グロブリン対照 MORAb-004 移植後日数 腫瘍細胞に対する直接作用 ヒトエンドシアリンノックインマウスメラノーマ転移モデル （移植１９日目） 血管内皮細胞 MORAb-004抗原陰性 In vivo 実験系でのMORAb-004による血管新生抑制 47 ヒトエンドシアリンノックインマウスに移植した ヒト腫瘍ゼノグラフト（移植１４日までの評価） 毎秒光子数 腫瘍 腫瘍周囲微小環境の抑制による効果 対照群 技術プラットフォーム 先進技術プラットフォームを維持・増強 • モルフォテックは現有技術に基づく１８の単クローン抗体プログラムを開発中 • 新規単クローン抗体関連技術は競合性のあるプロジェクトの開発を促進するもの として成熟 • ＥＰＣＳの目標の一つは、成功確率の向上と患者様のニーズの高い新薬の有効性を 高めることを可能とする分子標的療法関連先進技術の維持・増強 • 新規単クローン抗体技術の具体例 • フラグメント抗体 • オンコロジー領域向け薬物結合抗体 • オンコロジー領域向け標的指向性ペプチド－薬物結合体 • モルフォテックは２０１１年３月にトランスモレキュラー社よりがん指向性ペプチド プラットフォームや関連臨床プログラムを買収 48 TM がん指向性ペプチド がん標的化学療法への応用 がん標的化学療法 への応用 急性毒性 生存マウス数 患者様スクリーニング への応用 イメージング用薬 １群５匹 パクリタキセル TM－タキソール 投与開始時の腫瘍サイズに対する比率（％） 化学療法用薬 有効量の５分の１の用量での薬効薬理試験 生理食塩水 タキソール、3.7mg/kg TM601-タキソール、 3.7mg/kgタキソール等量 薬物投与（週３回） ＊p=0.001、生理食塩水投与比較 p-0.01、タキソール投与比較 観察期間（日） 49 サマリー • 前臨床からフェーズⅢまで１８個のプログラムが進行中 • farletuzumab は最も開発が進行しているプログラムであり、卵巣がんでのグロー • • • • バルフェーズⅢ 試験の終了を予定し、日米欧で２０１２年度の申請をめざす farletuzumabに関しては ＦＲＡ陽性がんを含む新規適応への拡大を計画中 MORAb-004 はフェーズⅠ試験が終了し、各種のがんで効果が確認された MORAb-004では、 ２０１２年度に、高いメディカルニーズの存在する３つのがん 種に対し、ＰＯＣ達成をめざす 自社創出の殺細胞性化合物のがんへのデリバリーによる患者スクリーニング、 がんへの薬物デリバリーおよび安全性の向上による更なる開発進展の可能性を 追求するため、新規がん指向性薬物デリバリープラットフォーム技術を獲得 50 H3 Biomedicine Inc. - 我々のめざす創薬戦略と価値創造 - 2011年6月29日 加藤 弘之 プロダクトクリエーション本部 部長 H3* Biomedicineの設立コンセプト - Focused Medicine への注力“Disciplined” アプローチ エーザイとの 機能的連携 フォーカスされた がん患者様への 価値提供 オープン・ イノベーション／ サイエンティフィック ファウンダー 最新のがん遺伝子情報および有機化学合成技術を駆使し、 個別化医療を志向した低分子抗がん剤の創製をめざす 53 *:Human Healthcare and Hope “Disciplined” アプローチ - H3 Biomedicineにおける創薬活動の原則と創薬技術基盤 H3 Biomedicineにおける創薬アプローチには二つの”Discipline”があり、それ ぞれは、H3 Biomedicineでの創薬活動に必要な基盤技術と密接に関連する Discipline 1 Discipline 2 がんの根本原因に関連する遺伝 子情報に基づいた標的分子候補 の同定を行い、機能検証を行った 上で標的分子を選定する 従来の創薬方法論ではアプローチ が困難と考えられてきた標的分子 であっても、それらが病因に関与 する重要な標的である限り、断固 として追求する 最新のがん遺伝子科学、 バイオインフォマティクス、 およびがん生物学に関わる技術 54 最新の有機合成化学を利用した 多様性志向型合成に関わる技術 がん遺伝子情報のプロスペクティブな利用 がん患者様 がん遺伝子 情報の集積 がん遺伝子に関する公的 な取り組み (TCGA, ICGC*) -高速シークエンスにより 