PLASENTA'NIN ENDOKRiN CHORMONAL) FONKSIYONLARI
Prof. Dr. Orhan KARACADAÖ ("')
Anatomik
- k p- ı-asen-ta, t··t
- - - - lid'ır. F
___ _ __ol ara
o a1 menşe_
_ak-t
a f etu_sa ai·t- ka
__ p il er
yatağın yoğun bir şekilde anne dokularını istila etmesi sebebi ile, fonksiyo ..
nel bakımdan plasentıJ'yı · maternal (anneye ait) olarak kabul etmek yerinde
olur.
l_as_ entanın·
-- 'nde
_ _ _, föta~
__ ~ nu··tris·
_____ -y-o- nda-, g··a-ı de"i<ı'
g .,ımı
_ v- e ekskresyonda·
_ __ __ _ __ (sa_ I·
gılamada) bilinen rolleri vardır. Bunun yanında plasenta aynı zamanda bir
endokrin organdır. Değişik tiplerde steroid ve protein yapısında hormonlar
sentezleyebilir (Tablo 1). Plasentanın bu endokrinolojik fonksiyonları, ilk defa
1905 yıllarında Halban tarafından belirtilmiştir. insan plasentası Estrogen,
P_
TABLO : 1
PLASENTA HORMONLARI
1)
STEROİD YAPISINDAKİ HORMONLAR :
ESTROGENLER
PROGESTERON
il)
PROTEİN VAPISINDAKİ HORMONLAR :
HUMAN CHORİONİC GONADOTROPİN (HCG)
HUMAN CHORİONİC SOMATOMAMMOTROPİN CHCS)
(HUMAN PLACENTAL LACTOGEN - HPL)
111)
POLİPEPTİD YAPISINDAKİ DİGER HORMONLAR :
HUMAN CHORIONIC THYROTROPİN CHCT)
ADRENO CORTİCOTROPİC HORMON CACTHJ
MELANOCVTE • STİMULATİNG HORMON (MSHJ
OXVTOCİN
İNSULIN
RELAXİN
ÇEŞİTLi PRESSÖR FAKTÖRLER
C*J Anadolu Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Ogr.etlm Üyesi. ·
25
progesteron yanında HCG [human [insan) chorionic gonadotropin) ve HCS
(Human (insan) chorionic somatomammotropin) yapabilme yeteneğindedir.
Bu hormonlara ilave olarak polippeptid yapıda bir dizi hormonda plasenta
orijinli olarak yorumlanmıştır. Bunlar HCT (Human chorionic thyrotropin)
Adrenocorticotropic hormon [ACTH) MSH (Melanocyte - stimulating hormone = melanositleri uyaran hormon), Oxytocin, insulin, Aelaxin, çeşitli
pressör faktörler.
Bu
hormonla r pi
- - ·- t - ex- t rac
- --ı- ı arına
- d sapcanmış
-- t- -- ı -ki a- be
____________
_asana
oma
_ r aba·r pf a.
_
sentada sentez edildiklerine dair güvenilir delil yoktur. Plecentada hem maternal
--b eb"ı ı·ıce b--u bul
_ __ ve
_ hem
_ _ de
__ fetal
_ _____ka·-nın b-1---_u unma-s-ı se
_ gu--ı--arı de"'elen
_ g _r dirmek kolay değildir. Bu sebepten biz, estrogen, progesteron, HCG ve HCS'
kala_-n hormo
- - "'iz--·
nin dı«tında
.,.
_ _n-ıardan
_ ___ _ bu_ r ada
__ so.. z
_ e--t m i yeceg
Plasentanın sentezlediği hormonlar gebeliğin devamı için gereklidir.
Kısa gebelik süresi olan hayvanlarda overlerin çıkarılmı:lsı abortusa sebeb
z · ge
- -b-f'k
_.. ____ , o1an- h-ayvan
--- -ı ar-d a aynı
- - ı·sı-em
-- abortu·
O lmaktadır
e ı suresı
_ _ _a _ u~un
_ _ _ . F-kat
sa neden olmamaktadır. Çünkü, plasenta gebeliğin başlangıcından bir süre
sonra, gebeliğin devamı için gereken hormonları yeterince yapabilecek durumda olmakta ve gebeliği devam ettirmektedir. Ovariektominin en erken
ne zaman yapılabileceği canlının türüne göre değişiklik göstermektedir.
insanlarda bu süre konsepsiondan itibaren 5 haftadır. Diğer neşriyatların~
da
bu
3 ay
-- so·-__ 'se
ı
_ _ s'"-e
ur 'lk
ı
nu o-ı-ara-k k-ba u ı ed'ln'şt'
_ı ıı ır (1)
_.
Overlerin yokluğunda, hatta bazı hayvanlarda metarnal hipofizektomiden sonra da. plasentanın endokrin yeteneği gebeliği idı:ıme ettirmeye yeterli oluyor ise de; sağlam overleri olanlarda plasenta! hormonların gebelik
idamesinde gerekli olup olmadıklarını ortaya koymak kolay değildir.
insanda, plasenta! orijinli olarak ispat edilmiş hormonlardan, herhangi
birinin yapımındaki bozukluk, oluşan abortus ile ilişki göstermektedir. Fa~
kat, plasenta! fonksiyonu endokrin yönleri, feto - plasenta! fizyolojinin diğer
yönleri ile iç içe olduğu için hiç bir «neden ve etki» ilişkisi öne sürülememektedir. Plasenta ve onun hormonları olmaksızın, bir gebeliğin idame·
sinin mümkün olup olamayacağını ortaya koymak için kesin bir deneyi bu
zamanda yapmak mümkün değildir. Gerçi spesifik hormonların sentezle·
rinde, defektlere yol açan bazı moleküler hastalıklar, bu hormonların yok·
--"- -d-a g-ebeli
1ugun
___ g"'e ne- oldu"u
_ _g _ k-onusunda
___ __ ba-ı
__z ipuçları
_ vermektedir. Fakat .
yeterli değildir.
