00 yeni.indd - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2011: 1 • 1
Dr. Betül Oran – Dr. Celalettin Üstün
University of Minnesota, Department of Medicine, Division of
Hematology/Oncology and Transplantation, Minneapolis,
Minnesota, USA
Anahtar Sözcükler
Nüks, hematopoietik kök hücre nakli, tirozin kinöz inhibitörleri,
verici lenfosit infüsyonları
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK
KÖK HÜCRE NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK
TEDAVİ YÖNTEMLERİ
ÖZET
Bu makalede transplant sonrası halen önemli komplikasyon veya başarısızlık
sebebi olmayı sürdüren nüksü önleme yöntemleri incelenmiştir. Önümüzdeki yıllarda “remisyonun derinliği” kavramının daha da önem kazanacağını
veya diğer bir değişle minimal hastalığın moleküler düzeylerde tespiti, bunun transplant sonrası takibi ve hastalığın patogenezinde rölü düşünülen
moleküler hedeflere yönelik hedefli tedavilerin giderek önem kazanacağını
düşünüyoruz.
Tıptaki gelişmelerin yansımaları otolog ve allojeneik hematopoietic kök
hücre nakli (HPKN) alanlarında da çok net biçimde görülmektedir. Amerika’daki
“Center for International Blood and Marrow Transplant Research” (CIBMTR)
kaynaklarına göre transplant sayısı ve transplant sonuçlarında zaman içersindeki ilerleme açıkca görülmektedir (1). Bu kayıtlara göre 1990’ların başında yılda 10,000 otolog HKHN yapılmakta iken bu sayı 2009’da 35.000’e
yaklaşmıştır. Aynı şekilde allojeneik HKHN sayısı da 5.000’lerden 25.000’lere
çıkmıştır. Amerika’da yapılan allojeneik HKHN’lerin yarıdan fazlasını aile dışı
vericilerden oluşan transplant oluşturur hale gelmiştir. Bu artışlar sadece sayılarda kalmamış HKHN başarı oranları ve dolayısıyla hasta yaşam süreleri de
168
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Yüksek Riskli Hastalık Grupları Kimlerdir
Elbette ki hematolojik kanserlerin nüks HKHN sonrası oranları birçok faktöre
bağlıdır. Hastaların tanı anındaki sitogenetik özellikleri (örneğin Philadelphia
kromozom pozitifliği, moleküler abnormal bulgular (örneğin FLT-3, DNMT3A
pozitifliği) yüksek beyaz küre sayısı, transplant anındaki tam remisyonda
(TR) olup olmamaları, TR da iseler kaçıncı remsiyon olduğu (yani TR ≥ 2’e
karşılık TR 1), morfolojik TR hastaların moleküler remisyonu veya ”flow
cytrometry” analizleri ile hala hastağa ait izlerin (minimal rezidüel hastalık
kalıntı) gösterilmesi transplant sonrası prognozu ve nüksu etkileyen faktörlerdir (2-10). Örneğin nüks oranı allo HKHN sonrası TR1 da olan hastalar için
sadece %19 iken bu oran primer induksiyon başarısızlığı olan kişilerde %63’e
çıkmaktadır (2). Tranplant anında %20’den fazla blastı olanlarda toplam yaşam oranları olmayanlara göre çok daha azdır (2 yılda %5’e karşılık %33). (3).
Nüksu Önlemeye Yönelik Neler Yapılabilir?
Tıptaki gelişmeler bize transplant sonrası nüksleri azaltmamızı sağlayacak
bilgiler ve olanaklar sunmaktadır. Nüksu önleme girişimleri değişik evrelerde yapılabilir. Bu evreleri transplant öncesi ve sonrası olarak ikiye ayırmak
mümkün olabilir. Transplant öncesi dönemi hazırlama rejimi öncesi dönem
ve hazırlama rejimi dönemi ikiye ayırarak inceleyeceğiz.
1. Transplant Öncesi Dönem
A. Hazırlık Rejimi Öncesi Dönem: Morfolojik tam remisyon (yani lösemiler
için kemik iliğindeki blast sayısının %5’in altında olması) önemli ancak daha
sonraki prognoz ile ilgili tüm detayları vermeyen, bir göstergedir.Birçok hastalıkta o hastalığa ait moleküler belirleyiciler (MB) bulunmakta ve bunların
“fluorescence in situ hybridization” (FISH) veya “polymerase chain reaction”
(PCR) destekli laboratuvar analizleri ile tespitleri bize minimal hastalık izi
(MHI) hakkında çok önemli bilgiler vermektedir. MHI’nin daha sonra ortaya
çıkacak hematolojik nükste çok önemli rol aldığı akut lenfoblastik lösemi
hastalarında artik kesin olarak kabul edilmiştir (11-16). ALL’deki bu veriler
dayanarak, MHI’li hastalar daha yoğun tedavi rejimleri ile tedavi edilmektedir
ve bu tedavi rejimleri eski rejimlere göre daha iyi sonuçla verebilmektedir
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
uzamıştır. Örnek olarak vermek gerekirse, akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında bu başarı özellikle aile dışı verici transplantlarında göze çarpmaktadır
(miyeloablatif hazırlama rejimi sonrası birinci yılda hayatta kalım oranları
1990’larda %40’larda iken 2000’lerin sonunda %60 civarına ulaşmıştır) (1).
Bütün bunlara rağmen hem otolog hem de allojeneik HKHN’in en önemli
başarısızlık nedeni halen primer kanserin nüksüdür (1). Bu otolog HKHN’de
çok daha belirgindir (1). Otolog HKHN’de ölüm nedenlerinin %73’u nüks iken,
bu oran allojeneik KIN’de yaklaşık bu oranın yarısı seviyesindedir (%35) (1).
169
170
HematoLog
2011: 1 • 1
(15). AML’de ise durum biraz farklı. Normal karyotiple birlikte olan AML’li
hastalarda, bazı moleküler belirleyiciler morfolojik remisiyon sırasında saptanabilmekte ancak bu elde edilen sonuçların nüksteki klinik önemleri değişik çalışmalarda farklı şekilde rapor edilmişlerdir (17-22). Dolayısıyla bu MHI
saptanan hastaların tedavilerinin ne olması gerektiği konusunda henüz bir
konsensus ortada yoktur. Bunun en önemli istisnasi FLT-3 ITD (internal tandem duplikasyonu) veya FLT-3’deki nokta mutasyonudur. AML patogenezinde son derece önemli bu FMS-benzeri klass III tirozin kinaz reseptoru diğer
hücrelerle birlikte AML blast hücrelerince de bulunur. Bu reseptorde oluşacak
yapısal değişiklik (ITD) veya bu reseptoru kodlayan gen mutasyonu sonucu
hücre içi sinyal iletiminde meydana gelecek değişiklikler AML prognozunu
olumsuz etkiler. Bu AML hastalarında normal sitogenetik karyotipi tespit edilmesine karşı FLT-3 ile ilgili ITD veya mutasyon varlığı nüksü önemli ölçüde
artıran bir faktördür. Bu hastalara allojenik nakil önerilir.
Tirozin Kinaz Inhibitorleri (TKI), Imatinib/Nilotinib/Dasatinib
Imatinib KML’nin tedavisinde bir evrim gerçekleştirmiştir (23-25). Bugün KML
hastalarının büyük çoğunluğunda eskiden standart olan allojeneik HKHN
erken dinemde önerilmemektedir. Bununla birlikte, imatinib ve sekonder
TKI’lerine direnç gösteren (örneğin BCR/ABL T315I mutasyonu hastalarda)
kronik fazda iken başlangıçta veya imatinib alırken akselere/blastik faza ilerleyen hastalarda allojeneik HKHN kür sağlayabilir (26). TKI transplant öncesi
ve sonrasında tedaviye eklenebilir. Transplant öncesi özellikle ilerlemiş hastalıkta, konvensiyonel kemoterapilerin başarıları sınırlıdır. Oysaki TKI’lar bu
hastaların remisyona ulaşmalarına ve dolayısıyla allojeneik HKHN olmalarına
olanak sağlamaktadırlar (27-30). Bu ilaçlar nakil öncesi kullanıldıklarında allojeneik HKHN sonrası komplikasyonlarda artışa sebep olmamıştır (31-33).
Philadelphia kromozom pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph+ ALL) hastalarında allojeneik HKHN standart tedavidir (34). Bununla birlikte TKI’lar
remsiyonu daha “derinleştirmek”, moleküler remisyonlara ulaşmak için nakil öncesi kemoterapi rejimlerine eklenmesi önerilmektedir (35-39). Yine TKI
kullanımı nakil öncesi uygun verici bulunması için zaman kazandırmaktadır.