特定のがん患者様に特有 な遺伝子変異を同定、 データベース化 - 上記データベースの 公知化、アップデート 公知の情報を利用 発がん ドライバー候補 の同定 標的分子、 バイオマー カー候補の 同定 (Informaticians) 機能確認アッセイ (Cancer Biologists) -複雑でノイズの多いがん 遺伝子情報からがんの「ド ライバー」と「二次的な変 動因子」を峻別 -同定されたドライバー候 補によるがん形成機能を 実験的に確認（in vivo/in vitro） -対象となる患者様群 （候補）の特定 - がん形成メカニズムの 理解 バイオインフォマティクス H3 Biomedicineでの創薬技術基盤の確立 H3 Biomedicineはがん患者様の遺伝子情報を、臨床結果のレトロスペクティブな解析のためでは なく、プロスペクティブに用いることによって新規標的、バイオマーカーの同定をめざす 55 * TCGA: The Cancer Genome Atlas, ICGC: International Cancer Genome Consortium 多様性志向型合成 (DOS) - 最新有機合成化学のパワー Commercial DOS Natural products 構造の複雑性 合成の容易性 - 化学構造の複雑さと合成の行いやすさのバランスを取りつつ、 - 骨格と立体構造の多様性を確保する 難易度の高い標的分子への挑戦を可能とするユニークな化合物ライブラリの創製 56 H3 Biomedicineの創薬ストラテジー 患者様 患者様 患者様の遺伝子情報に基づ く標的分子の同定と選定 遺伝子情報に基づくバイオ マーカーによる適切な患者様 の選択 標的分子同定 標的分子の検証／ 評価系の確立 最適化合物の探索 バイオインフォマ ティクス がん遺伝子機能 を検証するため の細胞評価系 DOS を利用した 化合物ライブラリ 臨床試験 H3 Biomedicineにおける創薬技術基盤 サイエンティフィックファウンダー／エーザイのサイエンス・エクセレンス／強力なリーダーシップ 57 Focused Medicineによる価値創造 - “Disciplined” アプローチから創られる価値 - 特定の患者様集団への高い奏功率の実現により、患者様、医療従事者、 ペイヤーの皆様に対して科学的根拠に基いた明確なメリットを提示 遺伝子情報（バイオマーカー）に基づく対象患者様の効率的な見極めと高い 奏功率による臨床開発費用の低減、開発期間の短縮を実現 既存抗がん剤の耐性メカニズムを遺伝子レベルで解析することにより、 耐性を克服する既存薬との組み合わせに展開 58 加速するニューロサイエンス ポートフォリオの進展 ２０１１年6月２９日 リン・Ｄ・クレーマー ニューロサイエンス プロダクトクリエーション ユニット グローバルなてんかんフランチャイズ 難治性てんかん治療に向けての豊富な品揃え 欧州 Zebinix 北アメリカ アジア・日本 Zonegran MAA （単剤療法） 申請準備中 Inovelon MAA SF* （欧州、スイス） 申請済 ルフィナミド Perampanel MAA 申請済 ぺランパネル フェーズⅢ準備中 ７主要国＊＊におけるてんかん罹患数 Zonegran フェーズⅢ Banzel 承認 (米国：錠剤，SF*、カナダ：錠剤） Perampanel NDA 申請手続中 2009年 2019年 難治性部分てんかん(60%) 3,179,330 3,324,700 難治性全般てんかん(40%) 2,119,550 2,216,470 **5,298,880 5,541,170 合計罹患数 Decision Resources estimate a 0.4%/year growth on total diagnosed prevalent epilepsy cases through 2019 * 既存薬でコントロールされている患者: 2,463,981 (77.5%), 難治性: 715,349 (22.5%) ** 米国、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、イギリス、日本 SF*: 懸濁製剤 ペランパネル: 作用機序 AMPA受容体に対して高選択 非競合的に拮抗する治療剤 ぺランパネル 疾病状態 過剰 活性化 