HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2013: 3■2
Dr. Burak Uz1, Hakan Göker2
Elazığ Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Elazığ, Türkiye
2
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı, Ankara, Türkiye
e-posta: [email protected]
1
Anahtar Sözcükler
Lenfoma, Transplantasyon, Kemoterapi
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne
tedavİ prensİplerİ
Gİrİş
Lenfoma tarihsel sürecinin 1832 yılında Thomas Hodgkin tarafından yapılan
klinik anatomik çalışmalarla başladığı düşünülmektedir (1). Yaklaşık 1 asır
sonra (1926), Thomas Hodgin’in orijinal doku örnekleri mikroskopik olarak
Fox tarafından incelenmiş ve örneklerin Hodgkin hastalığı (HL) ile uyumlu
olduğu gösterilmiştir (2). Tedavi alanındaki gelişmeler ise ancak 2. Dünya
Savaşı sonrasında nitrojen mustardın lenfoid dokular üzerindeki antitümöral
etkinliğinin anlaşılması ile ivme kazanabilmiştir (3).
Tarihsel süreç dikkatle incelendiğinde, terapötik açıdan çok başarılı olunan
HL’de patogenetik gelişmelerin çok sınırlı olduğu, buna karşılık tedavisinde
daha az başarılı olunan non-Hodgkin lenfomada (NHL) ise detaylı patogenetik
mekanizmaların daha cömertçe ortaya konduğu görülecektir. Bu uzun
ve sancılı süreçte tedavi alanındaki en önemli gelişme ise tedaviye ikincil
neoplazilerde ve kardiyak komplikasyonlardaki azalma olmuştur (3).
Lenfomalarda ilk başarılı allojeneik hematopoetik kök hücre nakli (alloHKHN) 1960’larda, ilk otolog HKHN ise 1970’lerde uygulanabilmiştir.
Transplantasyon alanındaki son gelişmelerden sonra otolog transplantasyon
seçilmiş hasta gruplarında 75 yaşına kadar uygulanabilmektedir. Allojeneik
transplantasyon ise daha genç hastalarda tercih edilmektedir. Lenfoma
ve graft-versus-tümör ilişkisi ise lösemide olduğu gibi belirgin şekilde
gösterilebilmiş değildir (4).
226
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
1940’ların başında ne HL ne de diğer tip insan kanserleri için etkili bir
kemoterapi bulunmuyordu. Sadece bazı kanserlerde (1894) “Fowler’in
solüsyonu” olarak bilinen ve arsenik içeren bir ilaç kullanılmaktaydı (5). 1943
yılında HL tanısı konan bir kadına nitrojen mustard 0.1 mg/kg intravenöz
yolla gün aşırı verildi. Tedavi ile belirgin bir yanıt elde edildi. Hastanın ateşi
düştü ve lenf nodları %60-70 oranında küçüldü. Louis Goodman ve ark. HL,
lenfosarkom, lösemi ve diğer tip kanserleri olan 66 hastaya (bahsedilen
kadın hasta da dahil) nitrojen mustard tedavisi uyguladılar. Araştırıcılar bu
hastalardan HL ve lenfosarkom tanısı olanların tedaviye etkileyici bir biçimde
yanıt verdiklerini, fakat elde edilen yanıtların birkaç hafta veya ay içinde
sonlandığını fark ettiler (6). Bu çabaların neticesinde, 1946’da, nitrojen
mustard etkinliği kanıtlanan ilk sistemik kemoterapi ajanı haline geldi (7).
Lenfoma tedavisindeki gelişmeler kronolojik olarak Tablo 1’de özetlenmiştir.
Dİğer Kemoterapİ Ajanları
Hodgkin lenfoma tedavisinde aktif olarak kullanılan diğer ilaçların (vinblastin,
vinkristin, prokarbazin, bleomisin, nitrozüreler, doksorubisin ve etoposid)
ortaya çıkışı ise nitrojen mustardın kullanılmasından sonraki 40 yıl içerisinde
gerçekleşmiştir (3).
Anti-kemoterapötik ilaçlar mitotik siklusun farklı evrelerinde biyokimyasal
etkilerini gösterebilirler. Nitrojen mustard dinlenme veya mitotik siklusun
tüm evrelerindeki her çeşit hücreye etki edebilir. Siklofosfamid G0 haricindeki
tüm siklus evrelerinde; vinkristin ve vinblastin ise sadece DNA sentez
basamağında etkilidir. Şu da unutulmamalıdır ki, normal hematopoetik
hücrelerin %20 kadarı G0 evresindedir (8).
X Işınlarının Keşfİ ve Radyoterapİ
Röntgen X ışınlarını tanımladıktan (1896) sadece 6 yıl sonra, HL tedavisinde
X ışınlarını kullanan Pusey, dramatik fakat geçici yanıtlar elde ettiğini
bildirmiştir (9). HL tedavisinde radyoterapinin gerçek yerini bulmasında
Kaplan’ın yaptığı çalışmaların önemi oldukça büyüktür. Megavoltaj ışınlama,
HL tedavisinin gelişmesinde çok önemli bir etki yapmıştır. Yeni geliştirilen
megavoltaj cihazları sayesinde üretilen yüksek enerjili ışınlarla, İngiltere ve
Birleşik Devletler’de süpervoltaj ışınlamanın tibbi radyoterapötik kullanıma
adaptasyonu sağlanmıştır. Kobalt teleterapi üniteleri ve yeni elektronik cihazlar
(betatron ve lineer hızlandırıcı) ile oldukça düşük voltajlarda çok yüksek
enerjili ışınlar elde edilmiştir. Megavoltaj uygulamanın fiziksel avantajları
ile modern radyasyon tedavisinin uygunluk ve netliği oldukça artmıştır.
Henry Kaplan 1956 yılından beri Stanford’un 5 MV lineer hızlandırıcısını
kullanarak, evre I ve II HL’de geniş-alan radyoterapisi uygulamış ve bu durum
günümüzdeki başarılı radyoterapi teknikleri için en önemli dönüm noktasını
oluşturmuştur (10). Tümörosidal doz düzeylerinin belirlenmesi kesin tedavi
yolunda bir diğer önemli gelişme olmuştur. Kaplan’ın stratejisi en başından
itibaren multipl lenf nodu zincirlerini devamlılık içinde ve mümkün olan en
az alanı ışınlayarak tedavi etmekti (11). Klasik “yelek” ve “ters Y” ışınlama
alanları sırasıyla diyafram üstü ve altındaki tüm ana lenf nodu zincirlerini
içine almaktadır. Her iki alan da kullanıldığında total lenfoid (TLI) veya total
nodal ışınlama (TNI) terimleri kullanılmaktadır. Total lenfoid megavoltaj
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
İlk Sİstemİk Kemoterapİ Ajanı
Nİtrojen Mustard
227
228
2013:3•2
HematoLog
Tablo 1. Kronolojik olarak lenfoma tedavisindeki gelişmeler
Araştırmacı(lar)
Yıl
Pusey
1902
Gilbert
1925
Goodman ve ark.
1943,
1946
Peters, Peters ve
Middlemiss
1950,
1958
Kinmonth
1952
Kaplan
1962
Scott
Bollag, Bollag ve
Grunberg
1963
1963
Rosenberg
1966
Frei
1966
Rosenberg
1968
Carbone ve ark.
Glatstein ve
Kaplan
1968
1969
De Vita ve ark.
1970
Carbone ve ark.
Bonadonna ve
ark.
1971
1973
De Vita ve ark.
1975
McKelvey ve ark.
1976
1977
1982
1984
Tedavi alanındaki gelişmeler
İlk HD vakalarının X ışınları ile tedavisi
HD’de radyasyon tedavisinin anatomik ve klinik temel
ve prensipleri
HD ve lenfosarkom tedavisinde nitrojen mustard’ın
kullanımı ve ilk sistemik kemoterapi ajanı haline
gelmesi
HD’de komşu lenfoid alanların profilaktik ışınlanması
ile 5 ve 10 yıllık sağkalımda iyileşme; ilk kez 3 evreli
klinik sınıflama yapılması
Alt ekstremite lenfanjiyografisi
Çoklu lenf nodu alanlarının süreklilik içinde (yelek,
paraaortik, ters Y) ışınlanmasında iyileştirilmiş teknik,
tümörosidal doz ve megavoltaj gereçler
İleri evre HD tedavisinde nitrojen mustard sonrası
klorambusil uygulanan hastalarda nükse kadar geçen
sürenin uzadığının gösterilmesi
Prokarbazin (Natulan)’in antineoplastik etkilerinin
anlaşılması
HD’nin klinik evrelemesinde Rye sistemi
4 ajanlı siklik MOMP kombinasyon tedavisinin
etkinliği gösterilmiştir.
