close

Enter

Log in using OpenID

Bolum 019 - ResearchGate

embedDownload
Kanserin Moleküler Temeli ve
Jinekolojik Kanserlerde Önemi
19
Dr. Ayfle Ayhan
GENET‹K ZEDELENME, KANSERE
PRED‹SPOZ‹SYON, A‹LEV‹ KANSERLER
Kanserin hücre büyümesi, ölümü, hatta yafllanmas› ve DNA tamiri genleri gibi çeflitli genetik de¤ifliklikler sonucu geliflti¤i
düflünülmekte, karsinojenlere maruziyet sonras› ortaya ç›kabildi¤i bilinmektedir. Mutasyonlar kal›tsal olabilece¤i gibi eksojen
nedenlerle de olabilir. Genellikle kanser insidans› yaflla birlikte
artar, çünkü insanlar yaflland›kça, hücre transformasyonuna
kadar ilerleyen çeflitli genetik zedelenmelerle karfl›laflma olas›l›¤› artar. Bir hücrenin tam transformasyonu için onkogen aktivasyonu ve tümör bask›lay›c› gen inaktivasyonu ya da DNA tamir genleri ve apoptoz genlerini de ilgilendiren birçok genetik
de¤iflikli¤in oluflmas›n›n flart oldu¤u düflünülmektedir (1).
Hastalar s›k olarak ailedeki kanserli akrabalar›n› düflünüp
kendi kanser olma ihtimalinin ne kadar oldu¤unu sorar. Bugünkü bilgilere göre her ne kadar toplumdaki kanserlere neden
olan genetik de¤iflikliklerin ço¤u sonradan kazan›lm›fl (akkiz)
ise de, kanserle ilgili genlerdeki kal›tsal mutasyonlar›n da kanser nedeni oldu¤u gayet iyi bilinmektedir, bu tip sorulara çok
dikkatli ve iyi inceleyerek cevap vermek gerekir. Örne¤in akci¤er kanseri ço¤unlukla aç›k ve seçik olarak sigara ile iliflkili
iken, akci¤er kanserli hastalar›n sigara içmeyen ana-baba-kardefllerinde akci¤er kanseri mortalitesi (bu kiflilerde pasif içiciligin etkisi yads›namasa da), kontrollerden dört kat fazlad›r. Üstelik kansere neden olan “kal›tsal mutasyonlar” kanser hastalar›n›n %10’undan az›nda bulunur. Buna ra¤men kanserin kal›tsal predispozisyonu, bu hastal›¤›n patogenezini anlamam›za
son derece yard›mc› olmufltur. Kansere genetik predispozisyonu üç s›n›fta toparlayabiliriz (2-5):
DNA Tamirinin Defekti Nedeni ‹le
Oluflan Sendromlar
DNA tamir mekanizmas› bozuklu¤u nedeni ile DNA stabilitesi
kaybolur, bu grup hastal›klar genellikle otozomal resesif kal›t›m gösterir. Xeroderma pigmentozum ve Ataksi -Telenjiektazi bu gruptad›r. En s›k rastlanan kanser predispozisyonu sendromu olan HNPCC (kolon, ince barsak, endometrium ve
over kanserlerine yatk›nl›kla giden Lynch sendromu) otozomal
dominant geçifllidir ama bu gruptad›r (5).
Ailevi Kanserler
Yukar›da bahsedilen kal›tsal sendromlar›n d›fl›nda baz› ailelerde kesin geçifl yolu belirgin olmayan bir kanser yatk›nl›¤› gözlenir. Ailevi kanserleri karakterize eden özellikler erken yaflta
görülmeleri, indeks hastan›n iki veya daha fazla birinci derece
yak›n›nda ortaya ç›kmas› ve senkron veya metakron, multipl ya
da bilateral kanserlerin görülmesidir. Bu gruptaki kanser yatk›nl›¤› muhtemelen çok say›da düflük penetransl› allelin etkisi
ile oluflmaktad›r (2,4).