興奮性 受容体 抑制性 受容体 AMPA 受容体 GABA 受容体 通常状態 AMPA 受容体 GABA 受容体 ぺランパネルはAMPAレセプターへの アロステリックな結合によって、 興奮性のシナプス伝達を抑制 AMPA受容体：α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid 受容体 ＡＭＰＡ受容体は中枢神経系全般にわたり分布しており、興奮性シグナル伝達に関与 している 62 GABA 受容体 Redress imbalance of excitatory and inhibitory transmitter Imbalance of CNS circuit てんかん発作 AMPA 受容体 ぺランパネル:米国ＮＤＡ＊、欧州ＭＡＡ申請を達成 計画より１８ヶ月前倒しの申請達成！ さまざまな戦略的アプローチによってプロジェクトタイムラインの大 幅な短縮を達成 革新的なオペレーション PK/PDの関係性をフェーズⅡ試験結果で確認 フェーズⅢ試験の同時開始 グローバルに標準化したオペレーションプロセスの有効利用 インドにおけるデータマネージメントセンターの有効利用 標準化プロセスにより、試験データのリアルタイムレビューが試験サイトを的確に評価 エーザイプロダクトクリエーションシステム(EPCS)がねらい通りに機能 EPCSの枠組みのプロジェクトのオーナシップに関する高い動機づけ ユニットのリーダーシップメンバーが強力なサポートを発揮 コアファンクションユニット(CFUs)の信頼度の高いサポート 他のてんかん薬開発からの経験知 Banzel (Inovelon)、Zonegran 、Zebinix これらのアプローチは標準化され、他のプロダクトクリエーションにも積極的に適応 63 ＊：米国は申請手続き中 ペランパネル： 米国ＮＤＡ、欧州ＭＡＡ申請を達成 ファーストインクラスのAMPA受容体拮抗剤 ペランパネル： １２歳以上の部分てんかん発作を有する 患者様における治療 作用発現メカニズム • 選択的非競合的AMPA受容体拮抗剤 • ファーストインクラス 既存メカニズム抗てんかん薬との併用 可能性を提示 有効性 • 中央値において部分てんかん発作頻度を ４０％減少 （プラセボ １３％） • レスポンダー比率４０％ （プラセボ １７％） • 投与２週目で効果を発現 • 二次性全般発作に対して有効性を確認 安全性、薬物動態 ドラッグデリバリー • 重篤な副作用は認められなかった • 一日一回 経口投与 錠剤（２～１２ｍｇ） • 薬物相互作用による影響が少ない • ２ｍｇより至適用量まで、１週ごとに漸増 • シンプルな用法・用量 • 血中濃度モニタリングが不要 • 血中濃度半減期が長い 64 ペランパネル：フェーズⅢ試験における治療効果 てんかん患者様を対象としたフェーズⅢ試験 ３０６試験 試験番号 臨床用量 主要評価項目 （ＦＤＡ） てんかん発作頻度の変化率 (Ancova)1 対数変換後の変化率 主要評価項目 （ＥＭＡ） レスポンダー比率1 副次評価項目 （ＦＤＡおよびＥＭＡ） 複雑部分発作＋二次性全般発作1 4mg 8mg 8mg 12mg 8mg 12mg 0.4197 0.0026 < 0.0001 0.0261 0.0158 TBP* TBP* 0.2542 0.0037 < 0.0001 0.0044 0.018422 TBP* TBP* 0.4863 0.0132 0.0003 0.076033 0.091433 TBP* TBP* 0.6506 0.0070 0.0005 0.0020 0.00812 TBP* TBP* てんかん発作頻度に関する用量反応性相関 全ＩＴＴを対象として解析 北米のみで解析した場合 濃い緑 3 北米のみで解析した場合 淡い緑 ＊ＴＢＰ： ８／９月のＩＥＣ２０１１で発表予定 （イタリア、ローマ） 2 65 ３０５試験 2mg 副次評価項目 （ＦＤＡおよびＥＭＡ） 1 ３０４試験 < 0.0001 p値： 0.0262 < 0.005 < 0.05 TBP* 0.05 - 0.10 > 0.10 ペランパネル： 製品ポテンシャルの拡大戦略 製品拡大タイムラインと適応症拡大戦略 FY2011 FY2012 FY2013 FY2014 以降 主たる適応症 部分てんかん発作 米国・欧州申請 中国申請 日本申請 日本・アジア フェーズⅢ 