TRANSPLANT HEKIMI GOZUYLE CMV Prof Dr. Murat Tuncer Kemerburgaz Universitesi Istanbul MedicalPark Hastanesi, Antalya Organ Nakli Merkezi Sitomegalovirus (CMV): Sitomegalovirüs (CMV), herpesvirüs ailesinin bir üyesidir. Transplantasyon sonrası en sık görülen fırsatçı enfeksiyon Siakallis G et al. Antivir Ther. 2009;14(8):1051-64 Gane et al. Lancet 1997; 350:1729-33 Türkiye’de CMV sıklığı: Ülkemizde CMV sıklığı yüksektir. 15 – 49 yaĢ arası CMV antikoru görülme sıklığı % 97.8’ dir.* Aynı yaĢ grubu kadınlarda yapılan bir baĢka çalıĢmada ise bu oran % 99 olarak bildirilmiĢtir.§ * Çolak • D. Antalya bölgesinde CMV IgG prevalansının araĢtırılması. Akdeniz Üniversitesi Tıpta Uzmanlık Tezi. Proje Kodu: 2002. 04.0103.005. § Hizel S. et al. Seroprevalance of CMV infection among children and females in Ankara, Turkey. 1995. Pediatr Int 1999; 41(5):506-509. 4 Ġmmün Sistem ve CMV B Lenfositler – CMV’ye karĢı hümoral yanıt • Glikoprotein B ve H’ye karĢı antikor üretimi CD4+ ve CD8+ T Lenfositleri – Hücresel yanıt • pp65, pp50, IE-1, gB ve diğer CMV antijenlerini hedefler ve CMV replikasyonunu engeller • T lenfositleri uzun süreli tüketen ajan kullanımı CMV replikasyonunun engellenememesine • yol açar Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795 CMV ve Ġmmün Sistem Rejeksiyon, antilenfosit antikor tedavisi, sepsis gibi birçok durum sonucu salınan TNF’ler, CMV’nin reaktivasyonunu tetikler CMV; immünomodülasyon yaparak alloantijenleri upregule eder ve akut rejeksiyonu tetikler Pereyra F. et al. Current Opinion in Infectious Diseases 2004, KAVRAMLAR • CMV Hastalığı: CMV infeksiyonuna bağlı klinik bulgu ve belirtilerin yanında plazmada NAT veya pp65 testi ile CMV varlığının gösterilmesi durumudur. • Klinik bulgular: Nonspesifik ateĢli durum ( ateĢ, lökopeni, atipik lenfositoz vb.) veya doku invaziv enfeksiyonlar (hepatit, pnömoni, enterit vb.). • Seronegatif: CMV IgG(-), CMV IgM (-) • Seropozitif: CMV IgG(+) • Kemo-profilaksi: Ġnfeksiyon ve hastalık oluĢumunu engellemek amacıyla aktif infeksiyon varlığının gösterilemediği durumlarda antimikrobiyal ajan kullanımıdır. CMV Hastalığı Riski Risk Kategorisi Verici/Donör (D) ya da Alıcı/Recipient (R) Serolojisi (+/-) Yüksek D+/R- Orta* D+/R+, D-/R+ Düşük D-/R- * D+/R+ > D-/R+ CMV NEDEN ÖNEMLĠDĠR? • • • • • • CMV Hastalığı Akut Rejeksiyon Kronik Rejeksiyon Greft Ömrü Hasta Ömrü Kardiyovasküler ölüm CMV’nin Ġndirekt Etkileri Kardiak komplikasyonlar Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon Süperenfeksiyonlar Ateroskleroz Diyabet Lenfoma Mortalite Eid AJ et al. Drugs 2010; 70(8):965981 Razonable R. Enferm Infecc Microbiol Clin 2010;28(1):1-5 Pescovitz MD. Transplantation 2006;82:S4-S8 Fishman JA et al. Clin Transplant 2007;21:149-158 CMV, allograft endotelyal disfonksiyonunu hızlandırır Aktive olmuĢ T hücreleri Tc’ye farklılaĢma IFN TNF CMV ile enfekte olmuĢ Sitoliz  HLD DR  HLA Class I  ICAM-1  VCAM-1 CTL, cytotoxic T lymphocytes; IFN, interferon; TNF, tumor necrosis factor; ICAM, intercellular adhesion molecule; VCAM, vascular cell adhesion molecule. Waldman WJ et al. Transplantation. 