T
Bütün bu zorluklara rağmen, bir dizi plasenta! hormonun bugün sentez
edilebilmesinde oluşan ilerlemeler, bu hormonların gebeliğin idamesinde,
fetüsün büyüme ve gelişmesinde, veya uygun zamanda gebeliğin sanlan·
dırılmasında kullanılabileceği fikrini vermektedir.
Şimdi plasentanın steroid ve protein (polipeptid) yapısındaki "hormonlarını inceleyelim.
26
&
4
Estroôiot
Estrone
Estriol
Eıtrodiol .. 3-Glucuronide
Estrodiol-3-
Sutfate
H COOH
HO~
HO~O
-o,so
OH
Oehydroepiandrosterone
5
ll - Preonenotone
HO
200-Dihydro-
Progesteronı
Prec;ınonediol
progesterone
o
Tablo 2 -
HO•'
H
Chemıcal
formulas of some steroids. The top formula, cholestane,
shows the proper number tor each carbon atom.
27
1.
Steroid Hormonlar: (Tablo 2)
-'d_ gru
-- ---b--una
- - d-h'I
--o n ı-arın-- heps·
Ste·
__ roı
a ı ha·
_ rm
_ ı s-te r an- h-ık-s
a a ı Cc-·clopentano
_ y _ _ _ _•
perhydro ~ phenantrene) ihtiva ederler.
a)
Estrogenler:
Histokimyasal çalışmalar; Trofoblasttaki sinsisiyal hücrelerin, estro·
genlerin esas yapım yeri olduğunu göstermiştir. Stark ve arkadaşları (2),
plasentadaki estrogen aktivitesinin, %80 oranında mikrozomlar ile mito·
kondrilere ait olduğunu göstermişlerdir. (Tablo 3). En çok tanınan estrogen~
ler; Estrone_;_Eı, Estradiol--Eı, Estriol-Ea'dir. Bu arada gebe kadın idra·
rında 20'nin üstünde başka metabolitlerde elde olunmuştur. Bunlar arasında:
Estriol'ün 15-_, 16- ve 17- epimerleri;
2-, 6-, 16-- ve 1B hidroksi estronlar;
TABLO :
3
ESTROGENLER
il
ESTRONE:_Eı
ESTRADİOL-E:ı
ESTRİOL-Eıı
il)
GEBE KADIN İDRARINDAN ELDE EDİLEN DİGER METABOLITLER:
ESTRiOL'ÜN 15-, 16--, ve 17- EPiMERLERi
2-, 6-, 16-, ve 18 HİDROKSİ ESTRON'LAR
ESTRONE:; ESTAADİOL ve ESTRİOL'ÜN 2- METOKSİ TÜREVLERİ
BU MADDELERİN BÜTÜNÜ C-18 YAPISINDA STEROİDLER OLUP
AOMATİK A HALKASI İHTİVA EDERLER.
Estrone. Estradiol ve Estriol'ün 2-metoksi türevleri başta gelirler. Bu
maddelerin bütünü C--18 yapısında steroidlerdir ve aromatik A halkası ih·
tiva ederler.
Estrogenler, progesteron ile birlikte; gebeliğin devamı için mutlaka
bulunması zorunlu maddelerdir.
Fakat östrogenlerin gebelikteki rolünün
halen tam Olfiirak çözümlendiğini de söyleyemeyiz. Östrogenlerin, gebelik
dışında sayısız fizyoloji.k etkileri vardır. Erı önemlisi de, dişi üreme organ~
28
'1
11,
~
1
1
1
farı
(vagen, cervix,· uterus, ·tuba·· ve memelerJ· Ozerine, özel bOyQme hor.. ·· .
monu gibi etki etmesidir. Memelilerde östrus devresinde; estrogenler, karak..
terlstik kokuların yapl,mmda, ellet renginde,. genital şişme ve psişik değiş·
melerde de rol alırlar. Fakat bu' etkiler insanlarda minimaldir veya yoktur. ·
Estrogenler aym zamanda ~elektrolit konsantrasyonlartnda yaptığı değişik..
tikler ile cervlcal mucusta da değişikliklere neden olurlar. Bu değişmeler
sperm pasajım kolaylaştırıcı karakterdedir ..·Estrogenler skuamöz transfor..
masyon ve .epltelde glucogen depolanmasına neden olur. Memede de·meme
başında büyümeye sebeb olur, fakat laktasyon için başka hormonların da
etkisi gereklidir.
Yapılan çalışmalar: estrogenlerin plasenta büyümesinde de etkili oldu·
ğu ortaya koymuştur. Fare ve tavşanlarda ovariektomi sonrası plasenta
ağırlığı artmaktadır. Brown'a göre estrogen yapımındaki· artı.ş, placentc
ağırhğının artışı ile doğru orantılıdır (2).
Est:-ogen v·e progesteronun kombine etkisi ·ile endometrium, nidasyon
ve implantasyon için uygun hale'' gelir. Estrogen, uterusda hiperplazi ve hipertrofi yaparak, gebeliğ1n baŞlangıçta içerde büyüyen fetüse uterusun
ayak '"Uydurmasını, sağlat. Fakat daha sonra myometrlumun büyüyen fetüs
nedeni ile gerilmesi, myometrial büyüme için bir stimulus yaratır ve bu du-·
rum estrogen olmal<sızın da artık idame ettirilebilir. Gerilme ~yometrial
eksitabillteyi artırır, estrogenler ise uygun zamanda ::ioğumu'n ·gerçekleş..
meslnde ,rol oynayabilir. Estrogenlerin bazı genel metabolik etkileri de var..
dır. Kan kolestero·ı ve lipidle.rinin artışı, kan pıhtılaşma yeteneğinin artması
gibi. Estrogenlerin hedef· hücrelere nasıl etki ettiği bugün daha iyi "bilin..
mektedir. Östrojene hassas hücrelerin, estrojeni bağlıyan spesifik mem..
bran reseptör bölgeleri vardır. Bağlanan steroid, sitoplazmik transport pro.. · ·
teloine transfer olur ve nucleusa taşınır. Orada da bir nucleus transport
proteinine transfer gerçekleşir. Nucleusta östrogenier, DNA (Desoxy Ribo.
nucleic acid) -- Dependant RNA sentezini sağlar. Bu da daha sonra mu·
tad protein sentez, yolları aracıhOı ile estrogen tarafından indüklenmiş bir..
