KONUŞMA ÖZETLERİ 30 Mayıs 2014 Cuma 16:30-16:50 KRONİK HEPATİT B TEDAVİSİNDE YENİLİK VAR MI? Prof. Dr. Sabahattin KAYMAKOĞLU İstanbul Tıp Fakültesi, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı / İSTANBUL Kronik hepatit B (KHB)’de tedavinin başlıca hedefi, hastalığın siroza, dekompanse siroza, son evre karaciğer yetersizliğine, hepatoselüler karsinoma (HSK) ve ölüme progresyonunu önleyerek yaşam kalitesini ve sağkalımı arttırmaktır. Bu hedefe hepatit B virusu (HBV) ‘nun replikasyonu durdurularak ulaşılabilir. Her ne kadar tedavinin altın standart hedefi HBsAg klirensi ve anti-HBs serokonversiyonunun sağlanması olmakla birlikte, hastaların çok az bir kısmında bu hedefe ulaşılabilmektedir. Bu nedenle HBV’nin kalıcı olarak supresyonu yani HBVDNA’nın baskılanması daha gerçekçi bir hedeftir. Bu durumda HBeAg negatif KHB’li hastalarda kalıcı biyokimyasal ve virolojik yanıt (ALT’nin normal düzeye inmesi, histopatolojik olarak nekroinflamatuvar aktivitenin azalması ve HBV DNA’nın negatifleşmesi) sağlanması ve HBeAg pozitif KHB’li vakalarda da bunlara ek olarak HBeAg serokonversiyonunun elde edilmesi hedefe ulaşmanın koşullarıdır. HBV replikasyonunun hem karaciğer sirozuna ilerlemenin hem de HCC gelişmesinin en önemli prediktörü olduğu, dolayısı ile kronik HBV infeksiyonunun uzun vadeli sonuçlarını tayin eden en önemli faktör olduğu anlaşılmakla beraber henüz daha bilinmeyenler vardır. HBV replikasyonunun baskılanması fibrozisin progresyonunu engellemektedir, bazı genotiplerde HCC gelişme riskinde de bir azalmaya yol açmaktadır. Ancak HBV replikasyonu uzun vadeli olarak baskılananlarda bile HCC gelişmeye devam etmektedir. Dolayısı ile özellikle HCC gelişmesinin önlenmesi bakımından, tedavinin ne zaman başlaması gerektiği sorusunun yeniden cevaplanması gerekmektedir. Bugün için kabul edilen tedaviye başlama zamanı geçerliliğini koruduğu müddetçe, yapılan tedavilere rağmen HCC gelişmeye devam edecektir. Kronik hepatit B’li hastalar HBeAg pozitif ve negatif olmak üzere iki grupta değerlendirilir. Her iki grubun tanı ve tedavi özelliklerinde bazı farklılıklar bulunmakta olup, ayrı ayrı değerlendirilmeleri gerekmektedir. Ancak konaktaki HBV havuzunun heterojen bir topluluk olduğu unutulmamalıdır. HBeAg pozitif bir kişide de viral havuzda HBeAg negatiflerde bulunan precore ve core promoter mutasyonlarının bulunduğu gösterilmiştir. Bu nedenle son zamanlarda bu iki serolojik tipin birbirinden keskin bir şekilde ayrılamayacağı ortaya çıkmıştır. Günümüzde KHB tedavisinde PegIFN ve NA’ları olmak üzere iki ayrı ilaç grubu kullanılır. NA’ları da nükleosidler (lamivudin, telbuvidin, emtrisitabin, entekavir) ve nükleotidler (adefovir, tenofovir) olarak ikiye ayrılır. FDA onayı olmayan emtricitabin hariç, ülkemizde tüm ilaçlar KHB tedavisinde onaylıdır. Kronik hepatit B tedavisindeki sonlanım noktaları açısından baktığımızda asıl hedef HBsAg kaybının sağlanmasıdır. Bugün itibariyle sınırlı oranda bu hedefe ulaşılabilmektedir. HBeAg pozitif hastalarda HBeAg serokonversiyonunun sağlanması tedavisiz olarak bazı hastalarda virolojik ve biyoşimik remisyonun idamesini sağlayabilmektedir. Bu nedenle HBeAg serokonversiyonu tedavi hedefleri arasındadır. Hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif hastalarda HBVDNA nın devamlı olarak baskılanması yani virolojik remisyon (nükleos(t)id analoğu-NA tedavilerinde negatifleştirilmesi IFN tedavilerinde ise <2000 ıu/ml olması) ise her hastada ulaşılması gereken bir hedeftir. Hem EASL hem de AASLD bu ilaçlar arasından PegIFN ile entekavir ve tenofoviri ilk seçenekler olarak kabul etmiştir. Diğer 3 NA olan lamivudin, telbivudin ve adefovir genetik bariyeri düşük veya antiviral güçlerinin sınırlı olmaları sebebiyle yüksek oranda direnç gelişme riskine sahip ilaçlardır. NA’larına karşı direnç gelişmesinin ani veya uzun vadede karşımıza çıkan maliyetleri vardır. Kısa vadeli maliyet, genotipik direnç gelişmesini izleyen virolojik, biyoşimik ve histolojik breakthroughların yol açtığı karaciğer parenkimindeki inflamatuvar aktivite, akut hepatitik atak ve dekompansasyon süreçleri sonunda hastanın kaybedilmesidir. Özellikle zemindeki hastalık ileri evrede ise ve hasta takipsiz ise bu risk yüksektir. Uzun vadede ise yeniden artan ve büyüyen virolojik havuz HBsAg kaybı olasılığını ortadan kaldırmakta veya ertelemektedir. Böylece hem fibrozisin regresyonu hem de HCC gelişme riskindeki azalma olmak üzere tedaviden beklenen hasta yararına sonuçlar elde edilememektedir. Bugün itibariyle adefovir hem zayıf bir antiviral hem de tenofovirden daha pahalı olduğu için tedavi seçenekleri arasından çıkmıştır, ancak eskiden tedaviye başlanan ve sorunsuz giden hastalarda kullanılmaya devam edilebilir. Yeni hastalarda adefovirle tedaviye başlanmamalıdır. Lamivudin 1998 yılından beri tüm dünyada kullanılan, hem yaygın bir tecrübenin olduğu hem de ucuz bir antiviraldir. Ancak 5 yıllık kullanımda %70’lere varan direnç gelişme oranlarına sahiptir. Telbivudin lamivudine göre antiviral gücü daha fazla ancak genotipik bariyeri düşük olduğu için direnç gelişme riski yönünden yine de dezavantajlı bir ilaçtır, Telbivudini 2 yıl kullanan HBeAg pozitiflerde %25, HBeAg negatiflerde ise %11 oranında direnç gelişmektedir. Lamivudin ve telbivudine direnç gelişme riski başlangıç HBVDNA yükü düşük ve tedavinin 24. haftasında negatifleşmiş ise çok azalmaktadır. Başlangıçta HBVDNA nın 7 logdan düşük ve 24. haftada negatifleştiği hastalarda 2-3 yıllık süreçte direnç gelişme riski lamivudin ile %10, telbivudin ile %4’ler civarında kalmaktadır. Her ne kadar düşerse düşsün, bu oranların 5 yıl ve üzeri kullanımlarda başlangıç viral yükü ve 6. ay HBVDNA cevabından bağımsız olarak %0-1.2 arasında değişen tenofovir ve entekavir direnç oranları seviyesine inmemektedir. Üstelik lamivudin ve telbivudin başlandığında hem hastanın tedaviye uyumu, hem de takip kurallarına uymak konusunda daha büyük hassasiyet gerektiği ortadadır. Dolayısı ile bugün ülkemizde uygulanan başlangıç HBVDNA seviyesi 7 logdan az (<2.000.000 ıu/ml) hastalarda tedaviye lamivudin veya telbivudin ile başlanabilir, tedavinin 24. haftasında HBVDNA negatifleşti ise aynı ilaçlarla tedaviye devam edilir, pozitif kaldı ise tenofovir veya entekavire değiştirilir şeklindeki yol haritası konsepti, handikaplı bir yoldur. Bu şekilde direnç gelişmesi engellenemediği gibi, beklenen iyilikler için hasta ve hekimin tedavi kurallarına tavizsiz uyması şarttır. Şimdiye kadar ki tecrübeler, lamivudine ilk 5 yıl direnç gelişmeyen hastalarda bile tedavi süresinin uzaması ile direnç gelişme riskinin devam ettiğini (İtalyadan bildirilen çalışmada 5 yılı dirençsiz geçiren hastalarda sonraki 3 yılda %30 oranında direnç gelişmiş), entekavir ile ilk 6 ayda HBVDNA negatifleştirildikten sonra lamivudine geçilenlerin 1 yıllık takiplerinde %12 oranında virolojik breakthrough meydana geldiğini göstermiştir. Bu nedenle lamivudin veya telbivudin ile tedaviye başlamak, hem antiviral güç hem de genetik bariyeri daha yüksek olan tenofovir ve entekavirin bulunduğu bir ülkede ancak sosyal güvenlik kurumunun maliyete yönelik tercihleriyle önerilebilir. Sonuç olarak günümüzde KBH tedavisinde kullanılan ilaçların çeşitli handikapları mevcuttur. PegIFN’lar bazı olumlu özelliklere sahip hastalarda etkilidirler, 1 yıllık tedavi ile uzun vadede %20-25 hastada kalıcı immun kontrol sağlayabilirler. NA’ndan entekavir ve tenofovir 7-8 yıllık kullanımlarda hastaların %97-99’unda HBV DNA’yı negatifleştirmekte, buna mukabil hemen hemen hiçbir hastada direnç gelişmemektedir (%0-1.2). Tedavilerin virolojik açıdan asıl sonlanma noktası olan HBsAg negatifleşmesine PegIFN tedavisinden 5 yıl sonra %11’ler, TDF ve ETV tedavileriyle HBeAg pozitiflerde 7. yılda yine %11’ler civarında rastlanmakta, buna mukabil HBeAg negatiflerde ise ilk 5 yılda hemen hemen hiçbir hastada ulaşılamamaktadır. Dolayısı ile mevcut ilaçlarla tedavi süresi belirsizdir ve çok uzundur. İmmun sistemin bir katkısı olmadan HBsAg’nin negatifleşmesi için ETV ve TDF ile 36-52 yıl civarında hastayı tedavi etmek gerekecektir. Bu kadar uzun süre ilaç kullanmanın maliyeti arttırmak, tedavi uyumunu azaltmak ve yan etkilere maruz kalmak gibi birçok riski beraberinde getireceği ortadadır. Öte yandan klinik sonlanım noktaları açısından bakıldığında mevcut tedaviler hastalığın karaciğer sirozuna ilerlemesine engel olmakta ancak ilk 5 yıl içinde HCC gelişme riskini azaltmamaktadır. Mevcut tedavilerin bu handikaplarını giderebilecek gelişmeler var mıdır? Yeni DNA polimeraz inhibitörü olarak faz 2 çalışmaları süren amdoxovir ve ANA-380 ilaçları vardır. Bunların mevcutlardan etkinlik anlamında aşikar bir farkı beklenmemektedir. Keza nükleotid analoğu besifovir ile nükleosid analoğu lagociclovir faz çalışmaları devam eden yeni oral antivirallerdir. Bunlardan lagociclovir, hem mevcut ilaçlara dirençli suşlara etkili olması, hem de 10 haftada HBVDNA yı 7 logdan, cccDNA yı da 2 logdan fazla baskılaması bakımından dikkat çekicidir. Öte yandan tenofovirin bir prodrug formu olan tenofovir alafenamide’in 25 mg gibi çok daha düşük dozu, halen kullanımda olan tenofovir disoproxil fumarate’ın 300 mg ‘lık dozuna eşdeğer anti-HBV aktivitesi gösterdiği, buna karşılık daha az böbrek ve kemik toksisitesine sahip olduğu anlaşılmıştır. Yakın gelecekte tenofovirin bu formunun kullanıma girmesi planlanmaktadır. Halen kullanılan NA ve interferonlar HBV hücre içine giriş yaptıktan sonra kullanılan tedavilerdir. HBV nin hepatosite girişini engelleyerek, karaciğerde yayılmasına yeni ve temiz hücreleri infekte etmesine engel olunabilir mi? HBV, LHBsAg deki preS bölgesinin hepatositteki reseptöre bağlanması ve ardından füzyon ile hepatosite giriş yapar. Pre-S1 ‘in myrstolated 1-48. aminoasitleri reseptöre bağlanmayı sağlar. LHBsAg kaynaklı lipopeptidler invitro ve invivo ortamlarda HBV nin hepatosite girişini bloke ederler. Myrcludex-B (myristoylated pre-S/2-48myr ) pre-S1 in myrstolated 1-48 aa lerinden ibarettir ve hepatosit yüzeyindeki HBV pre-S1reseptörlerine bağlanarak onları inaktive eder. HBV nin hepatosite giriş inhibitörü olan Myrcludex-B ile sıçanlarda yapılan faz 1 çalışmada HBV nin karaciğer içinde yayılmasına engel olduğu gösterilmiştir. Kronik HBV infeksiyonunu kontrol etmede kullanılabilecek bir diğer yöntem terapötik aşılamadır. HBV klirensiyle sonlanan bir akut B hepatitinde HBV antijenlerine yönelik güçlü bir multispesifik CD4 ve CD8 T hücre cevabı vardır. Halbuki kronik HBV infeksiyonundaki T hücre cevabı zayıftır. HBV ye yönelik güçlü bir immun yanıtı indüklemeye yönelik olarak önceleri klasik önleyici aşılar kullanılmış, ancak iyi neticeler alınamamıştır. Henüz faz 1-2 çalışmaları süren başta DNA aşıları olmak üzere karaciğer gen tedavisi girişimleri vardır. Bu çalışmaların kullanılabilir olması için daha uzun sürelere ihtiyaç olduğu gözükmektedir. Pegile IFN ile daha güçlü NA’larının kombinasyonunun lamivudin ve adefovir ile kombinasyona nazaran daha iyi neticeler verdiği ile ilgili bilgiler artmaktadır. Bazı küçük çaplı çalışmalarda Pegile IFN ile entekavir ve tenofovir kombinasyonların özellikle HBsAg kaybını arttırdığı ile ilgili sonuçlar elde edilmiştir. Bunların daha büyük çalışmalarla konfirmasyonu ufuk açıcı olacaktır. Her ne kadar kronik C hepatitinde interferon alfa’ya fark yaratmasa da, interferon lambdanın kronik B hepatitindeki etkinliği ile ilgili faz çalışmaları da yürütülmektedir. Sonuç olarak kronik B hepatitli hastalar heterojen bir gruptur; virus, hasta ve karaciğer ile ilgili farklı özellikler birlikte değerlendirilerek tedavi bireyselleştirilmelidir. Amaç eldeki tedavi ajanlarıyla kronik HBV infeksiyonunun olumsuz sonuçlarından hastayı kurtarmaktır. Geldiğimiz noktada bazı problemler henüz çözümlenmeden ortada durmaktadır. Bunların başında mevcut tedavi ajanlarıyla viral klirensi sağlamadaki kısıtlılıklar gelmektedir. Bu tedavi ajanları ile ilgili bir sorun olarak gözükmektedir. Oral antivirallerle tedavi süresini kısaltacak ve HBV klirensini sağlayacak bir immun etkiyi yaratmak veya yeni hepatositlerin infekte olmasını engellemek gelecekte beklenen ilerlemeler olarak gözükmektedir. Bir diğeri de HCC gelişmesinin önlenmesi hedefinin elde edilmesi açısından sonuç alınamadığının anlaşılmasıdır. Bu da daha çok tedaviye başlama zamanı ile ilgili bir sorun olarak gözükmektedir. Neticede kronik C hepatiti tedavisinde meydana gelen başdöndürücü gelişmelerin, kronik B hepatitinde de yaşanacağı günler dört gözle beklenmektedir. KAYNAKLAR 1. Wiegand J, van Bömmel F, Berg T.Management of chronic hepatitis B: status and challenges beyond treatment guidelines.Semin Liver Dis. 2010 Nov;30(4):361-77. 