Bununla birlikte, önemli olmas› nedeni ile tekrar etmek istedigimiz bir konu, yukar›da tan›mlanan kanserle iliflkili genlerin taranmas›n›n, hangi fertte kanser geliflece¤inin bilinmesi ve
buna karfl› önlem al›nmas› aç›s›ndan (ailevi medüller tiroid
kanser›nde ret mutasyonlar›n›n saptanmas› d›fl›nda) bugün
için tedavi ve prognozda yarar sa¤layamad›¤›d›r, çünkü bu
genlerin penetrans› tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Akkiz kanserlerde oldu¤u gibi mutasyon tafl›y›c› kiflilerde geliflen ailevi
kanserler de ek genetik de¤iflikliklerin birikimi sonucu geliflmektedir. Hangi organda tümör olaca¤›n› kestirmenin mümkün olmamas› yanıs›ra henüz önlem için gelifltirilmifl bir ilaç da
yoktur.
Otozomal Dominant Geçiflli
Ailevi Kanser Sendromlar›
Kal›tsal Olmayan Predizpozisyonlar
Tek bir otozomal dominant genin kal›t›m› ile tümör geliflen
kanser sendromlar›nda mutasyonlar, genelde tümör bask›lay›c› genlerde oluflan nokta mutasyonlar›d›r. Çocukluk ça¤› retinoblastomas› bu grubun en iyi örne¤idir. Kal›tsal kanser sendromlar›nda genelde tümör seçici olarak baz› organ ve dokularda yerleflme e¤ilimi gösterir, inkomplet penetrans ve de¤iflken gen ekspresivitesi olabilir (Tablo 19-1).
Ailevi ya da kal›tsal olmayan predizpozisyonlara gelince, söylenebilecek en güzel söz “kansere yakalanmamak için en kesin
yol hiç do¤mamakt›r, yaflamak kansere yakalanma riski ile gider” cümlesi olabilir. Baz› çevresel, davran›flsal ve klinik durumlar kanser riskini art›r›r. Örne¤in kronik iltihap ve regenerasyon ile giden durumlar yan›s›ra pernisiöz anemi, solar keratoz, vulva lökoplakisi gibi baz› non-neoplastik durumlar kan-
1
2 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
TABLO 19-1
Baz› Kal›tsal Ailevi Kanser Sendromlar›
Sendrom ‹smi
Gen
Kromozom-Yerleflim
Predominant Kanser
Otozomal Dominant Sendromlar
Ailevi meme-over
Retinoblastoma
Familial polipozis Koli
Li-Fraumeni
Wilms Tümör
MEN2
MEN1
HNPCC (Herediter nonpolipozis kolorektal
kanser)
Cowden Sendromu
Von Hippel Lindau
BRCA1
BRCA2
Rb
APC
p53
WT1
ret
17q21
13q12
1q14
5q21
17q13
11p13
10q11
11q13
/meme-over, kolon, tuba
/meme, over, tuba, prostat
Retinoblastom, sarkomlar
Kolorektal, tiroid
Meme, beyin, mide, sarkomlar
Böbrek
Tiroid, feokromasitom
Adrenal, pankreas adac›k
hMSH2
hMLH1
hPMS1
hPMS2
PTEN
VHL
2p16
3p21
2q31
7p22
10q23
3p25
En çok kolorektal, endometrium,
over, hepatobilier, ureteropelvik,
beyin, deri hMSH2 ve hMLH1 için
ilaveten deri ekleri
Hamartoma+endometrium, meme, tiroid
vasküler, böbrek-RCC
9q,3p,19q,15p
11q22
15q26
15 farkl› gen
Bazal veya skuamöz deri, melanoma
Lenfoma, lösemi, karsinom
Lenfoma, lösemi, karsinom, çocuk ça¤›
AML, MDS
Otozomal Resesif, DNA Tamir Defekti ile ‹lgili Sendromlar
Xeroderma Pigmentozum
Ataksi telenjiektazi
Bloom sendromu
Fankoni anemisi
XP
ATM
BLM
FANCAtoM
Ailevi Kanserler (Ailevi s›kl›k var ama kal›tsal predispozisyon henüz bilinmiyor)
Meme
Over
Pankreas
ser ile çok yak›n iliflkili olduklar›ndan “prekanseröz” olarak
isimlendirilirler. Kazan›lm›fl (akkiz) kanserlerde ise genetik de¤ifliklikler genellikle çevresel etkenlerle olmaktad›r ve bu etkenler viral (örne¤in HPV-serviks kanseri; HBV-hepatosellüler
kanser), kimyasal (metilasyon, deaminasyon, DNA hidrolizi s›ras›nda endojen mutasyonlar), fiziksel (ultraviyole ›fl›nlar›)
olabilir. Ayr›ca sigara duman›n›n da pek çok kansere neden oldu¤u bilinmektedir. Bununla birlikte kanserlerin ço¤unda direkt bir neden-sonuç iliflkisi henüz ortaya konulamam›flt›r (2).
