S. ROMATİZMAL HASTALIKLARDA AĞRI TEDAVİSİ / İbrahim Aşık

548 |
Romatizmal Hastal›klarda A¤r› Tedavisi
| İbrahim AŞIK - Menekşe HASDOĞAN
Artrit, kronik ağrıya neden olan hastalıklar içinde en sık rastlanılanlar arasındadır. İnsidansının yaşla birlikte artması
özellikle gelişmiş toplumlarda tedavi maliyetlerinde artışa yol açmakta ve artrit önemli bir sağlık sorunu olmaya
devam etmektedir (1).
Kronik artritin en sık dejeneratif (örn., osteoartrit) ve enflamatuar (örn., romatoid artrit) olmak üzere iki tipine
rastlanmaktadır. Kronik artriti olan bir hasta asemptomatik olabileceği gibi bu hastalarda ağrıya katılık, şişlik,
deformiteler ve fonksiyon kayıpları eşlik edebilir (2). Bu semptomlar hastaların hareket etmelerini ve sosyal yaşama
adapte olmalarını kısıtlayarak hastaların günlük yaşamlarını idame ettirme yeteneklerini olumsuz yönde etkileyebilir.
Bu nedenle hastaların depresyona, sosyal yaşamdan izolasyona ve maluliyete yatkın hale gelmeleri şaşırtıcı
değildir.
Ağrı, International Association for the Study of Pain (IASP) tarafından “mevcut veya potansiyel doku hasarı ile
ilişkili, hoş olmayan duyusal ve emosyonel deneyim” olarak tanımlanmıştır (3). Kronik ağrı ise; akut hasar veya
hastalığın beklenen iyileşme süresinin ötesinde devam eden ağrı olarak tanımlanabilir.
A¤r› Ölçüm Yöntemleri
Ağrının subjektif bir deneyim olduğu ve psikososyal faktörlerden etkilendiği bilinen bir gerçektir. Romatizmal
hastalığı olan hastalarda da diğer hastalarda olduğu gibi, ağrının bireysel olarak algılanması ve beynin almış
olduğu sinyalleri nasıl yorumladığı ve nasıl tepki verdiği kişiden kişiye göre değişkenlik gösterir. Bu nedenle ağrı
değerlendirmesi objektif yöntemler kullanılarak gerçekleştirilemez.
A¤r› deneyiminin boyutlar›: Ağrı kişisel, subjektif ve çok boyutlu bir deneyimdir. Bu kompleks çok boyutlu
ağrı görüşü Melzack-Wall tarafından tanımlanmış ve son zamanlarda ise Melzack-Casey tarafından genişletilmiştir
(4). Bu araştırmacılar ağrının üç major psikolojik boyutunun olduğunu öne sürmüştür:
1) Duysal-ayırıcı sistem
2) Motivasyonel affektif sistem
3) Kognitif-değerlendirici sistem.
Bu boyutların nöroaksial sistemde özelleşmiş fizyolojik sistemler tarafından destek gördüğü öne sürülmüştür.
Duysal-ayırıcı sistem ve motivasyonel affektif sistemin her biri dikkat, uyanıklılık ve motor reaksiyon vb. gibi
reflekslerden sorumlu nöral sistemleri etkiler. Frontal korteks, ağrının kognitif aktivitesi ile motivasyonel-affektif
belirtileri arasındaki bağlantıyı sağlamada muhtemelen önemli bir rol almaktadır. Bu sayede ağrı duyumunun
değerlendirilmesinde yer alan geçmiş deneyimler, kararlar ve duygusal duruma dayalı olarak her çeşit bağlantı
kurulur ve cevap stratejisi belirlenir. Sensoryal, motivasyonel ve kognitif proseslerin kompleks etkileşmesi entegre
motor cevapları etkileyerek ağrıyı karakterize eden davranışı belirler (5,6). Bu mekanizmalar, davranışsal cevap
paternlerine katkıda bulunan tüm beyin alanlarını içerir. Bunlar motor korteks, bazal ganglia ve ayrıca hipotalamus,
beyin sapı ve ventral boynuzda cevap oluşturan mekanizmalardır (7).
A¤r›n›n lisan›: Ağrı subjektif olduğundan ve günümüzde henüz güvenilir bir objektif ağrı ölçüm metodu
bulunmadığından, ağrının belirlenmesi primer olarak hastanın ifadesine bağlıdır. Şiddetli olarak ağrı duyan bir
hasta ağrıyı tanımlamada ve şiddetini belirtmede uygun sözler bulamamaktadır. Bu, sözcüklerin olmadığından
değil, sadece günlük hayatta bu sözcüklerin kullanılmamasından kaynaklanır. Diğer bir neden ise ağrıyı tanımlamada
kullanılan kelimeler absürd görünebilir. Bilimsel platformda ağrının belirlenmesinde objektif referanslar kullanılmalı
ve ağrı ölçümü mümkün olduğu kadar standardize edilmelidir.
A¤r› ölçümünde kullan›lan yaklaﬂ›mlar: Günümüze kadar kullanılan ölçüm yöntemleri ağrının sadece tek
bir boyutunu (yoğunluğunu) değerlendirmektedir (6). Bunlar; verbal ağrı skalası (VRS), sayısal ağrı skalası (NRS)
|549
ve vizüel analog skalasıdır (VAS). Verbal ağrı skalasında hastanın ağrısını sözel olarak belirtmesi (örn. ağrı yok,
hafif, orta, şiddetli) istenir ve buna göre sayısal olarak (0, 1, 2...) derecelendirilir. NRS'de ise hastaların ağrılarına
0-10 veya 0-100 arasında değişmek üzere (0= hiç ağrı yok, 10 veya 100: düşünülebilecek en kötü ağrı) puan
vermeleri istenir. VAS'da ise hastalardan ağrı şiddetlerini başlangıcında “0”, sonunda “10” rakamları yazılı 10
cm'lik horizontal bir çizgi üzerinde (0 = ağrı yok, 10 = çok şiddetli, dayanılmaz ağrı ) işaretlemeleri beklenir.