2. Thursz M, Brown A.Can antiviral therapy of chronic hepatitis B prevent the development of hepatocellular carcinoma? Gut. 2011 Aug;60(8):1025-6. 3. European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Mar 20. [Epub ahead of print] 4. Lok AS, McMahon BJ.Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009 Sep;50(3):661-2. 5. Chevaliez S, Rodriguez C, Pawlotsky JM. New virologic tools for management of chronic hepatitis B and C.Gastroenterology. 2012 May;142(6):1303-1313.e1. 6. Lampertico P, Liaw YF.New perspectives in the therapy of chronic hepatitis B. Gut. 2012 May;61 Suppl 1:i18-i24. 7. Scaglione SJ, Lok AS.Effectiveness of hepatitis B treatment in clinical practice. Gastroenterology. 2012 May;142(6):1360-1368.e1. 8. Lampertico P, Viganò M, Cheroni C, Facchetti F, Invernizzi F, Valveri V, Soffredini R, Abrignani S, De Francesco R, Colombo M.IL28B polymorphisms predict interferon-related HBsAg seroclearance in genotype D HBeAg-negative patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2012 Apr 2. doi: 10.1002/hep.25749. 9. Liaw YF, Gane E, Leung N, Zeuzem S, Wang Y, Lai CL, Heathcote EJ, Manns M, Bzowej N, Niu J, Han SH, Hwang SG, Cakaloglu Y, Tong MJ, Papatheodoridis G, Chen Y, Brown NA, Albanis E, Galil K, Naoumov NV; GLOBE Study Group.2-Year GLOBE trial results: telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2009 Feb;136(2):486-95. 10. Kuo A, Gish R.Chronic hepatitis B infection. Clin Liver Dis. 2012 May;16(2):347-69. 11. Negro F.Management of chronic hepatitis B: an update. Swiss Med Wkly. 2011 Sep 13;141:w13264. doi: 10.4414/smw.2011.13264. Review. 12. Fasano M, Lampertico P, Marzano A, Di Marco V, Anna Niro G, Brancaccio G, Marengo A, Scotto G, Rossana Brunetto M, Battista Gaeta G, Rizzetto M, Angarano G, Santantonio T.HBV DNA suppression and HBsAg clearance in HBeAg negative chronic hepatitis B patients on lamivudine therapy for over 5years. J Hepatol. 2012 Feb 16. 13. M. Ben M´Barek, T. Volz, M. Lutgehetmann, et al. Administration of the entry inhibitor MYRCLUDEX-B after establishment of hepatitis B virus infection prevents viral spreading among human hepatocytes in UPA mice. J Hepatol 2011; EASL 2011 Abstract. 14. Michel ML, Deng Q, Mancini-Bourgine M. Therapeutic vaccines and immune-based therapies for the treatment of chronic hepatitis B: perspectives and challenges. J Hepatol. 2011 Jun;54(6):1286-96. 15. Marcellin P, Martinot-Peignoux M, Lapalus M, et al. High rate of HBsAg loss predicted by baseline HBsAg titer and decline on treatment in chronic hepatitis B patients receiving pegylated interferon plus tenofovir combination therapy. Hepatology 2011;54:1010A 16. Cox N, Tillmann H.Emerging pipeline drugs for hepatitis B infection. Expert Opin Emerg Drugs. 2011 Dec;16(4):713-29. 17. Seto WK, Fung J, Yuen MF, Lai CL. Future prevention and treatment of chronic hepatitis B infection. J Clin Gastroenterol. 2012 Oct;46(9):725-34. 18. Lo AO, Wong GL.Current developments in nucleoside/nucleotide analogues for hepatitis B. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Apr 30. [Epub ahead of print) 31 Mayıs 2014 Cumartesi 11:00-11:20 MRCP Mİ, ERCP Mİ? NE ZAMAN, NEYİ TERCİH EDELİM? Prof. Dr. Ali DEMİR Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Kliniği/ KONYA ERCP (Endoskopik Retrograt Koledoko Pankreatografi) 1970 li yıllardan itibaren safra yolları ve pankreas kanallarının görüntülenmesi amacıyla kullanılmaya başlanmış bir inceleme yöntemidir. Bu inceleme anında duodenoskop ile röntgen cihazı bir arada kullanılır. Başangıçta safra yolları ve pankreas kanaları ile ilgili hastalıkların tanısına yönelik olarak yapılan bu inceleme yöntemi zamanla terapötik uygulamalar için tercih edilmeye başlandı. Zira bir invaziv yöntem olan ERCP işleminde pankreatit, perforasyon, kanama gibi komplikasyonlar ile radyasyon ve uygulanan anestezik maddelere ait pek çok yan etkiler görülebilmektedir. Bu nedenle ERCP günümüzde tanısal bir incelemeden ziyade terapötik bir uygulama olarak tercih edilmekte ve safra yolu taşlarında taşların çıkarılması, safra yolları ve pankreas başı tümörlerinde ortaya çıkan tıkanma sarılığında stent takılması ve gerektiğinde biopsi alınması, striktürlerin varlığında ise dilatasyon ve/veya stent takılması amacıyla tercih edilmektedir. Günümüzde radyolojide kullanılan non-invaziv görüntüleme yöntemleri ile safra yolları ve pankreas kanallarının çok detaylı incelenebilmesi nedeniyle diagnostik amaçla yapılan incelemelerde bu yöntemler tercih edilmektedir. MRCP (Manyetik Rezonans Kolanjiyo Pankreotografi) bu yöntemlerin başında gelir. Tanısal açıdan ERCP ile aynı öneme sahip olmasına rağmen terapötik herhangibir işlem yapılamaması MRCP’nin dezavantajı olarak karşımıza çıkmaktadır. ERCP de gözlenen komplikasyonların olmaması ise MRCP’nin avantajıdır. MRCP’de radyasyona maruz kalmama gibi bir avantaj söz konusudur. Bu nedenle gebelikte dahi güvenle yapılabilir. Ancak vücutta herhangibir metal olmaması gerekir. Bu nedenle vücutta pace maker veya ortopedik malzeme gibi herhangi bir metalik maddenin varlığında uygulanamaması MRCP’nin dezavantajıdır. Özet olarak; Safra yolu ve pankreas hastalıklarında görüntüleme yöntemi olarak ERCP yada MRCP tercih edilebilir. Ancak günümüzde terapötik bir işlem yapılması söz konusu ise ERCP, terapötik bir işlem düşünülmüyor, diagnostik amaçla yapılıyorsa MRCP tercih edilmelidir. 31 Mayıs 2014 Cumartesi 14:00-14:20 NON-ALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞININ (NAYKH) TEDAVİSİ NASIL OLMALIDIR? Prof. Dr. Ahmet UYGUN Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Gastroenteroloji Bilim Dalı/ ANKARA NAYKH Tedavisi Nasıl Olmalıdır? Sorusunu cevaplamadan önce, sanırım 4 soruya cevap vererek konuyu daha iyi inceleyebiliriz. 1- NAYKH’ın tedavisi var mıdır? Gerçekten bu bir bilmecedir. Çünkü aslında NAYKH’nın tedavisi yoktur. NAYKH’da tedavi, hem karaciğer hastalığının hem de ilişkili komorbid durumların (obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı ve tip 2 DM v.b) tedavisi şeklinde olmalıdır (1). Yani NAYKH’nın net bir tedavisi yoktur. 2- Kimler tedavi edilmelidir? NAYKH olan bütün hastalar tedavi edilmelidir. 3- Niçin tedavi edilmelidir? Tedavi edilmelidir. Çünkü, NAYKH batı toplumlarındaki en sık görülen kronik karaciğer (KC) hastalığı nedenidir. NAYKH’nın kronik KC hastalığına, siroza ve HCC’ya kadar ilerleme riski yanında, önemli oranda artmış kardiyovasküler mortalite riski de vardır. 2020 yılında ABD’de en sık KC transplantasyon nedeni NAYKH olacağı hesaplanmıştır (2). 4- Nasıl tedavi etmeliyiz? Esas problem budur. Çünkü; Türkiye’de ve Dünya’da bu hastalık için ruhsat almış bir ilaç yoktur. Bu gün için elimizde, hiç bir tedavinin NAYKH’nın doğal seyrini değiştirdiğine dair kontrollü bir bilgi yoktur. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Şu ana kadar fizyopatolojiyi etkileyen olaylar dikkate alınarak, birçok farmakolojik tedavi çalışması, randomize kontrollü şekilde denenmiş ve olumlu sonuçlar alınmıştır. Son zamanlarda meta-analizlerin sonuçları yayınlanınca, bu ilaçların NASH tedavisindeki etkileri konusunda tecrübelerimiz artmıştır Tedavide cevap verilmesi gereken soru, NASH Tedavisinde Hedef Ne Olmalıdır? KC mi? , İlişkili komorbid durumlar mı? İnsülin Rezistansı mı? Oksidatif Stres mi? Maalasef NAYKH’nın her parametresine etkili, her derde deva bir tedavi yoktur. Tedavi yöntemi genel olarak, Altta yatan metabolik sendrom nedenlerinin düzeltilmesini, Yaşam biçimi değişikliklerini, Farmakolojik ajanları içermektedir. Tedaviye Başlarken, Hastayı; Basit steatosis mi?, NASH mı ? diye mutlaka ayırmak gerekir. Eğer basit steatosis ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli ve altta yatan nedenler düzeltilmelidir. Eğer NASH ise; Yaşam biçimi değiştirilmeli, altta yatan nedenler düzeltilmeli ve ilave olarak ilaç tedavisi düşünülmelidir. NAYKC ve/veya NASH’de tedavi seçenekleri şunlardır ; (3,4,5) 1- Kilo Kaybı; a. Ya yaşam biçimi değişiklikleri ile. Buda; i. Kalori Kısıtlamasını ii. Diyeti iii. Egzersizi içermektedir. b. Ya ilaçlarla c- Yada cerrahi ile olmaktadır. 2- Farmakolojik Tedavi; a. İnsülin Sensitörleri: i. Metformin ii. Tiazolidinedionlar(TZD) b. Lipit Düşürücü Ajanlar: Fibratlar, Statinler, Probucol, Omega-3 yağ asitleri c. Safra Tuzlar : UDKA d. Antioksidanlar : Vit-E, Vit-C, N-Asetilcysteine e. Anti-TNF-α ajanlar : Pentoxifyline f. Antihipertansif ilaçlar : Sartanicler g. L-Carnitine ve Probiyotikler, h. Gelişme aşamasında ve yeni uygulama durumunda olan diğerleri Yaşam Biçimi Değişikliği: Burada amaç kilo kaybıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşıdır. Kilo kaybı ve fiziksel aktiviteki amaç, tedavideki “altın standart” olan insülin rezistansını tersine çevirmek için santral obezitenin sebebi olan, visseral yağı (VAT) ve / veya içindeki beyaz yağı azaltmaktır. Kilo kaybı; ya kalori kısıtlanması ile ya diyetle, ya ekzersizle ya ilaçlarla ( Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, Caveolinler, ,Oligofruktozlar, İncretin analogları) yada cerrahi tedavi ile olur (6). Kilo kaybı için yapılan yaşam biçimi değişiklikleri mutlaka beraber yapılmalıdır. Yani kalori kısıtlanması, diyetle ve ekzersizle beraber yapılmalıdır. Kalori Kısıtlaması: Kalori kısıtlamasına diyet ve ekzersiz eşlik etmelidir. Kilo kaybı kademeli ve devamlı olmalıdır. BMI > 25 kg/m² ise bazal kilonun % 7- 10’nun kaybedilmesi hedeflenmelidir. Haftada en fazla 1.6 kg kaybedilmelidir. Haftada 2 kg’dan daha fazla kilo kaybedilmesi, fibrozis dahil KÇ’de kötüleşmeye ve safra taşı oluşmasına neden olabilir. Ağırlıkdaki her % 1’lik azalmaya karşılık ALT’de %8.1’lik bir düşme meydana gelmektedir. Yaşam tarzı değişiklikleri diyet, fiziksel egzersiz sürdürülmesi zor olmasına rağmen uzun süreli yararlı etkileri olduğu kesindir. NASH’li hastalarda yapılan randomize kontrollü bir çalışmada 1 yıllık yaşam tarzı değişikliği %7-10’luk kilo kaybı ve histolojik düzelme ile sonuçlanmıştır. 31 obez NASH’li hastayı kapsayan bu çalışmada bir gruba intensif yaşam tarzı değişikliği (diyet, davranışsal modifikasyon ve haftada 200 dk orta derecede fiziksel aktivite) diğer gruba sadece diyet için eğitim verilmiş. İntensif grupta %9.3’lük kilo kaybı gözlenirken, diğer grupta sadece %0,2’lik kayıp gözlenmiştir. Ayrıca steatozisde, nekroz ve inflamasyonda düzelme görülmüş, ancak fibrozisde bir değişiklik görülmemiştir. 