Kanserin Moleküler Temeli
Malign tümörler her ne kadar genelde makroskopik, mikroskopik ve genetik materyel bak›m›ndan farkl›l›klar gösterseler
de, kendi aralar›nda büyüme ve biyolojik davran›fllar›n› belirleyen baz› -karakteristik- özellikleri paylafl›rlar (2,3,6). ‹ster kal›tsal ister çevresel etkenlerle olsun, temelde hücrenin genetik
materyelini ilgilendirdi¤i için, kanser genetik bir hastal›k olarak
kabul edilmektedir. Karsinogenezdeki ana mekanizmalar›n
özünde, hücredeki “öldürücü olmayan genetik zedelenme” bulunur. Bu DNA zedelenmesi (yani mutasyon) kimyasal-radyasyon-virusler gibi çevresel etkenlerle sonradan olabilece¤i gibi,
germ hücreleri ile de kal›t›labilir.
Böylece uygun ve yeterli bir genetik zedelenmeye u¤rayan
hücreler klonal olarak ço¤al›r (yani tümörler monoklonaldir)
tümörü oluflturan klon içerisindeki hücreler otonom hareket
eder ve her hücrede bu s›rada instabilite nedeniyle oluflan ilave
genetik de¤ifliklikler aras›nda bulunan “h›zl› büyüme, damarlanmay› indükleme, invazyon ya da metastaz yapma, konakç›
direnç mekanizmalar›ndan kaçabilme, antineoplastik ilaçlardan etkilenmeme” gibi özellikeri olan hücreler di¤erlerinden
daha üstün olup büyüme flans› kazanacak ve onlardan oluflan
klonlar sayesinde tümör zaman içerisinde ‘klonlar içinde klonlar’ halinde büyümeye devam edecektir. Bu biyolojik olay, bafllang›çta monoklonal olan tümörün art›k klinik olarak tespit
edilebilir hale geldi¤inde heterojen bir hücre popülasyonundan
oluflmas›na neden olur (7).
Fonksiyonlar› hücre proliferasyonu ile ilgili dört farkl› tip
gende de¤ifliklik olur. K›saca, proliferasyounu indükleyenlerde
aktivasyon, bask›layanlarda inaktivasyon; hücrenin programl›
ölümünü ilgilendiren genler (apoptoz genleri) ve DNA tamir
genlerinde bozulma en önemlileridir.
Karsinogenez, çok say›da mutasyonun birikimi ile giden,
fenotipik düzeyde oldu¤u gibi, genetik bak›mdan da çok basamakl› bir olayd›r (6) (fiekil 19-1).
Normal Hücre Ço¤almas› ve
Tümör Büyümesinin Biyolojisi
Hücrenin genetik materyelinde oluflan de¤ifliklikler esas olarak
‘anormal’ proliferasyona yol açt›¤› ve kanserin esasta bir anormal proliferasyon oldu¤unu düflünerek, ‘normal’ proliferasyon
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
fiEK‹L 19-1
3
Karsinogenezde temel mekanizmalar.
ve ilgili genler ile, tümör hücresinin büyüme biyolojisini k›saca
hat›rlamak yararl› olacakt›r. Bir hücre popülasyonunda bulunan hücre say›s›n› etkileyen en önemli faktörler proliferasyon
h›z› ve ölüm h›z›d›r. Anormal proliferasyonun engellenmesi ise
DNA sentezinin ve hücre bölünmesinin engellenmesi ile olmaktad›r. Hücre için ço¤alman›n uygun ya da gerekli oldu¤u
durumlarda ise inhibitör mekanizmalar engellenir ve büyüme/proliferasyon sinyalleri a盤a ç›kar.