Imatinib (genellikle 600 mg gunde) kullanılan çalışmalarda hematolojik TR
oranları %90’lara çıkarken, moleküler remisyon oranları da %50’lere ulaşmıştır. Uzun sureli yasam oranları, transplantlı veya transplantsız, %40-50’lere
ulaşmıştır (37, 39). Alman grubunun bir çalışması imatinibin kemoterapi ile
eş zamanlı alınmasının konsolidasyon kemoterapisi ile alterne edilerek verilmesine göre daha etkili olduğunu göstermişlerdir (%52’e karşılık %19’luk
moleküler remsiyon) (35).
Dasatinib tek başına bir faz II çalışmada imatinibe dirençli 36 hastada
%46 majör hematolojik yanıt ve %58 tam sitogenetik yanıta ulaşmıştır (40).
Seksen dört Ph+ALL hastasının incelendiği bir faz III çalışmada majör hema-
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
B. Hazırlık Rejimi Dönemi
Hazırlama Rejimlerinde Kullanılan Radyosyon ve Kemoterapi Dozları: Miyeloablatif hazırlama rejimleri (MHR) miyeloablatif olmayan hazırlama
rejimleri (MOHR) ile kıyaslandığında oranı çok daha azdır (43). Bu farklılık
akut lösemilerde daha belirginken lenfoma veya kronik lenfositik lösemide
önemini kaybetmektedir (44). Bu göstermektedir ki hazırlama rejimlerindeki radyasyon veya kemoterapi ajanlarının dozu nüks ile yakından ilişkilidir.
İlginç olarak busülfan dozu MOHR rejimlerinde de relaps oranı ile ilişkili bulunmuştur (45). Benzer şekilde 400cGy tüm vücut ışınlamasının (TVI) MOHR
kemoterapi grubuna eklenmesi ile nüks oranı azaltmıştır (46). Bu çalışmada 90 hasta sadece busülfan, fludarabine, anti-timosit globulin almışken 89
hastaya bu ilaçlara ilaveten 400 cGy TVI eklenmesi ile nüks oranı azaltılmış
[HR,0.29; CI = 0.15-0.54; P = 0.0001] ve daha önemlisi toplam yaşam süreleri
oranları artmıştır [HR = 0.50; 95% CI = 0.3-0.84; P = 0.009).
T-hücre Azaltımı: Kronik miyelositer lösemili (KML) hastalarda T-hücre
azatma yapılan 18 hastanın 14’ünde nüks gözlenmiştir (47). Lenfomalı hastalarda “graft-versus-lymphoma” etkisinin donör T hücreleri ile ilişkili olduğu
gösterilmiştir. Bu nedenle MOHR de özellikle T cell azaltımı yapılmaması uygun olur (48).
Kök Hücre Kaynağı: Randomize çalışmalarda kemik iliği ve periferik kan
kaynaklı kök hücreleri kullanılarak yapılan HKHN sonuçları karşılaştırılmıştır
(49-52). Bazı çalışmalarda nüksun periferik kan kaynaklı kök hücre nakillerinde azaldığı gösterilmiştir (49, 50). Yeni bir retrospektif analizde, beklenilenin aksine iki donörlü kord HKHN’de nüks oranı (%15), “human leukocyte
antigen” (HLA) uyumlu kardeş (%43), akraba dışı (35%) ve HLA uyumlu akraba
olmayan (%35) HKHN’lere oranla daha düşük bulunmuştur (53). Yine Minnesota Üniversitesi’nden yapılan diğer bir yayında GVL etkisinin iki kord kan
vericisi kullanımı ile arttığı gösterilmiştir (54). HLA-uyumlu akraba olmayan
kemik iliği nakillerinde infuz edilen kök hücre sayısının arttırılması (yani 3.5
x 10 (8)/kg çekirdekli hücre) lösemisiz yasam oranlarını arttırmıştır (2, 55).
Örneğin, yetişkin TR2’deki hastalarda fazla hücre ile yapılan kemik iliği nakli
5 yılda %47 gibi çok iyi bir lösemisiz yaşam sağlamıştır (2). HLA-uyumlu akraba dışı donörler kullanılarak yapılan HKHN ile elde edilen lösemisiz yasam
oranları kardeşlerden yapılan HKHN’lere benzer hale gelmiştir (her iki grupta
5 yılda yaklaşık %30) (56). Otolog HKHN’e göre akraba olandan HLA uyumlu
transplant yüksek riskli AML’de daha iyi toplam yasam oranları sağlamıştır (4
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
tolojik yanıt oranı %38 olmuştur (41). HyperCVAD rejimine eklendiğinde tam
hematolojik yanıt oranları sırası ile %94 olmuştur (42). İki yıl toplam yasama
oranı %64 olarak hesaplanmıştır (42) Nilotinib de benzer etkiye sahiptir (34).
171
172
HematoLog
2011: 1 • 1
yılda %56’a karşılık %23) (57). Yüksek riskli AML hastalarında “graft-versusleukemia” (GVL) etkisinin 117 hastayı içeren bir retrospektif çalışmada haploidentik HKHN’nin kardeşten yapılan HKHN’e kıyasla daha fazla olduğu gözlemlenmiştir (58). Nüks oranı 2-yılda haploidentik HKHN’de neredeyse yarı
yarıya azalmıştır (%26’e karşılık %49). Daha da önemlisi nüksteki bu azalma
toplam yasam sürelerinde artış ile sonuçlanmıştır yansımıştır (%42’e karşılık
%20). Ancak uzun sureli takipler sonunda bu yaşam süresinin ne şekilde kalacağı belli değildir. Doğal öldürücü (naturel killer) hücrelerdeki belirli haplotiplerin akraba olmayan veya kardeşten yapılan allojeneik HKHN’de AML’deki
relapsi azalttığı ileri sürülmüştür (59, 60).
Transplant Sonrası
GVHD Önleme İlaçların Kesilmesi: Yoğun GVHD önleme yöntemleri GVHD’ni
azaltmakla birlikte GVL etkisini de azalttıklarından, yüksek risk hastalarda
GVHD profilaksinin erken kesilmesi allojeneik antijenlere yönelik T hücrelerin aktive edebildiğinden makul bir yöntemdir. Cyclosporin kullanımı T-hücre
azaltımı yapılan MOHR’ini izleyen alloHKHN’lerde nüksu arttıran faktörlerden
biri olarak bulunmuştur (61). KML’de kronik faz da ortaya çıkan hematolojik
nüks immunosüpresif ajanların kesilmesi ile tekrar remisyona döndürülebilmiştir (62). Oran ve arkadaşları bu yöntemin AML gibi agresif hastalıklarda
nadiren yanıt verdiğini bildirmişlerdir (%5 ile %7) (63). Yanıt alınan hastalar
genellikle nüks sırasında tümör yükü daha az olanlardır. Yine siklosporini
erken kesmek ve verici lenfosit infüzyonları (VLI) kombinasyonu nakil süresi
nüksü önlemede ALL’de denenmiştir (64).
Hücre Tedavileri
VLI: VLI (verici lenfosit insizyonu) bazı çalışmalarda miks kimerik olgularda
profilaktik olarak kullanılmış ve bu hastalarda 100% verici kimerizmine ulaşılabilmiştir. VLI özellikle KML kronik fazı ile nüks gösteren hastalarda çok
etkilidir ve %70 ile 90 arasında hematolojik TR sağlanabilmiştir (65-67). VLI’in
daha agresif fazlardaki etkisi ise düşüktür (%20 ile 40%) (68). Interferonalfa’nin VLI ile birlikte kullanımı hematolojik veya sitogenetik KML relapslarında kabul edilebilir bir GVHD oranına (interferon-alfa almayan 1/8 hastaya
karşılık interferon-alfa alan 5/13 hasta ciddi GVHD geliştirmiş) sebep olmuştur (69). Bu birliktelik etkili ise de sadece VLI alan hastalarda benzer başarıyı
göstermişlerdir. Sadece CD4+ T hücrelerinin infuzyonu transplant sonrası
nüks gösteren hastalarda GVHD’yi azaltırken GVL etkisini değişik hematolojik kanserli hastalarda koruyabilir (70). Tedaviye toplam yanıt yine en çok
erken nüks KMLI hastalarda (%80’ler) görülmüştür. Tedavi nedeni ile olum
düşüktür (%3).
VLI haploidentik HKHN’lerden sonra görülen lösemi nükslerinde 2 yılda
yaklaşık %40 lösemisiz yasam oranları sağlamıştır (71).