çok enzim ve strüktürel proteinlerin ortaya çıkmasına yol açar. Estrogenıe..
rin spesifik RNA sentezini lndükllyerek etki etti ki erine ilişkin görüş, estro·
gen • induced RNA'nm karakteristik östrojen etkilerini., yapabildiğinin gösterilmesi ile destek bulmuştu.r.
Gebelikte estrogenlerin Kantltatlf yönü :
insan, Rhesus maymunu, inek, at ve' domuz gibi türlerde estrogenin
gebelik esnasında sentez ve maternal excreation'nunda önemli artışlar ol·
maktadır. Hepsinde olmasa da memelilerin çoğunda ~plasenta ilave bir
östrogen kaynağı görevini yapmaktadır. insanda estrogen seviyelerine pis·
29
sentanın katkısı önemli ölçüdedir ve anne idrarından atılan estrojen mik-
tarı gebelikte progressif bir artış gösterir. İdrarda esas olarak glukosiduroat veya sülfat şeklinde bulunur. ilk haftalarda salgılanan estrojenler~e
ovariumun da katkısı mevcuttur. Gebelik miadına erdiğinde idrar ile çıka
rılan günlük estrogen miktarları 10 - 50 mg. arasında değişir. Estrogenlerin
her biri yani estradiol, estron ve estriol için ayrı ayrı yapılan ölçümlerin çeşitli laboratuvarlar tarafından yapılan sonuçlara göre, estriol fraksiyonundaki artış, estradiol ve estron fraksiyonlarına göre çok daha hızlıdır. Erken
devrelerde estriol'ün, Estradiol ve Estron'a oranı yaklaşık 2 : 1 iken son dev·
relerde bu değer 1O : 1'e kadar yükselir. Cassmer, gebelik süresinin orta·
larında, plasenta da bulunan serbest estrogen miktarlarını ölçmüştür (3).
Elde edilen sonuçlar: ortalama olarak 3,2 mikrogram estradiof, 6,4 mikrog~
ram estron ve 11,9 mikrogram estriol'ün 100 g. ram plasenta da mevcut olduğunu göstermiştir. Erişken plasentalarda Diczfalusy ve Jroen tarafından(2)
100 mg. dokuda bulunan ortalama miktarlarına 10,5 mikrogram Estradiol,
4,4 mikrogram estron ve 27,4 mikrogram estriol değerlerinde olduğu sap~
tanmıştır. Plasenta dokusunda ancak çok küçük miktarlarcia konjuge estro~
gen mevcut olduğu meydana konmuştur. Plasentada oluşan estrogen anne
kanına serbest şekli ile geçer. İdrar ile atılırken glukoronidlerle konjuge
olur, az bir kısmı da karaciğerde sülfatlaşır.
-
-
-
-
-
-
Estrogenlerin Biyosentezi :
Ovarium'da asetat ve kolesterolün estrogenlere çevrildiği hem in vivo,
hem de in vitre koşullar altında gösterilmiştir (4). Pfacenta ise, östrojenJeri, acetate veya cholesterol'den yararlanarak meydana getiremez. Daha
ziyade maternal veya fötal orijinli C22 steroidleri \şleyerek östrojene çevi ..
rir. Östriol teşekkülü için canlı ve normal bir fötüsL'n mevcudiyeti şarttır.
Çünkü bu maddenin fötüs surrenal bezlerinde imal edildiği kabul edilmekte..
dir. Diğer bir deyim ile gebeliğin bilhassa son üçte iki bölümde yapılan
estrio1 sentezi, tamamen feto .. plasenta! ünitenin yükümlülüğü altındadır.
Tablo 4, gebelikte plasenta! östrojenlerin biyo .. sentezini göstermekte·
dir (5). Estrogen sentezi için fetal ve maternal dolaşımlarda bulunan ba..
zı ön .. maddeler (precursorler) gereklidir.
Dehidro. iso. androsteron sülfat (DHAS.), fötal adrenalden sağlanır.
De. hidro. iso androsteran'nun çoğu plasentaya ulaşmadan evvel fetal ka ..
raciğer tarafından hidroksile uğrar. 16 Alfa - hidroksilasyonu placentaya ge..
çer. Sülfataz artımı sayesinde hidrolize olur. Keton ve aromatize estriol'e
dönüşür. Rötal De. hidra. iso., androsteron sülfat'ın diğer bir kısmı hidroksile olmadan plasentaya direkt gider. Estrone ve Estradiol'e dönüşür. Pla·
centaya maternal adrenal orijinli De. hidro. iso. androsteronde gelir. Hem
fötal hem de maternal estrogen prekürsörleri plasentaya sülfatlaşmış kon..
30
1
-"'
ANNE
.Pt.ACENTA
,
FETUS
ÖN-MADDELER
-- r~-HA_)
OHA
ADRENAL.
4
•
OHA s.
AORENAL
~
ANDROSTENEOIONE
TESTOSTERONE
.-..
,
~
idrara çıkan
E1, E2 • E3
[ fil~~
Es
...-
-
1-
ESTRONE-Eı
ESTRADIOL-E 2
~
[ ESTRIOL.... E 1 -3
1 ••
••
K.AR.ACiôERDE
16 alfa~HİDR.OKSlLASYONU
ETC.
Tablo 4 -
Gebelikte plasenta! estrogenlerin biyosentezı. Maternal ve fetal organizmanın
rolü, açıkça görülmektedir.
juge bileşikler halinde ulaşırlar. Fakat bu yolla metabolize olmazlar. Plasenta! sülfataz önce onları serbest steroidlere dönüştürür.
Placenta da De. hidro. iso. androsteron; Andro. stenedione ve testos~
terane üzerinden estronge ve estradiole dönüşür. Başka bir yoldan da
andro, sterolionlar testesterona dönüşmeden estron yapabilmektedirler.