TABLO 19-2
Normal Hücre Proliferasyonu Basamaklar›
• Hücrenin proliferasyon için karar vermesi, ilgili ve gerekli
molekülleri sentezlemeye haz›rlanmas›
• Büyüme faktörlerinin sentezlenmesi ve yeni sentezlenen
büyüme faktörünün -kendisine has- büyüme faktörü reseptörüne ba¤lanmas›
• Proliferasyon sinyalinin bu reseptörlerden, sinyal iletici
moleküller arac›l›¤›yla nükleusa tafl›nmas›
• Nükleusta DNA eflleflmesi/ço¤almas›
Normal Hücre ve Tümör Hücresi Ço¤almas›
Karfl›laflt›rmas›
Normal hücre proliferasyonu ancak o hücrenin ve o hücrenin
bulundu¤u organ›n uygun koflullar›nda, çevresel uyaranlar›n
da uygun oldu¤u koflullarda hücrenin nükleusu taraf›ndan karar verilerek oluflan –kontrollü- bir olayd›r. Basite indirgeyerek
özetleyelim (3,8) (Tablo 19-2).
Bu basamaklar incelendi¤inde flu sonucu ç›karabiliriz: Baz›
hormonlar da dahil omak üzere, hücre d›fl› yerleflimli büyüme
faktörleri; transmembran nitelikteki büyüme faktörleri reseptörleri; intrasitoplazmik sinyal iletici moleküller ve nükleer
transkripsiyon faktörleri onkogenik aktivasyon sonucu uyar›ld›klar›nda hücre büyümesini indükler. Görüldü¤ü üzere genin
hücre içi lokalizasyonu ile fonksiyonu aras›nda bir iliflki yoktur.
Yine hücresel lokalizasyona bak›lmaks›z›n proliferasyonu engelleyici genlerde kay›p varsa hücre proliferasyonu engellene-
4 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
meyece¤inden hücre anormal proliferasyona yönlenecektir.
Hücre siklusunda görevli moleküllerden siklinler ve siklin ba¤›ml› kinazlar›n aktive edici mutasyonlar› onkogen, cdk inhibitörleri ise tümör bask›lay›c› gen fonksiyonunu taklit eder. Hücrenin programl› ölümünü ilgilendiren apoptotik ve antiapoptotik genler yan›s›ra DNA tamiri ile ilgili genlerdeki defektler
sonucu da benzer de¤ifliklikler kaç›n›lmazd›r. Di¤er bir deyimle onkogen dedi¤imiz genler hangi yerleflimde ya da hangi
fonksiyonla olursa olsun afl›r› uyar›lma sonucu, tümör bask›lay›c› genler ise fiziksel veya fonksiyonel olarak bask›lanma sonucu hücrede anormal proliferasyona neden olan genler olarak
tan›mlanabilir.
Bu genler asl›nda normal proliferasyonda görev almakla
birlikte karsinogenez s›ras›nda oluflan mutasyonlar nedeniyle
anormal proliferasyona neden olacak fonksiyon kazanmaktad›rlar: Özetle, onkogenlerin bu aktive edici fonksiyonlar› genellikle nokta mutasyonu, translokasyon veya gen amplifikasyonlar› gibi genetik de¤iflikliklerle; tümör bask›lay›c› genlerin
ise delesyon veya nokta mutasyonu gibi fonksiyon kayb›na neden olan genetik de¤iflikliklerle olufltu¤unu söyleyebiliriz (2,3).
yüyen tümörlerde dahi- bölünen fraksiyon (büyüme fraksiyonu) %20’ye ancak yaklafl›r. Sonuçta tümör büyüme h›z›, hücre
bölünme h›z› ve kayb› aras›ndaki denge ile orant›l›d›r. Kayba
neden, replikatif havuzu beslenme yetersizli¤i, farkl›laflma ya
da istirahat faz›na dönme gibi çeflitli nedenlerle terkeden hücrelerdir.
Tümör hücre kineti¤i çal›flmalar›ndan elde edilen sonuçlar
bize h›zl› büyüyen tümörlerde hem ço¤alma hem de apoptoz
h›z›n›n çok yüksek oldu¤unu göstermifltir, tabiidir ki tümör
büyüdü¤üne göre proliferasyon h›z› apoptoz h›z›ndan büyük
olmal›d›r. Tümörün büyüme h›z› genelde farkl›laflmas› ile
orant›l›d›r, malign tümörler benign tümörlerden çok daha h›zl› büyürler. Bununla birlikte bir bebe¤in ana karn›nda büyümesinin, en malign tümörden dahi çok daha h›zl› oldu¤unu
unutmamak gerekir. Konuya dönersek, hormonal stimulasyon, damarlanma ve bugün için bilemedi¤imiz pek çok faktör
de tümör büyümesini etkiler. Ayr›ca antikanser ajanlar›n özellikle -bölünen hücrelere- etki etmesi nedeniyle büyüme fraksiyonunun yüksek olmas› kemoterapi ve radyoterapiye cevapta
önem tafl›r (2,9).