14 araştırmayı içeren bir meta-analizde % 5-10’luk kilo kaybı ile; intra hepatik yağ dokusunda ~ % 40’lık bir azalma (MR spektroskopi) ile, KC enzimlerinde, lobüler İnflamasyon, balonlaşma ve NAS skorunda ve insülin direncinde anlamlı derecede düzelme olmuş. Ancak; Fibrozisde herhangi bir değişiklik olmamıştır (7,8). Diyet: NAYKH için özel bir tip diyete gerek yoktur. Standart DM ve kalp diyeti tavsiye edilmektedir. Son zamanlarda elde edilen verilerde, çoğunlukla fruktoz içeren basit karbonhidratların yüksek oranda, poliansatüre yağ asitlerinin ise az miktarda alınmasının hastalığın oluşması ve ilerlemesine yol açan temel faktörlerden oldukları ileri sürülmektedir. Genel düşünce; doymuş satüre ve trans yağlar, tuz, alkol, sükroz, fruktoz ve karbonhidratlar kısıtlanmalıdır. Monosakkaritlerden, özellikle fruktoz (sükroz, mısır şurubu) ve endüstriyel trans yağlardan, kola, gazoz, soda gibi fruktoz içeren hafif içeceklerden ve açlıktan kaçınmalıdır. Kahvaltıda proteinden (et, yogurt, peynir, yumurta) zengin beslenmelidir. Düşük glisemik indeksli yiyecekler, yüksek lifli, sebze ve herkesin iki elinin birleşmesi ile oluşan bir avuç dolusu meyve önerilmelidir. Yer fıstığı, zeytin yağı, tereyağı ve avocado da bulunan monounsature yağlar ve oligofruktoz içeren (Hindiba kökü, Soğan, Sarımsak, Kuşkonmaz ve Enginarda) gıdalar önerilmelidir (9, 10,11,12). Egzersiz: Fiziksel inaktivite, metabolik profili olumsuz yönde etkilemektedir. İnaktivite ile, insülin rezistansı, santral obezite ve vücut kilosu artmaktadır. Egzersiz ile; Myositlerdeki oksidasyon kapasitesi artar, yağ asitlerinin kullanımı artar. Kaslardaki TG ve YA’i azalır. Glikozu mitokondri içine taşıyan GLUT4 reseptörlerinin sayısı artar ve kalori harcanır. Mirasla geçen insülin direncini düzeltir. Steatosisde düzelme olur. KVS risk profili düzelir. Egzersiz, diyet ve kalori kısıtlaması ile beraber olmalıdır. Yürüyüş; canlı, ritmik şekilde ve aerobik egzersiz tarzında, 45-60 dk / gün / haftada en az 5 kez olmalıdır. Ancak zorunlu hallerde haftada 3 kez bile yararlı etki yapmaktadır. TV, Bilgisayar ve video oyunları karşısında geçirilen zaman kısıtlanmalıdır. Diyetsiz yapılan egzersizle bile; 15 dk / gün / 2 kez / hafta ile, 45 dk / gün / en az 5 kez / hafta ile; BMI, AKŞ , Tokluk KŞ, Visseral Yağ Kitlesi (bioelektirik impedanas), LDL-Kol, İR’ da düzelmeler görülmüştür (4, 13 ). Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA) ve Karaciğer Araştırmaları Derneği (AASLD) tarafından yayımlanan rehberdeki diyet ve egzersizle ilgili olarak, 2012 yılındaki öneriler aşağıdaki gibidir (3) . “Hipokalorik diyet veya eşlik eden artmış fiziksel aktivitenin yol açtığı kilo kaybı genellikle hepatik steatozu azaltır. Steatozun düzelmesi için an az % 3-5’lik kilo kaybı gerekmektedir, ancak daha fazla kilo kaybı (% 10’a kadar) nekroinflamasyonun düzelmesi için gerekli olabilir. Erişkin NAYKH’lığı olan hastalarda tek başına egzersiz hepatosteatozu azaltabilir, fakat diğer histolojik parametreler üzerine olan etkisi henüz bilinmemektedir”. Kilo Kaybı Yapan İlaçlar: Bu amaçla; Orlistat, Sibutramin, Rimonabant, Nateglidine, İncretin analogları kullanılmıştır. Orlistat, gastrik ve panreatik lipaz inhibitörüdür. Diyetteki yağın emilimini %30 oranında engeller. Sibutramine, seratonin ve norepinefrin inhibitörüdür. Tokluğu ve enerji harcanmasını artırır. Bu ilaçların olumlu sonucu IR ‘de, steatozda, KC testlerinde düzelmeler olmaktadır. Olumsuz sonucu ise uzun süre kullanımda hastaların toleransları belli değildir. Fazla kilosu olmayan NASH’lı hastalarda kullanılması kaygı vermektedir (14). Kilo Kaybettirici Bariatrik Cerrahi Tedavi : Son yıllarda popularitesi artmıştır. NASH’i olan morbit obez, BMI 40 kg /m² üstüde, diyet ve ekzersizle başarı sağlanmamış, HT, DM, Kalp yetmezliği ve uyku apnesi olanlarda bariatrik cerrahinin çeşitli tipleri uygulanmaktadır. Fibrozis dâhil, KC enzim ve histolojisinde düzelmeler yapmaktadır. DM, HT, dislipidemi ve hayat kalitesi düzelir. Bariatrik Cerrahi İşlemlerin Tipleri: A- Malabsorbtif Yöntem: Jejunoileal bypass Jejunokolonik bypass B- Sınırlayıcı (Restrictive) Yöntem: Gastrik Bant Gastrik ayarlanabilir bant Gastrik ayarlanmayan bant Vertikal bant gastroplasti Gastrik balon (ABD’de kullanılmıyor) Sleeve gastrektomi C- Malabsorbtif ve Kombine Yöntem (Malabsorbtif- Sınırlayıcı): Gastrik Bypass; Roux-en-Y gastrik bypass; Biliopankreatik yön değiştirme ameliyatları Bunlardan en sık Roux-en-Y gastrik bypass ve Sleeve gastrektomi uygulanmaktadır. NASH’da bariatrik cerrahi sonrası KC’de ciddi oranda olumlu değişiklikler olmaktadır. Oluşan değişiklikler kilo kaybına ve değişik (Ghrelin, Chemerin, Glucagon-Like Peptide-1 v.b) hormonlara bağlıdır (15). AGA ve AASLD tarafından yayımlanan rehberdeki bariatrik cerrahi ile ilgili olarak, 2012 yılındaki öneriler aşağıdaki gibidir (3) . “Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahi, Hastalarda Kontrendike Değildir. Sirozu Olmayan, NAYKH veya NASH’li Uygun Obez NASH veya NAYKH’na bağlı Sirozu Olan, Uygun Obez Hastalarda, Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahi Yapılmamalıdır. NASH’i Tedavi Etmek İçin, Kilo Azaltıcı Bariatrik Cerrahiyi Düşünmek İçin Erkendir” Farmakolojik Tedavi: İnsülin Sensitörleri: Metformin Tiazolidinedionlar(TZD) Metformin : Metformin, dünyada biyopsi kontrollü olarak ilk kez kliniğimizce yapılan yayınlanan araştırmada 2004 yılında NAYKH’lı hastalarda serum transaminazlarını ve insülin duyarlılığını, nekroinflamasyonu düzelttiğini ancak fibrozis üzerinde etkisi olmadı bildirilmiş, bu bulgu sonraki randomize kontrollü çalışmalarla (RCT)da konfirme edilmiştir (6). 2012 yılında 11 RCT’dan yararlanılarak yapılan bir metaanalizde (671 hasta, % 27’si diyabetik, 6 tanesinde tedavi sonrası histolojiye de bakılmış, 3 tanesi düşük bias riskine sahip) metforminin plaseboya göre karaciğer histolojisi üzerinde etkili olmadığı gösterilmiştir. Doz, tedavi süresi (6-24 ay), diyabet varlığı tedavi sonrası histoloji üzerinde etkili bulunmamıştır (7). Metforminin karaciğer histolojisi üzerinde belirgin etkisi yoktur, bu nedenle erişkin NASH’li hastaların spesifik tedavisinde önerilmemektedir [1,A] Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) batı toplumunda en sık görülen kronik karaciğer hastalığıdır. NAFLD’da siroz ve HCC riski yanında önemli oranda artmış kardiyovasküler mortalite riski de vardır, ilginç olarak bu risk metabolik sendrom (MS) komponentlerinden bağımsızdır. NASH’in tedavisi hem karaciğer hastalığının hem de ilişkili komorbid durumların (obezite, hiperlipidemi, insülin rezistansı ve tip 2 DM) tedavisi şeklinde olmalıdır (1). Kilo kaybı ve fiziksel aktivite günümüzde halen tedavinin temel köşe taşı olarak kabul edilmektedir. Şu ana kadar patofizyolojiye dayandırılarak birçok farmakolojik tedavi pilot çalışmalarla denenmiş, ümit verici sonuç alınanların bir kısmı randomize kontrollü çalışmalarla konfirme edilmiş, yakın zamanda yapılan metaanalizlerin eklenmesiyle de bu ilaçların NASH tedavisindeki etkileri konusunda kanıt düzeyimiz artmıştır. Bu derleme ile NASH tedavisindeki güncel bilgiler ve varsa o ilaç hakkındaki 2012 yılında Amerikan Gastroenteroloji Derneği (AGA) ve Karaciğer Araştırmaları Derneği (AASLD) tarafından yayımlanan rehber önerileri anlatılmaya çalışılmıştır (2). Güncel rehber ile yapılan önerilerin derecesi güçlü[1] ve zayıf[2] olarak, eldeki kanıtların kalitesi ise yüksek[A], orta derecede[B] ve zayıf[C] olarak sınıflandırılmıştır. Yaşam Tarzı Değişiklikleri Yaşam tarzı değişiklikleri diyet (kalori kısıtlı) ve fiziksel egzersiz ( haftanın en az 5 günü en az 60 dk) kombinasyonundan oluşmaktadır. Sürdürülmesi zor olmasına rağmen uzun süreli yararlı etkileri olduğu düşünülmektedir. NASH’li hastalarda şu ana kadar en iyi dizayn edilmiş randomize kontrollü çalışmada 1 yıllık yaşam tarzı değişikliği %7-10’luk kilo kaybı ve histolojik düzelme ile sonuçlanmıştır (3). 31 obez NASH’li hastayı kapsayan bu çalışmada bir gruba intensif yaşam tarzı değişikliği (diyet, davranışsal modifikasyon ve haftada 200 dk orta derecede fiziksel aktivite) diğer gruba sadece diyet için eğitim verildi. İntensif kolda %9.3’lük kilo kaybı gözlenirken (diğer kolda bu kayıp sadece %0,2) stetozis, nekroz ve inlamasyonda düzelme görüldü, ancak fibrozisde değişim saptanmadı. Yakın zamanda elde edilen veriler, çoğunlukla fruktozu içeren basit karbonhidratların yüksek oranda, poliansatüre yağ asitlerinin ise az miktarda alınmasının hastalığın oluşması ve ilerlemesine yol açan temel faktörlerden biri olduğunu ileri sürmektedir (4). Doymuş yağların, trans-yağ asitlerin, monosakkaritlerin, özellikle içeçeklerden fruktoz alımının kısıtlanması tedavi yaklaşımında önemlidir (5). AGA, AASLD, ACA önerileri (2) Hipokalorik diyet veya eşlik eden artmış fiziksel aktivitenin yol açtığı kilo kaybı genellikle hepatik steatozu azaltır [1,A] Steatozun düzelmesi için an az % 3-5’lik kilo kaybı gerekmektedir, ancak daha fazla kilo kaybı (% 10’a kadar) nekroinflamasyonun düzelmesi için gerekli olabilir [1,B] Erişkin NAFLD’lı hastalarda tek başına egzersiz hepatosteatozu azaltabilir, fakat diğer histolojik parametreler üzerine olan etkisi henüz bilinmemektedir [1,B] Farmakolojik Tedavi Metformin Ülkemizden Uygun ve ark. 2004 yılında metforminin NAFLD’lı hastalarda serum transaminazlarını ve insülin duyarlılığını düzelttiğini ancak karaciğer histolojisi üzerinde etkisi olmadığını bildirmiş, bu bulgu sonraki randomize kontrollü çalışmalarla (RCT) da konfirme edilmiştir (6). 2012 yılında 11 RCT’dan yararlanılarak yapılan bir metaanalizde (671 hasta, % 27’si diyabetik, 6 tanesinde tedavi sonrası histolojiye de bakılmış, 3 tanesi düşük bias riskine sahip) metforminin plaseboya göre karaciğer histolojisi üzerinde etkili olmadığı gösterilmiştir. Doz, tedavi süresi (6-24 ay), diyabet varlığı tedavi sonrası histoloji üzerinde etkili bulunmamıştır (7). Metforminin karaciğer histolojisi üzerinde belirgin etkisi yoktur, bu nedenle erişkin NASH’li hastaların spesifik tedavisinde önerilmemektedir [1,A] Tiazolidinedionlar(TZD) Şuana kadar 11 RCT’da rosiglitazon ve pioglitazonun NASH’li hastalarda aminotransferazlar ve karaciğer histolojisi üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Bunlardan düşük bias riski bulunan 7 tanesinin dahil edildiği metaanaliz ile bu ilaçların steatozu, balonlaşmayı ve inflamasyonu düzelttiği ancak fibrozis üzerinde etkili olmadığı gösterildi. TZD ile tedavinin durdurulmasından 1 yıl sonra metabolik ve histolojik parametreler üzerinde relaps olduğu tedavinin 2 yıl ve üzerinde uzatılması durumunda ise ek histolojik iyileşme veya metabolik parametrelerde düzelmenin olmadığı bildirildi (7- 9). TZD’ların uzun dönem kullanımı ile ilgili özellikle kardiyovasküler hastalık, konjestif kalp yetmezliği, mesane kanseri ve kemik kaybı konusunda büyük çekinceler vardır. Rosiglitazon ve pioglitazon arasında sıvı retansiyonu, pedal ödem, kilo alımı ve kemik fraktürü açısından anlamlı fark yoktur. Ancak pioglitazon kardiyoprotektif (MI ve stroke riskini azaltır) olmaya eğilimli iken (ancak riskli bireylerde konjestif kalp yetmezliğini presipite edebilir) rosiglitazon koroner olay riskini arttırdığından(kardiyotoksik) dolayı kullanımı Avrupada yasaklanmış, Amerikada ise çok ciddi kurallara bağlanarak kısıtlanmıştır (10). TZD’ların kullanımı ile kilo alımı (ortalama %2, aralık %0-4,8) hastaların yaklaşık %75’inde meydana gelir, bel çevresi artışı kilo alımına eşlik eder ve bu durum ayak bileği ödemi (%4-25) ile birlikte en sık tedaviyi bırakma nedeni olarak karşımıza çıkar. Kilo alma tedaviyi bırakma ile tersine çevrilemez veya yaşam tarzı değişikliği ile önlenemez, fakat metforminin birlikte kullanımı ile azaltılabilir. Ancak bu kombine kullanımın histoloji üzerine tek başına kullanıma göre yararlı etkisi gösterilememiştir (7). Pioglitazone biyopsi kanıtlı NASH’li hastaların tedavisinde kullanılabilir ancak NASH’de pioglitazonu araştıran klinik çalışmalarda hastaların çoğunluğunun nondiyabetik olduğu ve pioglitazonun uzun dönem güvenlik ve etkinliğinin henüz belirlenmediği akılda tutulmalıdır [1,B] İnkretinler ve DPP-4 inhibitörleri İnkretinler gastrointestinal endokrin hücrelerden yiyecek alımı ile sekrete edilen glukagon-like peptid 1 (GLP-1) ve glukoz-dependent insülinotropik polipeptidi (GIP) içeren endojen hormonlardır. Bu hormonlar hızlıca insülin salınımını arttırırken glukagon üretimini azaltırlar, böylece glukoneogenezi ve glikojenolizi azaltırlar. Ayrıca mide boşalmasını geciktirip iştahı baskılarlar. İnkretinler dipeptidil dipeptidaz-4 (DPP-4 ) tarafından hızlıca inaktive edilirler (11). Exenatide ve liraglutide GLP-1 reseptör agonistleridir ve DPP-4 tarafından inaktivasyona dirençlidirler. 