1998;66:67-77;Waldman WJ, Knight DA. Am J Pathol. 1996; 148:105-119. Graftta CMV Viral Replikasyonu • Yeni kanıtlar, kanda tespit edilemeyen düĢük düzeydeki replikasyonun dokularda devam ettiğini göstermektedir. • Posttransplant ilk 100 gündeki asemptomatik CMV enfeksiyonu, graft sağkalımını anlamlı derecede azaltır. Legendre C et al., Clin Infect Dis 2008; 46:732-40; Sagedal S et al. Kidney International, Vol. 66 (2004), pp. 329 337;Razonable et al. J Infect Dis 2003; 187:1801-8 Akut Rejeksiyon ve CMV Risk Oranı 95% CI p değeri CMV infeksiyonu 1.60 1.10–2.50 0.02 CMV hastalığı 2.50 1.20–5.10 0.01 Verici yaĢı 1.02 1.01–1.02 <0.001 HLA-AB uyumsuzluğu 2.90 1.40–5.80 0.004 HLA-DR 1 uyumsuzluğu 1.90 1.40–2.50 <0.001 HLA-DR 2 uyumsuzluğu 4.00 2.50–6.40 <0.001 PRA pozitifliği 2.40 1.50–3.90 <0.001 Sagedal et al. Am J Transplant 2002; 2: 850–6 n=451 Akut Rejeksiyon-CMV Profilaksisi Seronegatif grup 1.0 Akut rejeksiyon geçirmeyen hasta oranı Valasiklovir 0.8 0.6 Plasebo 0.4 Profilaksi 0.2 0.0 0 30 60 90 120 150 180 Gün Lowance et al. New Engl J Med 1999; 340: 1462–70 p=0.001 Gansiklovir Profilaksisi, Akut Rejeksiyon Riskini Azaltır Toplam Sağkalım Oranı 1.0 (D+ ve/veya R+ hastalar) 0.8 0.6 p = 0.002 0.4 0.2 Gansiklovir Asiklovir veya profilaksi yok 0.0 0 90 180 270 360 450 540 630 720 810 Post-tx zamanı (günler) Ricart MJ et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20 (Suppl 2): ii25–ii32 900 990 1080 1170 n = 205 CMV Ġnfeksiyonu ve Kronik Rejeksiyon Kronik Rejeksiyon Normal 96 48 CMV 28% 13% No CMV 72% 88% Hasta sayısı Solez et al. Transplantation 1998; 66: 1736–40 p=0.038 Graft Ömrü ve CMV Hastalığı 100 80 Graft ömrü (%) 60 CMV yok (n=193) 40 CMV hastalığı (n=63) 20 0 0 12 24 Giral et al. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1758–63 36 Süre (ay) 48 60 p<0.01 Böbrek Nakli Alıcılarında CMV ve Kardiyovasküler Ölüm 100 80 Hasta Ömrü (%) 60 40 CMV(-) YaĢ ≥45 n=31 CMV(+) YaĢ ≥45 n=157* 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Süre (ay) Kalil et al. Am J Transplant 2003; 3: 79–81 *p<0.05, CMV(+) vs CMV(-) in patients ≥45 years Böbrek Nakli Sonrası Kardiyak Komplikasyon GeliĢimi için Risk Faktörleri Risk Faktörü Grup Risk Oranı p değeri YaĢ >50 karşın <50 2.50 0.0001 Diabete Var karşın Yok 1.99 0.0001 CMV hastalığı Var karşın Yok 1.50 0.01 Sigara Var karşın Yok 1.37 0.01 Kardiyak hst.öyküsü Var karşın Yok 1.34 0.04 Hypertansiyon Var karşın Yok 1.16 NS Humar et al. Transplantation 2000; 70: 310–3 DüĢük Düzeyli CMV Replikasyonu: Posttransplant diabetes mellitus (PTDM) ile ĠliĢkilidir Hjelmesaeth J et al. Diabetologia 2004; 47:1550-6 CMV Profilaksisinin Hasta Ömrüne Etkisi: Collaborative Transplant Study 3-yıllık hasta ömrü (% SE) + profilaksi - profilaksi RR p değeri 0–18 yaĢ 95.71.1 97.01.3 1.06 0.9191 19–40 yaĢ 95.70.5 93.10.8 0.66 0.0115 41–60 yaĢ 89.70.7 85.61.0 0.75 0.0074 >60 yaĢ 83.11.9 71.42.9 0.57 0.0008 Kidney alıcıları (D+/R-) Opelz et al. Am J Transplant 2004; 4: 928–36 CMV