Koopere olamayan veya algılama ve motor problemleri olan hastalarda Choiniere ve Amsel tarafından geliştirilen
vizüel analog termometre (VAT) önerilmiştir (8). Bu, bir ucunda “ağrı yok” , diğer ucunda “dayanılmaz ağrı” yazan,
bir manivela ile alt taraftan idare edilen ve hastanın en azdan en çoğa doğru artan derecede ağrısının yoğunluğunu
tanımlamaya yarayan horizontal bir bardan ibarettir. Ağrının sadece yoğunluğu ölçülecek ise kullanım kolaylığı
ve basitliği nedeniyle en uygun olan VAS'dır. Ancak çok boyutlu ağrının VAS ile sadece tek boyutunun ölçülmesi
ise aynı zamanda dezavantajdır (6).
McGill A¤r› Sorgulamas› (MPQ): Bu sorgulama ağrının kalitesinin spesifiye edilmesi için geliştirilmiştir (9).
Burada tanımlanan 102 sözcük üç majör gruba ayrılmıştır. Sözcükler ile,
a) Sensoryal komponent; temporal, spatial, termal ve diğer özellikler
b) Affektif komponent; gerilim, korku, ve otonomik özellikler
c) Değerlendirici komponent; subjektif ve yoğunluk gibi özelliklerin belirlenmesini amaçlamaktadır.
Burada kullanılan sözcüklerden bazıları eş anlamlı veya benzer olmasına karşın, aralarında ince ve gizli nüanslar
bulunmaktadır. Bu sorgulama aynı zamanda hastanın ağrısını çizerek gösterebileceği insan vücudunu da
içermektedir. Ağrının geçerli, güvenilir, uyumlu ve yararlı şekilde değerlendirilmesinde MPQ iyi ve rölatif olarak
hızlı bir seçenektir (6). Son çalışmalar MPQ'nun ağrıyı azaltacak girişimlerde kullanılmasında diğer ölçüm
yöntemlerinden daha sensitif olduğunu göstermektedir (10,11). Örneğin postoperatif hafif ağrının tanımlanmasında
MPQ, VAS'a üstünlük göstermektedir çünkü hastaların duyumlarını tanımlamaları, kendisine sunulan belirli
tanımlayıcıları işaretlemesinden daha kesindir. Bu da MPQ'nun ağrıyı çok boyutlu olarak sorgulamasından
kaynaklanmaktadır. MPQ sorgulamasındaki sözcüklerin fazlalığı nedeniyle ve daha spesifik soruların sorularak
hızlıca ağrının ölçülmesi amacıyla MPQ sorgulamasının kısa formu geliştirilmiştir (Tablo 1) (12). MPQ-kısa form
akut ağrının ölçülmesinde kullanılmaktadır ancak bu skala hastanın sosyal faaliyet ve iş görme gibi günlük yaşam
aktivitelerini değerlendirmede yetersizdir. Birçok dile çevrilmiş olan Brief Pain Inventory, hastanın ağrısını bir önceki
24 saat ile kıyaslayarak değerlendirmesine izin verir. Artrit hastası için uygun olabilecek bir diğer skala ise bir
önceki hafta ile kıyaslayarak ağrı ve fonksiyonel kapasiteyi değerlendiren ve 5 dakikadan daha kısa süren (hem
hemşire hem de hastanın kendisi tarafından) Chronic Pain Grade Questionnaire'dir (13). Burada dikkat edilmesi
gereken önemli bir nokta; her değerlendirme noktasında aynı ağrı skalasının kullanılmasının, hastanın ağrısında
ve fonksiyonel kapasitesinde herhangi bir değişiklik olup olmadığını ortaya koymaya yardımcı olacağıdır.
Günümüzde ağrı ve disabilite arasında açık bir ilişki olduğu bilinmektedir. Aile ve ev sorumluluğu, boş zamanları
değerlendirme, sosyal aktiviteler, mesleki yaşam, seksüel alışkanlıklar, öz bakım ve yaşamı destekleyici aktiviteler
gibi günlük yaşam içerisinde farklı alanları göz önüne alarak ağrıdan kaynaklanan sakatlığı değerlendirmede Pain
Disability Index (PDI) sıkça kullanılmaktadır (14). Kronik artriti olan bir hastada ağrının etkin bir biçimde tedavi
edilebilmesi, hastanın ağrısını doğru bir biçimde değerlendirmeyi ve bu ağrının hastaya ne ifade ettiğini anlamayı
gerektirir. Bu hasta popülasyonunda kronik ağrı tedavisinin amacı; ağrıyı ortadan kaldırarak fonksiyonel iyileşmeye
katkıda bulunmak, sakatlık, morbidite ve mortaliteyi azaltırken psikolojik durumu ve yaşam kalitesini olumlu
yönde değiştirmektir.
Kronik artriti olan hastaların ağrı tedavisinde farmakolojik olmayan ve farmakolojik yöntemlerin kullanımı söz
konusudur. Bu yöntemler arasında hasta eğitimi, kognitif davranış egzersizleri, diyet desteği ve sistemik analjezikler
ve intra-artiküler uygulanan ajanlar ile elde edilen analjezi yer alır (15).
550|
Farmakolojik Olmayan A¤r› Tedavi Yöntemleri
Hasta eğitimi: Hastanın herhangi bir tedavi yönteminden fayda görebilmesi için hastanın ilk olarak ağrısının
nedenlerini öğrenmesi ve ağrısının azaltılabilmesi, hastalığının seyrinin yavaşlatılabilmesi için çok sayıda yöntemin
bulunduğunu anlaması sağlanmalıdır. Doktorun hasta ile karşılıklı görüşmesi, özellikle deneyimli bir hasta başta
olmak üzere benzer durumda olan diğer insanlarla bir araya gelme fırsatı yaratılması, özel durumlar için broşürler
ve tartışma forumları dahil olmak üzere artan oranda internet kaynaklarının kullanımı hasta eğitimine katkıda
bulunabilir. Bununla birlikte benzer eğitimin diğer aile bireylerine veya bakım hizmeti veren kişilere verilmesinin
de olumlu etkileri söz konusudur (16).