Radyoterapi ve kemoterapi (özellikle MOPP) ile
kombine tedavi çalışmaları
İleri evre HD remisyon indüksiyon tedavisinde
vinblastinin siklofosfamide üstünlüğü gösterilmiştir.
Evreleme laparatomisi ve splenektomi ile HD’nin
anatomik olarak yaygınlığının belirlenmesi
İleri evre HD’nin MOPP (mekloretamin, vinkristin,
prednizon, prokarbazin) ile kür edilmesi
HD’nin klinik ve patolojik evrelemesinde revize 4
kısımlı Ann Arbor sistemi, evreleme laparatomisi
HD’nin ABVD (doksorubisin, bleomisin, vinblastin,
dakarbazin) ve alterne MOPP-ABVD ile tedavisi
Yaygın büyük hücreli lenfomanın C-MOPP
(siklofosfamid, vinkristin, prednizon, prokarbazin) ile
kür edilmesi
Agresif NHL’lerin doksorubisin içeren CHOP
(siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon)
kombinasyonu ile tedavisi
Toraks ve abdomenin bilgisayarlı tomografisi
Yüksek dereceli NHL’lerin 3. kuşak ilaç
kombinasyonları ile tedavisi
HD ve NHL’de otolog kemik iliği transplantasyonu
Kısaltmalar: HD: Hodgkin hastalığı; MOMP: Siklofosfamid, vinkristin, metotreksat, prednizon; MOPP:
Mekloretamin, vinkristin, prednizon, prokarbazin; ABVD: Doksorubisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin;
C-MOPP: Siklofosfamid, vinkristin, prednizon, prokarbazin; NHL: Non-Hodgkin lenfoma; CHOP:
Siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
Kısaltmalar: GELA: Groupe Etudes Lymphome Adult; BNLI: British National Lymphoma Investigation;
NHL: Non-Hodgkin lenfoma; HD: Hodgkin hastalığı; DHAP: deksametazon, sitarabin, sisplatin; CHOP:
siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizon; MACOP-B: deksatreksat, doksorubisin, siklofosfamid,
vinkristin, prednizon, bleomisin; BEAM: karmustin, etopozid, sitarabin, melfalan.
ışınlamasının oldukça iyi tolere edildiği ve korkulduğu kadar da tehlikeli
olmadığı gösterilmiştir. 20. yüzyıl ortalarına gelindiğinde ise ilk kez uygun
dozda ve uygun alana ışınlama yapıldığında sağkalımın uzatılabileceği ve bir
grup hastada kür bile sağlanabileceği ifade edilmiştir (12,13).
Kombİne Tedavİ Rejİmlerİ (Çoklu Ajan
Tedavİsİ ve Kemoradyoterapİ)
Anti-neoplastik tedavi alanındaki en önemli gelişmelerden biri bu ajanların
birlikte kullanılabileceği fikrinin ortaya atılmasıdır. Aslında bunun bilimsel
temelleri de yok değildir. Bir ilacın kabul edilebilir maksimum dozunu
belirleyen en önemli etken o ilacın toksisitesidir. Bir malinitede etkili olduğu
düşünülen ve yan etkileri farklı olan iki veya daha fazla ilacın maksimum
dozda kombinasyonu halinde, etkinlikte artış (sumasyon) olurken yan
etkilerde böyle bir artıştan söz edilemez. Aralıklı yüksek-doz kombinasyon
kemoterapisi kısa vadede konvansiyonel tedavilerden çok daha etkilidir.
Kombinasyon tedavilerinin başarılı sonuçları ilk defa pediatrik akut
lenfoblastik lösemi (ALL) ve HL hastalarında gösterilmiştir (8).
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Tablo 2. Lenfoma tedavisinde yüksek doz kemoterapi ve otolog transplantasyon
ile standart doz kemoterapinin karşılaştırıldığı randomize çalışmalar
Araştırmacılar
Tanı
OKİT
Kontrol
Sonuç
zamanlaması
Karma
Agresif NHL
Kemosensitif
DHAP
Olaysız
(Difüz tip)
nüksde
ve toplam
sağkalımda
iyileşme
GELA
Agresif NHL
Tam
Standart
Olaysız
remisyonda
doz
sağkalımda
konsolidatif
kemoterapi
iyileşme, yüksek
riskli hastalarda
tranplant faydalı
İtalya
Agresif NHL
Yavaş yanıt
DHAP
Fark yok
verenler
Hollanda
Agresif NHL
Yavaş yanıt
CHOP
Fark yok
verenler
Milan Tümör
Agresif NHL
Başlangıçta
MACOP-B
Olaysız
Enstitüsü
(B-hücreli)
ve toplam
sağkalımda
iyileşme
BNLI
HD
Nükse/
Düşük doz
Olaysız
refrakter
BEAM
sağkalımda
iyileşme
229
230
HematoLog
2013:3•2
1946’da Goodman ve ark. halojenize alkilleyici ajanlar, radyasyon, arsenik
ve diğer maddelerin kombine kullanımı halinde daha iyi yanıtlar elde
edilebileceğini düşünmüşlerdir. 1963’te 89 ileri evre HL vakasına 0.4 mg/
kg nitrojen mustard ile konvansiyonel indüksiyon tedavisi uygulanmış,
tatmin edici yanıt elde edilen 40 hasta tedavisiz izlem veya yeni geliştirilen
oral alkilleyici bir ajan olan klorambusil ile idame tedavisine alınmıştır.
Klorambusil kullanan hastalarda nükse kadar geçen süre daha uzun (11.7
vs 35 hafta) bulunmuştur (14). 1965’de Lacher ve Durant klorambusil ve
vinblastin kombinasyonuyla umut verici sonuçlar elde etmişlerdir. 1970
yılı HL tedavisinde bir dönüm noktası olmuştur. Mekloretamin, vinkristin,
prokarbazin ve prednizon (MOPP) kombinasyonu ile ileri evre HL hastalarında
10 yıllık takip sonrası %80 oranında tam yanıt elde edilmiştir (tek ajanla
elde edilenden 4 kat daha fazla). Dahası tam remisyon sağlanan hastaların
%68’i tedavi sonlandıktan 5 yıl sonra halen progresyonsuz durumda idiler
(15). MOPP rejimi etkili bir tedavi olmakla birlikte, %15-30 hastada MOPP ile
tam remisyon sağlanamamıştır ve tam remisyon elde edilen hastaların %20
-30’unda daha sonra nüks gelişmiştir. Bu durumda akla ilaç direnci veya
erken hastalık rekürrensi gelmiştir. Bu nedenle araştırıcılar özellikle MOPP
tedavisi sonrası dirençli olan hastalarda daha yeni kemoterapötik rejimleri
bulmak için çaba göstermişlerdir. MOPP sonrası bir diğer etkili kombinasyon
rejimi olan ABVD rejimi (doksorubisin, bleomisin, vinblastin, dakarbazin)
tanımlanmıştır (16). 1973 yılında yapılan bir pilot çalışma ile ABVD rejiminin
ileri evre HL vakalarında kalıcı remisyon sağlanmasında en az MOPP rejimi
kadar etkili olduğu saptanmıştır. Daha geniş bir randomize çalışmada
ABVD ve radyasyon tedavisinin MOPP rejimine kıyasla daha iyi uzun-dönem
tedavi sonuçları sağladığı anlaşılmıştır (17). Yüksek terapötik aktivitesi,
kolay uygulanabilmesi, ciddi yan etkilerinin olmaması ve hastalar tarafından
iyi tolere edilmesi nedeniyle ABVD rejimi günümüzde HL tedavisinde altın
standart olarak kabul edilmiştir. MOPP tedavisi sırasında veya sonrasında
başarısızlık olan hastalara ABVD ile kurtarma tedavisi verildiğinde yüksek
tam remisyon oranları (%46) elde edilmiştir (ABVD sonrası başarısızlık
olanlara MOPP verildiğindekiyle kıyaslandığında) (18). İleri evre (IIIB ve IVB) ve
semptomatik HL hastalarında ABVD-MOPP (19) gibi 8 ajanlı alterne rejimler
de kullanım alanı bulmuştur. Milan Çalışması’nda sadece MOPP rejimi
alanlara kıyasla alterne rejimle tedavi edilen hastalarda tam remisyon avantajı
sağlandığı (%89 vs %74) ve hastalık progresyonundan kaynaklı ölümlerin %50
oranında azaldığı (%47 vs %23) bildirilmiştir (18). Bununla birlikte 8 ajanlı
tedavilerin, 4 ajanlı olanlara üstünlüğü kanıtlanabilmiş değildir (20).