Yönetimi 1- Tedavi 2- Korunma Profilaksi Preemptif Preemptif Tedavi ve Profilaksi • Preemptif – Enfeksiyonun tespit edilmesiyle, hastalık oluĢmadan tedavi – Düzenli aralıklarla replikasyon / viral yük tayini; • PCR – pp65 antijenemi • Evrensel Profilaksi – Risk altındaki tüm hastaları ilaç ile koruma Profilaksi vs Preemptif Tedavi • CMV profilaksisinin pre-emptif tedaviye göre avantajı: Asemptomatik viremiyi baskılaması ve CMV enfeksiyonunun hem direkt hem de indirekt etkilerini önlemesidir. • Profilaksi alan hastalarda mortalite oranında azalma olmaktadır. • Profilaksinin maliyeti, rutin monitörizasyon (izlem) ve pre-emptif tedaviden daha azdır. Fishman JA, et al. Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58. Gansiklovir Profilaksisi Vs Preemptif Tedavi Kliem V, et al.American Journal of Transplantation 2008; 8: 975–983 CMV Profilaksisinin, Konkominant Enfeksiyonlara Etkisi CMV profilaksisi, fırsatçı enfeksiyonları azaltır Hodson EM et al. Lancet 2005; 365:2105-15 Anti-CMV profilaksisi post Tx artmıĢ sağkalım ile iliĢkilidir -39% Rölatif Risk 1 -58% -74% -37% p < 0.02 p = 0.00004 p < 0.00001 0.4 p = 0.02 0.2 0 Plasebo/ Tedavi yok 0.61 0.42 CMV enfeksiyonu CMV hastalığı 0.26 0.63 CMV’ye bağlı Tüm nedenlere mortalite bağlı mortalite Hodson et al. Cochrane Database Syst Rev 2008: Issue 2. Art. No: CD003774 Profilaksi Vs Preemptif CMV Önleme Stratejileri: Meta-analiz 34 farklı çalıĢmayı ve toplamda 3850 transplant hastasını değerlendiren Cochrane Collaboration’ın meta-analizinde aĢağıdaki sonuç bulunmuĢtur: Profilaksi, CMV hastalığını ve CMV iliĢkili mortaliteyi azaltır Profilaksi, tüm CMV R+ ve CMV D+/R- SOT hastalarında rutin olarak kullanılmalıdır Hodson EM et al. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD003774 Kalil AC et al. Ann Intern Med. 2005;143:870. VALGANSĠKLOVĠR • Gansiklovirin L-valyl esteridir (pro-drug). • Oral yoldan kullanılır, emilimi ( %60-70) oral gansiklovire (%5) göre çok daha iyidir. • Günde 1 kez kullanılır (oral gansiklovir günde 3 kez). • Barsak duvarı ve karaciğerde hızla gansiklovire metabolize olur. Iron KK. Antiviral Research 2006 ; 71 : 154-163 Wiltshire H, Hirankarn S, Farrell C, et al. Pharmacokinetic profile of ganciclovir after its oral administration and from its prodrug, valganciclovir, in solid organ transplant recipients. Clin Pharmacokinet 2005;44:495-507. • Valgansiklovir’in 900 mg/gün oral dozu, 5 mg/kg intravenöz gansiklovir’in etkinliğine eĢittir. • Valgansiklovir’in AIDS’li hastalarda CMV retinit tedavisi ve solid organ transplantlı hastalarda CMV profilaksisinde etkinliği gösterilmiĢtir. • CMV hastalığı tedavisinde güvenilirlik ve etkinliği? Farklı Gruplarda CMV Ġnfeksiyon ve Hastalığı Hastalar (%) CMV Ġnfeksiyonu 80 CMV Hastalığı 70 60 50 40 30 20 10 0 D+R- D-R+ Sagedal et al. Transplantation 2000; 70: 1166–74 D+R+ p<0.001 D+/R-: Risk Ratio 3.926 PROFLAKSĠNĠN SÜRESĠ NE OLMALIDIR ? • Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir. • Gansiklovir proflaksisini, - D (+) / R (+); 180 gün - D (+) / R (-); 180 gün - D (-) / R (+); 90 gün, - D (-) / R(-) durumda ise proflaksi önermemektedir. Schnitzler, MA, et al. J Am Soc Nephrol 2003; 14 : 780. Profilaksi • Oral gansiklovir ile profilaksi kanıtlamıĢ etkili bir yaklaĢımdır.13 • Valgansiklovir ile CMV profilaksisinin oral gansiklovire göre maliyetinin daha düĢük olduğu gösterilmiĢtir. 