Psikososyal yaklaşımlar: Beyin hastanın ağrı deneyiminde önemli bir rol oynadığından, birçok ağrı kliniğinde
kognitif davranışsal yaklaşımlar kullanılmaktadır. Hastaların ağrıları hakkında değiştirilmesi mümkün olan beklentileri,
inanışları, teorileri ve varsayımları vardır. Kognitif teorisine göre hastayı düşünmeye, hissetmeye veya belli bir
biçimde davranmaya zorlayan durumun kendisi değil hastanın bu durumdan anladığı şeydir. Bu nedenle hastalar
belirli bir dönem ağrılarını ve psikolojik durumlarını ifade etmek üzere günlük tutabilirler (15). Psikolojik tedavi tek
başına tavsiye edilmemekle birlikte adjuvan tedavi olarak önemlidir. Bütün kronik ağrı tiplerinde olduğu gibi
komorbid psikolojik sıkıntıları olan hastalara emosyonel semptomlarına yönelik ilave terapiye ihtiyaç vardır. Artritli
hastalarda hedefe yönelik depresyon tedavisi, genel bakım hastalarına göre ağrıda azalma ve günlük aktivitelerde
ağrıyla baş etmenin yanında depresif semptomlarda da önemli ölçüde iyileşme ile sonuçlanmıştır.
Kilo verme, egzersiz ve fizik tedavi uygulamaları: Obezite özellikle alt ekstremitelerde eklemler üzerindeki
mekanik yükü arttırır ve eklemlerde destrüksiyonu tetikleyebilecek pro-inflamatuar sitokinlerin salınımını arttırır.
Vücut kitle indeksi yüksek olan hastalarda OA gelişme riskinin yüksek olduğu, kilo veren hastalarda ise bu riskin
azaldığı gösterilmiştir (17). Egzersizler eklemlerin esnekliğini ve çevrelerindeki kasların kuvvetini geliştirmek için
gereklidir. Risk altındaki eklemlerin etraflarındaki tendon, ligaman ve kasların iyi durumda olması ekleme önemli
koruma sağlar. Ayrıca yük taşıyan eklemlere fazla yük etkisi olmayan yüzme ve bisiklet gibi aerobik egzersizler
artrit ağrısını azaltır ve eklem fonksiyonlarını geliştirir. Fizyoterapi hareket açıklığı ve güçlendirme egzersizlerine
odaklanmalıdır. Alt ekstremite OA'sı olan hastalarda 1 yıl boyunca su terapisi kullanımının ağrıda anlamlı azalma
ve fiziksel fonksiyonlarda anlamlı bir düzelme yarattığı ortaya koyulmuştur (18).
Akupunktur: Akupunktur 3000 yıldan daha uzun bir süre önce ilk kez Çin'de uygulanmaya başlanmış olan
ve spesifik anatomik noktaların özel iğneler aracılığı ile uyarıldığı eski bir tekniktir. Sıklıkla ağrı ile ilişkili durumların
tedavisinde kullanılır. Sekiz randomize kontrollü çalışmanın dahil edildiği ve 536 RA'lı hastanın incelendiği bir
derlemede akupunkturun istatistiksel olarak ağrıyı azalttığı vurgulanmıştır (19). Aynı şekilde OA'lı hastalarda
standart akupunktur ile yalancı akupunkturun ağrı üzerine olan etkilerinin araştırıldığı bir meta-analizde, standart
akupunkturun yalancı akupunktura kıyasla daha etkin analjezi sağladığı ortaya koyulmuştur (20).
Diyet desteği: GAIT (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial) çalışması glukozamin ve kondroitin
alan hastalarda plasebo ile kıyaslandığında ağrı yoğunluğunda bir değişiklik olmadığını ortaya koymuştur. Ancak
orta-şiddetli ağrı deneyimi olan hastalarda plasebo ile kıyaslandığında ağrı düzeylerinde belirgin azalma rapor
edilmiştir (21). Osteomalaziye bağlı ağrı ile düşük vitamin D düzeyleri arasında bilinen bir ilişki mevcuttur. Ancak
son zamanlarda yayınlanan bir derlemede vitamin D eksikliği ile kronik ağrı arasında bir ilişkinin olmadığı bildirilmiştir
(22).
Farmakolojik A¤r› Tedavi Yöntemleri
Analjezi:
Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO), ilk kez 1986 yılında kanser ağrısı için geliştirdiği basamak tedavisini kronik
artrite bağlı gelişen ağrı tedavisine de uyarlamak mümkündür. Ağrı tedavisinde farklı uygulama yöntemleri ile
uygulanan analjezik ajanlar ve adjuvan ajanlar farmakolojik yaklaşımın temelini oluşturur. Ağrı tedavisinde kullanılan
ajanlar arasında non-steroidal anti-inflamatuarlar (NSAİ), opioidler, intra-artiküler kortikosteroidler ve lokal
anestezikler yer alır (23).
|551
Parasetamol analjezik, antipiretik ve zayıf antiinflamatuar özellikleri bulunan non-opioid bir analjeziktir. Basit
yapısı gereği hastalar tarafından sıklıkla kullanımı ihmal edilir ancak opioid tüketimini azaltıcı etkisi söz konusudur.
İlk tedavi seçeneğidir. On randomize kontrollü çalışmadan elde edilen bir meta-analizde, OA ilişkili ağrının ortadan
kaldırılmasında parasetamolün etkinliği ortaya koyulmuştur (24).
NSA‹ ilaçlar, tüm dünyada en çok reçete edilen ilaçlar olarak tanımlayabiliriz. NSAİ ilaçların sınıflandırılmasında
en basit sınıflama nonselektif ve selektif NSAİ ilaçlar şeklinde yapılabilir. Temel etki mekanizmaları prostaglandin
sentezinde rol oynayan siklooksijenaz (COX) enzim izomerlerinin inhibisyonudur. 20. yüzyılın sonlarında siklooksijenaz
enziminin iki izomerinden biri olan COX-2 enzimini selektif olarak inhibe eden celecoxib, rofecoxib ve valdecoxib
piyasaya sürülmüştür. Aslında NSAİ ilaçların yan etkilerini, özellikle de gastrointestinal sistem yan etkilerini azaltma
çabaları, selektif COX-2 inhibitörlerinin geliştirilmesindeki en önemli itici güç olmuştur. NSAİ ilaçların primer
kullanım alanlarından biri olan analjezik etkileri hem santral hem de periferik mekanizmalar ile gerçekleşir (23).