MOPP rejimine ikincil akut non-lenfoblastik lösemi, NHL ve solid tümörler
(özellikle akciğer, meme ve gastrointestinal kaynaklı) ile ışınlamaya bağlı
kardiyak hastalıklar tedavi-ilişkili mortalitenin en önemli nedenlerini
oluşturmuştur (3). Nitrojen mustard (klorometin veya mekloretamin)
halen MOPP-doksorubisin/bleomisin/vinblastin (ABV) hibrid rejiminde
kullanılmakla birlikte, sıklıkla daha az toksik rejimlerle yer değiştirmektedir.
Risk faktörleri olmayan evre I ve II Hodgkin lenfoma (HL) hastaları MOPPABV + tutulu alan radyoterapisi (IF-RT) ile tedavi edildiklerinde neredeyse
%100 on yıllık sağkalım oranları elde edilebilmektedir (21). Ayrıca daha ileri
hastalığı olan hastaların çoğunda uzun dönem sağkalım mümkün olmuştur.
Günümüzde HL tedavisine yaklaşım, klinik çalışmalar dışında, standart 4 ilaçlı
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
NHL tedavisindeki gelişmeler Hodgkin lenfomaya nazaran daha gecikmeli
olmuştur. 1975 yılında De Vita ve ark. az sayıdaki ileri evre yaygın büyük
hücreli lenfoma hastasında C-MOPP (siklofosfamid, vinkristin, prednizon,
prokarbazin) ile kür elde ettiklerini bildirmişlerdir. Ertesi yıl McKelvey ve ark.
orta ve yüksek dereceli (yaygın büyük hücreli, foliküler miks ve büyük hücreli,
immünoblastik) lenfomalarda doksorubisin içeren CHOP (siklofosfamid,
doksorubisin, vinkristin, prednizon) rejiminin etkinliğini ilk defa ortaya
koymuşlardır. CHOP programına alternatif olarak aynı anda maksimum
sayıda ilaç_Goldie Coldman Hipotezi (22) ve maksimum ilaç yoğunluğu
(23, 24) sağlamaya yönelik “3. kuşak programlar” denemiştir. Başlangıçta
sağkalım eğrilerini iyileştirmekle birlikte, randomize çalışmalar ile CHOP’a
üstünlükleri gösterilememiştir (25).
Sağkalım oranları pediatrik vakalarda dramatik olarak iyileşirken, erişkin
vakalardaki artışlar ise ılımlı düzeyde kalmıştır. Pediatrik NHL’nin yaygın bir
süreç olduğu ve neredeyse her zaman ALL tedavisi gibi yönetilmesi gerektiği
(26, 27) ve optimal sonuçların elde edilebilmesi için tedavi yoğunluğunun
evreye ve immünofenotipik olarak belirlenen biyolojik alt tipe göre (Burkitt, Tve B-hücreli lenfoblastik, büyük hücreli lenfoma varyantları) belirlenmesinin
önemi anlaşılmıştır (28,29).
Lenfomalarda Yüksek Doz Kemoterapİ ve
HEMATOPOETİK Kök Hücre
Transplantasyonu Geçmİş, Bugün ve Gelecek
Lenfomalarda standart doz kemoterapi ile kür elde edilemeyen hastalarda
yüksek-doz tedavi ve HKHN uygulanması gündeme gelmiştir. Yüksek doz
kemoterapi ve otolog HKHN orta ve yüksek dereceli nüks NHL’lerdeki tek
potansiyel uzun süreli hastalıksız sağkalımı sağlayabilen tedavi biçimidir.
Nüks agresif NHL’lerde kök hücre transplantasyonu Hodgkin lenfomaya
göre daha erken dönemlerde kullanılmaya başlanmıştır. Bunda son dönem
HL hastalarında kurtarma tedavisi olarak letal dozlarda nitrojen mustard
kullanılması ve beklenmedik mortalite oranlarının saptanmasının etkisi
büyük olmuştur.
Yüksek dozda tedavinin başarısı için bazı temel prensipler gereklidir:
1. Tümör, dik bir doz-yanıt eğrisine ihtiyaç duyar.
2. Kullanılacak aktif sitotoksik ajanların kısa bir yarı ömre ve primer olarak
hematolojik toksisiteye sahip olmaları beklenir.
3. Tedavi-ilişkili komplikasyonlarla başa çıkabilmek için mükemmel bir
destek bakım gereklidir.
Bu prensipler hem allojeneik hem de otolog transplantasyon için geçerlidir.
Hazırlama rejimi sadece kemoterapi veya tüm vücut ışınlaması (TBI) +
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
kombinasyonlardan birinin kullanılması ve bazı seçilmiş vakalarda iki standart
programın alterne veya hibrid olarak kombinasyonu şeklinde özetlenebilir
(18). Yüksek sağkalım oranlarının elde edilebilmesi ile çalışmaların primer
sonlanım noktası sağkalımdan, tedavi-ilişkili yan etkilerin ve rekürrensin
engellenmesine kaymıştır.
231
232
HematoLog
2013:3•2
kemoterapi olabilir. Kullanılan rejim önceki tedaviler ve hastalığın tipine göre
de değişebilir. TBI immünosupresiftir ve belli malinitelerde kullanılabilir.
Genellikle tolere edilebileceği maksimum doz 1,000-1,200 cGy arasıdır (30).
En kullanışlı kemoterapötik ajanlar alkileyici ajanlar, etopozid ve sitarabindir.
Bu ajanların doz sınırlayıcı yan etkileri genellikle hematolojiktir.
Geçmiş
Seattle Grubu tarafından yapılan 3 ayrı çalışma ile NHL’de HKHN’nin etkinliği
gösterilmiştir. Rekürren NHL’de yüksek doz tedavi ve kriyoprezerve otolog
ilik desteği sonuçları ilk kez 1978’de yayınlanmış ve bu sayede hematopoetik
toparlanmanın hızlandığı gösterilmiştir (31). Birkaç yıl sonra NHL’de
singeneik HKHN sonuçları yayınlanmış ve daha sık rastlanan histolojik alt
grup NHL’lerdeki rekürrenslerde yüksek doz kemoradyoterapiyi takiben
uygulanan singeneik ilik desteği ile kür elde edilebileceği bildirilmiştir
(32). Allojeneik transplantasyon bilinen ilik tutulumu olan hastalarda tedavi
seçeneği olmakla birlikte, rekürren NHL’de hastaların az bir kısmında uzun
dönem sağkalıma yol açmıştır (33).
Otolog HKHN Tekniklerindeki Gelişmeler
1980’lerde 2 önemli gelişme kaydedilmiştir. İlki, hematopoetik progenitör
bir hücrenin tekrarlayan aferezlerle transplantasyon için konsantre
edilmesidir (34, 35). İkincisi ise hematopoetik büyüme faktörlerinin ilk defa
klinik kullanıma girmeleridir. Bu ajanların kullanımı ile dolaşan progenitör
hücrelerin toplanmasındaki etkinliğin arttırılabileceği ve transplantasyon
sonrası hematopoetik toparlanmanın hızlandığı fark edilmiştir (36). Destek
bakım tekniklerindeki iyileşmelerin de katkısı ile otolog transplantasyon
giderek daha güvenli hale gelmiştir.