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
İlaç Tedavileri
Tirozin Kinaz Inhibitorleri (TKI), Imatinib/Nilotinib/Dasatinib
Transplant sonrası TKI’lar nüks eden hastalarda remisyona sebep olmuşlardır
(78-81). MD Anderson Kanser Merkezi’nden yapılan çalışmada bu hastalardaki başarı oranı yaklaşık %80’lere varmaktadır (78). Dana Farber’dan yapılan
bir çalışmada elde edilen remisyonların uzun sureli oldukları da gösterilmiştir (79). Bu çalışmada, allojeneik HKHN sonrası nüks olan 15 hasta (5’i akselere/blastik faz), imatinib (günde 600 veya 400 mg) almış, bunlardan 10’u
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Bununla birlikte VLI çok önemli iki problem içerir; birincisi, aktif sistemik
tedavi gerektiren GVHD’li hastalarda kullanılmaz, ikincisi de kontrolü güç
hatta ölüme yol açabilen ciddi GVHD’e yol açabilir. Bazı çalışmalarda az miktardaki T hücre dozlarında başlanıp giderek arttırılan dozda hücre verilmesi
(eğer GVL ve GVHD yoksa) ciddi GVHD oranlarında azaltım yapılabileceği bildirilmiştir (47, 67, 72). Dazzi ve arkadaşları başlangıç CD3 pozitif hücre dozunun 0.3-1 X107/kg olduğu takdirde ve zamanla doz artırımına gidildiğinde GVHD oranları azalmakta olduğunu bildirmişlerdir (67). Başka bir çalışma
KML’li nüks gösteren hastalarda ilk VLI daki tek çekirdekli hücre sayısının 0.2
x 10(8)/kg altında olması durumunda GVHD’nin düşük olduğunu ve GVL etkisinin azalmadığını bildirmiştir (65). VLI öncesi hastalara kemoterapi verilip
verilmemesi bir çok faktöre bağlıdır. Belki de en önemli faktörler nüksün erken (moleküler) veya geç olması, primer kanserin yavaş veya hızla ilerlemesidir. İlginç bir çalışmada, VLI öncesinde kemoterapi verilmesi GVHD’de artışa
sebep olmuştur (73). AML’de VLI’in etkisinin en fazla görüldüğü hastalar, tanı
sırasında iyi sitogenetik bulguları olan, transplantta T hücre azaltılan graft
alan ve VLI sırasında tümör yükü az olan hastalardır (63, 74). Bu nedenle
agresif AML nükslerinde VLI öncesi kemoterapi verilmesi akla yatkındır (74).
GVL etkisinin güçlü olduğu ALL’de maalesef VLI’nin etkisi azdır (%0 ile %20)
(68, 75, 76). Bununla birlikte VLI preemptive bir yöntem olarak nakil sonrası
MHK’li (> 1 x 10–4) 18 ALL’i çocukta morfolojik nüksü önlemek için kullanılmıştır (64). VLI (1 ila 4 kez) burada erken immunosüpresyonun kesilmesi ile
birlikte denenmiştir. Ciddi GVHD hastaların %23’unde görülürken, nüksler
engellenemese de ileriki bir tarihe ertelenmiş. İlginç olarak sistemik nüksler
yerine granulotik sarkomalar görülebilmiştir. Bu çalışma VLI’in aslında ALL’de
etkin olduğunu, özellikle nüksun moleküler düzeyde olduğu durumlarda, ancak hücre dozu, verilecek VLI sayısının başka çalışmalarla ortaya konması
gerektiğini göstermiştir.
Vericiden elde edilen sitokinlerle aktive edilen oldurucu hücreler (CD3+
ve 56+) tekrarlar halinde nüks eden 11 lenfoid veya miyeloid maligniteli hastada faz I çalışmada kullanılmıştır (77). Ortalama olarak verilen hücre sayısı
12.4 x 106/kg’dir. Ucu TR olmak üzere 5 hastada yanıt elde edilmiştir. Ciddi
GVHD görülmemiştir.
173
174
HematoLog
2011: 1 • 1
tedaiye yanıt vermiş ve 9’u ortalama 25 ay sonra hala hematolojik TR’da
bulunmaktadır. Bütün çalışmalar imatinibin etkisinin kronik fazda nüks eden
hastalarda akselere/blastik faz halinde relaps gösteren hastalara göre daha
yüksek olduğunu göstermiştir (hematolojik TR kronik fazda %100, akselere fazda %83 ve blastik fazda %43’dur) (80). Dolayısıyla KML hastalarında
TKI’larin transplant sonrası kullanımların en etkili olabileceği donem erken
nüks (yani erken morfolojik nüks, sitogenetik nüks, veya moleküler nüks)
veya miks kimerizmin görüldüğü donemdir. Sitogenetik veya moleküler nüks
olan 37 hastaya imatinib verilmiştir (82). İlk 9 ayda, vakaların yaklaşık dörtte
üçünde tam sitogenetik remisyon gözlenmiştir. Moleküler nükste tedavi başlanan hastaların hemen tamamı ise en azından major moleküler remisyona
ulaşmıştır. Bir diğer çalışma moleküler relapsta imatinibin yüksek oranlarda
başarılı olduğu desteklenmiştir (81).
Bu çalışmalardan kaynak alarak imatinib KML’li hastalarda transplant sonrası nüks önleminde kullanılmıştır (83, 84). Yüksek risk gruplu 7 KML hastasında engraftmandan sonra başlayarak 1 seneye kadar imatinib almışlardır
(83). Hastalar genellikle ilacı iyi tolere etmişler, en sık görülen yan etkiler
bulantı, kusma ve karaciğer testlerinde yükselme olmuştur. Kalsinörin inhibitörleri ile önemli bir ilaç ilişkisi olmamıştır. Sitogenetik remisyona ulasan
hasta sayısı nakil öncesi 3 iken 5’e, molekuler remisyona ulasan hasta sayısı
PCR ile 0’den 5’e çıkmıştır. İki hasta nakil sonrası hematolojik TR’u kaybetmiştir. Diğer bir çalışmada ise MOHR’de imatinib nüksü önlemede gün+35 den
başlanılarak 1 sene kullanılmıştır (84). Bu dönem içinde tedavi alan hiçbir hastada (21 hasta) sitogenetik veya hematolojik nüks olmazken, ilacın kesilmesin
takiben 15’inde nüks görülmüş ve bu hastalar VLI almışlardır.
Bazı çalışmalar TKI’larin T hücre çoğalması ve aktivesini azalttığına dair
sonuçlar sunmuşlardır (85-89). Ancak bunun klinik önemi belirsizdir. Dasatinib VLI ile verildiğinde lenfositlerin etkisiniz azaltmamıştır (90).
Ph+ ALL’li hastalarda nüksü önlemek için Carpenter ve arkadaşları 15
Ph+ALL’de nakil sonrası profilaktik imatinib kullanmışlardır (83). PCR ile
ölçülen moleküler remisyon nakil öncesi 6 hastada pozitif iken bu rakam
nakil sonrası 12’e çıkmıştır. Sitogenetik remisyonlar 13 hastada muhafaza
edilmiş, iki hasta nakil öncesi elde ettikleri hematolojik TR kaybetmiştir. İspanyol grubunun çalışmasında imatinib hastaların tedavisine bastan itibaren
eklenmiş ve nakil sonrası devam edilmiştir. Otuz hastanın %90’u hematolojik TR ulaşmış, bu 27 hastada konsolidasyonlar sonrası major moleküler
remsiyon oranı 81, tam moleküler remisyon oranı ise %65 olmuştur (91).
Oniki hasta allojeneik HKHN’e gitmiş ama bunlarda imatinib kullanımı transplant komplikasyonları nedeni ile düzenli olamamıştır. Beş hasta nakil sonrası nüks etmiştir. Toplam yaşam oranı 4 yılda %30 olmuştur. Çok merkezli
ileriye yönelik bir çalışmada 27 hastaya nakil sonrası moleküler nüks olunca
imatinib eklenmiştir (92). Yüzde 52 hastada PCR pozitifliği ortalama 1.5 ayda
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Metilasyonu Azaltıcı İlaçlar
MD Anderson lösemi grubunun ileriye yönelik 45 yüksek riskli MDS veya
nüks etmiş AML hastalarında MOHR ile yapılan nakil sonrası idame 5-azacitidine kullanmıştır (102). İlk doza nakil sonrası 40. günde başlanmıştır. Çalışma sonunda optimal doz olarak 32 mg/m2 günde 5 gün olarak bulunmuştur.
Thrombostipeni en sık görülen ve doz azaltılması gereken yan etki olmuştur.
Toplam ve hastalıksız yaşam oranları 1 yılda %77 ve %58 olmuştur. 5-azacytidine transplant sonrası relapsların tedavisinde yalnız başına veya VLI ile
birlikte kullanılmıştır (103, 104) Bu hastalarda %66’a yakin olumlu yanıt elde
edilmiş bazı yanıtlar uzun sureli olmuştur (500 gün ve ötesi).