NSAİ ilaçların diğer ilaçlarla etkileşimi hakkında en iyi bilineni ve bekleneni, serum proteinlerine bağlandığından,
proteinlere bağlanan diğer ilaçların klirensini ve metabolizmasını değiştirebileceği şeklindedir. Ancak bu etkileşimlerin
çoğunun klinik olarak gözardı edilmesinde sakınca yoktur (23). NSAİ ilaçların antihipertansif ajanlar ile özellikle
anjiotensin converting enzim (ACE) inhibitörü, α-bloker ve kalsiyum kanal bokerleri ile birlikte kullanılmaları sonucu,
bu ajanların etkinlikleri zayıflamaktadır. Özellikle RA'nın primer tedavisinde sıklıkla kullanılan metotreksatın yüksek
dozu ile birlikte NSAİ ilaçların kullanılması durumunda, renal tübüler anyon transportunun değişimi sonucu
metotreksatın serum düzeylerinde ciddi artış görülebilmektedir. Bu durumda uygulanan metotreksat dozunun
düşürülmesini öneren yayınlar mevcuttur (25,26). Burada özellikle dikkat edilmesi gereken nokta; NSAİ ilaçların
altta yatan böbrek fonksiyon bozukluğunda dikkatli ve sık aralıklarla monitörize edilerek kullanılmaları gerektiğidir.
NSAİ ilaçlar ağrı ve inflamasyonu etkin şekilde azaltarak, hastaların fonksiyonlarını normal sınırlara yakın şekilde
sürdürmelerini sağlarlar. Ancak istenmeyen gastrointestinal ve renal etkileri nedeniyle kullanımları kısıtlıdır. Özellikle
RA gibi bazı artrit çeşitleri artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski ile ilişkilidir. Eş zamanlı kardiyovasküler
hastalık riski yüksek olan hasta grubunda, celecoxib ile naproksen ve ibuprufeni karşılaştıran bir çalışmada hangi
tedavi rejiminin en az kardiyovasküler risk ile ilişkili olduğu ortaya koyulamamıştır (27). Kronik artriti olan hastaların
kabul edilebilir bir yaşam kalitesi elde edebilmeleri için NSAİ ilaç kullanımına gereksinimleri olabilir. Bu nedenle
bu popülasyonda uzun dönem NSAİ ilaç kullanımına dair kar-zarar oranını ortaya koyan çok sayıda sağlam
veriye ihtiyaç vardır. Parasetamolden daha etkili olan selektif siklooksijenaz inhibitörlerinin azalmış gastrointestinal
yan etkileri bu ajanları ağrı tedavisinde öne çıkarmıştır (28).
Opioidler, akut ağrısı olan hastalarda tedavi amacı ile en sık kullanılan ajanlardır. Bu ajanların yaygın kullanılmalarının
nedenleri arasında ülkelerin çoğunda kolayca elde edilmeleri, ucuz olmaları ve uygun şekilde kullanıldığında etkili
ağrı tedavisi sağlamalarıdır. Bu gruptaki ajanların hepsi karmaşık kimyasal bileşiklerdir; bir bölümü doğal olarak
oluşur, bir bölümü ise sentetik olarak elde edilir.
Opioid ve türevleri; doğal (morfin, kodein, papaverin, noskapin), yarı-sentetik (diasetil morfin, dihidromorfinon,
dihidrohidroksimorfinon, buprenorfin, oksikodon) ve sentetik (levorfanol, nalbufin, nalokson, naltrekson, metadon,
propoksifen, alfentanil, alfaprodin, fentanil, ketobemidon, meperidin, remifentanil, sufentanil) bileşikler olarak
sınıflandırılabildikleri gibi opioid reseptörleri üzerinde gösterdikleri etkiye dayanılarak agonist (alfentanil, alfaprodin,
diasetilmorfin, etorfin, fentanil, hidromorfon, kodein, levorfanol, meperidin, metadon, morfin, oksimorfon,
oksikodon, propoksifen, sufentanil), parsiyel agonist (agonist-antagonist) (buprenorfin, butorfanol, nalbufin,
pentozosin) ve antagonist ajanlar (kolesistokinin, nalokson, naltrekson) olarak da sınıflandırılırlar (29).
Opioidlerin insan vücudundaki hemen hemen her organ ve fonksiyon üzerinde yararlı ve bazen de zararlı etkileri
vardır. Opioidler etkilerini endojen opioid sistemini aktive ederek gösterirler. Bu sistem merkezi ve periferik sinir
sistemine yaygın olarak dağılan opioid reseptörleri ve transmitterlerden, endojen opioid peptidlerden meydana
gelir. Opioidlerin bağlanması farklı nöronal toplulukları uyarabilir veya deprese edebilir (29).
Endojen opioidler ön hipofizde prohormonların hidrolizinden oluşur. Supra spinal ve spinal yolla etki gösterirler.
552|
Reseptörler santral sinir sisteminde özellikle ensefalon ve spinal kordda dorsal boynuzun lamina I bölgesinde,
viseral ve vasküler düz kaslarda, kas-iskelet sistemine ait yapılarda, sempatik ve duyusal periferik nöronların
terminallerinde bulunur (30).
Opioid reseptörleri agonist bir ajan bağlandığında ortaya çıkan farmakolojik etkilere dayanılarak gruplanmıştır.
Mü, kapa, delta, sigma ve epsilon olmak üzere 5 farklı opioid reseptörü saptanmıştır. Mü reseptörü mü1 ve
mü2 alt gruplarına ayrılmıştır. Mü1 reseptörü supraspinal analjezi, mü2 reseptörü solunum depresyonu, bradikardi
ve fiziksel bağımlılıktan sorumludur. Spinal opioid reseptörlerinin %70'ini mü reseptörleri oluşturur. Kappa
reseptörleri spinal analjezi, miyozis, disfori ve sedasyondan sorumludur. Delta reseptörlerinin spinal analjezide
rolleri olduğu düşünülmektedir. Sigma reseptörleri ise disfori, halusinasyon, solunum merkezi ve vazomotor
merkezde uyarı aracıdır. Epsilon, ORL-1 ve M-6-glukuronid ise henüz araştırılmakta olan yeni opioid reseptörleridir
(31).