Placentadaki estrone ve estradiol, annenin karaciğerlerinde estriole
metabolize olmaktadır. Ancak. placenta da bol miktar estriol bulunmasına
rağmen, bu reaksiyonun palsental preperasyonlarda da cereyan ettiği konusunda herhangi bir delil mevcut değildir. Bolte ve arkadaşfan tarafından
yapılan in situ plasenta perfüzyon deneylerinde de benzer sonuçlar elde edilmiştir (2).
Troen ile Cedard ve çalışma arkadaşlarının (2) izole plasenta ile uyguladıkları perfüzyon çalışmaları işaretlenmiş, estradiol'un estriole pek az
miktarda çevrildiğini göstermektedir.
Fetusda De. hidra. iso. androsteron sülfatı androgenlere çevirecek en..
zimler mevcut değildir. Bu sebeble fetüs androgenlerine etkisinde hiç kal ..
mamaktadır.
31
Estron ve estradiolOn placentadan fetusa geomesine bir engel yoktur.
.
-
Bu nedenle. estrone ve. estradiol fetüse geçebilir. Gebelik sonlarına doğ·
ru bu iki östrogenln sentezi çok artar. Ancak, artık fetus bu iki hormondan kendisini korumasını becerecek güçtedir. FetOs karaciğeri bu iki hor·
monu süratle parçalayarak blolojlk aktivitelerr daha düşük olan 15ıxOH
estradiole ç~vidr. Bu arada fetus karaciğeri 16 alfa hidroksilasyonu enzim·
leri yaparak DHAS imalini kontrol eder ve fazla estradiol ve estron yapımı·
nı önlerler.
Klinikal Yönleri ;
Estriol esas olarak feto • plasental üniteden orijin aldığına göre, anne
kanında yapılan estriol seviye çalışmaları fetas ve plasentanın durumunu
aydınlatmakta yararlı olmaktadır. Ve fetal ·gelişme gerilikleri toksemi ve
dismaturasyon Yakalarında bize bilgi vermekte, yönlendirici olmaktadır.
Estriol 'seviyeleri bireyden bireye değişiklikler gösterdiği için tanı koyar·
ken $eri estrlol· tayinleri gereklidir ve eğer bu seri tayinlerde gittikçe ge·
lişen değişmeler oluyor ise feto - plasentr ünlt bozuluyor demektir (6),
Anne idrarındaki ani estriol düşüklüğü, fötal ölOm ile ilişkifidir. Ayrı
ca, anencephalik fetüs taşıyan gebeliklerde de hipofiz defektlerl ve fötal
surrenal hipoplazisl nedeni ile idrar ile atılan estriol seviyeleri normal
gebeliklerde olması gereken seviyenin 1/10'ine düşmektedir. Bunun nedeni fetus adrenallerinln hipofiz tarafından stimule edilememesi ve sonuçta precursor maddenin yapımının azlığı nedeni ile estriol yapımında düş
mesidir. Anne kanındaki estrojen seviyelerinin normal olmasına karşılık,
idrar seviyeleri düşük çıkıyor ise, maternal renal fonksiyon bozukluğu, hl·
pertansion veya tokseml akla gelmelidir (7).
1
1
1
1
rn
1
t~
11
1
1
PROGESTERON :
Progesteron, corpus luteum ve plasenta da steroid metabollzmasınm
son ürünüdür: Siklusları düzenli olan bir dişide progesteron sentezi esas
olarak ovulasyon sonrasında yapılır ve uterus glandların sekretuvar fazın·
dan sorumludur. Progesteron östraus'u ve LH'yı süpresse eder. LH supres·
sionu nederii ile ovulasyonunda engelliyeceğinden kontraseptif olarak da
kullamlmaktadır.
Placentanın progestesyonel faaliyet gösteren bazı maddeleri ihtiva et·
tiği, 1932'1erden beri biliniyordu. 1952'de Pearlman ve Corceo(8) ile, Salhanlck ve arkadaşları (2); sterold ·progesteronun taniml'.inmasını yapmışlar
ve kimyasal izolasyonunu sağlamışlardır. Bu arada placentada, progestero-
32 .
1
1
1
1
1
1
ını
na ait çok &1ayıda metabolit'te elde edilmiştir. Bu mctcıbolitfer arasında
5 - alfa pregnane - 3 beta; 20 alfa - diol ve 5 alfa - pregnane - 3 alfa; 30 alfa - diol en önemlileridir. Gebelik esnasında kasılmayan, sakin bir uterus
için progesteron gereklidir. Progesteron prematür uterine kontraksionlar ile
gelişen abortusları önleyici özelliktedir. Etki mekanizması bilinmiyor. Myometriumda kontraktif dalganın yayılmasını inhibe ederek t:tki ettiği öne sürülmektedir, Bu olaya progesteron block denir. Fakat bu teoriye ciddi olarak
karşı çıkanlar da vardır. Progesteron maternal davranış Jzerine de etki eder.
Tüy temizleme, yuva yapma, annelik yapmaya yatkınlık gibi.
KANTİTATİF YÖNLERİ:
Zander ve Munstermann, çeşitli gebelik devrelerinde plasentalardan
yararlanarak yaptıkları çalışmalarda, progesteronun 2 · 10 aylar arasında
mevcut olduğunu ortaya koymuşlardır (9). Toplam progesteron miktarı gebelik süresince artar. Ancak 2 - 3 aylar sırasındaki seviye, en yüksektir.
Üçüncü aydan itibaren bu yoğunluk oldukça sabit bir değer alır ve toplam
miktar artışı, plasenta ağırlığında meydana gelen artışla orantılı olarak ortaya çıkar. Miada yaklaşan gebelikte progesteron günde 250 - 300 mgm. civarında salgılanır. Progesteron konsantrasyonu anne periferal kanına oran ..
la umblikal kord kanı ile uterus veni kanında daha yüksektir. Harbent ve arkadaşları (9) tarafından doğumdan hemen önce yapılan çalışmalarda. V. umb..
licalisdeki değer 72,4 mikrogram/mililitre; arteria umblicalisdeki değer ise
43.6 mikrogram/mililitre olarak tesbit edilmiştir. Arter kanı ile venöz kan
arasındaki bu değer farkları, pragesteronun fetusa taşındığına ve orada yı·
kıldığına delil sayılmaktadır.