Monoklonal Antikorlar
Anderson ve arkadaşları otolog KIN sonrası moleküler nüks olan mantle
hücre lenfomasında (MHL) 74 hastanın nakil öncesi moleküler remisyonda
olduğu biliniyordu (105). Bu 74 hastadan 36’si nakil sonrası 6 sene içinde
moleküler nüks gösterdi. Bu 36 hastadan 26’sına pre-emptive rituximab kullanıldı (375 mg/m2 haftada x 4 dose). Tekrar moleküler remisyon elde etme
oranı %92 idi. Bruger ve arkadaşları follikuler ve MHL’li bir faz II çalışmada 30
hastaya transplant sonrası rituximab (yaklaşık 8 hafta 375 mg/m2 dozunda)
konsolidasyonu verdiler (106). Bu 30 hastada sadece 4’unde nüks gözlendi.
PCR ile yapılan incelemede nakil öncesi negatif moleküler hastalık %22 iken,
bu oran nakil sonrası %53’e rituximab sonrası %72’e ve 6 ay sonrada 100”e
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
tekrar negatif hale gelmiştir. Imatinibe geç yanıt alınan (>2 yıl) 13 hastanın
12 sinde tekrar nüks olmuştur. Bu transplant sonrası imatinibe moleküler
yanıtların erken görülmediği hastalarda başka tedavi yöntemlerinin gündeme alınması gerektiğini göstermektedir. Burke ve arkadaşları imatinibin nakil
öncesi ve sonrası kullanımın nüksü azaltma eğilim yarattığını 32 hastalık bir
seride göstermişlerdir (93). Nilotinib kullanımı kimerizmi düşmekte olan Ph+
ALL hastasında %100 donör kimerizminin tekrar oluşmasını sağlamıştır (94).
Sorafenib (200-800 mg/gün), ayrıca RAF kinazlari da inhibe eden bir ilaçtır,
mutant FLT-3 içeren miyeloblastlara karsı in vitro etkisi gösterilmiştir (95).
Melteser ve arkadaşları 4 FLT-3 ITD’li AML hastasında nakil sonrası nükste
“compasinate” olarak kullanılmıştır (96). Bu 4 hastadan ikisi halen moleküler
remisyonda iken ikisi yaklaşık 200 gün sonra ölmüşlerdir.
AML’de transplant sonrası moleküler (WT1 veya NPM1) veya hücre antijenik markerlarının kullanımı ile MHK’sinin nakil sonrası tanımlanmasına yönelik çalışmalar artmaktadır (97-99). FLT-3’e yönelik pek çok küçük molekül
üretilmiş ancak maalesef faz I/II ilaç çalışmalarında başarılı sonuçlar elde
edilememiştir (100). Çok muhtemelen beraber MHK’da ne yapılması gerektiğine ait çalışmalar bunları takip edecektir. Burada belki hedefe yönelik tedavi imkânları da artacaktır. Belki önemli bir adım konsolidasyonlar sonrası
MHK’si pozitif olanlara da otolog HKHN’den uzak durmak gereğidir (101).
175
176
HematoLog
2011: 1 • 1
yükseldi (106). Enfeksiyonlarda, çoğu hafif olmak üzere, görülen tek yan etki
idi. İsrail’den yapılan bir çalışmada, rituximab 16 hastada otolog 12 hastada
allojeneik HKHN sonrası kullanıldı (107). Rituximab’in nakil sonrası ortalama
başlama günü 47 idi ve toplam olarak 4 hafta standart dozda verildi. Dokuz
hastada rituximab sonrası tam remisyona ulaşıldı. İki yıllık tahmin edilen
hastalıksız ve toplam yasam sureleri sırası ile %85 ve %55 olarak hesap edildi.
ALL’de CD20,CD22, CD52’e karşı geliştirilen antikorlar nakil öncesi ve
sonrası bazı vaka sunumları ve vaka serilerinde hematolojik remisyon elde
etme konusunda kısmen basarili sonuçlar elde etmişlerdir (108-111).
Aşılama
Tümör antijenleri (örneğin BCR/ABL ve PRAME) kullanılarak nakil sonrası yapılan aşılamalar ile immün sistemin aktivasyonu KML’de insan dışı çalışmalar
aşamasında incelenmektedir (112).
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Summary Slides - HCT Trends and Survival.Data http://www.cibmtr.org/ReferenceCenter/SlidesReports/SummarySlides/pages/index.aspx
Sierra J, Storer B, Hansen JA, Martin PJ, Petersdorf EW, Woolfrey A, Matthews D,
Sanders JE, Storb R, Appelbaum FR, Anasetti C. Unrelated donor marrow transplantation for acute myeloid leukemia: an update of the Seattle experience. Bone
Marrow Transplant. 2000;26:397-404.
Blum W, Bolwell BJ, Phillips G, Farag SS, Lin TS, Avalos BR, Penza SL, Marcucci G,
Byrd JC, Kalaycio ME, Sobecks RM, Pohlman B, Brown S, Elder PJ, Copelan EA. High
disease burden is associated with poor outcomes for patients with acute myeloid
leukemia not in remission who undergo unrelated donor cell transplantation. Biol
Blood Marrow Transplant. 2006;12:61-67
Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, Ma D, Bradstock K, Szer J, Durrant S, Schwarer A,
Bardy P, Herrmann R, Dodds A. Equivalent survival for sibling and unrelated donor
allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood
Marrow Transplant. 2007;13:601-607.
Bader P, Kreyenberg H, Henze GH, Eckert C, Reising M, Willasch A, Barth A, Borkhardt A, Peters C, Handgretinger R, Sykora KW, Holter W, Kabisch H, Klingebiel
T, von Stackelberg A. Prognostic value of minimal residual disease quantification
before allogeneic stem-cell transplantation in relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia: the ALL-REZ BFM Study Group. J Clin Oncol. 2009;27:377-384.
Jacobsohn DA, Tse WT, Chaleff S, Rademaker A, Duerst R, Olszewski M, Huang
W, Chou PM, Kletzel M. High WT1 gene expression before haematopoietic stem
cell transplant in children with acute myeloid leukaemia predicts poor event-free
survival. Br J Haematol. 2009;146:669-674.
Ley TJ, Ding L, Walter MJ, McLellan MD, Lamprecht T, Larson DE, Kandoth C, Payton JE, Baty J, Welch J, Harris CC, Lichti CF, Townsend RR, Fulton RS, Dooling DJ,
Koboldt DC, Schmidt H, Zhang Q, Osborne JR, Lin L, O’Laughlin M, McMichael JF,
Delehaunty KD, McGrath SD, Fulton LA, Magrini VJ, Vickery TL, Hundal J, Cook LL,
Conyers JJ, Swift GW, Reed JP, Alldredge PA, Wylie T, Walker J, Kalicki J, Watson MA,
Heath S, Shannon WD, Varghese N, Nagarajan R, Westervelt P, Tomasson MH, Link
DC, Graubert TA, DiPersio JF, Mardis ER, Wilson RK. DNMT3A mutations in acute
myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;363:2424-2433.
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
Kottaridis PD, Gale RE, Linch DC. Flt3 mutations and leukaemia. Br J Haematol.
2003;122:523-538.
Levis M, Small D. FLT3: ITDoes matter in leukemia. Leukemia. 2003;17:17381752.
Krauter J, Wagner K, Stadler M, Dammann E, Zucknick M, Eder M, Buchholz S,
Mischak-Weissinger E, Hertenstein B, Ganser A. Prognostic factors in allo-SCT of
elderly patients with AML. Bone Marrow Transplant. 2010
Bader P, Hancock J, Kreyenberg H, Goulden NJ, Niethammer D, Oakhill A, Steward
CG, Handgretinger R, Beck JF, Klingebiel T. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor for posttransplant outcome in children with ALL. Leukemia. 2002;16:1668-1672.
van der Velden VH, Joosten SA, Willemse MJ, van Wering ER, Lankester AW, van
Dongen JJ, Hoogerbrugge PM. Real-time quantitative PCR for detection of minimal
residual disease before allogeneic stem cell transplantation predicts outcome in
children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2001;15:1485-1487.
Sramkova L, Muzikova K, Fronkova E, Krejci O, Sedlacek P, Formankova R, Mejstrikova E, Stary J, Trka J. Detectable minimal residual disease before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation predicts extremely poor prognosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:93-100.
Knechtli CJ, Goulden NJ, Hancock JP, Grandage VL, Harris EL, Garland RJ, Jones
CG, Rowbottom AW, Hunt LP, Green AF, Clarke E, Lankester AW, Cornish JM,
Pamphilon DH, Steward CG, Oakhill A. Minimal residual disease status before allogeneic bone marrow transplantation is an important determinant of successful
outcome for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Blood.
1998;92:4072-4079.
Yamaji K, Okamoto T, Yokota S, Watanabe A, Horikoshi Y, Asami K, Kikuta A, Hyakuna N, Saikawa Y, Ueyama J, Watanabe T, Okada M, Taga T, Kanegane H, Kogawa
K, Chin M, Iwai A, Matsushita T, Shimomura Y, Hori T, Tsurusawa M. Minimal
residual disease-based augmented therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group.