Opioid ajanlarda NSAİ ilaçlardan farklı olarak doz artması ile elde edilen tavan etki bulunmaz. Ağrı şiddeti ne
kadar yüksek olursa olsun, doz arttırılarak ağrıyı kontrol etmek mümkündür. Doz artımı ile yan etkilerin de artması
bu yaklaşımda dikkat edilmesi gereken bir durumdur. Opioidlerin yan etkileri arasında solunum depresyonu,
bulantı-kusma, rijidite, konvülziyonlar, kaşıntı, gastrointestinal motilitede azalma, idrar retansiyonu ve immün
sistemin baskılanması yer alır (23).
Opioid agonistler zayıf ve güçlü olmak üzere iki gruba ayrılabilir. Opioid seçimi ağrının şekline ve yoğunluğuna,
istenen etki başlangıç süresine ve etki süresine bağlıdır. Oral yol en ucuz ve en güvenilir uygulama yoludur. Ancak
zayıf absorbsiyon, hasta uyumu veya 12-24 saatten daha uzun süre istenen etki süresi, transdermal yolun daha
uygun olduğu anlamına gelebilir.
Kodein, CYPD26 yolağı ile karaciğerde metabolize olarak morfine dönüşen zayıf bir opioiddir. Bu nedenle şiddetli
ağrı tedavisinde yetersiz kalması ve daha etkili opioidlere ihtiyaç duyulması en büyük dezavantajıdır. Renal
disfonksiyonu olan hastalarda metabolitlerin klirensi azalmıştır. Güçlü opioidlerden daha az potenttir ve uzun
dönem kullanımında konstipasyon, bulantı, idrar retansiyonu ve başağrısına neden olduğu bilinmektedir.
Tramadol parsiyel bir opioiddir çünkü analjezi sağlayan diğer opiodlerde olduğu gibi opioid reseptörlerine
bağlanmasına rağmen serotinerjik ve adrenerjik etkilere neden olan spinal yolaklarda non-opioid etkileri söz
konusudur. Hafif opioid tedavisine ihtiyaç gösteren hastalarda oldukça faydalı bir ilaçtır, hızlı ve yavaş salınımlı
preparatları mevcuttur. Kodein ile olduğu gibi tramadol analjezisi de CYPD26 yolağına bağlıdır. Karaciğer
yetmezliği olan hastalarda kullanılan doz azaltılmalıdır ve selektif serotonin reuptake inhibitörleri ve trisiklik
antidepresan kullanan hastalarda serotonin sendromu riski olduğu unutulmamalıdır. Anti-epileptik kullanan
hastalarda nöbet eşiğini düşürdüğünden tramadolden kaçınılmalıdır. Tramadolün aralarında bulantı, kusma ve
konstipasyonun yer aldığı yan etki profili diğer opioidlere benzerdir. Bağımlılık potansiyeli düşüktür (15).
Buprenorfin potensi yüksek olan ve uzun etki süreli parsiyel bir agonisttir. Belirli bir doza ulaşıldığında daha fazla
analjezik özellik göstermemesi nedeniyle diğer opioidlerden ayrılır. Bu durum tavan etkisi olarak bilinir. Hem
sublingual hem de transdermal olarak uygulanır. Yüksek lipid erirliği nedeniyle sublingual uygulama sonrası
absorbsiyon oranı yüksektir. Buprenorfin kullanan bir hastanın akut bir olay nedeniyle ilave analjezik gereksinimi
ortaya çıkarsa tedavi eden hekimin buprenorfinin diğer opioidlerin etkilerini antagonize ettiğini hatırlaması gerekir.
Morfin saf bir opioid agonistidir. Karaciğerde metabolize olur. Kan-beyin bariyerini geçen aktif metaboliti M6G,
morfinin kendisinden daha potenttir. Bu nedenle ilacın kesilmesinden sonra bir süre daha santral sinir sistemi
yan etkileri görülebilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda azaltılmış doz kullanılmalıdır. Morfinin hızlı ve
yavaş salınımlı oral tabletleri mevcuttur. İlk kez opioid kullanan bir hastaya düşük doz, oral, hızlı salınımlı opioidler
başlanmalıdır. Başlangıç dozu 5 mg gibi düşük bir doz olmalı ve daha sonra doz artışı yeterli analjezi elde edilene
kadar başlangıç dozunun %50'si şeklinde olmalıdır. Oral opioidlerin 24 saatlik ortalama toplam dozu daha sonra
yavaş salınımlı rejime dönüştürülebilir.
|553
Fentanil hızlı etki başlangıç süresine sahip kısa etkili saf bir opioid agonistidir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan
hastalarda tercih edilir ancak doz azaltımı düşünülmelidir. Daha önceden opioid kullanmayan bir hastaya ilk
olarak fentanil patch başlanmamalı, oral opioidler düşük doz ve titre edilerek arttırılan dozlarda tercih edilmelidir.
Morfini tolere edemeyen hastalarda oksikodon kullanılabilir. Karaciğerde metabolize edilir. Genetik olarak
metabolizasyonunda kullanılan enzimler bazı hastalarda fazla bazılarında ise hiç yoktur. Buna bağlı olarak
metabolizasyonu kişiden kişiye farklılık gösterir. Aktif ilaç ve metabolitleri idrar ve feçesle atılır. Hızlı salınımlı sıvı
formu ve yavaş salınımlı tabletleri mevcuttur. Titrasyonu oral morfine benzerdir.
Tapentadol, aynı zamanda norepinefrin reuptake inhibitörü gibi davranan yeni jenerasyon hızlı salınımlı bir opioid
agonistidir. Avrupa'da önümüzdeki yıllarda kullanıma gireceği tahmin edilmektedir (15).
Genellikle morfinle eşdeğer kabul edilerek kullanılan meperidinin potentliği morfinin onda biri kadardır. Lipidde
çözünürlüğü morfinden daha fazladır ve etkisi daha hızlı başlar. Meperidinin %90'ı N-demetilasyonla normeperidine
ve hidrolizle meperidinik asite çevrilir. Normeperidinin prokonvülzan özelliği olduğu unutulmamalıdır. Meperidin,
diğer opioidlerden farklı olarak monoaminooksidaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında ciddi solunum depresyonu,
deliryum, hiperpreksi, konvülziyonlar ve ölüme neden olabilmektedir.