3 yıllık bir çalışmadan elde edilen erken bulgular exenatidin aminotransferazları düşürdüğünü, kilo kaybına yol açtığını ve daha iyi glisemik kontrol yaptığını ortaya koymuştur (12). Kısa bir süre önce diyabetik hastalarda exenatide-pioglitazon kombinasyonunun pioglitazon monoterapisi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada kombinasyonun hepatosteatozu ve iyi bir steatoz markırı olduğu ileri sürülen FGF21 düzeyini daha belirgin azalttığı gösterilmiştir (13,14). DPP-4 inhibitörleri doğal GLP-1 aktivitesinin arttırılması geliştirilmiş ilaçlardır. NASH’li hastalarda DPP-4 aktivitesi yüksek ve histolojik grade ve steatoz derecesi ile korele bulunmuştur. Deneysel çalışmalardan da elde edilen bulgularla daha önce DPP-4 inhibitörlerinin stetaoz ve inflamasyonu azaltabileceğini öne sürmüştük (11). Bu amaçla DPP-4 inhibitörlerinden olan staglipitinin kullanıldığı open label, tek kol, tek merkezli, çift biyopsili çalışmamızda 1 yıllık tedavi sonunda diyabetik NASH’li hastalarda transaminazlarda, steatoz ve hepatosit balonlaşmasında azalma izlendi (15). Bu bir DPP-4 inhibitörünün biyopsili NASH’li hastalarda etkinliğini değerlendiren ilk çalışma olarak literatüre girmiştir. Şuan diyabetik NASH’li hastalarda sitagliptinin etkinliğini değerlendiren ve 2013 Kasımda tamamlanması planlanan randomize plasebo kontrollü çift kör çalışmanın sonuçları merakla beklenmektedir ( ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01260246). Statinler NAFLD’da dislipidemi artmış serum trigliserid, küçük-yoğun LDL(non-tipA; daha atarojenik) partikülleri ve düşük HDL kolesterol düzeyi ile karakterizedir. NAFLD’da dislipideminin patogenezi tam olarak anlaşılamamıştır ancak muhtemelen karaciğerde VLDL partiküllerinin aşırı üretiminden ve dolaşımdaki lipoproteinlerin klirensindeki disregülasyondan kaynaklanmaktadır (1). Günümüzde NAFLD’da en yaygın mortalite nedenin kardiyovasküler hastalık olduğu aşikardır. Bunun nedeni endotelyal disfonksiyon, epikardiyal yağ dokusu, bozulmuş koroner kan akımı, prematür atherom formasyonu olabilir (16,17). NAFLD’da hiperlipidemi tedavisi bu nedenle ayrı bir önem taşımaktadır. 2003 yılında ülkemizden Kıyıcı ve ark’nın yaptığı bir pilot çalışmada histolojik olarak tanısı konmuş hiperlipidemik 27 NASH’li hastaya 6 ay boyunca 10 mg atorvastatin verilmiş, tedavi sonunda AST, ALT, GGT, kolesterolün ve CT ile değerlendirilen yağlanmanın anlamlı olarak azaldığı gösterilmiş ve atorvastatin tedavisinin efektif ve güvenli olduğu yorumu yapılmıştır (18). Ardından çok sayıda randomize kontrollü çalışma çeşitli statinlerin NAFLD’da kullanımını test etmiştir. Bunlardan en önemlisi GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation ) çalışmasıdır (19). Bunun nedeni statin (çoğunlukla atorvastatin) kullanılan NAFLD’lı hastalarda aynı zamanda kardiyovasküler riskin azaldığını gösteren tek çalışma olmasıdır. Bu çalışmada kardiyovasküler hastalığın sekonder önlenmesinde atorvastatin etkili olup olmadığını test etmek için 1600 hasta alınmış. Statinle tedavi edilmiş hiperlipidemik NAFLD’lı hastalarda (n=227) statin tedavisi almayan NAFLD’lı (n=210) ve normal transaminazlı hiperlipidemik bireylere (n=1163) göre kardiyovasküler olaylarda %68 rölatif risk azalması saptanmış. Önemli ve ilginç olarak statin ilişkili kardiyovasküler yarar NAFLD’lı hastalarda normal transaminazlı hastalara göre daha büyük olmuştur (19). Şuana kadar NAFLD tedavisinde veya bu hastalıkta hiperlipideminin tedavisinde atorvastatin, pravastatin, simvastatin ve rosuvastatin monoterapi veya diğer ajanlarla kombine tedavi olarak kullanılmaktadır. Amerikadan yapılan bir anket çalışmasında birinci basamak hekimlerin hepatotoksisite açısından halen çok ciddi endişe taşıdıkları gösterilmiştir (20). Gerçekte birçok çalışmada yüksek transaminazlara sahip hiperlipidemik hastaların normal transaminazlı hiperlipidemik hastalardan statin hepatotoksisitesi açısından daha yüksek riske sahip olmadığı gösterilmiştir. GREACE çalışmasında statin alan NAFLD’lı hastalarda karaciğer ilişkili adverse olay oldukça nadir (<1%) görülmüştür (19) NAFLD ve NASH’li hastalarda statinlerden kaynaklanan ciddi karaciğer hasar riskinin arttığını gösteren bir kanıt olmadığından, statinler NAFLD ve NASH’li hastalarda dislipidemin tedavisinde kullanılabilir [1,B] Histolojik sonlanım noktaları olan randomize kontrollü çalışmaların etkinlikleri kanıtlanana kadar statinler spesifik olarak NASH tedavisinde kullanılmamalıdırlar [1,B] Omega 3 yağ asitleri Omega-3 yağ asitleri hipertrigliseridemi tedavi için ABD’de onaylanmıştır. NAFLD’da hipertrigliseridemi tedavisinde güvenilirliği, tolarabilitesi ve etkinliği nedeniyle belki ilk tercih olabilir, ayrıca karaciğer hastalığını düzeltme potansiyeline sahiptir. İlginç bir çalışmada 144 NAFLD’lı dislipidemik hastaya günde üç kez 2 g omega-3 yağ asidi veya plasebo verildi. 24 . haftada omega-3 alan grupta serum transaminazlarında, trigliseridde ve ultrasonla saptanan hepatosteatozda azalma gözlemlendi (21). Şuan biyopsi kanıtlı NASH’li hastalarda devam etmekte olan faz 3, çok merkezli, randomize kontrollü çalışmanın sonuçları NAFLD tedavisinde omega-3 yağ asitlerinin rolüne ışık tutacaktır (ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01154985). Omega-3 yağ asitlerinin NAFLD veya NASH’in spesifik tedavisinde kullanımını önermek henüz erkendir fakat NAFLD’lı hastalarda hipertrigliserideminin tedavisinde ilk seçilecek ajan olarak kullanılmaları düşünülebilir [1,B] Atorvastatin ve fibrat kombinasyonu Fibratlar are PPARα’nın potent agonistidirler, yağ asitlerinin hepatik oksidasyonunu önemli ölçüde arttırabilirler. 186 nondiyabetik NAFLD’lı hastayı içeren bir prospektif open label randomize çalışmada atorvastatin (20mg/g), fenofibrat (200mg/g), veya onların kombinasyonu kullanıldı. 54 haftalık tedavi sonunda atorvastatin-fenofibrat kombinasyonu ve atorvastatin monotrapisi tek başına fenofibrattan hem biyokimyasal parametreleri düzeltmede hem de ultrasonografik yağlanmayı azaltmada daha etkin bulundu (22). Fibratları değerlendiren 5 RCT’da (n=315, 4 tanesi düşük bias riskli) ALT, radyolojik steatoz ve histoloji üzerine anlamlı bir etkisi saptanmadı (7). E vitamini Şu ana kadar yapılan iki metaanalizde vitamin E’nin NASH’li hastalarda histolojik yararı gösterilememiştir. Ancak bunlardan sonra yapılan en büyük klinik çalışmada (PIVENS) saf form olan rrr alfa-tocopherol oral olarak 800 IU/gün dozunda diyabetik olmayan NASH hastalarına 96 hafta süresince verilmiş (n=84), tedavi sonunda steatozda ve lobüler inflamasyonda düzelme gözlenirken, fibrozisde değişiklik saptanmamıştır (8). Ancak vitamin E’nin kullanımı ile ilişkili çeşitli çekinceler de vardır. Yakın zamanda yapılan bir RCT 400 IU dozunda uygulanan vitamin E’nin prostat kanserini, bazı metaanalizler ise yüksek doz (≥ 400 IU/gün) vitamin E’nin bütün nedenli mortaliteyi arttırdığını bildirmişlerdir (23,24). Vitamin E (rrr alfa-tocopherol)’nin 800 IU/gün dozunda uygulanması diyabetik olmayan erişkin NASH’li hastalarda karaciğer histolojisini düzeltti, bu nedenle bu hasta popülasyonunda ilk seçenek tedavi ajanı olarak kullanılması düşünülebilir [1,B] Vitamin E’nin etkinliği başka verilerle desteklenene kadar; diyabetik NASH’li hastaların, biyopsisiz NAFLD’lı hastaların ve sirozlu (NASH veya kriptojenik) hastaların tedavisinde kullanılması tavsiye edilmez [1,C] Angiotensin reseptör blokerleri Hipertansif NASH’li hastaları kapsayan iyi dizayn edilmiş bir RCT’da bir gruba telmisartan (T) diğer gruba valsartan (V) verildi. 20 aylık tedavi sonucunda bütün hastalarda ALT düzeyi azaldı, bu azalma gruplar arasında farklı değildi. HOMA ve NAFLD aktivite skoru (NAS) bütün hastalarda anlamlı olarak azaldı. T grubundaki azalmalar V grubuna göre anlamlı olarak daha fazla oldu. Tedavi sonunda fibrozis skorunda T (2.07 ± 0.16 ‘den 1.32 ± 0.13’ye, P < 0.001) grubunda anlamlı azalma gözlenirken V grubunda gözlenmedi. Telmisartanın insülin rezistansı ve histoloji üzerinde gösterdiği daha olumlu etki diğer ARB’lerin sahip olmadığı spesifik PPAR-gamma ligand etkisinden kaynaklanıyor olabilir (25). Endokannabinoid reseptör antagonistleri Kannabinoid tip 1(CB1) reseptör antagonisti rimonabantın plaseboyla karşılaştırıldığında steatozu (CT ) anlamlı ölçüde azalttığı ( %48 vs %19) gösterildi (26). Ancak psikiyatrik yan etkileri (anksiyete,depresyon, intihar) ilacın 2008 yılında piyasadan çekilmesine yol açtı. Bu durum kan beyin bariyerini geçememesi nedeniyle bu tarz yen etkileri olmayan ancak terapötik etkinliği devam eden, periferik olarak etki eden CB1 reseptör antagonistlerinin obezite ve NAFLD tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilmesine yol açtı (27). Anti-TNF-α ajanlar (Pentoksifilin) Pentoksifilin NASH ile yapılan dört RCT’da değerlendirildiğinde histolojik steatozu ve inflamasyonu düzelttiği izlendi. Pentoksifilin kullanımının bulantı dışında iyi tolere edildiği bildirildi (7). Ursodeoksikolik asit (UDCA) 2007 yılında yapılan dört RCT’yi içeren bir metaanalizde UDCA kullanmanın karaciğer testlerini düzeltmede ve mortalitede plaseboya üstünlüğü saptanamadı (28). Ayrıca 2010 yılında yüksek doz UDCA ile yapılan çift kör, randomize plasebo kontrollü bir çalışmada UDCA GGT hariç hiçbir laboratuar parametresini ve hiçbir histolojik parametreyi plaseboyla karşılaştırıldığında düzeltemedi (29). UDCA’nın NAFLD veya NASH tedavisinde kullanılması önerilmez [1,B] Yarı sentetik safra asitleri Farnesoid X reseptör (FXR) karaciğerde, ince barsaklarda ve böbrekte eksprese edilen bir nükleer hormon reseptörüdür. Yağ asidi sentazın down regülasyonuna yol açarak lipogenezi ve insülin sensitivitesini modüle eder. Ayrıca antiinflamatuar ve ve antifibrozitk özelliklere de sahiptir. Bir yarısentetik spesifik FXR agonisti olan Int-747 ‘nin kullanıldığı bir RCT’da, 6 hafta sonunda diyabetik NAFLD’lı hastalarda fibrozis markırlarının ve insülin rezistansının düzeldiği, kilo kaybının indüklendiği gösterildi (30). Şuan 2014’de tamamlanması planlanan NASH’de FXR ligandı olan obeticholic acid’in etkisini değerlendiren randomize, çift kör, plasebo kontrollü 72 haftalık çok merkezli faz II çalışma (FLINT) hasta alımına devam etmektedir (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01265498). Toll-like reseptörler Mevcut veriler toll-like receptör 4 (TLR4)’ün NASH’de nekroinflamasyon ve fibrozis patogenezinde önemli rol aldığını düşündürmektedir (31). Günümüzde TLR4’ün çok sayıda antagonisti geliştirilmiş durumdadır, henüz kronik karaciğer