Pediatr Blood Cancer. 2010;55:1287-1295.
Stow P, Key L, Chen X, Pan Q, Neale GA, Coustan-Smith E, Mullighan CG, Zhou Y,
Pui CH, Campana D. Clinical significance of low levels of minimal residual disease
at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;115:4657-4663.
Leroy H, de Botton S, Grardel-Duflos N, Darre S, Leleu X, Roumier C, Morschhauser
F, Lai JL, Bauters F, Fenaux P, Preudhomme C. Prognostic value of real-time quantitative PCR (RQ-PCR) in AML with t(8;21). Leukemia. 2005;19:367-372.
Weisser M, Haferlach C, Hiddemann W, Schnittger S. The quality of molecular response to chemotherapy is predictive for the outcome of AML1-ETO-positive AML
and is independent of pretreatment risk factors. Leukemia. 2007;21:1177-1182.
Narimatsu H, Iino M, Ichihashi T, Yokozawa T, Hayakawa M, Kiyoi H, Takeo T,
Sawamoto A, Iida H, Tsuzuki M, Yanada M, Naoe T, Suzuki R, Sugiura I. Clinical
significance of minimal residual disease in patients with t(8;21) acute myeloid
leukemia in Japan. Int J Hematol. 2008;88:154-158.
Miyamoto T, Nagafuji K, Akashi K, Harada M, Kyo T, Akashi T, Takenaka K, Mizuno
S, Gondo H, Okamura T, Dohy H, Niho Y. Persistence of multipotent progenitors
expressing AML1/ETO transcripts in long-term remission patients with t(8;21)
acute myelogenous leukemia. Blood. 1996;87:4789-4796.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
8.
177
178
HematoLog
2011: 1 • 1
21. Jurlander J, Caligiuri MA, Ruutu T, Baer MR, Strout MP, Oberkircher AR, Hoffmann
L, Ball ED, Frei-Lahr DA, Christiansen NP, Block AM, Knuutila S, Herzig GP, Bloomfield CD. Persistence of the AML1/ETO fusion transcript in patients treated with allogeneic bone marrow transplantation for t(8;21) leukemia. Blood. 1996;88:21832191.
22. Ommen HB, Schnittger S, Jovanovic JV, Ommen IB, Hasle H, Ostergaard M, Grimwade D, Hokland P. Strikingly different molecular relapse kinetics in NPM1c,
PML-RARA, RUNX1-RUNX1T1, and CBFB-MYH11 acute myeloid leukemias. Blood.
2010;115:198-205.
23. Druker B. Imatinib (Gleevec) as a paradigm of targeted cancer therapies. Keio J
Med. 2010;59:1-3.
24. Hughes TP, Hochhaus A, Branford S, Muller MC, Kaeda JS, Foroni L, Druker BJ, Guilhot F, Larson RA, O’Brien SG, Rudoltz MS, Mone M, Wehrle E, Modur V, Goldman
JM, Radich JP. Long-term prognostic significance of early molecular response to
imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia: an analysis from the International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Blood. 2010;116:37583765.
25. Tauchi T, Kizaki M, Okamoto S, Tanaka H, Tanimoto M, Inokuchi K, Murayama T,
Saburi Y, Hino M, Tsudo M, Shimomura T, Isobe Y, Oshimi K, Dan K, Ohyashiki
K, Ikeda Y. Seven-year follow-up of patients receiving imatinib for the treatment
of newly diagnosed chronic myelogenous leukemia by the TARGET system. Leuk
Res. 2010.
26. Jabbour E, Cortes J, Santos FP, Jones D, O’Brien S, Rondon G, Popat U, Giralt S, Kebriaei P, Kantarjian H, Champlin R, De Lima M. Results of allogeneic hematopoietic
stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia patients who failed
tyrosine kinase inhibitors after developing BCR-ABL1 kinase domain mutations.
Blood. 2010.
27. Kantarjian HM, Cortes J, O’Brien S, Giles FJ, Albitar M, Rios MB, Shan J, Faderl
S, Garcia-Manero G, Thomas DA, Resta D, Talpaz M. Imatinib mesylate (STI571)
therapy for Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in
blast phase. Blood. 2002;99:3547-3553.
28. Shimoni A, Leiba M, Schleuning M, Martineau G, Renaud M, Koren-Michowitz M,
Ribakovski E, le Coutre P, Arnold R, Guilhot F, Nagler A. Prior treatment with the
tyrosine kinase inhibitors dasatinib and nilotinib allows stem cell transplantation (SCT) in a less advanced disease phase and does not increase SCT Toxicity
in patients with chronic myelogenous leukemia and philadelphia positive acute
lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2009;23:190-194.
29. Gotoh M, Tauchi T, Yoshizawa S, Kitahara T, Kiguchi T, Kimura Y, Ohyashiki K.
Successful prior treatment with dasatinib followed by stem cell transplantation
in a patient with CML in blastic crisis with a BCR-ABL mutation. Int J Hematol.
2010;91:128-131.
30. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, Bullorsky EO, Baccarani M, Roboz GJ, Amadori S,
de Souza CA, Lipton JH, Hochhaus A, Heim D, Larson RA, Branford S, Muller MC,
Agarwal P, Gollerkeri A, Talpaz M. Dasatinib induces significant hematologic and
cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic
myeloid leukemia in accelerated phase. Blood. 2007;109:4143-4150.
31. Shimoni A, Kroger N, Zander AR, Rowe JM, Hardan I, Avigdor A, Yeshurun M, BenBassat I, Nagler A. Imatinib mesylate (STI571) in preparation for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation and donor lymphocyte infusions in patients
with Philadelphia-positive acute leukemias. Leukemia. 2003;17:290-297.
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
32. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H, Giralt S, Andersson BS, Giles F, Shpall E, Kebriaei
P, Champlin R, de Lima M. Novel tyrosine kinase inhibitor therapy before allogeneic stem cell transplantation in patients with chronic myeloid leukemia: no
evidence for increased transplant-related toxicity. Cancer. 2007;110:340-344.
33. Kim DW, Chung YJ, Lee S, Kim YJ, Chung NG, Kim JA, Oh IH, Kim TG, Kim YL, Goh
HG, Kim SH, Cho B, Kim HJ, Min CK, Lee JW, Jin JY, Han CW, Kim JW, Min WS, Kim
HK, Kim CC, Kim HJ. Pretransplant imatinib can improve the outcome of nonmyeloablative stem cell transplantation without increasing the morbidity in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2004;18:19071909.
34. Ottmann OG, Pfeifer H. Management of Philadelphia chromosome-positive acute
lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2009:371-381
35. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, Beelen DW, Beck J, Stelljes M, Bornhauser
M, Reichle A, Perz J, Haas R, Ganser A, Schmid M, Kanz L, Lenz G, Kaufmann M,
Binckebanck A, Bruck P, Reutzel R, Gschaidmeier H, Schwartz S, Hoelzer D, Ottmann OG. Alternating versus concurrent schedules of imatinib and chemotherapy
as front-line therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+
ALL). Blood. 2006;108:1469-1477.
36. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, Larson RA, Reiffers JJ, Ehninger G, Müller MC,
Charbonnier A, Bullorsky E, Dombret H, Brigid Bradley-Garelik M, Zhu C, Martinelli
G. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Phpositive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase
3 study. Am J Hematol. 2010;85:164-170.
37. Thomas X, Dombret H. Treatment of Philadelphia chromosome-positive adult acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49:1246-1254.
38. Towatari M, Yanada M, Usui N, Takeuchi J, Sugiura I, Takeuchi M, Yagasaki F,
Kawai Y, Miyawaki S, Ohtake S, Jinnai I, Matsuo K, Naoe T, Ohno R. Combination
of intensive chemotherapy and imatinib can rapidly induce high-quality complete
remission for a majority of patients with newly diagnosed BCR-ABL-positive acute
lymphoblastic leukemia. Blood. 2004;104:3507-3512.
39. Yanada M, Takeuchi J, Sugiura I, Akiyama H, Usui N, Yagasaki F, Kobayashi T, Ueda
Y, Takeuchi M, Miyawaki S, Maruta A, Emi N, Miyazaki Y, Ohtake S, Jinnai I, Matsuo K, Naoe T, Ohno R. High complete remission rate and promising outcome by
combination of imatinib and chemotherapy for newly diagnosed BCR-ABL-positive
acute lymphoblastic leukemia: a phase II study by the Japan Adult Leukemia Study
Group. J Clin Oncol. 2006;24:460-466.
40. Ottmann O, Dombret H, Martinelli G, Simonsson B, Guilhot F, Larson RA, RegeCambrin G, Radich J, Hochhaus A, Apanovitch AM, Gollerkeri A, Coutre S. Dasatinib
induces rapid hematologic and cytogenetic responses in adult patients with Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia with resistance or
intolerance to imatinib: interim results of a phase 2 study. Blood. 2007;110:23092315.