‹ntra-artiküler Uygulamalar
Oral analjezik ve antiinflamatuar ajanlara yanıtsız orta-ağır şiddette ağrısı ve inflamasyonu olan hastalar için intraartiküler kortikosteroid enjeksiyonları düşünülmelidir (32). Metalloproteinazların veya IL-1 gibi pro-inflamatuar
sinoviyal faktörlerin sentezinde azalma, kortikosteroidlerin yararlı etkileri arasında sayılabilir (33). Komplikasyon
riskini azaltmak için intra-artiküler kortikosteroid enjeksiyonları 3 ile 6 ay içinde tekrarlanmamalıdır. Kortikosteroidler
genellikle lidokain veya bupivakain ile kombine edilirler. Potansiyel yan etkiler arasında enjeksiyon sonrası yanma
veya ağrı, kristal sinoviti, hemartroz, eklem sepsisi ve steroid kıkırdak atrofisi yer alır (34).
Pratikte bazı dezavantajları olmasına rağmen hastalıktan etkilenmiş olan ekleme bir ilacın doğrudan uygulanması,
daha az sistemik toksisite riski ile birlikte uygulama alanında yüksek ilaç konsantrasyonlarına ulaşılmasını sağlar.
Rekombinant proteinler, terapötik genler, TNFα, matriks metalloproteinazları veya p38 mitojenle aktive olan
protein kinaz inhibitörleri gibi biyoyararlanımı düşük maddelerin eklem aralığına uygulanması iyi bir uygulama
yolu olarak kabul edilir. Buna rağmen bu ilaçların bazı aktif bileşenleri kimyasal yapılarına bağlı olarak eklem
aralığından hızla temizlenir. Bu nedenle enfeksiyon veya eklem hareketlerinde kısıtlılığa neden olabilecek çok
sayıda enjeksiyona ihtiyaç duyulur (35). Eklem aralığında uzun süre terapötik ilaç konsantrasyonları sağlamanın
yeni bir yolu ise, genellikle kortikosteroid içeren depo formülasyonların uygulanmasıdır. Klinik açıdan ispatlanmış
yararlarına rağmen (36,37), bu ilaçların kullanımlarını sınırlayan çok sayıda dezavantajları söz konusudur. Kristalimsi
yapıları nedeniyle intra-artiküler uygulama sonrası hastaların yaklaşık %10'unda inflamatuar bir durum ve buna
bağlı artrit tablosu oluşturabilirler (38).
OA'da tedavi edici yaklaşımlardan bir diğeri ise, hasarlanmış dizde azalmış olan hiyalüronik asiti yerine koymayı
veya sinoviyal sıvının elastisitesini ve viskozitesini normal sınırlara çekmeyi hedefleyen tedavi şeklidir. Yüz OA'lı
hastada, steroid tedavisi ile hyalüronik asit tedavisini karşılaştıran bir çalışma her iki tedavi şeklinin de orta düzeyde
etkili olduğunu ortaya koymuştur (39). Hiyalürinok asit enjeksiyonları, kortikosteroidler ile karşılaştırıldığında
gecikmiş etki başlangıç sürelerine sahip olmalarına rağmen uzun etki süreleri ve semptomatik rahatlama
sağlamaları gibi avantajları söz konusudur (32). Kılavuzlar bu tedavilerin hiç birisinden fayda görmeyen hastalar
için radyoaktif sinoviyektomi önermektedir. Bu yöntem inflame sinoviyal sıvının uzaklaştırılarak ağrının ortadan
kalkmasına neden olur. Başarılı sonuçlar alınmasına rağmen radyoaktif maddenin eklem aralığı dışına kaçmasından
korkulması ve radyasyonun uzun dönem biyolojik zararlarının belirsizliği gibi nedenler bu tedavi şeklinin kullanımını
sınırlandırmaktadır. OA'lı hastalara semptomatik rahatlama sağlamak amacı ile diyet desteği içeren ilave tedaviler
uygulanabilir (40).
RA'da hastalığın progresyon hızı nedeniyle analjezikler ve NSAİ ilaçlar gibi ilk basamak tedavi seçenekleri hızla
etkisiz hale gelir, birkaç ay boyunca ağrı ve inflamasyonu azaltan intra-artiküler depo steroid uygulaması gerekir.
554|
Eklemin tipine ve enjekte edilen ilaca göre enjeksiyon öncesi sinoviyal sıvı aspirasyonu gerekli olabilir. Enjeksiyon
sonunda ise uygulanan ilacın eklem aralığında kalış süresini uzatmak ve klinik yanıtı arttırmak amacı ile hastaya
istirahat etmesi önerilir. Bu ciddi yan etkilerin yanı sıra intra-artiküler enjeksiyona maliyet ve işlem için harcanan
zaman gibi teknik yetersizlikler, hasta uyumu ve en önemlisi ilaçların uygulama sonrası eklem aralığını hızla terk
etmesi gibi problemler eşlik edebilir. Söz konusu bu son problem ile eklem aralığına aktif maddenin yavaş
salınımına izin veren böylece sistemik yan etkileri oldukça azaltan gelişmiş ilaç uygulama sistemleri kullanılarak
mücadele edilebilir. Sistemik dolaşıma absorpsiyon ve distribüsyon açısından intra-artiküler yol intravenöz hariç
diğer parenteral uygulama yolları ile benzerdir. Bu nedenle intra-artiküler olarak uygulanan kortizon, naproksen
veya ketoprofen 1-2 saat, hiyalüronik asit ise yaklaşık 22-26 saat yarılanma ömrüne sahiptir. Bu ilaçların eklem
aralığında kalış sürelerini uzatmak için gelişmiş ilaç uygulama sistemleri kullanılabilir. Bunlar arasında termal olarak
yanıt veren elastin benzeri polipeptid jellerin intra-artiküler olarak uygulanması, eş zamanlı uygulanan diğer ilaçların
yarı ömürlerini uzatmak için kullanılan basit ve yeni bir yöntemdir. pH sensitif jeller ise eklem aralığına uygulanan
radyoaktif izotopların eklem dışına kaçışını en aza indiren komplekslerin oluşumunu sağlar (34). Uzun süreli
ağrısız dönemler sağlayan etkin tedavi edici sistemlere olan acil ihtiyaç nedeniyle, non-steroid ve steroid antiinflamatuar ilaçlar lipozomlar veya nano ve mikropartiküller içinde enkapsülasyonda en sık test edilen ilaçlardır
ve etkinlikleri en sık tavşan, koyun veya rat artrit modellerinde çalışılmıştır. İlk kez 1976 yılında Shaw ve ark.