4 1. 2. 3. 4. Das. Hepatology 2000; 31: 3117 Somerville. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S912 Speich et al. Transplantation 1999; 67: 31520 Pescovitz. Am J Health-Syst Pharm 2003; 60: S1721 PROFĠLAKSĠ KDIGO ÖNERĠLERĠ • D-/R- böbrek nakli hastaları hariç diğer tüm hastalar ―EN AZ‖ 3 ay oral gansiklovir veya oral valgansiklovir kullanmalıdır (1B). • T-hücre baskılayıcı antikor tedavisi sonrası bu iki ilaçtan biri 6 hafta kullanılmalıdır (1C). American Journal of Transplantation 2009; 9 (Suppl 3): S131–S155 S139 CMV Ġnfeksiyonu ve Hastalığı Ġnsidansı CMV Ġnfeksiyonu 50 Hastalar (%) 45,8 CMV Hastalığı 45,2 40 29,0 30 20 17,2 10 0 Valgansiklovir 1 1. Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120 2. Kletzmayr et al. Transplantation 2000; 70: 117480 Gansiklovir 2 Solid Organ Nakli Hastalarında CMV Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği Gansiklovir 1000 mg tid Takip (AR ve CMV ) D+/RTransplant Alıcıları Valgansiklovir 900 mg qd Posttx 100 gün Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120 Takip 180. gün ( ve 1. yıl ) Kreatinin Klirensine Göre Valgansiklovir Doz Ayarlaması Kreatinin Klirensi (mL/min) Hastalar (%) Dozaj (mg/day) Tedavi süresi >70 51.8% 900 mg 100 gün 40–70 26.3% 450 mg 100 gün 21.9% 450 mg 2 günde bir 100 gün <40 Paya et al. Am J Transplant 2004; 4: 61120 Randomize, çift kör, çok merkezli, uluslararası 364 hasta [ D (+) / R (-) ]; (böbrek, karaciğer, kalp, pankreas nakli yapılmıĢ hastalar) Valgansiklovir (n:239) Gansiklovir (n:125) 6. ayda CMV hastalığı % 12.1 % 15.2 12. ayda CMV hastalığı % 17.2 % 18.4 % 2.5 % 10.4 357 gün 282 gün Proflaksi esnasında CMV viremi* CMV viremisi geliĢinceye kadar geçen süre *p=0.001 Paya CV, et al. Am J Transplant 2004 ; 4: 611. Solid Organ Nakli Hastalarında CMV Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği Solid Organ Nakli Hastalarında CMV Hastalığından Korunmada Valgansiklovir ve Oral Gansiklovir’in Etkinlik ve Güvenilirliği CMV Hastalığı’ndan Korunmada Valgansiklovir Preemptif Tedavisinin Etkinlik ve Güvenilirliği • 70 Tx hastası, CMV antijenemi ile prospektif izlem • 12/70 (% 17) hasta asemptomatik ve CMV Ag >=25 / 2 X 105 • VGCV 2 x 900 mg, en az 14 gün • 1 hastada asemptomatik relaps • 14 günde % 58 hastada, 4 hafta sonunda tüm hastalarda antijenemi negatif oldu. • PREEMPTĠF VGCV TEDAVĠSĠ SEROPOZĠTĠF HASTALARDA ETKĠLĠ... Diaz-Pedroche C: Transplant Proc 2005 Similar reduction of CMV load by oral VGCV and IV GCV on preemptive therapy after RTx and SPK Tx • 57 hasta, CMV DNA PCR ile izlem • 15/57 hastada tedavi, toplam 27 epizod – 18 VGCV (2 x 900 mg/gün) – 9 IV GCV (2 x 5 mg/kg/gün) • Tedavi sırasında CMV DNA yükündeki azalma: – VGCV