ハンチントン病 研究成果

様式Ⅰ
Ⅰ.難治性疾患克服研究の対象となっている123疾患について
主任研究者;葛原 茂樹
疾 患 名;ハンチントン舞踏病(HD)
1.
初代研究班発足から現在までの間の研究成果について(特定疾患の研究班が独
自に解明・開発し、本研究事業として公表したもの。なお、原則他の研究事業等に
依存していないもの。)
(1)原因究明について(画期的又は著しく成果のあったもの)
時期 及び
内容
班長名(当時)
1 1990 年度
中西孝雄
備考
わが国のハンチントン病家系において欧米例と同じ 別添
(最終項)
く第4番染色体 G8 プローグに連鎖することの証明
1
2
3
※他の研究事業の成果と分かち難い場合は、備考欄に「合」と記載し理由を付記。
(2)発生機序の解明について(画期的又は著しく成果のあったもの)
時期 及び
内容
班長名(当時)
1 2001 年度
葛原茂樹
2 2003 年度
葛原茂樹
3 2006 年度
葛原茂樹
備考
ミオグロビン蛋白質にポリグルタミン鎖を封入し,鎖 別添
の伸長によって蛋白が不安定になることを確認し,不 (最終項)
2
安定化を抑える抑える物質を検索した(トレハロー
ス)
延長したポリグルタミンは蛋白凝集の初期に偽凝集 別添
物を形成する
(最終項)
3
Na チャネルβ4 サブユニット発現抑制は HD モデル 別添
マウスにおいて Na チャネルの異常と神経変性を引き (最終項)
4
起こす
※他の研究事業の成果と分かち難い場合は、備考欄に「合」と記載し理由を付記。
(3)治療法(予防法を含む)の開発について
ア 発症を予防し、効果があったもの
時期 及び
内容
班長名(当時)
備考
1
2
3
※他の研究事業の成果と分かち難い場合は、備考欄に「合」と記載し理由を付記。
イ
完治に至らしめることはできないが、進行を阻止し、効果があったもの
時期 及び
内容
班長名(当時)
1 2004 年度
葛原茂樹
備考
糖質の一種で健康食品としても市販されているトレ 別添
ハロースが,ハンチントン病モデル・トランスジェニ (最終項)
5
ックマウスの症状を軽減
2
3
※他の研究事業の成果と分かち難い場合は、備考欄に「合」と記載し理由を付記。
ウ
その他根本治療の開発についてもの
時期 及び
内容
班長名(当時)
備考
1
2
3
※他の研究事業の成果と分かち難い場合は、備考欄に「合」と記載し理由を付記。
2.「1」以外で、国内、国外を問わず、研究成果の現在の主な状況について
(1)原因究明について(画期的又は著しく成果のあったもの)
時期
1 1983 年
2 1993 年
3 1998 年
内容
文献
連鎖解析により第 4 番染色体短腕先端部に遺伝子座を 別添
(最終項)
同定
6
別添
原因遺伝子 IT15(huntingtin)発見
(最終項)
7
ヒト・ハンチントン病の神経細胞核内に CAG リピート 別添
(最終項)
延長と関連のある封入体が存在
8
(2)発生機序の解明について(画期的又は著しく成果のあったもの)
時期
1 1995 年
2 1996 年
内容
文献
ハンチンチン遺伝子のノックアウトマウスでは,胚発生 別添
の障害と胚生致死を認め,ハンチンチンが胚発生に主要 (最終項)
9
な機能を果たしていることを示唆
ハンチンチン遺伝子に増大した CAG を発現させたトラ 別添
ンスジェニックマウスで,ヒト舞踏病のモデルマウスを (最終項)
10
作成した
3
(3)治療法(予防法を含む)の開発について
ア 発症を予防し、効果があったもの
時期
1
2
3
内容
文献
イ
完治に至らしめることはできないが、進行を阻止し、効果があったもの
時期
内容
1 2000 年
2 1999 年
3 2000 年
ウ
時期
1
2
3
文献
別添
精神症状に非定型抗精神病薬が有効である
(最終項)
11
別添
不随意運動に非定型抗精神病薬が有効である
(最終項)
12
マ イ ク ロ カ プ セ ル 封 入 の 神 経 栄 養 因 子 (ciliary 別添
neurotrophic factory)産生細胞を患者脳に移植し,細胞 (最終項)
13
変性を阻止
その他根本治療の開発についてもの
内容
文献
3.現時点において、次の事項について残された主要な課題及び今後の研究スケジュー
ルについて
(1)原因の解明について
課
題
解決の可能性
今後の研究
スケジュール
1 ハンチントン病については,原因遺伝子は同
定されている
2 ハンチントン病以外の舞踏病(有棘赤血球舞
踏病)の実態調査と原因解明
有
次期研究期間に
疫学調査を実施
予定
3
(2)発生機序の解明について
課
題
1 原因遺伝子ハンチンチンの CAG リピートの
異常伸長で生じるポリグルタミンの神経細胞
死に与える影響
解決の可能性
大
今後の研究
スケジュール
貫名班員が担当
2
3
(3)治療法(予防法を含む)の開発
課
題
1 トレハロースの患者への投与治験
2
3
解決の可能性
大
今後の研究
スケジュール
H17 年度に臨床
評価表作成予定
投与治験準備中
(別添(最終頁)14)
4. 重症化防止対策について
大多数の患者に対して外来通院によって症状のコントロールが可能な治療法(重症
化防止のための治療法)の確立
重症化防止のための治療法確 5年以内に解決 解決不可能な 左記理由を解決して
立について解決すべき課題
1 運動症状,精神症状ともに対
症的に有効な治療法
2
3
4
5
できる可能性
少
場合の理由
いくスケジュール
神経変性が
高度で,薬物
反応が一過
性
ポリグルタミン病
への直接的アプロ
ーチで神経細胞死
を防ぐ
【別添】[HD]
HD-1.Kanazawa I, Kondo I, Ikeda JE, Ikeda T, Shizu Y, Yoshida M, Narabayashi H, Kuroda
S, Tsunoda H, Mizuta E, et al: Studies on DNA markers (D4S10 and D4S43/S127)
genetically linked to Huntington's disease in Japanese families.