tarafından ileri sürülen ve intra-artiküler olarak uygulanan ilaçların eklem aralığında kalış süresini uzatan lipozomlar,
intra-artiküler ilaç uygulaması için oldukça yararlı ilaç uygulama sistemleridir (41). Bonanomi ve arkadaşları
deksametazonun lipozomlar içinde enkapsülasyonunun triamsinolon ile kıyaslandığında daha uzun süre eklem
aralığında kaldığını göstermişlerdir (42). Birçoğu lipozomlar ile yapılmış olan sınırlı sayıda klinik çalışma nedeniyle
intra-artiküler ilaç uygulama sistemlerine yaklaşım günümüzde halen deneysel olmaya devam etmektedir. Klinik
düzeye erişebilmesi için bu gibi sistemlerin in vivo yararlarını ortaya koyan daha çok sayıda çalışmaya ihtiyaç
vardır. Sonuç olarak, OA ve RA için intra-artiküler ilaç uygulama sistemleri, sistemik toksisite riskini en aza indirir
ve diğer organ ve dokuların en az düzeyde etkilenmelerine neden olurken, ilaçları doğrudan eklem aralığına
uygulamak için değerli bir yol ortaya koymaktadır. İlaç uygulama sisteminin temelinde enkapsülasyon yattığından
aktif madde dereceli olarak salınmakta ve eklem inflamasyonunu azaltmak için lokal olarak etki edebilmektedir.
Artritik eklem aralığı nedeniyle intra-artiküler uygulama için geliştirilmiş olan ilaç uygulama sistemlerinin proinflamatuar veya pro-immunojenik aktiviteden yoksun olması, taşıyıcı maddenin, uygun boyutta ve şekilde
sistemlerin dikkatli seçimi sonrası uygulama gibi bazı spesifik kriterleri taşıması gerekmektedir (34).
Klinisyenler; opioidler, antidepresanlar ve antikonvülzan ilaçlarla genellikle yetersiz tedavi edilen kanser ilişkili ağrı,
nöropatik ağrı ve santral kaynaklı ağrıları olan hastaların tedavisinde birtakım zorluklarla karşılaşmaktadırlar. Bu
nedenledir ki klinisyenler bu gibi durumların tedavisinde kullanılmak üzere geliştirilecek yeni yaklaşımların
peşindedirler.
Kanabinoidlerin ilaç kodeksine girişi, sağlık politikası açısından birçok tartışmayı beraberinde getirecek gibi
görünmesine rağmen, kronik ağrı tedavisi için yeni bir yaklaşımın temelini oluşturacağı tartışmasız bir gerçektir
(43). Faz II, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada; hint kenevirinden elde edilen ve oromukozal
sprey şeklinde 2005 yılından beri Kanada, İngiltere ve İspanya'da dirençli kronik ağrıda optimal tedaviye ilave
edilmek üzere reçete edilebilen Sativex adlı ilaç 56 romatoid artrit hastasına her akşam maksimum 6 sprey
olacak şekilde uygulanmış ve 5 haftanın sonunda istirahat ve hareketle oluşan sabah ağrısının ve hastalık
aktivitesinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaldığı ortaya koyulmuştur (44).
Sonuç olarak artritli hastaların tedavisi ile ilgilenen tüm sağlık çalışanlarının ağrı tedavisi konusunda her hastanın
tek başına değerlendirilmesi gerektiği ve ihtiyaca göre tedavi uygulanması konusunda oldukça dikkatli davranmaları
gerekmektedir. Ağrı yönetimi açısından bireysel hasta eğitim planlarının optimal tedavinin önemli bir parçası
olduğu göz önüne alınmalıdır.
|555
Tablo 1: McGill Pain Questionnaire - Kısa Form: Türkçe versiyon(12).
Durum
Yok
Hafif
Orta
ﬁiddetli
0
1
2
3
Zonklama
Şimşek çarpar gibi
Biçak saplanır gibi
Keskin
Kramp tarzında
Kemirici
Sıcak-yanıcı
Sancı verici
Ezici
Hassaslaştırıcı
Yarıcı, parçalayıcı
Yoran, takatsiz bırakan
Hasta edici
Korkutucu
Cezalandırıcı-zalimce
A⁄RI
Yok
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Dayanılmaz
Kaynaklar
1.
Reginster JY. The prevalence and burden of arthritis. Rheumatology 2002; S41: 3-6.
2.
Stone LS. Joint degeneration and chronic pain: still looking for the missing link. Pain 2009; 141: 185-6.
3.
Merskey H, Bogduk M. (eds). Classification of Chronic Pain. In: Merskey H, Bogduk M eds. International Association for the Study of
Pain Taskforce on Taxonomy. Seattle WA: IASP Press; 1994.
4.
Melzack R, Casey KL. Sensory, motivational and central control determinants of pain: A conceptual model. In: Kenshalo D ed. The Skin
Senses. IL: Springfield, 1968; 423-43.
5.
Sorkin LS, Wallace MS. Acute pain mechanisms. In Sandler AN ed. The Surgical Clinics of North America. Philadelphia: WB Saunders,
1999; 213-29.
6.
Katz J, Melzack R. Measurement of Pain. In Sandler AN ed. The Surgical Clinics of North America. Philadelphia: WB Saunders, 1999;
231-52.
7.
Karanikolas M, Swarm RA. Current trends in perioperative pain management. Anesth Clin North Am 2000;18:575-99.
8.
Choiniere M, Melzack R, Girard N, et al. Comparison between patients' and nurses' assessments of pain and medication efficacy in
severe burn injuries. Pain 1990; 40: 143-52.
9.
Melzack R, Torgerson WS. On the language of pain. Anesthesiology 1971; 34: 50-9.
10. Burchiel KJ, Anderson VC, Brown FD, et al. Prospective multicenter study of spinal cord stimulation for relief of chronic back and extremity
pain. Spine 1996; 21: 2786-94.
11. Katz J, Clairoux M, Kavanagh BP, et al. Pre-emptive lumbar epidural anaesthesia reduces postoperative pain and patient-controlled
morphine consumption after lower abdominal surgery. Pain 1994; 59: 395-403.
