KOLOREKTAL KANSERLERİN MOLEKÜLER SINIFLAMASI Doç.Dr.Aytekin AKYOL Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim Dalı 23 Mart 2014 Sunum Planı • Kolorektal Kanserler; • Genel bilgiler • Moleküler sınıflama ve rasyoneli • Güncel deneysel yaklaşımlar • Sonuç Kolorektal Kanserlerin (KRK) Temel Karakteristikleri • İleri yaşlarda insidans belirgin olarak artar (> 50 yaş). • Genellikle öncül adenomatöz poliplerden köken alırlar. • Kolonoskopi ile erken tanı ve erken evre olgularda tedavi mümkündür. • Genetik yatkınlık ve ailede KRK hikayesi olanlarda erken yaşlarda KRK’ler gelişebilir. • Etkilenen segmentin cerrahi rezeksiyonu temel tedavi yaklaşımıdır. • İleri evre olgularda adjuvant ve yeni tedavi yaklaşımları mevcuttur. Geleneksel Neoplazi Sınıflandırmasındaki Prensipler Histogenez Morfoloji Temel Prensipler Biyolojik Davranış Tanının Tekrar Edilebilirliği Kanserlerin moleküler mekanizmalarının anlaşılması, tedavi alternatiflerini artması ve hedefe yönelik tedavilerin öncüllerinin klinik uygulamaya girmesi yeni sınıflandırma gereksinimlerini ortaya çıkarmaktadır. TİPİK KOLON ADENOKARSİNOMU HİSTOMORFOLOJİSİ HÜTF-B-6418-13 Adjuvant Tedavi Alternatifleri • • • • 5-fluorouracil (5-FU) Irinotecan: UGT1A1 promotor polimofizmi Oxaliplatin Anti-VEGF: bevacizumab, aflibercept, regorafenib • Anti-EGFR: cetuximab, panitumumab, K-RAS mutasyonlu olgularda endike değil İnsan Reseptör Protein Kinaz Ailesi Gschwind, A., Fischer, O. M., & Ullrich, A. (2004). Nature Reviews Cancer Kolonik Adenoma-Karsinoma (Klasik) Yolağı The Biology of Cancer (© Garland Science 2007) Wnt Sinyal Yolağı MacDonald BT et al, Dev Cell, 2009 Hinoi T., Akyol A. et al, 2007 Kolorektal Kanserlerde Genetik Model Fearon ER, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2011 Chapelle A., N Engl J Med, 2003 Mikrosatellit İnstabilite ve Kolorektal Kanserler Boland C.R. & Goel A., Gastroenterology 2010 DNA Hatalı Eşleşme Tamir Genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) İmmünohistokimyasal Analizi Hampel H. et al, N Engl J Med 2005 MLH1 PMS2 MSH2 MSH6 KRK Patoloji Raporu • • • • • • • • • • • • • • • KRK’in histolojik tipi ve derecesi Tümörün derinliği (T1-4) Lenf nodlarının durumu (N) ve tümör depozitleri Metastaz varlığı (M) Cerrahi sınırların durumu Eşlik eden polip veya senkron tümör varlığı Lenfovasküler ve perinöral invazyon Eşlik eden ek diğer hastalıklar (Ülseratif kolit, hamartomatöz polip vb.) Kemoradyoterapi alan hastalarda yanıtın derecelendirilmesi Mikrosatellit İnstabilite (MSİ) durumu DNA hatalı Eşleşme Tamir Genlerinin (MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2) durumu BRAF V600E mutasyon analizi KRAS mutasyon analizi UGT1A1 promotor genotiplendirmesi CIMP metilasyon durumu Kanser Tanı ve Tedavisi: Hayal Edilen Gelecek Almendro V. et al, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2013 Kanserde DNA Değişiklikleri : - Kromozomal bozukluklar; karyotipleme - Mutasyon tarama; spesifik bölgeler - tüm genom DNA dizi analizleri Kanserde RNA Değişiklikleri : - Gen ifadesi farklılıkları; transkriptom - MikroRNA ve LncRNA, NATs Kanserde Protein Değişiklikleri : - Proteomiks - İHK ve diğer yöntemler Kanserde Optimal Tedavi Planlama Yaklaşımı Almendro, V., Marusyk, A., & Polyak, K. (2013). Annual Review of Pathology, 8, 277–302. Kolorektal Kanserlerde İzlenen Mutasyonlar 40 Kolorektal Kanser Olgusunda İzlenen Genetik Bozukluklar Lipson D. et al, Nature Medicine, 2012 4742 tümörden elde edilen data Lawrence, M. S., Stojanov, P., et al (2014). Nature, 505 (7484) Lawrence, M. S., Stojanov, P., et al (2014). Nature, 505 (7484) KRK ve Hücre Hatlarının Alttiplere Sınıflanması Sadanandam A. et al, Nature Medicine, Mayıs 2013 KRK Alttiplerine Göre Tedavi Yaklaşımları Sadanandam A. et al, Nature Medicine, Mayıs 2013 KRK’de Sık Olarak Etkilenen Sinyal Yolakları Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. (2012). Nature, 487(7407), 330–337 Sonuç • Kanserler ileri derecede heterojendir. • Tedavi alternatifleri logaritmik olarak hızla artmaktadır. • Yeni tedavilerin başarılı olabilmesi için doğru vaka seçimi önemlidir. • Yüksek çıktılı biyobelirteçler ile bu problem çözülebilir.