Hum Genet. 85:257-260, 1990.
HD-2.Tanaka M, Morishima I, Akagi T, Hashikawa T, Nukina N; Intra- and intermolecular
beta-pleated sheet formation in glutamine-repeat inserted myoglobin as a model for
polyglutamine diseases. J Biol Chem. 276:45470-45475, 2001.
HD-3.Tanaka M, Machida Y, Nishikawa Y, Akagi T, Hashikawa T, Fujisawa T, Nukina N;
Expansion of polyglutamine induces the formation of quasi-aggregate in the early
stage of protein fibrillization. J Biol Chem. 278:34717-34724, 2003.
HD-4. Oyama F, Miyazaki H, Sakamoto N, Becquet C, Machida Y, Kaneko K, Uchikawa C, Suzuki
T, Kurosawa M, Ikeda T, Tamaoka A, Sakurai T, Nukina N. Sodium channel beta4 subunit:
down-regulation and possible involvement in neuritic degeneration in Huntington's
disease transgenic mice. J Neurochem 98:518-29. 2006
HD-5.Tanaka M, Machida Y, Niu S, Ikeda T, Jana NR, Doi H, Kurosawa M, Nekooki M,
Nukina
N: Trehalose alleviates polyglutamine-mediated pathology in a mouse model of
Huntington disease. Nat Med. 10:148-154, 2004.
HD-6.Jenkins BG, Koroshetz WJ, Beal MF, Rosen BR: Evidence for impairment of energy
metabolism in vivo in Huntington's disease using localized 1H NMR spectroscopy.
Neurology. 43:2689-2695, 1993.
HD-7.Gusella JF, MacDonald ME, Ambrose CM, Duyao MP: Molecular genetics of Huntington's
disease. Arch Neurol. 50:1157-1163, 1993.
HD-8.Becher MW, Kotzuk JA, Sharp AH, Davies SW, Bates GP, Price DL, Ross CA; Intranuclear
neuronal inclusions in Huntington's disease and dentatorubral and pallidoluysian
atrophy: correlation between the density of inclusions and IT15 CAG triplet repeat
length. Neurobiol Dis. 4:387-97, 1998.
HD-9.Duyao MP, Auerbach AB, Ryan A, Persichetti F, Barnes GT, McNeil SM, Ge P, Vonsattel
JP, Gusella JF, Joyner AL, et al; Inactivation of the mouse Huntington's disease gene
homolog Hdh. Science. 269:407-410, 1995.
HD-10.Mangiarini L, Sathasivam K, Seller M, Cozens B, Harper A, Hetherington C, Lawton
M, Trottier Y, Lehrach H, Davies SW, Bates GP; Exon 1 of the HD gene with an expanded
CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic
mice. Cell. 87:493-506, 1996.
HD-11.Grove VE Jr, Quintanilla J, DeVaney GT; Improvement of Huntington's disease with
olanzapine and valproate. N Engl J Med. 343:973-4, 2000.
HD-12.Dipple HC; The use of olanzapine for movement disorder in Huntington's disease:
a first case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 67:123-124, 1999.
HD-13.Bachoud LAC et al; Neuroprotective gene therapy for Huntington's disease using
a polymer encapsulated BHK cell line engineered to secrete human CNTF. Hum Gene Ther.
11:1723, 2000.
HD-14.貫名
信行;トレハロースを用いた新しい神経変性疾患発症予防法の可能性
―分子安定化による神経変性予防―.インターネットウェブページ
http://www.riken.go.jp/r-world/info/release/press/2004/040119/