556|
12. Melzack R. The McGill Pain Questionnarie: Major properties and scoring methods. Pain 1975; 1: 277-99.
13. Dixon D, Pollard B, Johnston M. What does the chronic pain grade questionnaire measure? Pain 2007; 130: 249-53.
14. Tait RC, Pollard CA, Margolis RB, Duckro PN, Krause SJ. The Pain Disability Index: psychometric and validity data. Arch Phys Med
Rehabil 1987; 68: 438-41.
15. Cox F. Managing pain in osteoarthritis. Primary Health Care 2009; 19: 38-45.
16. Ahmed T, O'Mahony S. Pain management in osteoarthritis. Geriat Med 2009; 39: 27-32.
17. Niu J, Zhang YQ, Torner J, Nevitt M, Lewis CE, Aliabadi P, Sack B, Clancy M, Sharma L, Felson DT. Is obesity a risk factor for progressive
radiographic knee osteoarthritis? Arthritis Rheum 2009; 15: 329-35.
18. Cochrane T, Davey RC, Matthes Edwards SM. Randomised controlled trial of the cost-effectiveness of water-based therapy for lower
limb osteoarthritis. Health Technol Assess 2005; 9: 1-114.
19. Wang C, De Pablo P, Chen X, Schmid C, McAlindon T. Acupuncture for pain relief in patients with rheumatoid arthritis: a systematic
review. Arthritis Rheum 2008; 59: 1249-56.
20. Kwon YD, Pittler MH, Ernst E. Acupuncture for peripheral joint osteoarthritis; a systematic review and meta-analysis. Rheumatology 2006;
45: 1331-7.
21. National Center for Complementary and Alternative Medicine. The NIH Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT). J Pain
and Palliat Care Pharmacother 2008; 22: 39-43.
22. Straube S, Moore RA, Derry S, McQuay H. Vitamin D and chronic pain. Pain 2009; 141: 10-3.
23. Ateş Y, Bilgin BA, Özgencil GE. Ağrı tedavisinde farmakolojik yaklaşım. Tüzüner F ed. Anestezi Yoğun Bakım Ağrı. Ankara: Nobel Tıp
Kitabevleri, 2010; 1775-808.
24. Zhang W, Jones A, Doherty M. Does paracetamol (acetaminophen) reduce the pain of osteoarthritis?-a meta-analysis of randomised
controlled trials. Ann Rheum Dis 2004; 63: 901-7.
25. Kremer JM, Hamilton RA. The effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on methotrexate (MTX) pharmacokinetics: impairment of
renal clearance of MTX at weekly maintenance doses but not at 7.5 mg. J Rheumatol 1995; 22: 2072-7.
26. Tracy TS, Krohn K, Jones DR, et al. The effects of a salicylate, ibuprofen, and naproxen on the disposition of methotrexate in patients
with rheumatoid arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42: 121-5.
27. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher TF, Borer JS, Mascette AM, Husni ME, Solomon DH, Graham DY,
Yeomans ND, Krum H, Ruschitzka F, Lincoff AM, Nissen SE; PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective
Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of
nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J 2009; 157: 606-12.
28. Schnitzer T, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Matchaba P, Gimona A,
Hawley C. Comparison of luminacoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event
Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomized controlled trial. Lancet 2004; 363: 665-74.
29. Miyoshi HR, Leckband SG. Systemic opioid analgesics. In: Loeser JD, Butler SH, Chapman CR, Turk DC (eds): Bonica's Management
of Pain. Lippincott Williams&Wilkins, Wolters Kluwer Company, Philadelphia 2001: 1682-1709.
30. Austrup ML, Koren G. Pain control in the preoperative period. Analgesic agents for the postoperative period. Surg Clin North Am 1999;
79: 253-73.
31. Teeple E. Pharmacology and physiology of narcotics. Crit Care Clin 1990; 6: 255-82.
32. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma-Zeinstra S, Brandt KD, Croft P, Doherty M, Dougados
M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P. OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthr Cartil
2008; 16: 137-62.
33. Uthman I, Raynauld JP, Haraoiu B. Intra-articular therapy in osteoarthritis. Postgrad Med J 2003; 79: 256-60.
34. Butoescu N, Jordan O, Doelker E. Intra-articular drug delivery systems for the treatment of rheumatic diseases: A review of the factors
influencing their performance. Eur J Pharm Biopharm 2009; 73: 205-18.
35. Albert C, Brocq O, Gerard D, Roux C, Euller-Ziegler L. Septic knee arthritis after intra-articular hyaluronate injection: two case reports.
Joint Bone Spine 2006; 73: 205-7.
36. Raynauld JP, Buckland-Wright C, Ward R, Choquette D, Haraoui B, Martel-Pelletier J, Uthman I, Khy V, Tremblay J, Bertrand C. Safety
and efficacy of long-term intraarticular steroid injections in osteoarthritis of the knee. A randomized, double-blind, placebo-controlled
trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 370-77.
37. Gray RG, Gottlieb NL. Intra-articular corticosteroids. Clin Orthop Rel Res 1983; 177: 235-63.
38. Elman MH, Becker MA. Crystal-induced arthropathies: recent investigative advances. Curr Opin 2006; 18: 249-55.
|557
39. Leopold SS, Redd BB, Warme WJ, Wehrle PA, Pettis PD, Shott S. Corticosteroid ocmpared with hyaluronic acid injections for the
treatment of osteoarthritis of the knee. A prospective, randomized trial. J Bone Joint Surg Am 2003; 85: 1197-1203.
40. McAlindon TE, Biggee BA. Nutritional factors and osteoarthritis: recent developments. Curr Opin Rheumatol 2005; 17: 647-52.
41. Shaw IH, Knight CG, Dingle JT. Liposomal retention of a modified anti-inflammatory steroid. Biochem J 1976; 158: 473-6.
42. Bonanomi MH, Velvart M, Stimpel M, Roos KM, Fehr K, Weder HG. Studies of pharmacokinetics and therapeutic effects of
glucocorticocoids entrapped in liposomes after intraarticular application in healthy rabbits and in rabbits with antigen-induced arthritis.
Rheumatol Int 1987; 7: 203-12.
43. Russo EB. Cannabinoids in the management of diffi cult to treat pain. Ther Clin Risk Manag 2008; 4: 245-59.
44. Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based
medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45: 50-2.

Download Report