41. Lilly MB, Ottmann OG, Shah NP, Larson RA, Reiffers JJ, Ehninger G, Muller MC,
Charbonnier A, Bullorsky E, Dombret H, Brigid Bradley-Garelik M, Zhu C, Martinelli
G. Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Phpositive acute lymphoblastic leukemia who failed imatinib: Results from a phase
3 study. Am J Hematol. 2010;85:164-170.
42. Ravandi F, O’Brien S, Thomas D, Faderl S, Jones D, Garris R, Dara S, Jorgensen J,
Kebriaei P, Champlin R, Borthakur G, Burger J, Ferrajoli A, Garcia-Manero G, Wierda
179
180
HematoLog
2011: 1 • 1
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
W, Cortes J, Kantarjian H. First report of phase 2 study of dasatinib with hyperCVAD for the frontline treatment of patients with Philadelphia chromosomepositive (Ph+) acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010;116:2070-2077.
Shi-Xia X, Hai-Qin X, Xian-Hua T, Bo F, Xiang-Feng T. Comparison of reduced intensity and myeloablative conditioning regimens for stem cell transplantation in
patients with malignancies: a meta-analysis. Clin Transplant. 2010.
Sorror ML, Storer BE, Maloney DG, Sandmaier BM, Martin PJ, Storb R. Outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation with nonmyeloablative or myeloablative conditioning regimens for treatment of lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008;111:446-452.
Perkins J, Field T, Kim J, Kharfan-Dabaja MA, Ayala E, Perez L, Fernandez H, Fancher K, Tate C, Shaw LM, Milone MC, Gardiner JA, Miller S, Anasetti C. Pharmacokinetic targeting of i.v. BU with fludarabine as conditioning before hematopoietic
cell transplant: the effect of first-dose area under the concentration time curve on
transplant-related outcomes. Bone Marrow Transplant. 2010.
Russell JA, Irish W, Balogh A, Chaudhry MA, Savoie ML, Turner AR, Larratt L, Storek
J, Bahlis NJ, Brown CB, Quinlan D, Geddes M, Zacarias N, Daly A, Duggan P, Stewart
DA. The addition of 400 cGY total body irradiation to a regimen incorporating
once-daily intravenous busulfan, fludarabine, and antithymocyte globulin reduces
relapse without affecting nonrelapse mortality in acute myelogenous leukemia.
Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16:509-514.
Novitzky N, Rubinstein R, Hallett JM, du Toit CE, Thomas VL. Bone marrow transplantation depleted of T cells followed by repletion with incremental doses of
donor lymphocytes for relapsing patients with chronic myeloid leukemia: a therapeutic strategy. Transplantation. 2000;69:1358-1363.
Glass B, Nickelsen M, Dreger P, Claviez A, Hasenkamp J, Wulf G, Trumper L,
Schmitz N. Reduced-intensity conditioning prior to allogeneic transplantation of
hematopoietic stem cells: the need for T cells early after transplantation to induce
a graft-versus-lymphoma effect. Bone Marrow Transplant. 2004;34:391-397.
Ustun C, Arslan O, Beksac M, Koc H, Gurman G, Ozcelik T, Yilmaz B, Ilhan O, Akan
H, Ozcan M, Demirer T, Uysal A, Konuk N, Arat M, Dilek I, Celebi H, Coskun HS.
A retrospective comparison of allogeneic peripheral blood stem cell and bone
marrow transplantation results from a single center: a focus on the incidence of
graft-vs.-host disease and relapse. Biol Blood Marrow Transplant. 1999;5:28-35.
Bensinger WI, Martin PJ, Storer B, Clift R, Forman SJ, Negrin R, Kashyap A, Flowers
ME, Lilleby K, Chauncey TR, Storb R, Appelbaum FR. Transplantation of bone marrow as compared with peripheral-blood cells from HLA-identical relatives in patients
with hematologic cancers. N Engl J Med. 2001;344:175-181.
Schmitz N, Beksac M, Bacigalupo A, Ruutu T, Nagler A, Gluckman E, Russell N, Apperley J, Szerm J, Bradstock K, Buzyn A, Schlegelberger B, Matcham J, Gratwohl A.
Filgrastim-mobilized peripheral blood progenitor cells versus bone marrow transplantation for treating leukemia: 3-year results from the EBMT randomized trial.
Haematologica. 2005;90:643-648.
Nagafuji K, Matsuo K, Teshima T, Mori S, Sakamaki H, Hidaka M, Ogawa H, Kodera Y, Kanda Y, Maruta A, Mori T, Yoshiba F, Ichinohe T, Kasai M, Takatsuka Y,
Kubo K, Sao H, Atsuta Y, Suzuki R, Yoshida T, Tsuchida M, Harada M. Peripheral
blood stem cell versus bone marrow transplantation from HLA-identical sibling
donors in patients with leukemia: a propensity score-based comparison from the
Japan Society for Hematopoietic Stem Cell Transplantation registry. Int J Hematol.
2010;91:855-864.
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
53. Brunstein CG, Gutman JA, Weisdorf DJ, Woolfrey AE, Defor TE, Gooley TA, Verneris MR, Appelbaum FR, Wagner JE, Delaney C. Allogeneic hematopoietic cell
transplantation for hematologic malignancy: relative risks and benefits of double
umbilical cord blood. Blood. 2010;116:4693-4699.
54. Verneris MR, Brunstein CG, Barker J, MacMillan ML, DeFor T, McKenna DH, Burke
MJ, Blazar BR, Miller JS, McGlave PB, Weisdorf DJ, Wagner JE. Relapse risk after
umbilical cord blood transplantation: enhanced graft-versus-leukemia effect in recipients of 2 units. Blood. 2009;114:4293-4299.
55. Sierra J, Storer B, Hansen JA, Bjerke JW, Martin PJ, Petersdorf EW, Appelbaum FR,
Bryant E, Chauncey TR, Sale G, Sanders JE, Storb R, Sullivan KM, Anasetti C. Transplantation of marrow cells from unrelated donors for treatment of high-risk acute
leukemia: the effect of leukemic burden, donor HLA-matching, and marrow cell
dose. Blood. 1997;89:4226-4235.
56. Moore J, Nivison-Smith I, Goh K, Ma D, Bradstock K, Szer J, Durrant S, Schwarer A,
Bardy P, Herrmann R, Dodds A. Equivalent survival for sibling and unrelated donor
allogeneic stem cell transplantation for acute myelogenous leukemia. Biol Blood
Marrow Transplant. 2007;13:601-607.
57. Sierra J, Martino R, Sanchez B, Pinana JL, Valcarcel D, Brunet S. Hematopoietic
transplantation from adult unrelated donors as treatment for acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2008;41:425-437.
58. Wang Y, Liu DH, Xu LP, Liu KY, Chen H, Chen YH, Han W, Shi HX, Huang XJ. Superior graft-versus-leukemia effect associated with transplantation of haplo-identical
compared with HLA-identical sibling donor grafts for high risk acute leukemia: A
historical comparison. Biol Blood Marrow Transplant. 2010.
59. Clausen J, Wolf D, Petzer AL, Gunsilius E, Schumacher P, Kircher B, Gastl G, Nachbaur D. Impact of natural killer cell dose and donor killer-cell immunoglobulin-like
receptor (KIR) genotype on outcome following human leucocyte antigen-identical
haematopoietic stem cell transplantation. Clin Exp Immunol. 2007;148:520-528.
60. Cooley S, Trachtenberg E, Bergemann TL, Saeteurn K, Klein J, Le CT, Marsh SG,
Guethlein LA, Parham P, Miller JS, Weisdorf DJ. Donors with group B KIR haplotypes
improve relapse-free survival after unrelated hematopoietic cell transplantation
for acute myelogenous leukemia. Blood. 2009;113:726-732.
61. Craddock C, Nagra S, Peniket A, Brookes C, Buckley L, Nikolousis E, Duncan N,
Tauro S, Yin J, Liakopoulou E, Kottaridis P, Snowden J, Milligan D, Cook G, Tholouli E, Littlewood T, Peggs K, Vyas P, Clark F, Cook M, Mackinnon S, Russell
N. Factors predicting long-term survival after T-cell depleted reduced intensity
allogeneic stem cell transplantation for acute myeloid leukemia. Haematologica.
2010;95:989-995.
62. Collins RH, Jr., Rogers ZR, Bennett M, Kumar V, Nikein A, Fay JW. Hematologic relapse of chronic myelogenous leukemia following allogeneic bone marrow transplantation: apparent graft-versus-leukemia effect following abrupt discontinuation of immunosuppression. Bone Marrow Transplant. 1992;10:391-395.