Progesteronun metabolik maddesi olan pregnandiol gebelik süresince'
gittikçe artan oranda itrah edilir, Pregnandiol atılım 1. ci trimestr sonunda
10 mg/24 saat iken 36. hafta sonunda 45 mg/24 saafe çıkar. 36 haftadan
sonra nisbeten sabit kalır. Bu miktar hipofizektomi, Adrenalektomi veya
ooferektomi ile azalmaz. Zander ve arkadaşları (1 O) corpus luteumlarda
10. cu aya kadar progesteron
mevcut olduğunu tesbit etmişlerdir. Davis ve
Plotz ise işaretlenmiş asetat kullanarak yaptıkları denemelerde bu maddew
nin gebelik bitimine kadar corpus luteumda kolesterol haline çevrilmeye de~
vam ettiğini göstermişlerdir (1 O).
Sayısız klinik gözlemler, corpus luteumu taşıyan ovariumun gebeliğin
ilk 3 ayından sonra çıkarıldığı takdirde, hamileliğin sona ermesine sebeb
.plmadığını göstermiştir. Hatta son zamanlarda yapılan bazı çalışmalar, gew
beliğin 5. ci haftasından sonra overlerin vaz geçilebilir duruma geldiklerini
bel. irt
-- --kt. ed.__
__ me
ır.
-
-
-
Spontan veya indüksiyonla fötüs ölümü, pregnandiol itrahını biraz azal.;.
tırsa da plasenta ayrılmadığı sürece bu miktar çok düşmez.
Myometrial progesteron konsantrasyonları plasenta! yapışma sahasın~
da en yoğundur. Oradan uzaklaştıkça yoğunluk düşer. Travayın başlaması
ile birlikte bu yoğunlukta önemli bir değişme gözlenmemiştir. Ancak, pla~
sentanın ayrılmasından sonra plasma progesteronu süratle azalır ve 24 saat
içersinde tesbit edilemeyecek tarzda ortadan kaybolur. Bütün bu bulgular,
gebeliğin ilerlemiş devrelerinde temel progesteron kaynağının, plasenta ol~
duğunu ortaya koymaktadır.
Progsteron Biyosente2i
Metabolizınası
: (Tablo 5).
Anneden gelen kolesterol'ün progesteron sentezi konusunda mühim
bir ön madde niteliği taşıdığını in vitro ve in vivo tecrübeler göstermiştir.
PL&CENTA
MATERNAL OROANIJMA
1 ··
ACITATI
CHOLEITIROL ---....ıı..ı., PROGISTIRONI
1
.a'MEGNEflDL.ONl-----lıı•"'----...---ADRENAL
.,__._.,_,-- ""'OM PROGESTERONI
11W OH PROGESTEAONI
HYDAOCORTISONE
OlSOXYCORTICOSTERONE SUL..FATI
CORTICOSTERONE SULFATE
,.__....._. 44 ANDROSTENEDIONi
KARACIÖER
PREGNANOLONI
PREGNAPtOLONi SULFATE
PREG... ANEDIO&.
PREGNANEOIOL GLUCOllDURONATE
_...._. 20•DIHYCROPROGESTERONI
~
..._.._
.ea
OH.FROGESTERONE
Tablo 5 - Placentada progesteron sentezini basitleştirilmiş şekilde Q,österen şema.
Maternal ve fetal organizmaların bu konudaki rolleri, açıkça görülmektedir.
Diğer
endokrin guddelerin asetat'tan progesteron yapmaları mümkün
iken, Levitz ve arkadaşları perfüzyona tabi tutulan plasentanın asetatı progesterona çevirme yeteneği bulunmadığını ortaya koymuşlardır (2).
Van Leusden ve Villee (11) in vitro olarak plasentanın işaretlenmiş asetatı kolesterol'e hiç denecek kadar pek az miktarda çevirebildiğini tesbit etmislerdir. Soloman ve arkadasları isaretlenmis ön maddeler kullanarak delta 5 - pregnenolon'un placenta dokusunca hemen progesterona çevrildiğini
göstermişlerdir.
·
-
-
34
,
-
-
--
--
-
- -
-
-
-
- ---
- ,
-
-
J
-
-
-
- - - - --
J
- --
-
-
-
-
- - -
-
- -
-
-
Fötal procursörler önemli değildir.
Placental progesteron hem anneye ve hem fetusa geçer. Annede preg~
nandiol glukronid karaciğerde oluşur ve anne idrarı ile an çok glukosiduronat şeklinde itrah olunur.
Bu esas maternal metabolit olmakla birlikte üretilen total progesteronun sadece %4'ündekl azını teşkil eder. Geri kalan kısmın çoğu fetüse
geçer. Fötal adrenal ve karaciğerde metabolize olur. Fötai adrenalde oluşan
hidroksilasyon ve sülfatlaşma bir dizi kortikosteroid sülfatların oluşma
sına yol ·açar. Bunlar 16 Alfa· hidroksi progesteron, 17 Alfa - hidroksiprogesteron, hidrocortizone, dezoksikortikosteron sülfat ve kortikosteron sül-
fat.
·
Fötal karaciğerde bulunan progesteron metabolitleri ise
nanolon, Pregnanediol, 20 alfa dehidro progesteron,
şunlardır;
Preg..
Pregnanolon sülfat, pregnandiol sülfat ve pregnandiol glukoronid.
Birçok fetal dokuda ve placentada progesteronun ·redüksiyonu netice ..
si meydana gelen 20 alfa~ dehidro progesteron; laboratuvar hayvanlarında
denendiği taktirde çok daha zayıf bir biyolojik aktivite göstermektedir. Bu
maddenin plasenta tarafından tekrar biyolojik bakımdan aktif olan proges~
terona çevrilmesi muhtemelen kpriyonik .somatomammotropin tarafından
kuHanılan bir Feedback kontrol siStemi rolüne sahip olması ile mümkündür~
Feta,1 testisde progesteronu metabolize edebilmektedir. Ek olarak tes~
tis dokusu, progesteronun yan zincirini parçalayarak testosteron ve delta
4~Andro steneidon yapabilme yeteneğine sahiptir.