hastalıklarında yapılmış çalışma olmadığından iyi bir araştırma konusudur. Diğer ilaçlar: L-carnitine, probiyotikler ve caspase inhibitörleri L-carnitine mitokondriyal yağ asidi transportu ve oksidasyonunda hız kısıtlayıcı enzim olan karnitin palmitoil transferazın prekürsörüdür, yağ asitlerinin mitokondriyal beta oksidasyonundaki bozulma yağlı karaciğer hastalığının önemli patofizyolojik mekanizmalarından bir tanesidir. İtalyadan çok kısa bir süre önce yapılan bir çalışmada NASH’li hastaların yaşam tarzı değişikliğine 2x1 gr Lkarnitin eklendiğinde 6.ay sonunda transaminazlarda, bütün lipid parametrelerinde, insülin rezistansında ve histolojik skorlarda (steatozis, inflamasyon ve fibrozis) düzelme gözlemlenmiştir (32). Ancak ülkemizden Uygun ve ark’nın bundan 12 yıl önce yaptığı çalışmada hastalara(n=101) diyete ilaveten 2x1 gr’ı da içeren çeşitli dozlarda karnitin verilmiş, tek başına diyet grubuna göre 6.ayın sonunda transaminazlarda düzelme gözlenirken herhangi bir histolojik düzelme saptanmamıştır (33). Barsak bakterileri intestinal permeabilitenin artışıyla birlikte endotoksin aracılı toll-like reseptör-4 aksının da aktivasyonuyla ve diğer mekanizmalarla inflamasyona yol açarak NASH’e yol açabilir (4). İntestinal floranın probiyotiklerle modülasyonunun NAFLD’da potansiyel terapötik etkisinin olabileceği düşünülerek yapılan 3 RCT’ın ilkinde VSL3 kullanıldı, bu çalışma steatoz artışının saptanmasıyla erkenden sonlandırıldı. Lactobasillus spp + Bifidobacterium bifidum veya Streptococcus thermophilus ‘un karışım olarak kullanıldığı çalışmalarda aminotransferazlarda ve MRS ile değerlendirilen hepatik steatozda belirgin iyileşme izlendi (7). NASH’de hepatosit apoptozis düzeyi hastalığın şiddeti ile korele bulunmuştur (34,35). Apoptozisin selektif caspase inhibitörü ile azaltılması hastalığın şiddetini ve progresyonunu azaltmada olumlu etkiye sahip olabiliceği düşüncesiyle yapılan bir faz 2 çift kör plasebo kontrollü randomize çalışmada biyopsi kanıtlı NASH’li hastalara selektif caspase inhibitör GS-9450 verildi. NASH’li hastalarda ALT düzeyi ilaç kolunda anlamlı ölçüde azaldı (36). 31 Mayıs 2014 Cumartesi 17:00-17:20 SİROZDA KOAGÜLOPATİ VE PORTAL VEN TROMBOZU Prof. Dr. Ahmet BEKTAŞ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bilim Dalı / SAMSUN GİRİŞ Siroz klasik görüşe göre, sık görülen varis kanamaları, koagülasyon testlerindeki (INR, PT, aPTT) bozukluk nedeniyle, hemorajik problemlerin (Tablo 1) ön planda olduğu bir hastalık olarak bilinmektedir. Son yıllarda portal ven trombozuyla (PVT) ilişkili çalışmaların artmasından sonra siroz pretrombotik bir hastalık (Tablo 2) olarak kabul edilmektedir. SİROZDA KOAGÜLASYON Koagülasyon testleri in vitro yapılan, antikoagülan faktörleri dikkate almayan testlerdir. Sirozda esasında koagülasyon faktörleri (F-VIII hariç) yanında antikoagülan faktörlerin de sentezi bozulmaktadır. Bu nedenle sirozda pıhtılaşma olayı kompleks bir olaydır. Hem prokoagülan hem de antikoagülan faktörlerde eksiklik, anemi, trombositopeni, hipofibrinojenemi, disfibrinojenemi, hiperfibrinolizle beraber sirozla ilişkili trombotik komplikasyonların artması sirozun artık prokoagülan bir hastalık olduğunu düşündürmektedir. Bu durum daha önce sirozda hiç akla gelmeyen antikoagülan tedavi protokollerinin uygulanmasını gündeme getirmiştir. Sirozda tüm prokoagülan faktörler azalırken faktör VIII artmaktadır. Faktör VIII karaciğer dışında pulmoner vasküler epitel gibi ekstrahepatik bölgelerde de sentezlenmektedir. Sirozda yapımında azalma, sekestrasyonunda ve devrinde artış nedeniyle trombositopeni sıktır. Karaciğer hasarlı bölgeye komşu sinüzoidlerde aktive trombosit agregatları görülmüştür. Sirozda bu trombosit tüketimi trombositopeniden sorumlu diğer bir faktördür. Ancak trombosit prokoagülan mikropartikülleri, trombosit adezyon proteinleri, von Willebrand faktör artışı ve parçalayıcı proteazda azalma nedeniyle trombosit hiperaktivasyonu vardır. Tablo 1. Sirozda kanamayı artıran faktörler. • • • • • • • • • Sepsis Portal hipertansiyon Endotel disfonksiyonu Üremi Prokoagülan faktörlerde azalma Trombosit sayısı ve fonksiyonunda azalma Fibrinojen azalması Fibrinolizis artışı Eritrosit kitlesinde azalma Tablo 2. Sirozda pıhtılaşmayı artıran faktörler • • • • • • Hospitalizasyon Antikoagülan faktörlerde azalma Von-Willebrand faktör artışı ADAMTS 13 azalması Faktör 8 artışı Prokoagülan mikrovezikül artışı Protrombin zamanı (PT) sadece trombin oluşumuna hassastır. Trombin’in antikoagülan faktörlerle inhibisyonunu göstermez. Sirozda invaziv işlemlerden sonra ve varisden kanama riskini göstermez. Sirozda koagülasyonu trombin oluşum ölçümleri daha iyi gösterir. Sirozda antikoagülan ve prokoagülan faktörlerde azalma, trombomodulin’e nisbi direnç nedeniyle hemostaz dengesi değişmiştir. Bunun sonucunda uygun uyarılarla kanama veya tromboz oluşur. Pıhtılaşma ile karaciğer fibrozisi arasında ilişki saptanmışır. Koagülasyon kaskadının ana efektör molekülü trombindir. G-proteinine bağlı reseptörlerle (proteaz aktive resptörler) karaciğer stellate hücre çoğalmasını artırır. Akut ve kronik karaciğer hasarında trombin reseptörleri artar. Bu etkileşim sonucunda karaciğer fibrozisinde artış olur. Hepatit C’de faktör V Leiden mutasyonu fibrozis ve siroz gelişmi hızlanmaktadır. Antitrombin eksikliği kronik viral hepatit ve NAFLD’de fibrozisi hızlandırmakta, LMWH kronik hepatit B’de kollajen proliferasyonunu inhibe etmektedir. Sirozlu hastalarda enfeksiyon dolaşımda heparinoidleri ve bunun sonucunda kanama riskini artırır. Üremide trombosit fonksiyon bozukluğu sonucunda kanama riski artmaktadır. PORTAL VEN TROMBOZU Portal ven superior mezenterik ven ve splenik venin birleşmesiyle oluşur. Dalak ve ince barsakların venöz kanını drene eder. Protrombotik durumlarda PVT oluşur (Tablo 3). Akut veya kronik, komplet veya inkomplet olabilir. Portal vendeki tromboz mezenterik veya splenik venlere ilerleyebilir. Akut trombozda kronik trombozda oluşan kollateral dolaşım veya portal hipertansiyon henüz gelişmemiştir. Yeni tromboz denen durumlarda da kronik PVT özellikleri henüz yoktur. Sirozlu hastalarda PVT riski artmaktadır. PVT karaciğer transplantasyonu için nisbi kontrendikasyondur. Transplant sonrası yaşamı negatif yönde etkilemektedir. Bu hastalarla ilgili veriler sınırlıdır. Portal kan akım hızında yavaşlama, konjenital veya akkiz trombofilik faktörler, genetik veya akkiz durumlar ve karaciğer yapısında bozulma sirozda PVT’nun nedenleridir (Tablo 4). Sirozda akut ve kronik PVT trombozunun ayrımı kollaterallerin ve portal hipertansiyon bulunması nedeniyle zordur. Sirozda veya portal hipertansiyonda PVT prevalansı %0.6-15.8 arasında değişir. Karaciğer transplantasyonu yapılan 885 hastanın irdelenmesi sonucunda PVT primer sklerozan kolanjitte %3.6, primer biliyer sirozda %8, alkolik ve hepatit B sirozunda %16, HCC’de ise %35 saptanmıştır. Tablo 3. PVT nedenleri • • • • • • • • • • Abdominal sepsis Abdominal cerrahi Behçet hastalığı Siroz Kollajen vasküler hastalık (Lupus vb.) PV’in tümörla kompresyon veya invazyonu Endoskopik skleroterapi HCC Hiperhomosisteinemi TIPS • • • • • • • • • • İBH Genetik trombofili Myeloproliferatif sendromlar Omfalit OKS Pankreatit PNH Gebelik Retroperitoneal fibrozis Travma Tablo 4. Sirozda PVT etyolojisi. • • • Genetik veya akkiz trombofilik hastalıklar Bakteriyal enfeksiyon Portal akımda yavaşlama KLİNİK: Sirozda PVT asemptomatik olabilir veya hayatı tehdit edecek durumlarla kendini gösterebilir. Ağrı, ateş, dispeptik semptomlar bulunabilir. Ateş, titreme, ağrılı karaciğer septik PVT (septik pyeloflebit) düşündürür. Kanama, iskemik barsak ve portal biliyopati önemli komplikasyonlarındandır. PVT’lu siroz hastalarında kanama riski PVT olmayanlardan daha yüksektir (%39 vs %27). Trombozun mezenterik venlere ilerlemesi sonucu intestinal iskemi gelişebilir. Hastalarda kolik tarzda karın ağrısı, ishal, görülebilir. Ağrı 5-7 gün sürer ve sırta da yayılırsa mezenterik venöz arkları da tutan tromboz sonucu nekroz gelişmiş olabilir ve kanama görülebilir. Gelişen kollaterallerin biliyer sisteme basısıyla kolestatik sarılık kliniği ve laboratuvar bulguları olabilir. Fizik muayenede ileus bulguları, nekroz sonucu perforasyon olduğunda peritonit bulguları saptanabilir. Palmar eritem, flapping tremor, spider nevüs gibi kronik karaciğer hastalığının bulguları görülebilir. TANI: PVT tanısında US, dopler US, EUS, CT, MRI ve anjiografik görüntüleme yöntemleri kullanılabilir. CT ve MRI’ın sensitivite ve spesifisitesi %100’e yakındır. Karaciğer fonksiyon testleri portal biliyopati yoksa genellikle normal veya hafif yükselmiştir. Sirozun laboratuvar bulguları vardır. Sirozu olmayan veya Child A-B sirozu olanlarda predispozan durum ve hastalıklar araştırılmalıdır. Dekompanse sirozda daha önce tromboz yoksa, hiperkoagulabl bir durum düşünülmüyorsa araştırma yapmaya gerek yoktur. AYIRICI TANI: PVT portal venin HCC gibi tümörlerle invazyonu, pankreas kanseri gibi tümörlerle basısı veya kolanjiokarsinomadan ayrılmalıdır. HCC invazyonu karaciğer transplantasyonunu engelleyen bir durumdur. AFP yüksekliği, portal ven çapının 23 mm’den geniş olması, arteryal fazda lümen içinde kontrastlanma, doppler US’de arterial akım, damar duvarının bozulması HCC invazyonu için ipuçlarıdır. Gerekirse biyopsi yapılabilir. TEDAVİ: Akut PVT’da primer tedavi antikoagülan verilmesi ve altta yatan nedenin düzeltilmesidir. Amaç rekanalizasyon, trombozun ilerlemesinin durdurulması, intestinal iskeminin engellenmesidir. LMWH başlanır. Hastanın durumu stabilleşir ve invaziv bir işlem yapılmayacaksa oral ajana geçilir. Tedavi 3-6 ay süreyle verilir. Warfarin kullanılacaksa INR 2-3 arasında olması istenir. Kalıcı trombotik risk var veya mezenterik venlere ilerleyen tromboz varsa uzun süreli tedavi verilir. Septik PVT’da antibiyotik de verilir. Transjuguler veya transhepatik yolla portal ven içine streptokinaz veya doku plazminojen aktivatörü verilebilir. PVT’da trombektomi ve TIPS ikinci sıra tedavi olarak uygulanabilir. İntestinal infarkt başlamadan tedavi başlarsa prognoz iyidir. Tedavi edilmezse intestinal infarkt gelişebilir. PVT kronikleşip portal hipertansiyon gelişebilir. Ana portal ven ve en az bir dalı açıksa portal hipertansiyon engellenir. Sirozda kontrollü çalışma yoktur. Warfarin dışı tedavi tercih edilir çünkü INR sirozda antikoagülasyon düzeyini yansıtmaz. Antikoagülan verilen akut PVT’lu siroz hastalarında rekanalizasyon oranı verilmeyenlere göre daha yüksektir. Karaciğer transplantasyon listesinde bekleyen PVT’lu hastalarda antikoagülan verilmelidir. Bunlarda PVT tekrarı ve retransplantasyon gereksinimi daha fazladır. Morbidite ve mortalite posttransplant ilk yıl daha çoktur. Oral antikoagülan yerine LMWH kullanılabilir. Sirozlu 38 hastanın %50-80’inde LMWH kullanımı ile rekanalizasyon bildirilmiştir. Kronik PVT’da gastroözofageal varis taraması yapılır. Portal hipertansiyon ve portal kolanjiopati komplikasyonları tedavi edilir. Varis kanaması riskini azaltmak için nonselektif beta-bloker verilir. Kronik PVT’da antikoagülasyon etkisi tam bilinmemektedir. Amaç tromboz nüksünü, yayılmasını önlemek ve rekanalizasyonu sağlamaktır. Antikoagülan verilmesi vaka bazlı düşünülmelidir. Enoxaparin tercih edilir. Etkisi warfarinden daha kısa, antikoagülasyon değişkenliği daha az, takip ihtiyacı daha az, transplantasyonu bekleyen hastaların yönetimi daha kolaydır. Antikoagülan başlarken kanama riski, tromboz riski dikkate alınmalıdır. SİROZDA PROFİLAKTİK ANTİKOAGÜLASYON: PVT geliştiğinde karaciğer nakline engel olabilir. Bunun önlenmesi için PVT olmayan hastalarda antikoagülan verilebilir mi? Bu konuda yapılan bir çalışmada Child B-C’li 70 hastanın 34’üne enoxaparin 4000 U/gün verilmiş, kalanlar plasebo ile takip edilmiştir. İki yılın sonunda antikoagülan verilen grupta daha az PVT (%9 vs %28), bir yılın sonunda daha az dekompansasyon (%12 vs %59) görülmüştür. Antikoagülan verilen grupta yaşam daha yüksek olmuştur (%60 vs %40). KAYNAKLAR 1. Wright M, Goldin R, Hellier S, et al. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection. Gut 2003;52:1206–10. 2. Papatheodoridis GV, Papakonstantinou E, Andrioti E, et al. Thrombotic risk factors and extent of liver fibrosis in chronic viral hepatitis. Gut 2003;52:404–9. 3. Papatheodoridis GV, Chrysanthos N, Cholongitas E, et al. Thrombotic risk factors and liver histologic lesions in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2009;51:931–8. 4. Nonami T, Yokoyama I, Iwatsuki S, Starzl TE. The incidence of portal vein thrombosis at liver transplantation. Hepatology 1992; 16: 1195-1198. 5. Violi F, Ferro D, Basili S, et al. Hyperfibrinolysis increases the risk of gastrointestinal hemorrhage in patients with advanced cirrhosis. Hepatology 1992;15(4):672–676. 6. Tsochatzis EA, Senzolo M, Germani G, Gatt A, Burroughs AK. Systematic review: portal vein thrombosis in cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(3):366–374. 7. Villa E, Cammà C, Marietta M, et al. Enoxaparin prevents portal vein thrombosis and liver decompensation in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterol 2012; 143:1253–60. 8. Nao Kinjo, et al. Portal vein thrombosis in liver cirrhosis. World J Hepatol 2014 February 27; 6(2): 64-71. 9. Jairath V, Burroughs AK. Anticoagulation in patients with liver cirrhosis: complication or therapeutic opportunity? Gut, 2013; 62(4):479-82. 10. Sanyal AJ. Epidemiology and pathogenesis of portal vein thrombosis in adults. UpToDate 2014. 01 Haziran 2014 Pazar 08:40-09:00 KARACİĞER TÜMÖRLERİNDE NE ZAMAN TERMAL ABLASYON? NE ZAMAN KEMOEMBOLİZASYON? NE ZAMAN RADYOEMBOLİZASYON? Prof. Dr. Arzu POYANLI İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Girişimsel Radyoloji Bilim Dalı / İSTANBUL 1. Termal Ablasyon Termal ablasyon, karaciğer kanserlerinin tedavisinde etkinliği ve güvenilirliği ispatlanmış bir tedavi yöntemidir. Radyofrekans ablasyon (RFA) ve mikrodalga ablasyon (MDA) bu amaçla kullanılan yöntemlerdir. RFA ve MDA, koagülasyon nekrozu gelişene dek, tümör dokusunu ısıtarak destrükte eder. RFA işleminde, RF elektrodu lezyon içerisine yerleştirilir. Topraklama bandları uyluk üzerine yapıştırılır. RF jeneratörü çalıştırıldığında, lezyon içindeki elektrod ile topraklama bandı arasında kapalı devre elektrik akım döngüsü sağlanmış olur. Sistemin çalısması ile RF elektrodu etrafında gelişen iyonik ajitasyon, elektrik enerjisinin termal enerjiye dönüşmesi ile sonuçlanır. RF elektrodunun etrafındaki doku hızla ısınırken, daha periferde yer alan dokular nispeten yavaş hızdaki termal ileti ile ısıtılır. Doku içindeki ısı 50 dereceye çıktığında protein denatürasyonu olur, 70 dereceye çıktığında koagülasyon gerçekleşir, 100 dereceye çıktığında ise kömürleşme olur. Kömürleşme, impedansı arttırarak ısı iletisini engellediği için istenen bir durum değildir. RF elektrodu monopolar, bipolar ve soğutmalı, perfüzyonlu ve veya şemsiye şeklinde açılan şekillerde olabilmektedir. Monopolar sistemde içerisinde elektrik akımının dolaştığı tek aktif elektrod ve topraklama bandı kullanılmaktadır. Bipolar sistemde ise elektrik akımı aynı iğne içindeki iki aktif elektrod sistemi arasında dolaşmaktadır (1). Topraklama bandına ihtiyaç duyulmamaktadır. Aynı anda birden fazla (üçe kadar) elektrod yerleştirerek, daha geniş alanların tedavisi sağlanabilmektedir. Soğutmalı RFA sistemleri, dolaşan serum fizyolojik solüsyon sistemi kullanarak, aktif elektrod etrafındaki ısıyı kontrol eder (2). Erken doku kömürleşmesini engelleyerek, daha geniş alana termal enerjinin ulaşabilmesini sağlar. Perfüzyon elektrodlarında ise ablasyon alanını genişletmek için sıvı olarak alkol ya da asetik asit kullanılmaktadır (3). Ancak öngörülemeyen sıvı dağılımı bu sistemin en önemli sınırlamasını oluşturmaktadır. RFA, sınırlı metastatik karaciğer hastalığı olan olgularda, tümör uzanımı, lokalizasyonu, eşlik eden medikal problemler nedeniyle cerrahi girişim yapılamayan olgularda ya da hastanın cerrahi tedaviyi tercih etmemesi durumunda uygulanabilecek etkili bir alternatif tedavidir. Ekstrahepatik hastalık olmamalı ya da kontrol altında olmalıdır. RFA’da hasta seçimi, işlemin uygun teknikle yapılması ve hastanın takibi, başarı ve komplikasyon olasılığını belirleyen en önemli faktörlerdir. Bu nedenle tedavi kalitesini arttırmak için kılavuzlar yayınlanmaktadır (4). RFA’da amaç tümör dokusunun, etrafındaki 0.5-1 cm lik sağlam karaciğer parankimi ile beraber tamamen destrükte edilmesidir. Günümüzde var olan sistemlerle tam tümör ablasyonu sağlamak için hedeflenen tümörün uzun ekseni 3 cm’yi geçmemelidir. Tümör sayısı kesin bir kontrendikasyon yaratmamaktadır. Ancak pekçok merkez beş ya da daha az lezyonu RFA için tercih etmektedir. Tümör lokalizasyonu RFA adaylarını belirlemede en önemli etmenlerden biridir. Karaciğer yüzeyinde yerleşen lezyonlara RFA yapılabilir ancak komplikasyon riskinin yüksek olduğu unutulmamalıdır. Gastrointestinal trakta komşu yüzeyel lezyonlarda gaz (hava ya da CO2) ya da sıvı (%5 dekstroz ya da steril su) ile gastrointestinal doku uzaklaştırılabiliyorsa; RFA yapılabilir. Kolon, mide ve ince barsağa nazaran termal hasara daha duyarlıdır. Mide duvarının daha kalın olması ve ince barsakların rahat mobilizasyonu, fikse durumdaki kolona nazaran mide ve ince barsağın termal hasardan daha az etkilenmesini açıklamaktadır. Karaciğer hilusuna yakın lezyonlarda safra yolu hasarı riski yüksektir. Safra kesesine yakın lezyonlarda, RFA sonrası perforasyon ya da kolesistit gelişebilir. ≥ 3 mm çaptaki damarlara komşu lezyonlarda, bu damarların içinde akan kanın soğutucu etkisi nedeniyle tam ablasyon yapılamayabilir. Yetersiz tedavi ile sonuçlanabilir. RFA için kesin kontrendikasyonlar: 1. Ana safra kanallarına 1 cm’den daha yakın tümörler (biliyer striktür gelişme riski nedeniyle) 2. İntrahepatik safra yolu dilatasyonu 3. Tümörün anterior ekzofitik uzanımı (tümör ekilme riski nedeniyle) 4. Biliyoenterik anastomoz 5. Tedavi edilemeyen ya da kontrol edilemeyen koagülopati RFA, intravenöz sedasyon ya da genel anestezi eşliğinde yapılmaktadır. Perkütan yolla yapıldığında lezyonun lokalizasyonuna göre ultrasonografi (US) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) eşliğinde işlem gerçekleştirilmektedir. İşlemden 4-6 hafta sonra üç fazlı çok dedektörlü BT ya da dinamik kontrastlı MR görüntüleme yapılmaktadır. Başarılı bir tedavide, hedeflenen dokuda kontrast madde tutulumu olmamalıdır. Lezyon etrafında reaktif hiperemiye bağlı düzgün, ince bir kontrast tutan halka olabilir. Ancak düzensiz, nodüler kontrast tutan alanların varlığı tam ablasyon yapılamadığını ve ek tedavi gerekliliğini gösterir. Hedeflenen alanda tam ablasyon sağlandıysa, sonraki incelemeler lokal tümör progresyonu, yeni hepatik ya da ekstrahepatik lezyon gelişimi araştırılması amacıyla yapılır. Ek problem izlenmemesi halinde ilk yıl içinde üç ayda bir ve takip eden üç yılda altı ayda bir görüntüleme önerilir. RFA sonrası gelişen komplikasyonlar ve sıklıkları şöyle sıralanabilir: 1. Transfüzyon gerektiren kanama (%1-2) 2. Barsak perforasyonu (%0.3-0.6) 3. Abse gelişimi (%0.3-0.6) 4. Hemotoraks (%0.1-0.2) 5. Tümör ekilmesi (%0.5-0.1) 6. Karaciğer yetmezliği ((%0.3-0.6) 7. Safra yolu hasarı (%0.1-0.2) 8. Topraklama bandlarına bağlı yanıklar (%0.1-0.2) 9. İşleme bağlı mortalite (%0.5-0.1) Mikrodalga ablasyon (MDA), RFA ile benzer etki mekanizmalarına sahip olmakla beraber birtakım teknik üstünlüklere sahiptir (5). MDA’da ısıtma aktif bir süreçken, RFA’da pasiftir. RFA’da aktif elektroda komşu birkaç milimetrelik alanda aktif ısıtma sağlanırkan, geri kalan dokuda ısının iletilmesi ile ablasyon sağlanmaktadır. MDA’da aktif ısıtma bölgesi daha geniştir, dolayısıyla daha kısa sürede daha geniş alanlar tedavi edilebilmektedir. MDA’da aktif ısıtma sağlandığı için, RFA’da görülen büyük damarlara komşu lezyonlarda damar içinde akan kanın yaptığı soğutucu etkiden etkilenmez ve daha homojen bir ablasyon alanı yaratılabilir. Topraklama pedlerine ihtiyaç duyulmaz, dolayısıyla bu pedlere bağlı yanık gibi ciddi komplikasyonlar görülmemektedir. Birden fazla prob aynı anda lezyon içine yerleştirilerek, daha geniş ablasyon alanları yaratılabilmektedir. Termal ablasyon yöntemleri, karaciğer tümörlerinde tümörün lokalizasyonu, eşlik eden medikal hastalıklar veya hastanın istememesi nedeniyle cerrahi tedavi yapılamayan olgularda ya da cerrahi tedaviyle beraber, sınırlı karaciğer hastalığı bulunan grupta etkin ve güvenli bir tedavi alternatifi sunmaktadır. 2. Kemoembolizasyon (KE). 2A. Hepatosellüler Karsinom (HSK) Olgularında KE. Hepatosellüler karsinom (HSK) dünya üzerinde görülen beşinci en sık ve üçüncü en sık ölüme neden olan kanserdir (6). Yüksek risk grubunda uygulanan tarama programlarına rağmen çoğu HSK olgusunda tanı, halen küratif tedavi yapılamayacak aşamalarda konmaktadır (7). Radikal tedavi yapılan olgularda da nüks olasılığı yüksektir (8). Kemoembolizasyon (KE), karaciğer fonksiyonları nispeten korunmuş olan, karaciğer dışı yayılımı ya da damar invazyonu olmayan; Barcelona Klinik Karaciğer Kanser sınıflamasına göre orta dönemde (Okuda 1-2, performans skoru 0, büyük veya multinodüler HSK) ve seçilmiş ileri evre HSK olgularında (Okuda 1-2, performans skoru 1) günümüzde standart tedavi olarak kabul edilmektedir (9). Bu olguların %24-90’ında tümör evresi küçültülerek, cerrahi tedavi ya da transplantasyona köprü oluşturulabilmektedir (10,11). HSK gelişimi esnasında yoğun bir anjiogenez göstermektedir. HSK, kan desteğinin tama yakınını hepatik arterden alırken, normal karaciğer dokusu kan desteğinin %75’ini portal venden almaktadır. Bu sayede tümör olmayan karaciğer dokusuna zarar vermeden, direkt tümöre yönelik tedaviler yapılabilmektedir. KE’de mantık, doksorubisin gibi HSK’da etkili olduğu bilinen kemoterapötik ajanların direkt tümör dokusu içine infüzyonu ile birlikte tümör besleyici damarların embolizasyonu yapılarak, iskemiyle güçlendirilmiş bir sitotoksik etki elde etmektir. Bunu yaparken amaç, tümör dokusu içinde kemoterapötik ajanın en yüksek konsantrasyonda, uzun süreli kalması ve sistemik dolaşıma mümkün olan en az miktarda hatta hiç katılmamasıdır. 2010 yılında yayınlanan prospektif randomize bir çalışmada, ilaç yüklenebilen partiküller (İYP) ile yapılan KE, doksorusin-lipiodol karışımı kullanılan ve ardından gel foam ile geçici embolizasyon yapılan konvansiyonel KE olguları ile karşılaştırılmıştır (12). Tam yanıt, objektif yanıt ve hastalık kontrolü, ilaç yüklenebilen partiküller ile KE yapılan 1. Grupta sırasıyla %27, %52, %63 iken, konvansiyonel KE yapılan 2. Grupta %22, %44, %52 olarak bulunmuştur. İlaç yüklenebilen partiküller ile KE yapılan grupta, diğer gruba nazaran karaciğer toksisitesi (P < 0.001) ve doksorubisine bağlı yan etkilerin belirgin olarak daha az olduğu (P = 0.0001) bildirilmiştir. HSK olgularında kemoterapötik ilaç verilmeksizin, sadece partikül ile (bland) embolizasyon yapılan grupla İYP ile KE yapılan grupların karşılaştırıldığı çalışmalar da bulunmaktadır (13, 14). 