63. Oran B, Giralt S, Couriel D, Hosing C, Shpall EJ, de Meis E, Khouri IF, Qazilbash
M, Anderlini P, Kebriaei P, Popat U, Carrasco-Yalan A, Champlin RE, de Lima M.
Treatment of AML and MDS relapsing after reduced-intensity conditioning and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia. 2007;21:2540-2544.
64. Lankester AC, Bierings MB, van Wering ER, Wijkhuijs AJ, de Weger RA, Wijnen JT,
Vossen JM, Versluys B, Egeler RM, van Tol MJ, Putter H, Revesz T, van Dongen JJ,
van der Velden VH, Schilham MW. Preemptive alloimmune intervention in highrisk pediatric acute lymphoblastic leukemia patients guided by minimal residual
disease level before stem cell transplantation. Leukemia. 2010;24:1462-1469.
181
182
HematoLog
2011: 1 • 1
65. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, Brand R, Bunjes D, Verdonck LF, Schattenberg A,
Kolb HJ, Ljungman P, Devergie A, Bacigalupo A, Gomez M, Michallet M, Elmaagacli
A, Gratwohl A, Apperley J, Niederwieser D. Donor lymphocyte infusion for relapsed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance of the initial cell dose.
Blood. 2002;100:397-405.
66. Chalandon Y, Passweg JR, Schmid C, Olavarria E, Dazzi F, Simula MP, Ljungman
P, Schattenberg A, de Witte T, Lenhoff S, Jacobs P, Volin L, Iacobelli S, Finke J, Niederwieser D, Guglielmi C. Outcome of patients developing GVHD after DLI given
to treat CML relapse: a study by the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT.
Bone Marrow Transplant. 2010;45:558-564.
67. Dazzi F, Szydlo RM, Cross NC, Craddock C, Kaeda J, Kanfer E, Cwynarski K, Olavarria E, Yong A, Apperley JF, Goldman JM. Durability of responses following donor
lymphocyte infusions for patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Blood. 2000;96:2712-2716.
68. Porter DL, Collins RH, Jr., Hardy C, Kernan NA, Drobyski WR, Giralt S, Flowers ME,
Casper J, Leahey A, Parker P, Mick R, Bate-Boyle B, King R, Antin JH. Treatment of
relapsed leukemia after unrelated donor marrow transplantation with unrelated
donor leukocyte infusions. Blood. 2000;95:1214-1221.
69. Posthuma EF, Marijt EW, Barge RM, van Soest RA, Baas IO, Starrenburg CW, van
Zelderen-Bhola SL, Fibbe WE, Smit WM, Willemze R, Falkenburg JH. Alpha-interferon
with very-low-dose donor lymphocyte infusion for hematologic or cytogenetic relapse of chronic myeloid leukemia induces rapid and durable complete remissions
and is associated with acceptable graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow
Transplant. 2004;10:204-212.
70. Alyea EP, Soiffer RJ, Canning C, Neuberg D, Schlossman R, Pickett C, Collins H,
Wang Y, Anderson KC, Ritz J. Toxicity and efficacy of defined doses of CD4(+)
donor lymphocytes for treatment of relapse after allogeneic bone marrow transplant. Blood. 1998;91:3671-3680.
71. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, Xu LP, Chen H, Han W. Donor lymphocyte infusion for the
treatment of leukemia relapse after HLA-mismatched/haploidentical T-cell-replete
hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica. 2007;92:414-417.
72. Lewalle P, Triffet A, Delforge A, Crombez P, Selleslag D, De Muynck H, Bron D,
Martiat P. Donor lymphocyte infusions in adult haploidentical transplant: a dose
finding study. Bone Marrow Transplant. 2003;31:39-44.
73. Miller JS, Weisdorf DJ, Burns LJ, Slungaard A, Wagner JE, Verneris MR, Cooley S,
Wangen R, Fautsch SK, Nicklow R, Defor T, Blazar BR. Lymphodepletion followed
by donor lymphocyte infusion (DLI) causes significantly more acute graft-versushost disease than DLI alone. Blood. 2007;110:2761-2763.
74. Schmid C, Labopin M, Nagler A, Bornhauser M, Finke J, Fassas A, Volin L, Gurman
G, Maertens J, Bordigoni P, Holler E, Ehninger G, Polge E, Gorin NC, Kolb HJ, Rocha
V. Donor lymphocyte infusion in the treatment of first hematological relapse after
allogeneic stem-cell transplantation in adults with acute myeloid leukemia: a retrospective risk factors analysis and comparison with other strategies by the EBMT
Acute Leukemia Working Party. J Clin Oncol. 2007;25:4938-4945.
75. Szer J, Grigg AP, Phillips GL, Sheridan WP. Donor leucocyte infusions after chemotherapy for patients relapsing with acute leukaemia following allogeneic BMT.
Bone Marrow Transplant. 1993;11:109-111.
76. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, Goodman SA, Wolff SN, Hu W, Verfaillie C, List A, Dalton W, Ognoskie N, Chetrit A, Antin
JH, Nemunaitis J. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malig-
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
77.
nancy after allogeneic bone marrow transplantation. J Clin Oncol. 1997;15:433444.
Introna M, Borleri G, Conti E, Franceschetti M, Barbui AM, Broady R, Dander E,
Gaipa G, D’Amico G, Biagi E, Parma M, Pogliani EM, Spinelli O, Baronciani D, Grassi
A, Golay J, Barbui T, Biondi A, Rambaldi A. Repeated infusions of donor-derived
cytokine-induced killer cells in patients relapsing after allogeneic stem cell transplantation: a phase I study. Haematologica. 2007;92:952-959.
Kantarjian HM, O’Brien S, Cortes JE, Giralt SA, Rios MB, Shan J, Giles FJ, Thomas
DA, Faderl S, De Lima M, Garcia-Manero G, Champlin R, Arlinghaus R, Talpaz M.
Imatinib mesylate therapy for relapse after allogeneic stem cell transplantation for
chronic myelogenous leukemia. Blood. 2002;100:1590-1595.
DeAngelo DJ, Hochberg EP, Alyea EP, Longtine J, Lee S, Galinsky I, Parekkedon
B, Ritz J, Antin JH, Stone RM, Soiffer RJ. Extended follow-up of patients treated
with imatinib mesylate (gleevec) for chronic myelogenous leukemia relapse after allogeneic transplantation: durable cytogenetic remission and conversion to
complete donor chimerism without graft-versus-host disease. Clin Cancer Res.
2004;10:5065-5071.
Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, Clark RE, Bandini G, Byrne J, Lipton J, Vitek
A, Michallet M, Siegert W, Ullmann A, Wassmann B, Niederwieser D, Fischer T.
Response to imatinib in patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2003;17:1707-1712.
Palandri F, Amabile M, Rosti G, Bandini G, Benedetti F, Usala E, Angelucci E, Tiribelli M, Fanin R, Martinelli G, Baccarani M. Imatinib therapy for chronic myeloid leukemia patients who relapse after allogeneic stem cell transplantation: a molecular
analysis. Bone Marrow Transplant. 2007;39:189-191.
Hess G, Bunjes D, Siegert W, Schwerdtfeger R, Ledderose G, Wassmann B, Kobbe
G, Bornhauser M, Hochhaus A, Ullmann AJ, Kindler T, Haus U, Gschaidmeier H,
Huber C, Fischer T. Sustained complete molecular remissions after treatment with
imatinib-mesylate in patients with failure after allogeneic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: results of a prospective phase II open-label
multicenter study. J Clin Oncol. 2005;23:7583-7593.
Carpenter PA, Snyder DS, Flowers ME, Sanders JE, Gooley TA, Martin PJ, Appelbaum FR, Radich JP. Prophylactic administration of imatinib after hematopoietic cell
transplantation for high-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood.
2007;109:2791-2793.
Olavarria E, Siddique S, Griffiths MJ, Avery S, Byrne JL, Piper KP, Lennard AL, Pallan
L, Arrazi JM, Perz JB, O’Shea D, Goldman JM, Apperley JF, Craddock CF. Posttransplantation imatinib as a strategy to postpone the requirement for immunotherapy
in patients undergoing reduced-intensity allografts for chronic myeloid leukemia.
Blood. 2007;110:4614-4617.
Seggewiss R, Lore K, Greiner E, Magnusson MK, Price DA, Douek DC, Dunbar CE,
Wiestner A. Imatinib inhibits T-cell receptor-mediated T-cell proliferation and activation in a dose-dependent manner. Blood. 2005;105:2473-2479.
Sillaber C, Herrmann H, Bennett K, Rix U, Baumgartner C, Bohm A, Herndlhofer S,
Tschachler E, Superti-Furga G, Jager U, Valent P. Immunosuppression and atypical
infections in CML patients treated with dasatinib at 140 mg daily. Eur J Clin Invest.