Jaffe ve arkadaşları (12) ne plasenta! ve ne de fetal dokularda
terondan estrogen teşekkü.i etmediğini göstermişlerdir.
proges~
Davis ve arkadaşları, progeste.rone ait radyoaktif metabolitlerin gaita
Jle de itrah olunduğun,u göstermişlerdi.r (2). Birçok araştırmacılarda yağ dokusunda önemli miktarda progesteron birikti'ğini ortaya koymuşlardır.
KLİNİK YÖNLERİ :
. Maternal üriner pregnandiol atılımının ölçülmesi feto - placental iyi
olurluğun değerlendirilmesinde kullanılmıştır. Fakat klinik uygulamada bunun değerl sınırlıdır... Çünkü, bir yandan meternal over, menşeli prog~ste-,
randa işe karışabilir. Hem de fötal intrauterine ölümd~n sonra bile progesteron sentezi bir süre devam edebildiği için ölçülen d(tğerler yanıltıcı oıa..
bilir. 'Ayrica, pre - termde doğumlarda da maternal prôgesteron ·seviye değişikliklerini ölçmekte fazla değerli bulunmamıştır (13~.
·
.,
35'
HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN .. HCG
HCG ilk kez 1927'de Ascheim ve Zondek'in çalışmaları sonucu gebe
kadın idrarında Sliptanmış ve gebelik testi olarak kullanılmaya başlanmış
tır.
HCG'nin plasenta kökenli olduğu, 1938 senesinde Jones ve Gey tarafın
dan, koriyonik villus kültürlerinde saptanmıştır (2). Daha sonra Flueresan
antikorlar kullanılarak yapılan araştırmalar, plasentada HCG salgılanma yerinin, sinsisiyal trofoblastlar olduğunu göstermiştir (14). Ovulasyonu taki ..
ben 9. cu günde kan'a atılımı saptanmıştır. HCG'nin gebelik boyunca oluşan seviyeleri ve idrar ile atılım miktarları farklılık gösterir. ilk 3 ayda itrah
edilen miktar, doruk noktasına ulaşır, sonra 2 ve 3 cü trimestirlerde daha
düşük bir seviyede idame ettirilir. HCG yapımını tembih eden ve regüle
eden. merkez kesin olarak bilinmemektedir. Trofoblast sayısı arttıkça, arttığı
bilinmsine rağmen salgı miktarının neye bağlı olarak düştüğü bilinmemek..
tedir.
BIOKİMYASAL YÖNLERi :
HCG, molekül ağırlığı 36.000 .. 40.000 arasında olan bir gliko proteindir.
Karbonhidrat komponenti %40'ını teşkil eden FSH, TSH ve LH'da olduğu
gibi HCG'nin de 2 subünitesi vardır. Bunlara ve sub .. uniteleridir. a subüni..
tesi biyolojik ve immunolojik aktivitede etkin rolü yoktur. Fakat ~ subünit
HCG'ye hastır ve radioimmun assay metodda esas I3 subünittir. Her iki
subünitenin oldukça kısa bir sirkülatuvar yarı ömürleri vardir. Bu neden ile
HCG'nin spesifik reseptörlere bağlanarak etki etmeleri için geçen süre
içinde yıkıma uğrayarak etkisiz hale gelirler. HCG'nin kolayca böbrekler
tarafından filtrasyonu yapılabilir. Bu bakımdan idrardaki miktarı serumda..
ki miktarına denktir. 1 internasyonel ünitesi. 0,1 miligram standart kuru
şekline tekabül eder. Başlangıçta 1 mililitrede 1 ünite iken, 60 .. 70, günler..
de 1 mililitrede 100 i.O. civarına yükselir. 130 günde miktar 1 mililitrede
5. 1.0. civarına iner ve gebeliğin sonuna kadar bu seviyede kalır.
a
BİOLOJİK AKTİVİTELERI :
HCG etkisinin genel olarak LH gibi olduğu kabul edilir Cluteo ~ tropik
etki). Gebeliğin ilk haftalarında corpus luteum tarafından estrogen ve pro..
gesteron yapımının sağladığına şüphe yoktur. Villee ve Gabbe ile diğer bazı
araştırmacıların bulguları; progestin - estrogen yapımının HCG etkisi aı
tında kaldığı fikrini güçlendirmektedir (15). Bu bulgulara göre HCG, gliko·
jerı fosfarilaz'ı stimüle eder, kolesterol'ü pregnenolone (progesteron ön
maddesi)'a çevirir ve C .. 19 ön maddelerinin aromatizasyona uğrayarak
eştrogenlere dönüşmesini teşvik eder.
.
36
HCG etkisi ile kolesterol kullanımı, progesteron sentezi artar. Siklik
adenozin monofosfat'ın (AMPJ stimüle edildiği görülür.
Gebeliğin yaklaş1k
7. haftası civarında, HCG plasentadan fetüse geçer.
Fakat fetal dolaşıma geçen hormon miktarı çok azdır. Midgely ve Jaffe'nin
bulgularına göre, miadına ermiş bir gebelikte göbek kordonuna ait serumda bulunan HCG miktarı, annenin serumundaki HCG miktarının yaklaşık
1/570 ~ 1/SOO'ü olarak tesbit edilebilmektedir (12). HCG etkin bir antijendir. Gebe kadıri'in bu plasenta! proteine karşı neden immunolojik cevap
oluşturmadığı şaşırtıcıdır. Kadının kendi fötal hayatı esnasında, HCG ile
karşılaşarak bir' tolerans geliştirdiği söylenebilir. fakat bu toleransın devam
etmesi için, doğurganlık çağına gelinceye kadar HCG antijeni ile devamlı
temas halinde olması da lazımdır. Bu böyle olmadığına göre gebe kadının
HCG'ye reaksiyon vermemesini açıklamak güçtür.
HCG'nin immüniteyi suprese edici etkisi vardır. Böylece fetüs gibi ya..
bancı antigen taşıyan bir varlığın atılımı önlenmektedir. Bu bir varsayımdır.
HCG normal olarak erkeklerde olmamasına rağmen, bazı erkek hayvan türlerine verildiğinde aynı LH gibi etki ederek testiküler interstitiel
hücrelerde değişmelere neden olur.