強直性間代性てんかん（ＰＧＴＣ）発作 ＰＧＴＣ フェーズⅢ 米国・欧州申請 追加適応症 部分てんかん発作 （単剤療法） 単剤療法 フェーズⅢ 米国・欧州申請 （規制当局との話し合いにより変更の可能性あり） レノックス・ガストー症候群 （ＬＧＳ） ＬＧＳ フェーズⅢ 米国・欧州申請 （規制当局およびＰＰＳＲ、ＰＩＰとの話し合いにより変更の可能性あり） 66 アルツハイマー型認知症／認知症 ポートフォリオ戦略 対症療法および疾患修飾（原因）療法からのアプローチ 対症療法（アリセプト） 症状（認知機能）の改善を証明 神経伝達物質の補充や、受容体ならびにセカンドメッセンジャーの修飾による シナプス伝達の維持、改善 脳神経伝達機能の低下（障害） による症状の悪化 脳神経細胞 脳神経細胞の脱落や機能 不全による症状の進行 脳神経細胞の整合性を維持して脳機能を正常に保つ （脳神経細胞数の維持） 疾患修飾（原因）療法 (BAN2401、E2609) アルツハイマー型認知症の進行を抑制する （臨床効果の維持） 加えて、イメージング，バイオマーカーで脳神経細胞の健全性維持を証明 67 BAN2401: 作用機序及び今後の臨床戦略 BAN2401: ヒト化Aβプロトフィブリル抗体 （フェーズⅠ実施中） ADDLs Aβ*56 可溶性 Aβ モノマー (4 kDa) 不溶化 オリゴマー 低分子量A集合体 プロトフィブリル Globulomers Spheroids (20-100 kDa) (> 100 kDa) 繊維化Aβ Aβプラーク (8-20 kDa) BAN2401 Modified from Prof. Lars Lannfelt ヒト化プロトフィブリル抗体 ヒト化モノクローナル抗体により神経毒性を呈するプロトフィブリルを除去 FY2011 FY2012 Phase I 軽症及び中等度AD患 者様における反復投与 によりPoPを確認 68 FY2013 FY2014 Phase II PoP Phase II/III PoC FY2015 FY2016 FY2017 Phase III BLA （対症療法） FY2015 - 2016 疾患修飾（原因） 療法で申請 FY2017 E2609:作用機序及び今後の臨床戦略 アミロイドβ 減少を目指す β-セクレターゼ阻害剤 （フェーズⅠ実施中） E2609: β-セクレターゼ阻害剤 E2609 APP アミロイド前駆体 タンパク質のβサイト 切断酵素(BACE)阻害 によるAの総量低下 オリゴマーAβ Aβ プラーク Aβ FY2011 FY2012 Phase I PoP確認と最大耐 用量の決定を並行 して実施（単回投与 にてPoMをめざす） 69 Phase I/II PoP FY2013 FY2014 FY2015 Phase II/III FY2016 FY2017 Phase III PoC 単回投与における最大耐用量の決定に先んじて、反復投与試験とPoP確認試験を開始 単回投与ならびに反復投与における最大耐用量を同時に確立 軽度認知障害 （MCI）患者様を対象に早期PoPの可能性を追求 NDA/MAA （対症療法） FY2016 疾患修飾（原因） 療法で申請 FY2017 オープンイノベーションと探索研究 広範な視点を持ち、プロダクトクリエーションに直結する共同研究を志向 新規メカニズム／化合物 エーザイ プロダクトクリエーション システムズ ニューロサイエンス 探索研究機能 ロンドン大学 ニューロサイエンス 臨床研究機能 プロジェクトに特化 エスタス セラピューティクス ＰＯＣ 試験開始 （２０１２年度） ５月２５日リリース済 精神科領域 バイオマーカー タンパク質恒常性 脳神経炎症 脳血管ーミトコンドリア バイオアークティック テクノロジー／プラットフォーム US 放射線医学 総合研究所 （ＮＩＲＳ） 脳内ＰＥＴイメージング 産業技術 総合研究所 （ＡＩＳＴ） ＰｏＰ （２０１２年度） JP UK ニューロサイエンス オープンイノベーション 抗プロトフィブリルヒト抗体 IMMD Inc. 