Tümör Hücresinin Ço¤almas› ‹le ‹lgili Genler
Tümör Büyümesinin Biyolojisi, Tümör Hücre Büyüme
Kineti¤i
Tümör do¤al hikayesini anlamak, tümör büyümesini etkileyen
faktörler ile klinik ve tedavi cevaplar›na etkisini ilgilendirdi¤inden, tümör biyolojisinde oldukça önem tafl›r. Bu olay› basamaklara ay›racak olursak, tümör hücresinin büyüme kineti¤i,
s›ras›yla hücrenin transformasyonu, ço¤almas› (proliferasyon),
damarlanma özellikleri, invazyonu ve metastaz› olarak özetlenebilir. Tümör hücre büyüme kineti¤inden k›saca bahsedildikten sonra transformasyon, hücre ço¤almas› ile ilgili faktörler,
invazyon ve metastaz sonraki bölümde detayl› olarak anlat›lacakt›r.
Tümör Hücre Büyüme Kineti¤i
Tümörler “sonsuz ço¤alan bir dinamo” de¤ildir. Klinik olarak
tesbit edildiklerinde hayat sikluslar›n›n önemli bir k›sm›n› tamamlam›fllard›r. Bu durum kanser tedavisinde en önemli sorundur ve kanserin erken tan›s›n›n önemli olmas›n›n esas nedenidir.
Tümör büyüme h›z›; tümör hücrelerinin bölünme h›z›, tümör kitlesi içerisinde ço¤alan hücre fraksiyonu ve tümör hücrelerinin ölüm h›z› olmak üzere esasta üç ana faktöre ba¤›ml›d›r. Hücre siklusu tümörlerde anormal hale gelen Rb, p53, siklinler gibi moleküllerce kontrol edilir, bu nedenle sanki tümör
hücrelerinin hücre siklusu normal hücrelerden daha k›sa imifl
gibi düflünülebilirse de, asl›nda tümör hücrelerinin bölünmesi
için geçen zaman normal hücreninkine eflit, hatta daha uzundur.
Malign tümörlerde tüm tümör hücrelerinin bölünmekte
oldu¤unu düflünmek de bir di¤er yanl›flt›r: her ne kadar tümör
büyümesinin çok erken dönemlerinde durum böyle ise de, klinik olarak tesbit edilebilir hale gelen bir tümörde –en h›zl› bü-
Bu bölümde s›ras›yla hücrenin kendi kendine yeterli büyüme
sinyallerini veren genler, yani “onkogenler”; büyümenin dizginlenmesine duyars›zl›¤a ve yafllanmadan kaç›fla neden olan
genler, yani “tümör bask›lay›c› genler”; apoptozu regüle eden,
apoptozdan kaç›fla neden olan genler ve -s›n›rs›z ço¤alma potansiyeline neden olan “telomerler” ile “telomeraz” genlerinden bahsedilecektir.
Hücrenin Kendi Kendine Yeterli Büyüme Sinyalleri:
Onkogenler
Biraz önce bahsedilen bilgiler do¤rultusunda onkogenler sadece ve sadece anlat›m kolayl›¤› sa¤lamak için yerleflimlerine göre- hücre d›fl› (büyüme faktörleri), hücre yüzeyi (büyüme faktörü reseptörleri), sitoplazmik (sinyal iletici moleküller) ya da
nükleer yerleflimli moleküller olarak s›n›flan›p anlat›lacakt›r.
Büyüme Faktörleri ve Büyüme Faktörleri Reseptörleri
Büyüme faktörleri çevre hücrelerden veya bizzat tümör hücresinden salg›lanm›fl olabilece¤i gibi endokrin hormonlar da büyüme faktörü olarak görev yapabilirler; mutasyona u¤ray›p tümör geliflimine neden olanlar ONKOGEN, hücrenin proliferasyonundan sorumlu ve mutasyona u¤ramam›fl eflde¤erleri
ise PROTOONKOGEN olarak isimlendirilir. Bir tümör hücresinin hem büyüme faktörünü, hem de o büyüme faktörüne
has reseptörü salg›lamas› o tümör hücresinin OTOKR‹N büyümesine; ve otokrin büyüme varl›¤› da genelde o tümörün
daha agresif biyolojik davran›fl›na neden olmaktad›r (10-18).