_ HCG'nin .adrenal glandlara etkisi de araştırılmıştır. Adrenal'i büyüterek adrenotropik etki yaptığı saptanmış, fakat adrenal steroido genesis
üzerine etkisf konusunda güvenilir bulgu elde edilememiştir.
KLiNiK YÖNLERİ :
Pratikte HCG titrasyonu gebelik testi olarak kullanılmaktadır. HCG'nin
miktar tayini günümüzde bioassay, immünokemikal assay, aglütinasyon inhibisyon testleri, kompleman fiksasyon testleri ve radio, immün assay ile
yapılabilmektedir.
Gebelikte, trophoblastik tümörlerle, HCG salgılayan bazı ovarien ve
testiküler tümörlerde, trophoblastik olmayan bazı meme. akciğer ve sin~
dirim sistemi kanserlerinde HCG tayinleri yapılabilmektedir.
Seri halde yapılan HCG tayinleri düşük tehditinde klinikal bir index
olarak kullanılmaktadır. Missed abortusta ise HCG tayinleri pek değerli
olmayabilir, çünkü. fetüs öldükten sonra da trofoblastik akUvite devam edebilir. Bu nedenle HCG tayinleri plasenta! doku retansioııu olmuş abortuslarda kullanılabilir, ayrıca trofoblastik hastalıkların rekürrens ve metastazlarında tanı kriteri olarak HCG tayinleri kullanılabilir.
HCG, tedavi amacı ile de kullanılmaktadır. HCG'nin, şişmanlığın [obesite) tedavisi için kullanıldığına dair neşriyatlar vardır. Obesite tedavisin~
37
de, perhiz, tiroid exstresi, vitaminler ile birlikte 100 .. 150 l.V. HCG de kullanılmıştır. HARRİS ve WARSA'W tarafından bLJ uygulama ile fevkalade başarılı sonuçlar elde edildiği bildirilmekte ise de, bu çalışmalarda yalnız ba..
şına perhiz uygulaması yapılan ve HCG verilmeyen kontrol gruplarının kul~
!anılmamış olması, sonuca olan güveni sarsmaktadır. Şişman' hastalarda
HCG uygulaması ile iştahının azaldığı konusunda iddialar mevcutsa da hor~
monun bu· konudaki etkisi henüz ispatlanmış durumda değildir.
Ovulasyonun başlatılması amacı ile bilhassa hipopituiter hastalarda (hipogonadotropik} HCG kullanılmaktadır. Chlomiphene citrate (clomid) ve
human menopoza! gonadotropin (pergonal) kullanılan hastalara ilave olarak
2000 .. 10000 l.V. HCG de verilmektedir. (Clomid, pergonal uygulamasını takiben ilk iki gün içinde günde 1 veya 2 defa veriliyor). Ampirik olarak faydalı gözüken bu yöntemi destekleyecek hiçbir mantıki faktör mevcut değildir.
HUMAN CHORİONİC SOMATOMAMOTROPiN (HCS)
(HUMAN PLACENTAL LACTOGEN -
HPL)
Human chorionic somatommamotropin (HCS), 1962 senesinde ilk defa
ita ve Higashi tarafından insan plasentasından izole edild; (1). 1962 senesinde Josimovich ve Mac Loren tarafından plasenta orijinli olduğu tesbit
edildi (2). Prolactin gibi etkileri göz önüne alınarak Human Placental Lactogen (HPL) adı verildi. Sciarra, Kaplan ve Grumbach, bu hormonun sinsityo trophoblast hücreleri tarafından salgılandığını gösterdiler.
Human Plasenta! Lactogen (HPL)'e sonraları. aşağıdaki şekilde ~irçok
isimler verildi.
1.
Chorionic Growth Hormon Prolactin CCGP) (4)
2.
Human Purified Plasenta! Protein (PPPl (5)
3.
Human Placental Faktor (HPF)
En son olarak bir grup araştırıcı, bu hormonun Humarı Growth hormon
(insan büyüme hormonu)'una immunochemical açıdan benzemesi sebebi ile
lactogenic aktivitesinden dolayı Human Chorionic Somata. mamrnotroptn
(HCS) adını verdiler (4).
BIO .. KiMYASAL YÖNLERi :
HCS, molekül ağırlığı 19000 ~ 22000 arasında olup, 191 aminoacid'ten
teşekkül etmiştir. Tek bir polipeptid zincirinden oluşmuştur. ·
38
1
i
'
i
1
KANTITATİF YÖNLERi :
HCS: Radio immunoassay, kompleman, fiksasyonu, hem. aglutinasyon
inhiblsyonu, immuno elektroforez yöntemleri ile ölçOlebllir. HCS; radio im..
munoassay ile gebeliğin 5. haftasından itibaren tesblt edilebilir.· 38. haf·
taiya kadar artar .. Term'de düz bir çizgi çizer. Plasenta çıkışı ile beraber sü·
ratle kaybolur. HCS'nin metabolizması ve ellminasyonu tam olarak bllin·
memektedir. Term'deki bir gebenin idrarında mililitrede 0,5 mg (0,5 mg/ml)
ii,pi çok düşük, olması~a. ~arşı aynı kadının kanında -~ililitrede 15 - ~o m_g.
ve plasenta kanında mılılıtrede 25 .. 30 mg. konsantrasyonundadır. Amniyotik sıvıdaki HCS miktarı ise yüksek olup, maternal serumdaki miktarın yak·
laşık %7'sldir. Fetal kordon serumunda ise değişken, ancak küçük miktar·
tarda bulunabilir..Bu da yaklaşık olarak maternal serumda bulunan mlkta·
rın °ıo0,2'sl kadardır.
-, . HCS'nin yarılanm'a süresi oldukça kısa olup, 10 - 30 dakika gibi kısa
bir zaman içinde yarılandığı gösterilmiştir.
KLiNiK YÖNLERi :
HCS'nin çok çeşitli biolojikal tesirleri olduğuna inanılmaktadır~
HCS'nin human Growth Hormon (HCH - insan büyüme hormonu) gibi et·
ki yaptığı saptanmıştır (14). Ancak, bu etkinin insan büyüme hormonunun
biyolbjik aktivitesinin 1/100'1 kadar olduğu tespit edilmiştir.