Geleneksel metod, hasta genel anestezi altında iken çok sayıda kemik iliği
aspiratı almak şeklinde iken, daha sonraları periferik kandan kök hücre
toplanması şeklinde değişmiş ve giderek standart haline gelmiştir. Yüksek doz
siklofosfamid ve/veya hematopoetik büyüme faktörleri kullanılarak periferik
dolaşımdan daha fazla kök hücre mobilize edilebileceği gösterilmiştir. Otolog
HKHN öncesi in vitro purging yapılmasını faydalı bulan (37, 38) veya faydası
olmadığını belirten çalışmalar (CUP çalışması) bulunmaktadır (39).
Bugün
Başlangıçta transplant çalışmaları standart tedavi sonrası başarısızlık yaşanan
ve çok ileri evre hastalar üzerinde yapılmaktaydı. Daha sonraki çalışmalara ise
genellikle daha genç ve kemik iliği tutulumu olmayan hastalar dahil edilmiştir
(40). Bu farklılığın transplantasyon çalışma sonuçlarının yorumlanması
esnasında akılda tutulmasında fayda vardır.
Otolog Transplantasyon
• Başlangıç tedavisi içerisine dahil olacak şekilde (up-front),
• Başlangıçta uygulanan standart doz tedaviye yavaşça yanıt verenlerde
(yavaş yanıt verenler),
• Adjuvan tedavi olarak (primer meme kanserindeki kemoterapi gibi),
• ve kurtarma tedavisi
olarak uygulanabilir. Agresif HNL ve HL tedavisinde otolog HKHN ve standart
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
Nüks/refrakter lenfomalarda yüksek doz kemoterapi ve otolog HKHN
standartlaşmış bir tedavi modalitesi iken, yukarıda bahsi geçen diğer otolog
transplantasyon yaklaşımları ise ancak bazı özel klinik durumlarda uygulanan
standart hale gelmemiş yaklaşımlardandır.
Hodgkin Lenfoma
Tedavi ile toplam hastalıksız sağkalım olasılığı yaklaşık %70-80 civarındadır. Bu
nedenle kür oranı en yüksek malinitelerden biri olarak kabul edilebilir. Bununla
birlikte hastaların az bir kısmı (<%25) başlangıç tedavisi ile tam remisyona
girmez. Bu hastaların da bir bölümü (1/3’e kadar) nüks olacaktır (41).
Hodgkin lenfoma tedavisinde transplantasyon başlangıçtaki sistemik tedavi ile
tam remisyon elde edilemeyen dirençli hastalık varlığında veya tam remisyon
sonrası nüks geliştiğinde düşünülmelidir. Nüks için yüksek riskli hastalarda
primer tedavinin bir parçası olarak kullanılması ise tartışmalıdır (4).
Non-Hodgkin Lenfomalar
NHL insidansı giderek artmaktadır ve bunun nedeni tam olarak
açıklanamamıştır (42). Erişkin hastalar için kür oranı %30’un altındadır. Nüks
veya başlangıç tedavisi ile remisyon sağlanamayan hastalarda kemik iliği veya
periferik HKHN uygulanması, kür veya daha uzun sağkalım elde edilmesi için
en doğru yaklaşım olacaktır (4).
İlk tedavi sonrası kemosensitif nüks gelişen hastalarda, miyeloablatif
hazırlama rejimleri uygulanması ve takiben otolog HKHN ile yaklaşık %50
oranında uzun süreli ikinci bir tam remisyon elde etmek olasıdır. Randomize
prospektif bir çalışma ile kemosensitif nüks NHL’de otolog HKHN’nin
standart doz kurtarma tedavisine üstünlüğü (olaysız sağkalım açısından)
gösterilmiştir (43).
Difüz Büyük B-hücreli Lenfoma (DBBHL)
Otolog HKHN’nin en sık kullanıldığı lenfoma tipidir (40). Tedavi sonucunu
etkileyen en önemli faktör tümörün kemosensitivitesidir (44). Primer
indüksiyon tedavisi ile tam remisyona girmeyen hastalar da otolog transplant
adayıdır. Bu hastalarla yapılan geniş bir seride kemosensitif hastalığı olan,
performansı iyi, 65 yaşından küçük, en fazla bir veya iki kemoterapi rejimi
almış ve IF-RT uygulanmış hastaların transplantasyondan en fazla faydayı
gördükleri belirtilmiştir (45). Günümüzde standart doz kemoterapi ile tam
remisyona giren ve yüksek nüks riski taşıyan hastaların en fazla otolog kök
hücre transplantasyonundan fayda gördükleri düşünülmektedir (46, 47).
Genel olarak allo-HKHN’nin rolü sınırlıdır. Miyeloablatif allo-HKHN ve otolog
HKHN kıyaslandığında, allo-HKHN ile azalmış nüks oranları ve artmış tedavi
ilişkili ölümler bulunmuştur (48). Azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimlerinin
(RIC) kullanımı ile transplant-ilişkili ölümlerde belirgin azalma sağlanmıştır.
RIC allo-HKHN, bazı özel klinik durumlarda, örneğin otolog transplantasyon
sonrası nükseden ya da dirençli hastalarda uygulanabilir. Baron ve ark. otolog
HKHN sonrası başarısızlık yaşanan agresif lenfomalarda RIC allo-HKHN ile
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
doz tedavinin karşılaştırıldığı randomize çalışmaların sonuçları Tablo 2’de
görülmektedir. “Yavaş yanıt verenler” olarak tabir edilen grupta anlamlı fark
saptanmaması ise dikkat çekicidir.
233
234
HematoLog
2013:3•2
%31 üç yıllık sağkalım oranı bildirmişlerdir. Agresif lenfomalardaki kötü
prognoz, RIC allojeneik transplastasyonun bu hastalarda daha fazla tercih
edilmesine yol açmıştır.
Foliküler Lenfoma (FL)
Hastalığın indolan gidişi, sıklıkla uzun süren remisyonlardan sonra nüks
gelişmesi, araştırmacıları transplantasyon çalışmaları yapma konusunda
oldukça kısıtlamıştır. Faz II çalışma sonuçları çok net olmamakla birlikte, bazı
hastalarda uzamış hastalıksız sağkalım sürelerinin (önceki kemoterapinin
yoğunluğuna bağlı) uzadığı bildirilmiştir. Düşük dereceli lenfomalarda yüksek
doz tedavi ve ototransplantasyon ile standart doz tedavinin karşılaştırıldığı
bir faz III çalışma bulunmamaktadır (40).
İlk remisyonda otolog HKHN’nin rolü en az 3 randomize çalışmada
araştırılmıştır. Her üçünde de hastalıksız sağkalım transplantasyonla
iyileşmekle birlikte, total sağkalımda artış saptanmamıştır (49-51).
Siklofosfamid + TBI ve otolog transplantasyon uygulanan ikinci remisyondaki
FL hastaları ile kontrol hastalarının geriye dönük karşılaştırmasında,
ototransplante vakalarda hastalıksız sağkalım avantajı sağlanmış, fakat
toplam sağkalım değişmemiştir (52). Nüks FL hastalarında hastalıksız ve
total sağkalımı arttırabildiği için, bu gruptaki hastalar otolog transplantasyon
açısından değerlendirilmelidir (53, 54).
Foliküler lenfoma tedavisindeki yeni gelişmelere (alternatif antikorlar,
aşılar, radyo-immünokonjügatlar) rağmen otolog HKHN’nin başlangıç FL
tedavisinde fazlaca yer alması pek mümkün gözükmemektedir. Yüksek
orandaki transplant-ilişkili toksisite nedeniyle yüksek doz hazırlama
rejimleri sonrası allojeneik transplantasyon uygulaması genellikle ileri
evre hastalar için düşünülmelidir. Rekürren FL hastalarında RIC allojeneik
transplantasyon sonrası umut verici sonuçlar rapor edilmiştir. Median yaşı 54
olan ve öncesinde ortalama 6 rejim almış kemoterapiye dirençli indolan veya
transformasyon göstermiş hastalığı olan 62 NHL hastasında (%87’si FL tanısı
olan) 3 yıllık tahmini total ve progresyonsuz sağkalım oranları sırasıyla %52
ve %43 olarak saptanmıştır (55). Khouri ve ark. tarafından daha erken tedavi
uygulanan 47 hastalık bir seride 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranı %83, total
sağkalım oranı ise %85 olarak hesaplanmıştır. Bu çalışmadaki yüksek başarı
oranları hasta seçim kriterleri ile açıklanmıştır (tüm hastalar kemosensitif
nüks olan ve uyumlu akraba vericileri olan hastalardır) (56).