新規動物モデル 仮想スクリーニング 慶應義塾大学 加齢による 神経変性疾患 70 京都大学 霊長類 動物モデル バイオマーカー アンド パーソナライズドメディスン ＣＦＵ ネクスト ジェネレーション システムズ ＣＦＵ ジョンズ ホプキンス大学 Brain Science Institute ニューロイメージング ＋バイオマーカーマーカー ＣＮＳに特化した 化合物ライブラリー ＧＣＰ２阻害剤 ベストインクラスの トロンボポエチン受容体作動薬E5501 2011年6月29日 甲斐康信 フロンティア プロダクトクリエーション ユニット E5501 作用機序 CD-34 造血幹細胞 CFU-GEMM CFU-MK (前駆細胞) 巨核芽球 巨核球 血小板前駆体 血小板放出 血小板 IL-3, SCF IL-6, IL-11 トロンボポエチン(TPO), E5501 • E5501はトロンボポエチンと同様の生理活性を示す、経口投与 可能な低分子化合物 • 前臨床試験でE5501はトロンボポエチンと同様に巨核球数を用 量依存的に増加させた • E5501の最大効果はトロンボポエチンのそれに匹敵するもので あった • さらにトロンボポエチンとの併用でE5501の上乗せ効果が認めら れた 73 E5501-ITP: 試験結果概要及び今後の予定 •ITP: 特発性血小板減少性紫斑病 – E5501の開発で最も進行した適応症 •003/004試験より有望なデータが得られた – POCを達成 – 競合品に対する主たる差別化ポイントを同定 •FDA/EMAとの第II相終了時相談を成功裏に終了 – 第III相ピボタル試験を現在立案中 試験には中国のサイトも含まれる予定 2013年度申請予定 74 E5501-ITP: 第II相試験からのキーメッセージ 1. 用量依存的な反応が早期 （7日目）に発現し試験期間 （28日間）を通じて持続した 2. 短期から長期に亘る有意な 血小板増加が観察された 225 90 80 Placebo 70 60 2.5 mg 50 5 mg 40 10 mg 30 20 mg 20 Platelet Count (x109/L) Responder Rate by Visit (%) 100 200 175 150 125 100 75 50 25 0 10 0 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28 Study time 3. E5501は６ヵ月間の延長投与試験期間を通して良好な忍容 性と安全性プロファイルを示した 75 E5501-ITP: 市場におけるポテンシャル ターゲット：慢性ITPの2nd/3rdライン治療 • トロンボポエチン（TPO）受容体作動薬の ベスト イン クラス 有効性の早期発現 有意な肝毒性及び薬物相互作用 がない 食事による有意なPK変動なし 経口投与可能 他の標準治療薬に置き換わる可能性 76 E5501 開発戦略 複数の適応症を同時開発 ITP 慢性特発性血小板減少性紫斑病の治療 • POC 達成 • 2nd/3rd ラインセラピーをターゲットとした フェーズⅢ試験を計画中 • 最も臨床ステージが進んでいるプログラム aTLD 侵襲を伴う処置・手術が予定されている慢性 肝疾患患者における血小板減少症の改善 • POC 試験 – 実施中 • 2011年度中のトップラインを見込む E5501 cTLD C型肝炎に対して、インターフェロンを含む 抗ウイルス療法を開始あるいは実施してい る患者における血小板減少症の改善 • • • 77 CIT がん化学療法に伴う血小板減少症の改善 • POC 試験を計画中 POC 試験を2011年度第２四半期に開始 ポテンシャルの大きい中国アジアにおける 開発を加速 中国でのＢ型肝炎適応も計画中 TLD: Thrombocytopenia associated with chronic liver disease CIT: Chemotherapy induced thrombocytopenia 加速するイースト アジアでの プロダクトクリエーション 2011年 6月29日 大林 俊夫 エーザイ・プロダクトクリエーション・システムズ ジャパン／アジア クリニカルリサーチ プロダクトクリエーション ユニット ＪＡＣ ＰＣＵ（ｼﾞｬﾊﾟﾝ/ｱｼﾞｱｸﾘﾆｶﾙﾘｻｰﾁ ＰＣＵ）による イースト アジアにおける臨床開発の加速 日本・アジアの臨床研究機能をＪＡＣに集約 ＪＡＣは臨床開発計画策定～承認までの ＰＣ活動を担う。 