grubunda: 0,12 log10/gün – GCV grubunda: 0,09 log10/gün • Hiçbir hastada CMV hastalığı geliĢmemiĢ • VGCV, PREEMPTĠF TEDAVĠDE ÇEKĠCĠ VE GÜVENĠLĠR BĠR ALTERNATĠF GĠBĠ GÖRÜNÜYOR... Antivir Ther 2005 Oral Valgansiklovir’in Profilaksi ve Preemptif Tedavide Kullanımı • Ġlk 4 ay haftada bir, sonra 1-3 ayda bir CMV DNA izlemi ile • Profilaksi (49 hasta): oral VGC 900 mg/gün, 100 gün • Preemptif grup (49 hasta): oral VGC 2x900 mg/gün, 21 gün (CMV DNA > 2000 kopya/ml) (Khoury JA: Am J Transplant 2006) SONUÇLAR Profilaksi Preemptif Ġlk 100 günde CMV + 100 günden sonra CMV + Tekrarlayan CMV Semptomatik CMV Maliyet %6 % 22 0 % 59 %0 5 hasta 4 hasta 1 hasta Benzer Profilaksi mi, Preemptif Tedavi mi? • Yüksek riskli hastalarda, viral yük monitorizasyonuna bakılarak yapılan preemptif tedavi önerilmemektedir. (KDIGO) • Diğer hastalarda da, hekimlerin çoğunluğu uzun dönem graft sağkalımını anlamlı oranda olumlu etkilemesinden dolayı profilaksi tercih etmektedir. Kliem V, Fricke L, Wollbrink T et al. Improvement in long-term renal graft survival due to CMV prophylaxis with oral ganciclovir: Results of a randomized clinical trial. Am J Transplant 2008; 8:975-983 KDIGO – Özet 2009 D-/R- hariç tüm böbrek transplant hastalarının Valgansiklovir veya oral gansiklovir profilaksisi alması önerilir (Transplantasyon sonrası 3 ay, antikor tedavisinden sonra da 6 hafta) Profilaksi; Preemptif tedaviye göre artmıĢ graft sağkalımı ile iliĢkilidir. CMV iliĢkili mortalite, genel mortalite, oportünistik enfeksiyon insidanslarını azaltır Pediatrik böbrek transplant hastalarında; CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmelidir CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ • Ġntravenöz gansiklovir solid organ transplant alıcılarında CMV hastalığının önerilen standart tedavisidir. • Bu tedavi vasküler giriĢ yeri gereksinimi, maliyeti ve uzun süreli hastane yatıĢları gibi ciddi dezavantajlara sahiptir. Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, et al. Canadian society of transplantation consensus workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation final report. American Journal of Transplantation 2005;5:218-27. Cytomegalovirus. American Journal of Transplantation 2004;4 (Suppl. 10):51-8. CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ EBPG ÖNERĠLERĠ • Tüm hastalar tedavi edilmelidir. • OnaylanmıĢ Tedavi: IV GCV 2 x 5 mg/kg/gün, GFH’a göre, tedavi süresi en az 14 gün (Evidence Level A) • Alternatif: en az 5 gün IV GCV, sonrasında 2-12 hafta süreyle oral GCV 3 x 1000 mg/gün (Evidence Level B) EBPG for renal transplantation: Nephrol Dial Transplant 2000 CMV HASTALIĞININ TEDAVĠSĠ KDIGO ÖNERĠLERĠ • Ciddi CMV hastalığı olanların hepsi iv gansiklovir ile tedavi edilmelidir. (1D) • Daha hafif eriĢkin vakalar iv gansiklovir veya oral valgansiklovir ile tedavi edilebilir. (1D) • Tüm pediatrik CMV hastalık vakaları iv gansiklovir ile tedavi edilmelidir (1D) • Tedavi CMV plazmada NAT veya pp65 antijenemi testlerinde tespit edilemeyecek düzeye inene kadar devam etmelidir (2D). Böbrek Nakli Alıcılarında CMV Hastalığının Valgansiklovir ile Tedavisi • 21 semptomatik CMV enfeksiyonu • VGCV tedavisi: CMV antijenemi kaybolana kadar • Ġzlem süresi: 5,5 ay • Tedavi ile antijenemi: 104 ----5 / 200.000 hücre • Relaps yok • VGCV, CMV HASTALIĞI TEDAVĠSĠNDE ETKĠLĠ... Babel N: Transplantation 2004 A randomized multicenter study of the safety and efficacy of oral valganciclovir versus intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients: The VICTOR study Anders Åsberg, Atul Humar, Halvor Rollag, Alan G Jardine, Houria Mouas, Mark D. Pescovitz, Dino Sgarabotto, Murat Tuncer, Irene de Lourdes Noronha, and Anders Hartmann, on behalf of the VICTOR Study group† DEMOGRAFĠK VERĠLER Valganciclovir (n=164) cinsiyet N (%) Etnik yapı N (%) YaĢ(years) Ganciclovir (n=157) p-değeri Erkek 106 (64.6) 93 (59.2) Kadın 58 (35.4) 64 (40.8) Kafkas 127 (77.4) 118 (75.2) Siyah 7 (4.3) 4 (2.5) Oriental 16 (9.8) 16 (10.2) HispaniK 8 (4.9) 11 (7.0) Diğer 6 (3.6) 8 (5.1) mean±SD 46.2±13.7 44.4±13.5 range 18–72 19–70 68.1±15.5 68.6±16.6 0.780[2] Kilo 0.319[1] 0.780[1] 0.252[2] HLA-A uyumsuzluğu (-) Mismatch 1 veya 2 mismatch Kayıp 18 85 61 18 88 49 0.925[1] HLA- B uyumsuzluğu (-) Mismatch 1 veya 2 mismatch Kayıp 15 88 61 18 87 49 0.611[1] DEMOGRAFĠK VERĠLER Transplant [N (%)] Nakil süresi (gün) Verici (D)/ Alıcı (R) serolojik durumu[N (%)] Böbrek 122 (74.4) 115 (73.2) Karaciğer 15 (9.1) 8 (5.1) Kalp 9 (5.5) 9 (5.7) Diğer tek organ tx 12 (7.3) 10 (6.4) Multipl organ tx 6 (3.7) 15 (9.6) 0.039[3] mean±SD 367±1002 325±729 0.156[4] Range 10–9257 20–5028 D+/R- 22 (18.6) 32 (29.4) D+/R+ 78 (66.1) 56 (51.4) D-/R+ 12 (10.2) 10 (9.2) D–/R- 6 (5.1) 11 (10.1) Missing 46 48 0.644[1] 0.080[1] TEDAVĠYE CEVAP Cevap 21. Günde viremi eradikasyonu 49. Günde viremi eradikasyonu 21. Günde CMV hastalığına klinik yanıt 49. Günde CMV hastalığına klinik yanıt Valgansiklovir (N=164) Gansiklovir (N=157) Fark (95% CI) 76 (48.4%) -14% to +8% 110 (67.1%) 110 (70.1%) -13% to +7% 127 (77.4%) 126 (80.3%) -12% to +6% 140 (85.4%) 132 (84.1%) -7% to +9% 74 (45.1%) TEDAVĠYE CEVAP Valgansiklovir (N=133) Gansiklovir (N=126) 59.0±106.6x103 (95% CI: 40.7 to 77.3x103) 53.1±77.4x103 (95% CI: 39.5 to 66.8x103) Viral eradikasyon süresi (<600 kopya) (gün) 21 95% CI: 19.3–22.7 19 95% CI: 16.8–21.2 Viral eradikasyon süresi (<200 kopya) (gün) 21 95% CI: 17.1–24.9 21 95% CI: 17.2–24.8 Hesaplanan düĢüĢ (log kopya / gün) –0.060 (range: –0.084 to –0.042) –0.067 (range: –0.088 to –0.048) 11.5 (range: 8.3 to 16.5) 10.4 (range: 7.9 to 14.5) Cevap Bazal viral yük (kopya/mL) Hesaplanan viral yük yarı ömrü (gün) YAN ETKĠLER Yan etki Valgansiklovir Gansiklovir Lökopeni 19 (15.1%) 23 (18.4%) Ġshal 13 (10.3%) 25 (20.0%) Ġdrar yolu enfeksiyonu 17 (13.5%) 19 (15.2%) Anemi 20 (15.9%) 11 (8.8%) Solunum sistemi hastalıkları 15 (11.9%) 9 (7.2%) Öksürük 8 (6.3%) 8 (6.4%) Karın ağrısı 6 (4.8%) 9 (7.2%) Bulantı/kusma 7 (5.6%) 8 (6.4%) Diabet 4 (3.2%) 4 (3.2%) Boğaz ağrısı 7 (5.6%) — Dispepsi 4 (3.2%) 3 (2.4%) Grip benzeri semptomlar 2 (1.6%) 