12. ayda tümör progresyonu, bland embolizasyon yapılan grupta belirgin olarak fazla bulunmuştur (%46’ya karşılık %78) (13). Progresyon zamanı, bland embolizasyon yapılan grupta 36.2±9 hafta iken, İYP ile KE yapılan grupta 42.4±9.5 hafta bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise transplantasyon beklerken transarteryel tedavi yapılmış ve çıkartılan karaciğerdeki HSK’da tam nekroz oranına bakılmıştır (14). Bland embolizasyon yapılan grupta tam nekroz oranı %27 iken, epirubisin ile yüklenen partikül kullanılarak KE yapılan grupta tam nekroz oranı %77 olarak bildirilmiştir. Bu bulgular ışığında günümüzde HSK olgularının palyatif tedavisinde doksorubisin yüklenen partiküller (DYP) yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca farklı ilaç karışımlarının, farklı miktarlarda kullanılarak yapıldığı konvansiyonel KE ile karşılaştırıldığında İYP ile yapılan KE, HSK tedavisinde standart bir tedavi protokolü oluşturulmasını kolaylaştırmıştır. KE için kesin bir kontrendikasyon bulunmamakla beraber, kötü prognostik faktör olarak saptanan çeşitli bulguların kombinasyonu kontrendikasyon olarak değerlendirilmektedir. Karaciğerin %50’sinden fazlasında tümör bulunması, portal ven invazyonu, hiperbilirubinemi (>2mg/dl), hipoalbüminemi (<3gr/dl), transaminaz değerlerinin >100 IU/L, biliyodijestif anatomoz varlığı bu kötü prognostik faktörler arasında yer almaktadır. Kemoterapötik ajan ya da kontrast madde alerjisi de KE için kontrendikasyon yaratabilmektedir. Karaciğer fonksiyonları sınırda olan hastalarda süperselektif KE güvenle yapılabilmektedir. Karaciğer yetmezliği ve infarkt olasılığı daha yüksek olmakla beraber portal ven oklüzyonu dahi kesin kontrendikasyon sayılmamaktadır (15, 16). Fan ve ark. ana portal ven oklüzyonu olan olgularda hepatopedal kollateral akım devam ettiği sürece, azaltılmış dozda kemoterapötik kullanılarak süperselektif KE’nin güvenle yapılabileceğini bildirmişlerdir (15). KE sonrası şiddetli komplikasyon görülme sıklığı %5’den azdır ve işleme bağlı mortalite %0.5 olarak bildirilmektedir (17). KE sonrası en sık görülen komplikasyon ateş, bulantı, kusma, sağ üst kadran ağrısı ile karakterize olan postembolizasyon sendromudur (PES). Tedavi sonrası akut dönemde şiddetli olan bulgular destek tedavisi ile birkaç gün içinde azalarak kaybolmaktadır. PES’in gerçek etyolojisi bilinmemekle beraber karaciğer parankiminin akut iskemisi ve karaciğer kapsülünün gerilmesinin etkili olabileceği düşünülmektedir. KE öncesi intraarteryel lidokain verilmesinin PES bulgularının azaltılmasında etkili olduğu gösterilmiştir (18). KE sonrası görülebilecek en ciddi komplikasyon karaciğer yetmezliğidir (17). Hiperbilirubinemi, yüksek doz kemoterapötik verilmesi ve ilerlemiş siroz en önemli predispozan faktörlerdir. Uygun hasta seçimi bu komplikasyonu minimale indirgemektedir. Karaciğer infarktı, hepatik arter ve portal venin birlikte oklüzyonu neticesinde gelişmektedir. Portal ven oklüzyonu, karaciğer yetmezliği ve biliyer obstrüksiyon en önemli risk faktörleridir. KE sonrası bildirilen komplikasyonlar arasında karaciğer absesi, biloma gelişimi, gastrointestinal kanama, tümör rüptürü, septisemi, pulmoner emboli, kolesistit ve ilaç infüzyonu sırasında hedeflenmeyen arterlere reflü sonucunda pankreatit, splenik infarkt yer almaktadır. KE yapılan olgularda tümör yanıtının değerlendirilmesi, sadece tümör boyutunun değerlendirilmesine dayanan konvansiyonel yöntemlerle yapılmamaktadır. Çünkü burada önemli olan kontrastsız ve kontrastlı incelemelerin karşılaştırılmasıyla elde edilen “canlı tümör dokusu” volümündeki azalmadır (9). Bu amaçla tedaviden bir ay sonra ilk kontrastsız ve dinamik kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) ya da manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve ardından her üç ayda bir görüntüleme ile takip yapılmaktadır. Tümör nüksü, KE sonrası sıklıkla karşılaşılan bir problemdir. 3-6 aydan uzun süren tümör yanıtı konvansiyonel KE yapılan olguların sadece %28-35’inde görülmektedir (19, 20). Başlangıçta tümör yanıtı alınan olgularda dahi üç yıl içinde tümör nüksü %65 oranında görülmektedir. Bunun sonucu olarak KE ile tedavi edilen olgularda üç yıllık sağkalım %26-29 civarında bildirilmektedir. Tümör hücre proliferasyonu ve anjiogenezin inhibisyonunu sağlayan molekül hedefli tedavilerin gelişmesi bu problemin üstesinden gelinmesinde umut vericidir. Bir multi-kinaz inhibitörü olan sorafenib, anjiogenez ve proliferasyon engelleyici özelliklere sahiptir. Plasebo karşılaştırmalı çalışmalarda HSK olgularında median sağkalım ve progresyon zamanını uzattığı gösterilmiştir ve günümüzde cerrahi veya bölgesel tedavi yapılamayan HSK olgularında standart tedavi haline gelmiştir (21). 2B. Karaciğer Metastazlarında Kemoembolizasyon Kolorektal tümörlerin karaciğer metastazlarında, irinotekan yüklenen partiküller ile KE yapılmaktadır. 2011 yılında yayınlanan İYP ile KE yapılan, kemoterapiye yanıtsız 55 olgudan oluşan çok merkezli çalışmada toplam 99 seans tedavi uygulanmıştır (22). Tümör yanıtı 6. ayda %66, 12. ayda %75, sağkalım 19 ay, progresyonsuz sağkalım 11 ay ve yan etki görülme oranı %28 olarak bildirilmiştir. Çalışmacılar sistemik kemoterapiye yanıtsız kolorektal kanserin karaciğer metastazlarında irinotekan ile yüklenen partiküller ile yapılan KE’nin etkin ve güvenli olduğu sonucuna ulaşmışlardır. Başka bir çalışmada ise toplam 90 seans irinotekan yüklenen partikül ile KE yapılan karaciğere metastaz yapmış 55 kolorektal kanser olgusu değerlendirilmiştir (23). Olguların %20’sinde ciddi tümör yanıtı elde edilerek, rezeksiyon ve veya ablasyona uygun hale geldiği bildirilmiştir. Ayrıca tümör içermeyen karaciğer dokusunda yağlanma gözlenmemiştir. Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında DYP ile kemoembolizasyon ile ilgili araştırmalar da yapılmıştır. de Baere ve ark. 2008 yılında yayınladıkları 20 olgudan oluşan çalışmada, 16 olguda kısmi yanıt izlediklerini, 3 olgunun stabil kalırken, 1 olguda progresyon geliştiğini bildirmişlerdir (24). 15 aylık takip süresi içinde 9 olgunun stabil kalırken, 10 olguda progresif hastalık gelişmiştir. Nöroendokrin tümörlerin karaciğer metastazlarında DYP ile yapılan KE’nin iyi tolere edilen etkin bir tedavi olduğu sonucuna varmışlardır. Literatürde umut verici sonuçlar bildirilen, oksaliplatin yüklenen partiküller ile ya da doksorubisin ile konvansiyonel KE yapılan intrahepatik kolanjiokarsinom olguları, fotemustin ya da sisplatin ile KE yapılan uveal melanom olguları da bulunmaktadır (25, 26). 3. Radyoembolizasyon (RE) Radyoembolizasyonda (RE) KE gibi tümör dokusu ve normal karaciğer dokusunun farklı beslenme özelliklerine dayanan, karaciğerin ikili perfüzyon sistemi sayesinde gerçekleştirilen bir tedavi yöntemidir. RE’de amaç, normal karaciğer dokusuna zarar vermeden, normal karaciğer dokusunun tolere edebileceği sınırlarda kalarak, tümör dokusuna selektif olarak yüksek dozda radyasyon vermektir. Bu tedavide tümörün orjini tedaviyi etkilememektedir. Yüksek enerjili (0,97 MeV) beta radyasyon kaynağı olan yitrium (Y) 90, tümör yatağına ulaşabilecek ancak kapiller pleksustan venöz dolaşıma geçmeyecek büyüklükte (20-40 mikron) mikrokürelere yüklenmektedir. Mikroküreler yardımıyla selektif olarak tümör yatağına ulaşan radyasyon kaynağı, burada sınırlı sürede tümör öldürücü dozda radyoterapi sağlamaktadır. Beta ışınlarının doku penetrasyonu ortalama 2.5 mm, maksimum 11 mm dir. Y90’ın ortalama yarı ömrü 64.2 saattir. Tedavi verildikten sonraki ilk 11 gün içinde radyasyon dozunun %94’ü hedefe ulaşmaktadır. RE’de etki mekanizması KE’den farklıdır. KE’de maksimum sitotoksik etkiye ulaşmak için iskemik ortam şarttır. Bunun için işlemin embolizasyon kompanenti, etkinliği açısından çok önemlidir. RE’de ise tümör hücresinde kalıcı DNA hasarı ve apoptoz ile başlayıp, tümör hücresinin ölümüyle sonuçlanan sürecin sağlanabilmesi için optimal perfüzyon ve kan akımının varlığı ve devamı gerekmektedir (27) . Maksimum tümör öldürücü etkiyi sağlamada, hedef hücrede normal oksijen varlığının yanısıra, arada boşluklar olmaksızın tümör dokusunun mikrokürelerle homojen olarak dolması da önemlidir. RE’de reçine ve cam olmak üzere iki tip mikroküre kullanılmaktadır. Reçine mikrokürelerinin her biri 50 Bequerel (Bq) radyasyon ihtiva etmektedir ve tedavide ortalama 15-40 milyon tane mikroküre kullanılmaktadır. Cam mikrokürelerin ise her biri 2500 Bq radyasyon ihtiva eder, dolayısıyla ortalama bir tedavide 1-8 milyon cam mikroküre kullanılmaktadır. Vasküler yatağı sınırlı olan veya daha az vasküler olan tümörlerde cam mikroküreler avantaj sağlayabilmektedir. RE, hastanın tedaviye uygunluğunun değerlendirilmesi, karaciğerin radyasyon tedavisine hazırlanması ve tedavinin uygulanması aşamalarını içerir. Dinamik kontrastlı BT ya da MR ile tümör lokalizasyonu ve boyutu, tümör içermeyen karaciğer volümü, portal venin değerlendirilmesi ve karaciğer dışı hastalık varlığının araştırması yapılır. Ardından hepatik anjiografi yapılarak, karaciğerin arteryel haritası çıkartılır. Tedavi sırasında mikroküreleri karaciğer dışına taşıyabilecek arterler araştırılır. Varsa bu arterler (gastroduodenal arter, sağ gastrik arter, sistik arter, falsiform arter gibi) karaciğer dolaşımını izole etmek amacıyla coil ile embolize edilir. Ardından tedavi planlanan hepatik arter dalından, tedavide verilen mikrokürelerle benzer büyüklükte olan teknezyum 99 ile işaretlenmiş albümin makroagregatı verilir. Gama kamera ile SPECT görüntüler elde edilir. Bu adeta ana tedavinin provasıdır. Tümöre ulaşan radyoaktif madde miktarı ve bu şekilde tedavinin etkinliği, gerekirse ek besleyici arter araştırılması, hepatopulmoner şant varlığı ve ekstrahepatik tutulum varsa gözden kaçan embolize edilmesi gereken arterlerin varlığı araştırılır. Akciğerin 30 Gy ve daha fazla dozda radyasyona maruz kalacağı düzeyde hepatupulmoner şant varlığı RE için kontrendikasyon olarak kabul edilir. HSK olgularının %20’sinde ve metastatik karaciğer hastalığında olguların %5’inde yüksek hepatopulmoner şant nedeniyle RE yapılamamaktadır (28). Yüksek hepatopulmoner şant dışında, hastanın beklenen yaşam süresinin üç aydan az olması, embolizasyonla engellenemeyen ekstrahepatik akım varlığı, hiperbilirubinemi (>2mg/dl), karaciğer rezervinin yeterli olmaması, biliyodijestif anastomoz varlığı, ECOG performans skorunun 3-4 olması kontrendikasyon olarak kabul edilmektedir. Portal ven trombozu olan hastalarda daha az sayıda mikroküre gerektiren cam mikroküre ile ya da arteri tıkamayacak şekilde kontrollü olarak RE yapılabilmektedir. Her iki lobda tümör olan olgularda sağ ve sol lob 4-6 hafta arayla ardışık olarak tedavi edilmektedir. Teknezyum 99 ile işaretlenmiş albümin makroagregatı verildikten sonraki 1-3 hafta içinde tedavi yapılmalıdır. Aradaki süre uzarsa yeniden değerlendirmeyi gerektiren ekstrahepatik kollateral gelişimi olabilmektedir. Hasta seçimi ve tedavi dikkatli bir şekilde yapıldığında RE sonrası komplikasyon olasılığı düşüktür. Gastroduodenal komplikasyonların sıklığı %5’den azdır ve büyük çoğunluğu önlenebilir niteliktedir (29). Radyasyon pnömonisine bağlı progresif pulmoner yetmezlik, belirlenen sınırların üstünde hepatopulmoner şantı olan olgularda RE yapılmaması ile önlenebilir. Patent sistik arteri olan olgularda kolesistektomi gerektiren kolesistit sıklığı düşük olmakla beraber, sistik arterin distalinden infüzyon tercih edilmelidir. Radyasyonun neden olduğu karaciğer hastalığı nadir bir antitedir. Hepatik veno okluzif hastalıktan ayırd edilemeyen, çeşitli derecelerde olabilen hepatik dekompensasyon ile karakterizedir. Tümör progresyonu ya da safra yolu obstrüksiyonu olmaksızın; RE’den sonraki 1-2 ay içinde gelişen ikter ve asit ile prezante olmaktadır. Hepatik inflamasyonu kontrol altına almak için yüksek dozda kortikosteroid verilmektedir. Tedavi sonuçları değişkendir, karaciğer yetmezliği gelişebilir. Üretici firma rasyasyona bağlı karaciğer hastalığı olasılığını artırmamak için capecitabine ile kemoterapi yapılan hastalarda reçine mikroküre kullanılmamasını önermektedir. 