Büyüme faktöründe mutasyon olmad›¤› durumlarda sinyal
iletiminde rol oynayan di¤er genlerdeki mutasyonlar (örne¤in
ras) büyüme faktörü genlerinde daha fazla ekspresyona neden
olup afl›r› miktarda büyüme faktörü üretimine neden olabilir.
Ancak bu olay tek bafl›na neoplastik transformasyon için yeterli de¤ildir.
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
Büyüme faktörü reseptörleri yap›sal olarak genelde her biri kendine has büyüme faktörünü ba¤layan hücre d›fl› parça;
hücre zar› boyunca uzanan transmembranöz parça ve tirozin
kinaz aktivitesi olan sitoplazmik parçalardan oluflmaktad›r. Tirozin kinaz aktivitesi uyar›lmas›; sinyali, sinyal iletici moleküller arac›l›¤›yla nükleusa iletir. Reseptörler onkogenik hale gelince, büyüme faktörü ba¤lanmas›n› gerektirmeyen kal›c› bir
aktivasyon oluflur, yani mutant reseptörler ard› arkas› kesilmeyen ço¤alma sinyalleri verir (2,3,6,11-14,16,17). Çeflitli büyüme faktörleri, kendilerine has reseptörleri ve baz› kanserlerde
görülen de¤ifliklikleri Tablo 19-3’te özetlenmifltir.
Büyüme faktörü reseptörleri; mutasyonlar, gen rearranjmanlar› ya da afl›r› ekspresyon (over-expression) fleklinde aktive olabilmektedir. Büyüme faktörlerinin normal formlar›n›n
afl›r› ekspresyonu, mutasyonlar›ndan daha s›k görülür. Bu afl›r›
ekspresyon bazen gendeki amplifikasyona -gen kopyas›ndaki
say›ca art›fla- efllik eder. En s›k görülen afl›r› ekspresyon, EGF
reseptör ailesi fertlerini (EGFR1=c-erb B1; EGFR2=c-erb B2;
EGFR3=c-erb B3; cripto, amfiregülin vb.) ilgilendirmektedir
(11-13,16). Örne¤in c-erbB2 geni (Her2/neu geni) meme, over,
akci¤er ve mide kanserleri baflta olmak üzere insan adenokarsinomlar›n›n ço¤unda amplifikasyon gösterir ve meme, over, endometrium, serviks ve vulva kanserlerinde kötü prognozun ha-
TABLO 19-3
5
bercisidir. Hatta anti c-erbB2 (Herseptin) bugün klinikte kullanilan tedavi seçenekleri aras›na giren moleküllerden biridir.
Sinyal ‹letici Moleküller
Büyüme faktörünün kendine has reseptörüne ba¤lanmas› ile
ortaya ç›kan prolilferasyon sinyali, sitoplazma boyunca nükleusa kompleks bir sinyal iletim mekanizmas›yla ulaflt›r›l›r. Ço¤unlu¤u hücre d›fl›ndan gelen sinyalleri nükleusa iletmede stratejik yerleflim olan hücre zar› iç yapra¤›nda yer alan, biyokimyasal yap›s› heterojen bu grup onkogenlere en iyi örnek, kolorektal neoplaziler baflta olmak üzere insan neoplazilerinde en
s›k rastlanan onkogen olma özelli¤ini tafl›yan ras molekülüdür
(2,5,6). ‹nsan tümörlerinin %10-20’sinde mutant ras proteini
saptanmakla birlikte bu oran kolon, pankreas ve tiroid kanserlerinde çok daha yüksektir. Ras molekülü, G proteinleri ailesinden olup normal proliferasyonda inaktif ras (GDP ba¤lar) aktive olunca (GTP ba¤lar) sinyali nukleusa iletip derhal defosforile olarak inaktif forma geçerken, mutasyon nedeniyle inaktive olamad›¤› durumlar olan malignitelerde tekrarlayan ve s›n›rs›z bir ‘proliferasyon sinyali iletme’ durumunda kalacakt›r.