4 (3.2%) Tremor 2 (1.6%) 2 (1.6%) Nötropeni 2 (1.6%) — Toplam özetlenen 126 125 Toplam olay 336 309 ISRARCI ATEġ CEVABI AKTĠF CMV HASTALIĞI ORANI VĠREMĠ CEVABI CMV VĠRAL YÜKÜ BAZAL VĠRAL YÜK VE VĠREMĠ CEVABI Transplantation Society International CMV Consensus Group 2010 • Tanı Yöntemi olarak PCR: – Uluslararası standardizasyon – cutoff değeri belirlenememiĢtir • Alınan spesimene göre (plazma, tam kan) farklı sonuçlar gözlenebilir • Laboratuarlar ve farklı cihazlar arasında farklılıklar görülebilir – Son organ hastalığı olan bazı hastalarda çok düĢük ya da saptanamayan viral yük değerleri gözlenmiĢtir – DeğiĢkenlik, düĢük viral yük değerlerinde en üst seviyededir – Viral yük değerlerine göre, zaman içindeki viral yük trendi daha önemli olabilir Preemptif tedavinin temel dayanağı doğru bir şekilde viral yükün ölçülebilmesiyken, testlerin de bazı handikapları bulunmaktadır. Yani preemptif tedavi hem daha az etkili hem de testlerdeki kısıtlamalar nedeniyle en ideal şekliyle uygulanamamaktadır Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795 Transplantation Society International CMV Consensus Group 2010 • R+ Hastalarda Profilaksi – D+/R+ hastalar D-/R+ hastalarla aynı grupta alınmasına rağmen CMV açısından daha yüksek risk altındadır – Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp Tx’dan sonra 3 ay – Ġndüksiyon tedavisi alanlarda, akciğer veya intestinal transplantasyon yapılan hastalarda 3 – 6 ay süreli Kotton CN et al. Transplantation 2010;89:779-795 CMV’den Korunma: Profilaksi Süresi Konsensus Önerileri - D+/R- böbrek nakli sonrası mümkünse 6 ay olmalıdır - D+/R- karaciğer, kalp ve pankreas nakli sonrası 3 ay veya 6 ay olabilir - 3 ay, 6 ay veya daha uzun profilaksiyi indüksiyon için antilenfosit kullanımı da dahil olmak üzere immünsupresyonun derecesi belirleyebilir - D+/R- akciğer nakli sonrası 6-12 ay profilaksi uygulanmalıdır - D+/R- vaskülarize komposit doku (el, yüz vb) nakli sonrası en az 6 ay profilaksi uygulanmalıdır Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333- CMV’den Korunma: R+ (D±) Profilaksi Konsensus Önerileri - Böbrek, karaciğer, pankreas ve kalp nakli sonrası 3 ay antiviral tedavi uygulanmalıdır - Potent immünosupresif kullanılıyorsa (antilenfosit antikor, desensitizasyon protokolü vb) vaskülarize kompozit ve bağırsak nakli sonrası 3 ay-6 ay - R+ akciğer nakli sonrası minumum 6 ay Kotton CN et al. Transplantation 2013; 96:333- Patients with CMV infection (%) Extended prophylaxis further reduces the incidence of CMV infection 35 31 p ≤ 0.01 30 25 20 15 10 7 5 0 12 weeks 24 weeks Length of prophylaxis Doyle AM et al. Transplantation 2006; 81:1106-11. 20 p = 0.114 16 12 8 4 17.2 11.0 0 Valcyte 100 days Valcyte 200 days BPAR: biopsy-proven acute rejection Humar A et al. Manuscript in preparation. 3 Patients with graft loss at 12 months (%) Patients with BPAR at 12 months (%) IMPACT – Impact of extended prophylaxis on acute rejection and graft loss p = 0.934 2 1 1.8 1.9 Valcyte 100 days Valcyte 200 days 0 SABRINIZ ĠÇĠN TEġEKKÜRLER