アジア臨床開発の加速 早期承認取得 39% イースト アジア（特に日本、中国）が 全社の成長を牽引 売上高構成比は2010年度の49％から 2015年度には63％に増加 （CAGR 6％、中国のCAGRは26％、日本は5％） 実績 80 肝臓疾患領域フランチャイズ 慢性肝炎・肝硬変・肝細胞がん(HCC)に対する高いメディカルニーズの存在 • アジア・太平洋地域での肝炎ウイルスへの高罹患率 – 全世界のB型慢性肝炎ウイルス（HBV）感染者 （約3億5,000万人）の約78%にあたる 2億7,500万人がアジア・ 中国 太平洋地域に暮らす 韓国 HBV感染 1260万人 HCC 1.9万人 HBV感染 1億630万人 HCC 54.7万人 • 肝細胞がんの発生頻度は、 中国が１位、アジア・アフリカ 諸国で上位７ヵ国を占める 81 日本 HBV感染 150万人 HCC 0.9万人 香港 HBV感染 126万人 HCC 0.1万人 台湾 HBV感染 306万人 HCC 0.8万人 Source; World Population Prospects: The 2008 Revision European Journal of Gastroenterology & Hepatology, May 2010 Korean J Hepatol. 2009 DEC; 15 (Suppl 6): S13-24 Am.J.Trop.Med.Hyg., 2002, pp. 389-393 Surveillance of Viral Hapatitis in Hong Kong, 2008 Journal of Gastroenterology and Hepatology 24(2009) 346-353 The Oncologist 2010; 15 (suppl4); 5-13 肝臓疾患領域フランチャイズ 肝臓疾患を診断から治療まで幅広くカバーする製品ラインアップ 診断 PIVKA 肝細胞がんの補助診断薬 慢性肝炎 強力ネオミノファーゲンシー （注射）／グリチロン錠（経 口） 慢性肝疾患における肝機能異常の改善 B型肝炎 Clevudine DNAポリメラーゼ阻害による抗ウィルス剤 肝硬変 リーバクト 分岐鎖アミノ酸製剤（非代償性肝硬変患 者の低アルブミン血症の改善） DC Bead 肝細胞がん 肝疾患に伴う 血小板減少症 82 Golvatinib (E7050) 肝細胞がんなどの多血性悪性腫瘍におけ る血管塞栓療法施行時の血管塞栓材 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤 マルチキナーゼ阻害剤 cMet／VEGFR2阻害剤 E5501 トロンボポエチン受容体作動剤 Lenvatinib (E7080) 肝臓疾患の異なるステージに複数の治療オプションを提供し アジアに特有のアンメットメディカルニーズを充足する Clevudine（Ｂ型肝炎治療剤） B型肝炎治療を目的としたDNAポリメラーゼ阻害による抗ウィルス剤 • ブグァン製薬株式会社（韓国）より導入 • 強力かつ持続した抗ウィルス作用（ブグァン製薬実施韓国フェーズⅢデータより） 韓国301試験: HBeAg (+) 韓国302試験: HBeAg (-) Clevudine Clevudine Yoo BC, Lee HS. Hepatology 2007;45:1172-78 Yoo BC, Lee HS. Hepatology 2007;46:1041-48 • エーザイ実施の中国フェーズⅢにおいても良好な結果を得、 2010年12月に輸入許可申請済み、本年度中の許可取得をめざす 83 肝臓疾患領域フランチャイズ 申請予定 申請済み 2012年度 PIVKA （診断薬） 日本販売 強力ネオミノファーゲンシー/グリチロン錠 （慢性肝炎） 日本・中国・台湾 販売 DC-Bead （血管塞栓剤） 日本申請中 2011年度回答予定 Clevudine （Ｂ型肝炎） 中国申請中 2011年度回答予定 84 リーバクト （肝硬変患者における 低アルブミン血症） 中国 2014年度以降 E5501 （肝疾患に伴う 血小板減少症） イースト アジア ｌenvatinib(E7080) （肝細胞がん） イースト アジア govatinib (E7050) （肝細胞がん） イースト アジア 各種肝疾患に対する豊富なパイプラインにより ポテンシャルの大きいアジア市場をカバー
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