Ras gen mutasyonlar› genellikle genin 12, 13 ve 61 kodonlar›n›
ilgilendirmektedir. Ayr›ca ras molekülü, yukar›da bahsedildi¤i
üzere EGF ve PDGF gibi büyüme faktörleriyle de iliflki içerisin-
Tümörlerde S›k Mutasyon Gösteren Büyüme Faktörleri, Reseptörleri, Sinyal ‹leticiler, Nükleer
Proteinler ve Siklus Regülatörleri
Büyüme Faktörü
Mekanizma
De¤ifliklik Gösterdi¤i Tümör
Epidermal büyüme faktörü (EGF)
Cripto, amfiregülin (CR-1, AR)
Heregulin-EGFR2 (c-erbB2)
Transforming büyüme faktörü-alfa(TGF-β)
Insülin benzeri büyüme faktörleri (IGF-1–2)
Makrofaj-koloni stimüle edici faktör (M-CSF)
Hepatosit Büyüme Faktörü (HGF)
Fibroblast Büyüme Faktörü (FGF-hst-1)
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
afl›r›
mide,kolorektal
mide,kolorektal
over, endometrium, meme
over, mide
over, mesane, kolorektal
endometrial, over
mide, serviks, over
mide, mesane, meme, melanom
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
ekspresyon
Büyüme Faktörü Reseptörleri
EGFR (erbB1)
c-erbB2
HGFR (c-met)
M-CSFR (fms)
ret
amplifikasyon
amplifikasyon
afl›r› ekspresyon
nokta mutasyonu
nokta mutasyonu
astrositom, osteosarkom, özofagus (skuamöz)
meme, akci¤er, serviks, endometrium, over,
mide, serviks, over
lösemiler, endometrium ca
MEN2A, B, FMTC, papiller tiroid
Sinyal ileticiler
Mekanizma
Görüldü¤ü Tümör
GTP ba¤lay›c› proteinler (ras)
Nonreseptör Tkinaz (abl)
nokta mutasyonu
translokasyon
kolon, pankreas, akci¤er, serviks, endometrium
KML, ALL
Nükleer Regülatör Protein
Mekanizma
Görüldü¤ü Tümör
myc
translokasyon
Burkitt, özofagus (skuamöz), serviks
Siklus Regülatörü
Mekanizma
Görüldü¤ü Tümör
Siklin D
Siklin E
CDK4
P27
amplifikasyon
overekspresyon
amplifikasyon
kay›p
meme, karaci¤er, over
meme
melanom,sarkom
over (seröz ca) ve birçok tümör
6 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
dedir, hücre siklusu regülasyonunda da görev yapar. Ras’a ilaveten, ras sinyal iletim yolunun BRAF ve MAP kinase gibi di¤er molekülleri de kanser hücrelerinde benzer fonksiyonel de¤iflikliklerle sonuçlanan mutasyonlara u¤rayabilir. Pek çok
kanserde mutant oldu¤undan, üzerinde çok cal›fl›lmas›na ra¤men henüz klinik kullan›m için umut verici bir anti-ras moleküler tedavisi mevcut de¤ildir(27).
Reseptör Olmayan Tirozin Kinaz Molekülleri
Reseptör tirozin kinazlar gibi reseptör olmayan tirozin kinazlar
da kromozom rearranjman ve translokasyonlar› ile füzyon geni oluflturarak daimi enzim aktivitesine neden olur, kronik
myeloid lösemide görülen ve Philadelphia kromozomunun
parças› olan abl geni en güzel örnektir: bcr-abl füzyon geninin
tirozin kinaz aktivitesini önlemek için tasarlanan imatinib mesilat ise özellikle kronik myeloid lösemilerin tedavisinde kullan›lan ve ça¤ de¤ifltiren ilaçlardan biridir.