HCG'nin lactogenic ve mammotrophic etkisi de vardır. Memelerin lak·
tasyona hazırlanması konusunda HCS'ye düşen rol, insanda henüz açıklığa
kavuşturulmamıştır. Ayrıca, serumdaki hipofize ait prolaktin seviyesi, gebe·
llOin $On zaman~larında zaten artmakta olduğundan, HCS'nin önemli bir marn..
motropik role sahip olup olmadığını kestirebilmek bir hayli zordur.
.
.
HCS'nin luteotropik etkisi de tam açıklığa kavuşmamıştır. Corpus ru.
teumdan dengeli östrojen ve progesteron salınımını temin ettiği ve aynı
şekilde plasenta.nin ·östro)en ve proge~iteron salınımındaki denge üzerinde
de etkili olduğu belirtilmiştir (16). Karbonhidrat metabolizması üzerine 2 zıt
etkisi mevcuttur. Birincisi HCS diabetogeniktir, HCG gibi insulin antago·
nistidir. Fakat, aynı zamanda lnsulin sekresyonunu stimüle eder.
HCS'NİN GEBELİK ESNASINDAKİ
.11
1
1
l
ETKiLERi .:
HCS'nln gebelikteki diabetogenic etkilerden sorumlu olduğuna dair be..
UrtHer mevcuttur. HCS'de ,mevcut olan zayıf HCH benzeri etkinin; gebeli ..
ğln son 3 ayında meydana gelen yağ asitleri mobilizasyonunda artma, gli..
39
koza karşı hiper insülin reaksiyonu gösterme ve periferde insüline karşı
meydana gelen dirençte katkısı olduğu söylenebilir.
Birçok diabetik annenin hamileliği esnasında, HCS seviyeleri yükselmek·
le beraber bunun antenatal bakımda bir faydai sağlayacak nitelikte bir bul·
gu olduğu söylenemez. HCS; trofoblastik hastalıklarda normal gebelerdeki
orana göre düşük bulunmuştur.
Abortuslarda, düşük tehditlerinde, preeklampside, fötoplasentar distro..
fide, multipl plasenta! infarktlarda, sürmatürasyon ve kronik lfötal distress
vakalarında ve fetal büyüme gecikmelerinde HCS düşük değerlerde bulun·
muştur.
Buna mukabil Rh izo immunizasyonlarında, hidropslu vakalarda, ikiz
ge~eliklerde ve iri bebeklerde HCS yükselir. Ancak bu HCS bulgularının;
maternal östrogen itrahı veya serum HCG değerleri gibi, diğer laboratuvar
test yöntemleri ile bağıntısı sağlanana kadar prognostik değer taşımasına
pek imkan yoktur.
İnsanlarda, kimyasal olarak değişime uğratılmış HCS (veya HCG)'in an~
tifertilite maddesi olarak
kullanılıp kullanılmayacağı
üzerinde
çalışmalar ya~
pılmaktadır.
Sonuç olarak; placentanın endokrin fonksiyonları hakkında daha birçok
şeyi kesin olarak bilememekteyiz. Yapılmakta olan veya yapılacak bu ko~
nudaki bir çok araştırmaların, obstetrik ve jinekolojide birçok bilinmeyen
olaylara ışık tutacağı bir gerçektir.
KAYNAKLAR
1. Josimovlch J.B.: Placental protein hormones in pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol 16:46,
1973.
2. DJczfalusy E, Troen P: Endocrine functions of the human placenta. Vitam Horm 19:229,
1961.
3. Cassmer O: Hormone production of the isolated human placenta
(Suppl) (Kbh) 45:1, 1959.
4. Saxena. B.N. Protein· polypeptide hormones of the human placenta.
29:95, 1971.
Acta Endocrinol
Vitam.
Horm:,
5. Gold, J.J., Gynecologlc Endocrinology (Second edition), Harper Row Publishers, Haperstown, Maryland 1975, p. 117.
6. Sciarra JJ, Tagatz GE, Natatlon AD, et al: Estriol and estetrol in amniotio fluid. Am.
J. Obstet Gyneool 118:626, 1974.
7. Klopper, A.: Assessment of feto - placental function by hormona assay Am. J. Obstet.
Gynecol. 107:807, 1970.
8. Ayan KJ: Hormones of the placenta. Am. J. Obstet. Gynecol. 84:1965, 1962.
9. Harbert GM Jr., McGaughey HS Jr., Scoppin WA, et al: Concentration of progesterone
in newborn and maternal circulations at delivery. Obstet. Gynecol. 23:413, 1964.
10. Zander J: Gestagens in pregnancy. Endocrinology of Reproduction Edited by CW
Lloyd. Newyork, Academic Press. 1959, p. 255.
11. Van Leusden H, Villes CA: The de novo syntnesis of sterols and steroids from ace·
tate by preparationos of human term placenta. Steroids 6:31, 1965.
12. Jaffe R., Pion R., Eriksson G., et al: Studies on the
aromatizatioıı
of neutral steroids
in pregnant woman. iV Lack of oestrogen formation from progesteron. Acta Endocrlnol (Kbh) 48:413, 1965.
13. Bedford, C.A., Challis, J.R .• Harrison, F.A. and Heap, R.B. The role of oestrogens and
progesterone in the onset of parturition in various species. J. Aeprod. Fertil., Suppl.
16:1. 1972.
14. Differential Synthesis of human placental lactogen and human chorlonic gonadotropin
in vitro. Golander A. et al. Endocrinology 102 (2) : 597 - 605, Feb 1978.
15. New Evldence for intrinsic follicle • stimulating hormone - like EKtivity in human chorionic gonadotropin and luteinizlng hormone. Siris es, et al. Endocrinology 102 (5): 1356
• 61 May 1978.
16. Li, C.H., Dixon, J.S. and Chang, D. (1971). Primary structure of the human chorionic
somatomammotropin CHCS) molecule. Science. 173, 56.
41
© Copyright 2024 Paperzz