Daha Nadir Lenfomalar
Hematopoetik kök hücre naklinin daha nadir lenfomalardaki (mantle ve
T-hücreli) rolü sınırlıdır. Bundaki temel etken ise bu lenfomalarda geniş çaplı
faz II ve randomize faz III çalışma yapmadaki zorluklardan kaynaklanmaktadır.
Otolog HKHN’nin mantle hücreli lenfomanın (MCL) başlangıç tedavisinin bir
parçası olarak kullanıldığı randomize bir çalışmada, hastalıksız sağkalımda
anlamlı uzama, total sağkalımda ise daha az oranda etki gözlenmiştir
(57). MCL graft-versus-tümör etkisine oldukça duyarlı gözükmektedir ve
rekürren hastalıkta azaltılmış yoğunluklu transplantın erken sonuçları umut
vaadetmektedir (58). Bilgiler sınırlı olmakla birlikte, periferik T-hücreli
lenfomalarda RIC allo-HKHN sonuçları cesaret vericidir (59).
Günümüzde Otolog Kök Hücre Transplantasyonu
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
Günümüzde Allojeneik Kök Hücre Transplantasyonu
Bu alanda yapılmış çalışmalar otolog transplantasyona nazaran daha
kısıtlıdır. Yalnızca çok iyi seçilmiş bir hasta grubunda tercih edilmelidir.
Potansiyel zorluklar: HLA-uyumlu donör bulunması, yaş limiti (50-60),
graft-versus-host hastalığı, gecikmiş immün yapılanma ve graft reddi olarak
sayılabilir. Avantajları: kök hücrelerin sağlıklı vericilerden sağlanması, tümör
kontaminasyonunun olmayışı, ve potansiyel graft-versus-tümör etkisi olarak
sıralanabilir (4).
Otolog transplantasyon sonrası başarısızlık yaşanan, genç ve vericisi olan HL
hastalarında, allojeneik transplantasyon düşünülebilir. İleri evre HL’de HLAuyumlu kardeş vericiden yapılan allo-HKHN sonrası 3 yıllık hastalıksız ve
toplam sağkalım %15 ve %21 olarak bildirilmiştir (60). Nüks HL’de allojeneik
ve otolog transplantasyon karşılaştırıldığında, toplam sağkalım otolog
transplantasyon kolunda anlamlı olarak yüksek (%64 vs %30) bulunmuştur
(61).
NHL’de allojeneik transplantasyon sonuçları daha umut vericidir. Van Besien
ve ark. düşük-dereceli lenfomalarda HLA-uyumlu kardeşten yapılan alloHKHN sonrası 3 yıllık toplam ve hastalıksız sağkalım oranlarını %49 olarak
bildirmişlerdir (62). Ratanatharathorn ve ark. ise NHL’de otolog ve allojeneik
kemik iliği transplantasyonunun progresyonsuz sağkalım açısından
benzer, fakat hastalık progresyonunun allojeneik transplantasyon kolunda
anlamlı olarak (p<0.001) daha düşük olduğunu rapor etmişlerdir (63).
Allojeneik transplantasyon sonrası görülen azalmış nüks oranları, artmış
toksisite ile dengelenmektedir. Bu nedenle otolog transplantasyonun çeşitli
nedenlerle uygulanamadığı çok sınırlı bir hasta grubu haricinde, allojeneik
transplantasyon tavsiye edilmemektedir.
Daha yüksek mortalite oranları taşımakla birlikte, lenfomada allojeneik
ve otolog transplantasyonun net sonuçları karşılaştırılabilir düzeydedir.
Allojeneik hücrelerin anti-lenfoma etkileri olduğu düşünülmektedir (64).
Allojeneik transplantasyonda önemli bir gelişme, akraba dışı vericiler ve kord
kanı gibi alternatif kök hücre kaynaklarının da artık kullanılabilmesidir.
Azaltılmış Yoğunluklu (RIC) Hazırlama Rejimleri
Bir diğer önemli gelişme de yoğun tedavileri tolere edemeyen hastalara
“azaltılmış yoğunluklu” rejimlerin uygulanması olmuştur. Azaltılmış
yoğunluklu allo-HKHN sonuçları hastalığın eradikasyonunda T-hücre
immünitesinin rolünü vurgulamıştır. Erken post-transplant dönem,
immünoterapi için çok önemlidir. Bu dönemde hem tümör yükü azaltılmış
hem de immün sistemin ablasyonu ile spesifik hedefli T-hücrelerinin hızla
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Otolog HKHN rekürren (nükseden) büyük-hücreli ve foliküler lenfomada
sağkalım avantajı sağlamaktadır. Günümüzde otolog transplantasyon öncesi
en sık kullanılan ablatif hazırlık rejimleri siklofosfamid/TBI ve karmustin/
etoposid/sitarabin/melfelan (BEAM) olup; ayrıca busulfan/siklofosfamid,
mitoxantrone/melfalan gibi hazırlık rejimleri de uygulanabilir. Otolog kök
hücre kaynağı olarak kemik iliğinden periferik kana geçiş olmuştur. Bu sayede
toksisite büyük oranda azalmış olmakla birlikte sağkalıma etkisi kesin değildir.
Halen otolog kök hücre kaynağının tümörden tamamen temiz olup olmadığını
ayırt eden bir yöntem yoktur. Ayrıca hastalık rekürrensini önlediği kanıtlanmış
post-transplant bir manipülasyon yöntemi de geliştirilebilmiş değildir.
235
236
HematoLog
2013:3•2
gelişmelerine olanak sağlanmıştır. Tümör-ilişkili antijenler için yüksek
canlılığa sahip T-hücrelerini ayırmak, bu hücreleri in vitro ortamda sayıca
arttırmak ve erken post-transplantasyon dönemde tekrar hastaya vermek
genel bir yaklaşımdır. Fakat bu alandaki klinik pratik uygulamalarda birçok
zorlukla karşılaşılmıştır. Kimerik T hücre antijen reseptörlerinin kullanımı ile
de tümör spesifik antijenlerin hedeflenmesi mümkündür (65, 66).
Bununla birlikte, otolog transplantasyonda olduğu gibi, daha fazla antitümör etkiye sahip bir hazırlama rejimi henüz geniş çaplı kullanım alanı
bulabilmiş değildir. Potansiyel olarak güçlü graft-versus lenfoma etkisini
graft-versus-host hastalığının toksisitelerinden tecrit edebilecek bir teknik
de henüz geliştirilebilmiş değildir (67).
Non-miyeloablatif veya “mini” Allojeneik Transplantasyon
Hazırlama rejimi olarak non-miyeloablatif kemoterapi veya radyoterapi
uygulanmasını takiben verici hücreleri infüze edilir. Tam bir engrafman
sağlanması için daha ileri bir dönemde donör lenfosit infüzyonu yapılması
gerekebilir. Bu yaklaşımın temel avantajı toksisitenin azaltılmasıdır.
Lenfomadaki etkinliği henüz geniş, randomize ve kontrollü çalışmalarla
gösterilmemiş olmasına karşın, bu alandaki bazı yeni çalışmalar ümit vericidir
(68).
Gelecek
Destekleyici bakım olanaklarının artması ile otolog transplantasyon sonrası
başarısızlığın en önemli nedeni hastalık rekürrensi haline gelmiştir. Gelişmiş
hazırlama rejimlerinin önemi, 30 yıl önce olduğu gibi, tekrar karşımıza
çıkmaktadır. Press ve ark. (69) ile diğer bazı araştırmacılar (70) yüksek doz
radyoimmünoterapi ile standart transplantasyon hazırlama rejimlerinin
iyileştirilebileceğini öne sürmüşlerdir.