2012 yılında yayınlanan bir çalışmada ise RE sonrası iki ay boyunca yapılan ursodeoksikolik asit ve düşük doz steroid tedavisinin radyasyona bağlı karaciğer hastalığı olasılığını azalttığı bildirilmiştir (30). Tedavi yanıtının değerlendirilmesinde, pozitron emisyon tomografisinde (PET) radyoaktif madde tutulumu gösteren olgularda altıncı haftada metabolik yanıtın değerlendirilmesi için PET-BT önerilmektedir. Tedaviden sonraki ilk üç ay içinde yapılan BT ya da MR incelemeleri yol gösterici olmamaktadır. Hatta doku ödemine bağlı olarak, lezyon daha büyük gözükebilmektedir. Üçüncü aydan sonra skar gelişimi ve lezyon boyutlarında gerileme izlenmektedir. RE, KE’ye nazaran pahalı (RE maliyeti 30-35 bin TL, KE maliyeti 5 bin TL) ve tedaviye hazırlama aşaması komplike olan bir prosedürdür. Ancak tümör orjininden bağımsız olarak her türlü tümöre uygulanabilmesi RE için avantaj oluşturmaktadır. Literatürde RE ve KE’nin etkinlik ve toksisitesini karşılaştıran çalışmalar bulunmaktadır. Kooby ve ark.’nın 2010 yılında yayınlamış oldukları çalışmada, benzer yaş, cinsiyet, Child grubu, tümör boyutu ve vasküler invazyon özellikleri taşıyan RE ve KE yapılan 71 HSK olgusunda bulgular irdelenmiştir (31). Her iki grupta tedavinin etkinliği ve toksisite açısından benzer sonuçlar gözlendiği bildirilmiştir. 2011 yılında yayınlanan başka bir çalışmada ise dokuz yıllık periyod boyunca RE ve KE yapılan 463 orta evre HSK olgusu değerlendirilmiştir (32). RE ile progresyon zamanı daha uzun olmakla beraber (RE’de 13.3 ay, KE’de 8.4 ay), median sağkalım açısından anlamlı istatistiksel fark saptanmamıştır (RE’de 20.5 ay, KE’de 17.4 ay, p=.232). Karın ağrısı ve transaminaz değerlerinde artış, KE sonrasında daha sık bulunmuştur (p<.05). Moreno-Luna LE ve ark. orta evre, portal ven invazyonu olmayan KE yapılan 55 HSK olgusu ile RE yapılan 61 HSK olgusunu karşılaştırmışlardır (33). Tam tümör yanıtı RE yapılan grupta %12, KE yapılan grupta %4 olarak bulunmuştur ve aradaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.17). Bu çalışmada da median sağkalım açısından iki grup arasında anlamlı fark saptanmamıştır. RE hastaları daha az seans tedavi görmüştür (p<0.001). RE hastalarının %97’si ayaktan tedavi görürken, KE hastalarının %97’si hastanede bir günden fazla kalmışlardır. RE hastalarında, KE ile karşılaştırıldığında bitkinlik görülme olasılığı yüksekken, ateş görülme olasılığı daha düşük bulunmuştur. Bölgesel tedaviye uygun kolorektal kanser ve nöroendokrin tümör metastazlarının tedavisinde de RE ile KE karşılaştırıldığında, HSK olgularında olduğu gibi benzer sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir (34, 35). KE’den farklı olarak; RE’nin tümör orjininden bağımsız olarak uygulanabilmesi sayesinde çok geniş çalışma grupları oluşturulamamakla beraber kolanjiokarsinom, melanom, akciğer, meme, mide, safra kesesi, pankreas gibi kanserlerin karaciğer metastazlarında da RE ile umut verici sonuçlar bildirilmiştir (36-38). KAYNAKLAR 1. Meijerink MR, van den Tol P, van Tilborg AA, van Waesberghe JH, Meijer S, van Kuijk C. Radiofrequency ablation of large size liver tumours using novel plan-parallel expandable bipolar electrodes: initial clinical experience. Eur J Radiol. 2011; 77(1): 167-171. 2. Ishikawa T, Kubota T, Horigome R, Kimura N, Honda H, Iwanaga A, et al. Radiofrequency ablation during continuous saline infusion can extend ablation margins. World J Gastroenterol. 2013; 19(8): 1278-1282. 3. Lubienski A, Dux M, Lubienski K, Grenacher L, Kauffmann G. Radiofrequency thermal ablation: increase in lesion diameter with continuous acetic acid infusion. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: 789–794. 4. Crocetti L, de Baere T, Lencioni R. Quality improvement guidelines for radiofrequency ablation of liver tumours. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33(1): 11-17. 5. Ong SL, Gravante G, Metcalfe MS, Strickland AD, Dennison AD, Lloyd DM. Efficacy and safety of microwave ablation for primary and secondary liver malignancies: a systematic review. European Journal of Gastroenterology and Hepatology 2009; 21: 599–605. 6. Altekruse SF, McGlynn KA, Reichman ME. Hepatocellular carcinoma incidence, mortality, and survival trends in the United States from 1975 to 2005. J Clin Oncol 2009; 27: 1485–1491. 7. Kim WR, Gores GJ, Benson JT, Therneau TM, Melton LJ 3rd. Mortality and hospital utilization for hepatocellular carcinoma in the United States. Gastroenterology. 2005; 129: 486–493. 8. Cucchetti A, Piscaglia F, Caturelli E, Benvegnù L, Vivarelli M, Ercolani G, et al. Comparison of recurrence of hepatocellular carcinoma after resectionin patients with cirrhosis to its occurrence in a surveilled cirrhotic population. Ann Surg Oncol. 2009; 16: 413–422. 9. European Association for the Study of the Liver; European Organization for Research and Treatment of Cancer.EASL–EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012; 56: 908–943. 10. Ravaioli M, Grazi GL, Piscaglia F, Trevisani F, Cescon M, Ercolani G, et al. Liver transplantation for HCC: results of downstaging in patients initially outside the Milan selection criteria. Am J Transplant 2008; 8: 2547–2557. 11. Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, Koenigsrainer A, Nachbaur K, Jaschke W, et al. Chemoembolization followed by liver transplantation for hepatocellular carcinoma impedes tumor progression while on the waiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl 2003; 9: 557– 563. 12. Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective randomised study of doxorubicin-eluting bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33: 41–52. 13. Malagari K, Pomoni M, Kelekis A, Pomoni A, Dourakis S, Spyridopoulos T, et al. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with Beadblock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2010; 33: 541–551. 14. Nicolini A, Martinetti L, Crespi S, Maggioni M, Sangiovanni A. Transarterial chemoembolization with epirubicin-eluting beads versus transarterial embolization before liver transplantation for hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21: 327–332. 15. Fan J, Wu ZQ, Tang ZY, Zhou J, Qiu SJ, Ma ZC, et al. Multimodality treatment in hepatocellular carcinoma patients with tumor thrombi in portal vein. World J Gastroenterol 2001; 7: 28-32. 16. Takayasu K, Arii S, Ikai I, Omata M, Okita K, Ichida T, et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients. Gastroenterology 2006; 131: 461-469. 17. Leung DA, Goin JE, Sickles C, Raskay BJ, Soulen MC. Determinants of postembolization syndrome after hepatic chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2001; 12: 321-326. 18. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J, Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al; Panel of Experts in HCCDesign Clinical Trials. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2008; 100: 698–711. 19. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam CM, Poon RT, et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2002; 35:1164–1171. 20. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellularcarcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1734 –1739. 21. Cheng AL, Kang YK, Chen Z, Tsao CJ, Qin S, Kim JS, et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25–34. 22. Martin R, Joshi J, Robbins K, Tomalty D, Bosnjakovik P, Derner M, et al. Hepatic intra-arterial injection of drug-eluting bead, Irinotecan (DEBIRI) in unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy: results of multiinstitutional study. Ann Surg Oncol 2011;18 (1):192–198. 23. Bower M, Metzger T, Robbins K, Tomalty D, Válek V, Boudný J, et al. Surgical downstaging and neo-adjuvant therapy in metastatic colorectal carcinoma with irinotecan drug-eluting beads: a multi-institutional study. HPB 2010; 12(1): 31–36. 24. de Baere T, Deschamps F, Teriitheau C, Rao P, Conengrapht K, Schlumberger M, et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases from well-differentiated gastroenteropancreatic endocrine tumors with doxorubicin-eluting beads: preliminary results. J Vasc Interv Radiol 2008; 19(6): 855–861. 25. Poggi G, Amatu A, Montagna B, Quaretti P, Minoia C, Sottani C, et al. OEM-TACE: a new therapeutic approach in unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2009; 32(6): 1187-1192. 26. Schuster R, Lindner M, Wacker F, Krössin M, Bechrakis N, Foerster MH, et al. Transarterial chemoembolization of liver metastases from uveal melanoma after failure of systemic therapy: toxicity and outcome. Melanoma Res. 2010; 20(3): 191-196. 27. Kennedy A, Nutting C, Coldwell D, Gaiser J, Drachenberg C. Pathologic response and microdosimetry of 90Y microspheres in man: review of four explanted whole livers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60: 1552–1563. 28. Kennedy A, Coldwell D, Sangro B, Wasan H, Salem R. Radioembolization for the treatment of liver tumors general principles. Am J Clin Oncol 2012; 35(1): 91-99. 29. Murthy R, Nunez R, Szklaruk J, Erwin W, Madoff DC, Gupta S, et al. Yttrium-90 Microsphere Therapy for Hepatic Malignancy: Devices, Indications, Technical Considerations, and Potential Complications. RadioGraphics 2005; 25: 41–55. 30. Gil-Alzugaray B, Chopitea A, Iñarrairaegui M, Bilbao JI, Rodriguez-Fraile M, Rodriguez J, et al. Prognostic factors and prevention of radioembolization-induced liver disease. Hepatology. 2012 Dec 10. doi: 10.1002/hep.26191. [Epub ahead of print] 31. Kooby DA, Egnatashvili V, Srinivasan S, Chamsuddin A, Delman KA, Kauh J, et al. Comparison of yttrium-90 radioembolization and transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2010; 21: 224–230. 32. Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L, Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011; 140(2): 497-507. 33. Moreno-Luna LE, Yang JD, Sanchez W, Paz-Fumagalli R, Harnois DM, Mettler TA, et al. Efficacy and Safety of Transarterial Radioembolization Versus Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012 Oct 24. [Epub ahead of print] 34. Hong K, McBride JD, Georgiades CS, Reyes DK, Herman JM, Kamel IR, et al. Salvage therapy for liver-dominant colorectal metastatic adenocarcinoma: comparison between transcatheter arterial chemoembolization versus yttrium-90 radioembolization. J Vasc Interv Radiol 2009; 20(3): 360367. 35. Yang TX, Chua TC, Morris DL. Radioembolization and chemoembolization for unresectable neuroendocrine liver metastases - a systematic review. Surg Oncol 2012; 21(4): 299-308. 36. Sato KT, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Atassi B, Ryu RK, Gates VL, et al. Unresectable chemorefractory liver metastases: radioembolization with 90Y microspheres–safety, efficacy, and survival. Radiology 2008; 247(2): 507–515. 37. Abdelmaksoud MH, Louie JD, Hwang GL, Kothary N, Minor DR, Sze DY. Yttrium-90 radioembolization of renal cell carcinoma metastatic to the liver. J Vasc Interv Radiol 2012; 23(3): 323-330. 38. Gonsalves CF, Eschelman DJ, Sullivan KL, Anne PR, Doyle L, Sato T. Radioembolization as salvage therapy for hepatic metastasis of uveal melanoma: a single-institution experience. AJR 2011; 196(2): 468-473.
© Copyright 2024 Paperzz