2009;39:1098-1109.
Schade AE, Schieven GL, Townsend R, Jankowska AM, Susulic V, Zhang R, Szpurka
H, Maciejewski JP. Dasatinib, a small-molecule protein tyrosine kinase inhibitor,
inhibits T-cell activation and proliferation. Blood. 2008;111:1366-1377.
183
184
HematoLog
2011: 1 • 1
88. Weichsel R, Dix C, Wooldridge L, Clement M, Fenton-May A, Sewell AK, Zezula J, Greiner E, Gostick E, Price DA, Einsele H, Seggewiss R. Profound inhibition of antigen-specific T-cell effector functions by dasatinib. Clin Cancer Res.
2008;14:2484-2491.
89. Blake SJ, Bruce Lyons A, Fraser CK, Hayball JD, Hughes TP. Dasatinib suppresses in
vitro natural killer cell cytotoxicity. Blood. 2008;111:4415-4416.
90. Garland P, Dazzi F, Marin D. Dasatinib may not suppress the GVL effect of donor
lymphocyte infusions for CML. Bone Marrow Transplant. 2010;45:395-396.
91. Ribera JM, Oriol A, Gonzalez M, Vidriales B, Brunet S, Esteve J, Del Potro E, Rivas
C, Moreno MJ, Tormo M, Martin-Reina V, Sarra J, Parody R, de Oteyza JP, Bureo
E, Bernal MT. Concurrent intensive chemotherapy and imatinib before and after
stem cell transplantation in newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive
acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTIBES02 trial. Haematologica.
2010;95:87-95.
92. Wassmann B, Pfeifer H, Stadler M, Bornhauser M, Bug G, Scheuring UJ, Bruck P,
Stelljes M, Schwerdtfeger R, Basara N, Perz J, Bunjes D, Ledderose G, Mahlberg
R, Binckebanck A, Gschaidmeier H, Hoelzer D, Ottmann OG. Early molecular response to posttransplantation imatinib determines outcome in MRD+ Philadelphiapositive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2005;106:458-463.
93. Burke MJ, Trotz B, Luo X, Baker KS, Weisdorf DJ, Wagner JE, Verneris MR. Allohematopoietic cell transplantation for Ph chromosome-positive ALL: impact of
imatinib on relapse and survival. Bone Marrow Transplant. 2009;43:107-113.
94. Merante S, Colombo AA, Calatroni S, Rocca B, Boni M, Bernasconi P, Bonvini L,
Soverini S, Alessandrino EP. Nilotinib restores long-term full-donor chimerism in
Ph-positive acute lymphoblastic leukemia relapsed after allogeneic transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;44:263-264.
95. Zhang W, Konopleva M, Shi YX, McQueen T, Harris D, Ling X, Estrov Z, QuintasCardama A, Small D, Cortes J, Andreeff M. Mutant FLT3: a direct target of sorafenib
in acute myelogenous leukemia. J Natl Cancer Inst. 2008;100:184-198.
96. Metzelder S, Wang Y, Wollmer E, Wanzel M, Teichler S, Chaturvedi A, Eilers M,
Enghofer E, Neubauer A, Burchert A. Compassionate use of sorafenib in FLT3-ITDpositive acute myeloid leukemia: sustained regression before and after allogeneic
stem cell transplantation. Blood. 2009;113:6567-6571.
97. Stahl T, Badbaran A, Kroger N, Klyuchnikov E, Zabelina T, Zeschke S, Schafhausen
P, Schultz W, Asenova S, Smirnova A, Wolschke C, Ayuk F, Zander AR, Fehse B,
Bacher U. Minimal residual disease diagnostics in patients with acute myeloid
leukemia in the post-transplant period: comparison of peripheral blood and bone
marrow analysis. Leuk Lymphoma. 2010;51:1837-1843.
98. Bacher U, Zander AR, Haferlach T, Schnittger S, Fehse B, Kroger N. Minimal residual disease diagnostics in myeloid malignancies in the post transplant period. Bone
Marrow Transplant. 2008;42:145-157.
99. Diez-Campelo M, Perez-Simon JA, Perez J, Alcoceba M, Richtmon J, Vidriales B,
San Miguel J. Minimal residual disease monitoring after allogeneic transplantation
may help to individualize post-transplant therapeutic strategies in acute myeloid
malignancies. Am J Hematol. 2009;84:149-152.
100. Burnett AK, Knapper S. Targeting treatment in AML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:429-434.
101. Venditti A, Maurillo L, Buccisano F, Del Poeta G, Mazzone C, Tamburini A, Del
Principe MI, Consalvo MI, De Fabritiis P, Cudillo L, Picardi A, Franchi A, Lo-Coco
F, Amadori S. Pretransplant minimal residual disease level predicts clinical outco-
YÜKSEK RİSKLİ HASTALARDA HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE
NAKLİ SONRASI RELAPSI ÖNLEMEYE YÖNELİK TEDAVİ YÖNTEMLERİ
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
102.
me in patients with acute myeloid leukemia receiving high-dose chemotherapy
and autologous stem cell transplantation. Leukemia. 2003;17:2178-2182.
de Lima M, Giralt S, Thall PF, de Padua Silva L, Jones RB, Komanduri K, Braun TM,
Nguyen HQ, Champlin R, Garcia-Manero G. Maintenance therapy with low-dose
azacitidine after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for recurrent
acute myelogenous leukemia or myelodysplastic syndrome: a dose and schedule
finding study. Cancer. 2010;116:5420-5431.
Lubbert M, Bertz H, Wasch R, Marks R, Ruter B, Claus R, Finke J. Efficacy of a
3-day, low-dose treatment with 5-azacytidine followed by donor lymphocyte infusions in older patients with acute myeloid leukemia or chronic myelomonocytic leukemia relapsed after allografting. Bone Marrow Transplant. 2010;45:627632.
Jabbour E, Giralt S, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Jagasia M, Kebriaei P, de Padua L, Shpall EJ, Champlin R, de Lima M. Low-dose azacitidine after allogeneic
stem cell transplantation for acute leukemia. Cancer. 2009;115:1899-1905.
Andersen NS, Pedersen LB, Laurell A, Elonen E, Kolstad A, Boesen AM, Pedersen
LM, Lauritzsen GF, Ekanger R, Nilsson-Ehle H, Nordstrom M, Freden S, Jerkeman
M, Eriksson M, Vaart J, Malmer B, Geisler CH. Pre-emptive treatment with rituximab of molecular relapse after autologous stem cell transplantation in mantle
cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009;27:4365-4370.
Brugger W, Hirsch J, Grünebach F, Repp R, Brossart P, Vogel W, Kopp HG, Manz
MG, Bitzer M, Schlimok G, Kaufmann M, Ganser A, Fehnle K, Gramatzki M, Kanz
L. Rituximab consolidation after high-dose chemotherapy and autologous blood
stem cell transplantation in follicular and mantle cell lymphoma: a prospective,
multicenter phase II study.Ann Oncol. 2004;15:1691-1698.
Shimoni A, Hardan I, Avigdor A, Yeshurun M, Raanani P, Ben-Bassat I, Nagler A.
Rituximab reduces relapse risk after allogeneic and autologous stem cell transplantation in patients with high-risk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma.Br J
Haematol 2003;122:457-64.
Corbacioglu S, Eber S, Gungor T, Hummerjohann J, Niggli F. Induction of longterm remission of a relapsed childhood B-acute lymphoblastic leukemia with
rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and autologous stem cell
transplantation. J Pediatr Hematol Oncol. 2003;25:327-329.
Laporte JP, Isnard F, Garderet L, Fouillard L, Gorin NC. Remission of adult acute
lymphocytic leukaemia with alemtuzumab. Leukemia. 2004;18:1557-1558.
Piccaluga PP, Martinelli G, Malagola M, Rondoni M, Bianchini M, Vigna E, Bosi
C, Gaitani S, Visani G, Baccarani M. Anti-leukemic and anti-GVHD effects of
campath-1H in acute lymphoblastic leukemia relapsed after stem-cell transplantation. Leuk Lymphoma. 2004;45:731-733.
Wayne AS, Kreitman RJ, Findley HW, Lew G, Delbrook C, Steinberg SM, StetlerStevenson M, Fitzgerald DJ, Pastan I. Anti-CD22 immunotoxin RFB4(dsFv)-PE38
(BL22) for CD22-positive hematologic malignancies of childhood: preclinical studies and phase I clinical trial. Clin Cancer Res. 2010;16:1894-1903.
Quintarelli C, Dotti G, De Angelis B, Hoyos V, Mims M, Luciano L, Heslop HE,
Rooney CM, Pane F, Savoldo B. Cytotoxic T lymphocytes directed to the preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) target chronic myeloid leukemia.
Blood. 2008;112:1876-1885.
185

Download Report