Kaçınılmaz olarak gelecek yıllarda HKHN endikasyonları değişecektir.
Genomik ve proteomik profilleme, diğer moleküler tanı yöntemleri ve
pozitron emisyon tomografi kullanımı ile hangi hastanın erken HKHN’den
en fazla fayda görebileceği ve hangi hastalarda daha konvansiyonel
yaklaşımlarla kür elde edilebileceği anlaşılabilecektir. Radyo-işaretli
antikorların kullanımı ile daha yüksek dozlarda radyoterapiyi fazla toksisiteye
maruz bırakmadan uygulamak mümkün olabilir (71, 72). Çeşitli adjuvan
immünoterapi yöntemleri arasında transplantasyon sonrası immün sistemin
yeniden geliştirilmesi için tümör aşılarının uygulanması ve immün uyarıma
yol açabilecek kimyasalların kullanımı sayılabilir (73). Otolog HKHN sonrası
antitümör etkili ve konsolidasyon amaçlı sitokinler (interlökin-2, interferon),
ilaçlar (otolog graft-versus-tümör etkisini uyarmak için siklosporin),
monoklonal antikorlar, ışınlama, idiotipik aşılar ve otolog hücreler (lenfokin
ve sitokinle uyarılmış öldürücü hücreler) ile ilgili deneysel ve klinik çalışmalar
yapılmakla birlikte (74-82), bunların prospektif düzenlenmiş çalışmalarla
desteklenmeleri gereklidir.
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
1. Hodgkin T. On some morbid appearances of absorbant glands and spleen. MedicoChirurgical Transactions 1832;17:68-114.
2. Fox H. Remarks on microscopical preparations made from some of the original
tissue described by Thomas Hodgkin, 1832. Annals of Medical History 1926;8:370374.
3. Aisenberg AC. Historical review of lymphomas. Br J Haematol 2000;109:466-476.
4. Mink SA, Armitage JO. High-dose therapy in lymphomas: a review of the current
status of allogeneic and autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s disease
and non-Hodgkin’s lymphoma. Oncologist 2001;6:247-256.
5. Osler W. The Principles and Practice of Medicine. New York:D. Appleton;1894.
6. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman MJ, Gilman A, McLennan MT.
Nitrogen mustard therapy. JAMA 1946;132:126-132.
7. MacGregor AB. The search for a chemical cure for cancer. Med Hist 1966;10:374385.
8. Scott RB. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years. Br Med J 1970;4:259265.
9. Pusey WA. Cases of sarcoma and of Hodgkin’s disease treated by exposures to
x-rays: a preliminary report. JAMA 1902;38:166-169.
10.Kaplan HS. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin’s disease.
Radiology 1962;78:553-561.
11. Kaplan HS, Rosenberg SA. The treatment of Hodgkin’s disease. Med Clin North Am
1966;50:1591-1610.
12. Peters MV. A study of survivals in Hodgkin’s disease treated radiologically. Am J
Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1950;63:299-311.
13. Peters MV, Middlemiss, KC. A study of Hodgkin’s disease treated by radiation
therapy. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1958;79:114-121.
14. Scott JL. The effect of nitrogen mustard and maintenance chlorambucil in the
treatment of advanced Hodgkin’s disease. Cancer Chemother Rep 1963;27:27-32.
15. Devita VT Jr, Serpick AA, Carbone PP. Combination chemotherapy in the treatment
of advanced Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 1970;73:881-895.
16. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, De Lena M, Uslenghi C. Combination therapy
of Hodgkin’s disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole
carboxamide versus MOPP. Cancer 1975;36:252-259.
17. Bonadonna G. Chemotherapy strategies to improve the control of Hodgkin’s
disease. The Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award Lecture. Cancer Res
1982;42:4309-4320.
18. Bonadonna G. Historical review of Hodgkin’s disease. Br J Haematol 2000;110:504511.
19. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A. Alternating non cross-resistant combination
chemotherapy or MOPP chemotherapy in Stage IV Hodgkin’s disease: a report of
8-year results. Ann Intern Med 1986;104:739-746.
20. Canellos GP, Anderson JR, Propert KJ, Nissen N, Cooper MR, Henderson ES, Green
MR, Gottlieb A, Peterson BA. Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with
MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med.1992;327:1478-1484.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Kaynaklar
237
238
HematoLog
2013:3•2
21. Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Rieux C, Bosq J, Berger F, Girinsky T, Brice P,
van’t Veer MB, Walewski JA, Lederlin P, Tirelli U, Carde P, Van den Neste E, Gyan
E, Monconduit M, Diviné M, Raemaekers JM, Salles G, Noordijk EM, Creemers GJ,
Gabarre J, Hagenbeek A, Reman O, Blanc M, Thomas J, Vié B, Kluin-Nelemans JC,
Viseu F, Baars JW, Poortmans P, Lugtenburg PJ, Carrie C, Jaubert J, Henry-Amar M;
EORTC-GELA H8 Trial. Chemotherapy plus involved-fi eld radiation in early-stage
Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2007;357:1916-1927.
22. Goldie JH, Coldman AJ, Gudauskas GA. Rationale for the use of alternating noncross-resistant chemotherapy. Cancer Treat Rep 1982;66:439-449.
23. Hryniuk W, Bush H. The importance of dose intensity in chemotherapy of metastatic
breast cancer. J Clin Oncol 1984;2:1281-1288.
24. De Vita VT Jr, Hubbard SM, Longo DL. The chemotherapy of lymphomas: looking
back, moving forward ± the Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award
Lecture. Cancer Res 1987;47:5810-5824.
25. Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, Oken MM, Grogan TM, Mize EM, Glick JH, Coltman
CA Jr, Miller TP. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive
regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;328:10021006.
26. Aur RJ, Hustu HO, Simone JV, Pratt CB, Pinkel D. Therapy of localized and regional
lymphosarcoma of childhood. Cancer 1971;27:1328-1331.
27. Wollner N, Burchenal JH, Lieberman PH, Exelby P, D’Angio G; Murphy ML. NonHodgkin’s lymophoma in children. A comparison of two modalities of therapy.
Cancer 1976;37:123-134.
28. Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, Henze G, Müller-Weihrich S, Sauter S, Sykora
KW, Ludwig WD, Gadner H, Riehm H. Non-Hodgkin’s lymphomas of childhood and
adolescence: Results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage ±
a report of the Berlin±Frankfort±Munster group. J Clin Oncol 1995;13:359-372.
29. Sandlund JT, Downing JR, Crist WM. Non-Hodgkin’s lymphoma in childhood. N
Engl J Med.1996;334:1238-1248.
30. Yahalom J. Strategies for the use of total-body irradiation as systemic therapy
in hematologic malignancies. In: Armitage JO, Antman KH, eds. High-Dose
Cancer Therapy: Pharmacology, Hematopoietins, Stem Cells, Third Edition.
Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 2000:77-107.
31. Appelbaum FR, Herzig GP, Ziegler JL, Graw RG, Levine AS, Deisseroth AB. Successful
engraftment of cryopreserved autologous bone marrow in patients with malignant
lymphoma. Blood 1978;52:85-95.
32. Appelbaum FR, Fefer A, Cheever MA, Buckner CD, Greenberg PD, Kaplan HG, Storb R,
Thomas ED. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma with marrow transplantation
in identical twins. Blood 1981;58:509-513.
33. Appelbaum FR, Thomas ED, Buckner CD, Clift RA, Deeg HJ, Fefer A, Neiman
PE, Sanders J, Stewart P, Storb R, et al. Treatment of non-Hodgkin’s lymphoma
with chemoradiotherapy and allogeneic marrow transplantation. Hematol Oncol
1983;1:149-157.
34. Körbling M, Dörken B, Ho AD, Pezzutto A, Hunstein W, Fliedner TM. Autologous
transplantation of blood-derived hemopoietic stem cells after myeloablative
therapy in a patient with Burkitt’s lymphoma. Blood 1986;67:529-532.
35. Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD, Weisenburger DD. Reconstitution of
human hematopoietic function with autologous cryopreserved circulating stem
cells. Exp Hematol 1986;14:192-196.
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
37. Sharp JG, Kessinger A, Mann S, Crouse DA, Armitage JO, Bierman P, Weisenburger
DD. Outcome of high-dose therapy and autologous transplantation in nonHodgkin’s lymphoma based on the presence of tumor in the marrow or infused
hematopoietic harvest. J Clin Oncol 1996;14:214-219.
38. Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, Roy DC, Blake KW, Woo SD, Grossbard ML,
Rabinowe SN, Coral F, Freeman GJ, et al. Immunologic purging of marrow assessed
by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N
Engl J Med 1991;325:1525-1533.
39. Schouten HC, Kvaloy S, Sydes M, Qian W, Fayers PM. The CUP trial: a randomized
study analyzing the efficacy of high dose therapy and purging in low-grade nonHodgkin’s lymphoma (NHL). Ann Oncol 2000;11(Suppl 1):91-94.
40. Armitage JO. The development of bone marrow transplantation as a treatment
for patients with lymphoma--twentieth Richard and Hinda Rosenthal Foundation
Award Lecture. Clin Cancer Res 1997;3:829-836.
41. Bierman PJ, Armitage JO. Autologous hematopoietic cell transplantation for
Hodgkin disease. In: Thomas ED, Blume KG, Forman SJ, eds. Hematopoietic Cell
Transplantation, 2nd Edition. Victoria, Australia: Blackwell Science; 1999:952-962.
42. Greer JP, Macon WR, McCurley TL. Non-Hodgkin Lymphomas. In: Lee GR,
Foerster J, Lukens J et al., eds. Wintrobe’s Clinical Hematology, Tenth Edition.
Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins; 1999:2447-2537.
43.Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, Sonneveld P,
Gisselbrecht C, Cahn JY, Harousseau JL, et al. Autologous bone marrow transplantation
as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive nonHodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1995;333:1540-1545.
44. BURCHENAL JH, MURPHY ML, ELLISON RR, SYKES MP, TAN TC, LEONE LA,
KARNOFSKY DA, CRAVER LF, DARGEON HW, RHOADS CP. Clinical evaluation of a
new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied
diseases. Blood 1953;8:965-999.
45. Vose J, Zhang M-J, Rowlings P, Lazarus HM, Bolwell BJ, Freytes CO, Pavlovsky S,
Keating A, Yanes B, van Besien K, Armitage JO, Horowitz MM; Autologous Blood
and Marrow Transplant Registry Lymphoma Working Committee. Autologous
transplantation for diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma in patients never
achieving remission: a report from the autologous blood and marrow transplant
registry. J Clin Oncol 2001;19:406-413.
46. Santini G, Salvagno L, Leoni P, Chisesi T, De Souza C, Sertoli MR, Rubagotti A,
Congiu AM, Centurioni R, Olivieri A, Tedeschi L, Vespignani M, Nati S, Soracco M,
Porcellini A, Contu A, Guarnaccia C, Pescosta N, Majolino I, Spriano M, Vimercati
R, Rossi E, Zambaldi G, Mangoni L, Rizzoli V, et al. VACOP-B versus VACOP-B
plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-Hodgkin’s
lymphoma: results of a prospective randomized trial by the non-Hodgkin’s
Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 1998;16:2796-2802.
47. Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C, Bastion Y, Coiffier B, Brice P, Bosly A, Dupriez
B, Nouvel C, Tilly H, Lederlin P, Biron P, Brière J, Gaulard P, Reyes F. Benefit of
autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poorrisk aggressive non-Hodgkin’s lymphoma: updated results of the prospective
study LNH87-2. Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. J Clin Oncol
1997;15:1131-1137.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
36.Gianni AM, Siena S, Bregni M, Tarella C, Stern AC, Pileri A, Bonadonna G. Granulocytemacrophage colony-stimulating factor to harvest circulating haemopoietic stem
cells for autotransplantation. Lancet 1989;2:580-585.
239
240
HematoLog
2013:3•2
48. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cordonnier C, Gluckman E, de Witte
T, Santini G, Blaise D, Greinix H, Ferrant A, Cornelissen J, Schmitz N, Goldstone
AH; European Bone Marrow Transplantation (EBMT) Lymphoma Registry. An
EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma:
Allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher
procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow
Transplant 2003;31:667-678.
49. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Forstpointner R, Wandt H, Freund M, Hess
G, Truemper L, Diehl V, Kropff M, Kneba M, Schmitz N, Metzner B, Pfirrmann
M, Unterhalt M, Hiddemann W; German Low-Grade Lymphoma Study Group.
Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation
in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma:
Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma
Study Group. Blood.2004;104:2667-2674.
50. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, Bertrand P, Michenet P, Cornillet-LeFebvre
P, Escoffre-Barbe M, Maisonneuve H, Delwail V, Gressin R, Legouffe E, Vilque
JP, Desablens B, Jaubert J, Ramee JF, Jenabian A, Thyss A, Le Pourhiet-Le Mevel
A, Travade P, Delepine R, Colombat P; GOELAMS. High-dose therapy followed
by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubicin-based
chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized
multicenter study by GOELAMS. Blood 2005;105:3817-3823.
51. Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice P, Haioun C, Tilly H, Feugier
P, Bouabdallah R, Doyen C, Salles G, Coiffier B. Standard chemotherapy with
interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous
stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma:
The GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de
l’Adulte (GELA). Blood 2006;108:2540-2544.
52. Rohatiner AZ, Johnson PW, Price CG, Arnott SJ, Amess JA, Norton AJ, Dorey E,
Adams K, Whelan JS, Matthews J, et al. Myeloablative therapy with autologous bone
marrow transplantation as consolidation therapy for recurrent follicular lymphoma.
J Clin Oncol 1994;12:1177-1184.
53. Brice P, Simon D, Bouabdallah R, Bélanger C, Haïoun C, Thieblemont C, Tilly H,
Harousseau JL, Doyen C, Martin C, Brousse N, Solal-Céligny PH; Groupe d’Etude
des Lymphomes de l’Adulte (GELA). High-dose therapy with autologous stemcell transplantation (ASCT) after first progression prolonged survival of follicular
lymphoma patients included in the prospective GELF 86 protocol. Ann Oncol
2000;11:1585-1590.
54. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, Porcellini A, Hagberg H, Johnsen HE, Doorduijn
JK, Sydes MR, Kvalheim G. High-dose therapy improves progression-free survival
and survival in relapsed follicular non-Hodgkin’s lymphoma: Results from the
randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003;21:3918-3927.
55. Rezvani AR, Storer B, Maris M, Sorror ML, Agura E, Maziarz RT, Wade JC, Chauncey
T, Forman SJ, Lange T, Shizuru J, Langston A, Pulsipher MA, Sandmaier BM, Storb
R, Maloney DG. Nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation in
relapsed, refractory, and transformed indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin
Oncol 2008;26:211-217.
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
57. Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof A, Gisselbrecht C, Schmits R, Metzner B,
Truemper L, Reiser M, Steinhauer H, Boiron JM, Boogaerts MA, Aldaoud A, Silingardi
V, Kluin-Nelemans HC, Hasford J, Parwaresch R, Unterhalt M, Hiddemann W. Early
consolidation by myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem
cell transplantation in first remission significantly prolongs progression-free
survival in mantle-cell lymphoma: Results of a prospective randomized trial of the
European MCL Network. Blood 2005;105:2677-2684.
58. Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, Chauncey T, Stuart MJ, Maziarz RT, Agura
E, Langston AA, Pulsipher M, Storb R, Maloney DG. Allogeneic hematopoietic cell
transplantation after fludarabine and 2 Gy total body irradiation for relapsed and
refractory mantle cell lymphoma. Blood 2004;104:3535-3542.
59. Corradini P, Dodero A, Zallio F, Caracciolo D, Casini M, Bregni M, Narni F,
Patriarca F, Boccadoro M, Benedetti F, Rambaldi A, Gianni AM, Tarella C. Graftversus-lymphoma effect in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas
after reduced-intensity conditioning followed by allogeneic transplantation of
hematopoietic cells. J Clin Oncol 2004;22:2172-2176.
60. Gajewski JL, Phillips GL, Sobocinski KA, Armitage JO, Gale RP, Champlin RE, Herzig
RH, Hurd DD, Jagannath S, Klein JP, Lazarus HM, McCarthy PL Jr, Pavlovsky S,
Peterson FB, Rowlings PA, Russell JA, Silver SM, Vose JM, Wiernik PH, Bortin MM,
Horowitz MM. Bone marrow transplants from HLA-identical siblings in advanced
Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1996;14:572-578.
61. Milpied N, Fielding AK, Pearce RM, Ernst P, Goldstone AH. Allogeneic bone marrow
transplant is not better than autologous transplant for patients with relapsed
Hodgkin’s disease. European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation. J
Clin Oncol 1996 ;14:1291-1296.
62. van Besien K, Sobocinski KA, Rowlings PA, Murphy SC, Armitage JO, Bishop MR,
Chaekal OK, Gale RP, Klein JP, Lazarus HM, McCarthy PL Jr, Raemaekers JM, Reiffers J,
Phillips GL, Schattenberg AV, Verdonck LF, Vose JM, Horowitz MM. Allogeneic bone
marrow transplantation for low-grade lymphoma. Blood.1998;92:1832-1836.
63. Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C, Abella E, Lum LG, Momin F, Cummings G,
Sensenbrenner LL. Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic
bone marrow transplantation in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Blood
1994;84:1050-1055.
64. Jones RJ, Ambinder RF, Piantadosi S, Santos GW. Evidence of a graft-versuslymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation. Blood
1991;77:649-653.
65. Wang J, Press OW, Lindgren CG, Greenberg P, Riddell S, Qian X, Laugen C, Raubitschek
A, Forman SJ, Jensen MC. Cellular immunotherapy for follicular lymphoma using
genetically modified CD20-specific CD8+ cytotoxic T lymphocytes. Mol Ther
2004;9:577-586.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
56. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling M, Lee MS, Medeiros LJ, Fayad
L, Samaniego F, Alousi A, Anderlini P, Couriel D, de Lima M, Giralt S, Neelapu SS,
Ueno NT, Samuels BI, Hagemeister F, Kwak LW, Champlin RE. Eight-year experience
with allogeneic stem cell transplantation for relapsed follicular lymphoma
after nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab.Blood 2008;111:5530-5536.
241
242
HematoLog
2013:3•2
66. Wang J, Jensen M, Lin Y, Sui X, Chen E, Lindgren CG, Till B, Raubitschek A, Forman SJ,
Qian X, James S, Greenberg P, Riddell S, Press OW. Optimizing adoptive polyclonal
t cell immunotherapy of lymphomas, using a chimeric t cell receptor possessing
CD28 and CD137 costimulatory domains. Hum Gene Ther 2007;18:712-725.
67. Appelbaum FR. Hematopoietic cell transplantation for non-Hodgkin’s lymphoma:
yesterday, today, and tomorrow. J Clin Oncol 2008;26:2927-2929.
68. Khouri IF, Keating M, Körbling M, Przepiorka D, Anderlini P, O’Brien S, Giralt S,
Ippoliti C, von Wolff B, Gajewski J, Donato M, Claxton D, Ueno N, Andersson B,
Gee A, Champlin R. Transplant-lite: induction of graft-versus-malignancy using
fludarabine- based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitorcell
transplantation as treatment for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1998;16:28172824.
69. Press OW, Eary JF, Gooley T, Gopal AK, Liu S, Rajendran JG, Maloney DG, Petersdorf
S, Bush SA, Durack LD, Martin PJ, Fisher DR, Wood B, Borrow JW, Porter B, Smith
JP, Matthews DC, Appelbaum FR, Bernstein ID. A phase I/II trial of iodine-131tositumomab (anti-CD20), etoposide, cyclophosphamide, and autologous
stem cell transplantation for relapsed B-cell lymphomas (Plenary paper). Blood
2000;96:2934-2942.
70. Gopal AK, Gooley TA, Maloney DG, Petersdorf SH, Eary JF, Rajendran JG, Bush SA,
Durack LD, Golden J, Martin PJ, Matthews DC, Appelbaum FR, Bernstein ID, Press
OW. High-dose radioimmunotherapy versus conventional high-dose therapy and
autologous hematopoietic stem cell transplantation for relapsed follicular nonHodgkin lymphoma: A multivariable cohort analysis. Blood 2003;102:2351-2357.
71. Press OW, Eary JF, Appelbaum FR, Martin PJ, Badger CC, Nelp WB, Glenn S, Butchko
G, Fisher D, Porter B, et al. Radiolabeled-antibody therapy of B-cell lymphoma with
autologous bone marrow support. N Engl J Med 1993;329:1219-1224.
72. Bierman PJ, Vose JM, Leichner PK, Quadri SM, Armitage JO, Klein JL, Abrams RA,
Dicke KA, Vriesendorp HM. Yttrium 90-labeled antiferritin followed by high-dose
chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for poor-prognosis
Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1993;11:698-703.
73. Soiffer RJ, Murray C, Cochran K, Cameron C, Wang E, Schow PW, Daley JF, Ritz J.
Clinical and immunologic effects of prolonged infusion of low-dose recombinant
interleukin-2 after autologous and T-cell-depleted allogeneic bone marrow
transplantation. Blood 1992;79:517-526.
74. Higuchi CM, Thompson JA, Cox T, Lindgren CG, Buckner CD, Fefer A. Lymphokineactivated killer function following autologous bone marrow transplantation for
refractory hematological malignancies. Cancer Res 1989;49:5509-5513.
75. Kennedy MJ, Vogelsang GB, Beveridge RA, Farmer ER, Altomonte V, Huelskamp AM,
Davidson NE. Phase I trial of intravenous cyclosporine to induce graft-versus-host
disease in women undergoing autologous bone marrow transplantation for breast
cancer. J Clin Oncol 1993;11:478-484.
76. Klingemann HG, Eaves CJ, Barnett MJ, Eaves AC, Hogge DE, Nantel SH, Reece E,
Shepherd JD, Sutherland HJ, Phillips GL. Transplantation of patients with high risk
acute myeloid leukemia in first remission with autologous marrow cultured in
interleukin-2 followed by interleukin-2 administration. Bone Marrow Transplant
1994;14:389-396.
Lenfomalarda kemoterapİ ve kombİne tedavİ prensİplerİ
78. Pezner RD, Nademanee A, Forman SJ. High-dose therapy and autologous bone
marrow transplantation for Hodgkin’s disease patients with relapses potentially
treatable by radical radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33:189194.
79. Poen JC, Hoppe RT, Horning SJ. High-dose therapy and autologous bone marrow
transplantation for relapsed/refractory Hodgkin’s disease: the impact of involved
field radiotherapy on patterns of failure and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys
1996;36:3-12.
80. Cunningham D, Powles R, Malpas J, Raje N, Milan S, Viner C, Montes A, Hickish
T, Nicolson M, Johnson P, Treleaven J, Raymond J, Gore M. Randomized trial of
maintenance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myeloma:
long-term follow-up results. Br J Haematol 1998;102:495-502.
81. Reichardt VL, Okada CY, Liso A, Benike CJ, Stockerl-Goldstein KE, Engleman EG,
Blume KG, Levy R. Idiotype vaccination using dendritic cells after autologous
peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma: a feasibility
study. Blood 1999;93:2411-2419.
82. Lu PH, Negrin RS. A novel population of expanded human CD3+CD56+ cells
derived from T cells with potent in vivo antitumor activity in mice with severe
combined immunodeficiency. J Immunol 1994;153:1687-1696.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
77. Attal M, Blaise D, Marit G, Payen C, Michallet M, Vernant JP, Sauvage C, Troussard
X, Nedellec G, Pico J, et al. Consolidation treatment of adult acute lymphoblastic
leukemia: a prospective, randomized trial comparing allogeneic versus autologous
bone marrow transplantation and testing the impact of recombinant interleukin-2
after autologous bone marrow transplantation. Blood 1995;86:1619-1628.
243

Download Report