Nükleer Transkripsiyon Faktörleri
Sinyal iletiminde hedef nükleusta DNA replikasyonu oldu¤una
göre, esas görevi DNA replikasyonu ve hücre bölünmesi olan
‘nükleus yerleflimli moleküller’de karsinogenezde son derece
önemlidir. myc, jun, fos, rel gibi transkripsiyon faktörü olup
siklin genleri gibi büyümeyi indükleyen genleri regüle eden bu
genler, hücrenin mitotik döngü içerisinde problemsiz ilerlemesini sa¤layan moleküllere en iyi örneklerdir. Hücrelerin büyüme faktörleriyle iletiflimi sonras› nükleer transkripsiyon faktörleri çok k›sa sürede artmakta ve uyar›ld›klar›nda, ürünleri özel
DNA regülatör bölgelerine ba¤lanarak DNA replikasyonu ve
hücre bölünmesine neden olmaktad›r. myc geni amplifikasyon
ya da translokasyon fleklinde mutasyona u¤rar. myc molekülü
sentezlenir sentezlenmez nükleusa tafl›n›r, bu s›rada max molekülü ile heterodimer oluflturur. myc-max heterodimerlerinin
potent bir transkripsiyon aktivatörü olmalar› nedeniyle, mycmax ba¤lanmas›n› engelleyen mutasyonlar onkogenik aktiviteyi
azaltmaktad›r. Üstelik, mad isimli di¤er bir regülatör protein de
max’a ba¤lanabilmekte ve max-mad heterodimerleri transkripsiyonu bask›lmaktad›r. Di¤er bir deyimle, transkripsiyon aktivasyonu sadece c-myc’e de¤il, max ve mad proteinlerinin varl›¤›
ve miktar›na da ba¤l›d›r. myc molekülü ile ilgili çok önemli di¤er bir konu da, sadece hücre büyümesini konrol eden bir molekül olmay›p apoptoz ile de iliflkili olmas›d›r. Yaflam sinyallerinin (büyüme faktörlerinin ve hormonlar›n) yetersiz kald›¤› ya
da olmad›¤› durumlarda myc aktive olup hücreyi apoptoz ile
ölüme de götürmektedir. Bunlar d›fl›nda myc geni taraf›ndan
modüle edilen çok say›daki hücre fonksiyonu aras›nda hücreler
aras› adhezyon azalmas›, motilite art›m›, telomeraz aktivitesi art›m›, protein sentezi art›m› gibi hücrenin h›zla ço¤almas›na katk›da bulunan metabolik de¤ifliklikler de bulunmaktad›r. K›saca,
onkojenik myc, persistan ekspresyon oluflturup neoplastik
transformasyona efllik etmekte, apoptozla hücre ölmüne giden
yola¤› da açamamaktad›r. c-myc amplifikasyonu meme, kolon,
akci¤er ve serviks kanserinde görülmektedir (2,3,6).
Hücre Siklusu Regülatörleri, Siklin ve Siklin Ba¤›ml› Kinazlar
Hücre siklusu regülasyonunu, hücre döngüsünün tüm fazlar›nda ortamda bulunmalar›, yap›m ve y›k›mlar›n›n döngüsel
olmas› nedenleriyle siklin ismi verilen moleküller ile siklusun
sadece baz› dönemlerinde ortaya ç›karak siklinlere ba¤lanan ve
onlar› y›kan siklin ba¤›ml› kinaz (CDK) molekülleri sa¤lar.
Ço¤alma sinyalleri, siklin+siklin ba¤›ml› kinaz kompleksi oluflunca Rb gen ürününü fosforile ederek, ortamda inhibitör moleküllerin bulunmad›¤› durumlarda hücre proliferasyonuna
neden olurken, hücre proliferasyonunu engelleyen bir durum
varl›¤›nda cdk inhibitörlerinin (CDKI) ifle kar›flmas›yla hücre
proliferasyonunu engelleyeceklerdir (fiekil 19.1). Di¤er bir deyimle siklinler CDK art›m›na neden olurken; CDKI, CDK azalmas›na neden olarak hücre döngüsünde negatif kontrol oluflturur. CDKI ailesinin bir grup üyesi (p21, p27, p57-yani
CIP/WAF ailesi) tüm CDK’lar› genel olarak inhibe ederken;
p15, p16, p18 ve p19 seçici olarak siklinD/CDK4 ve siklinD/CDK6 kompslekslerini inhibe eder, ikinci grup INK4 proteinleri olarak adland›r›l›r. Bu k›sa bilgilerin ›fl›¤›nda siklin ve
CDK aktivitesi regülasyonunu bozan mutasyonlar›n hücre
proliferasyonuna neden olacaklar› aç›kt›r. SiklinD geni afl›r›
ekspresyonu meme, özofagus ve karaci¤er baflta olmak ve over
kanseri de dahil olmak üzere pek çok kanserde, cdk4 amplifikasyonu ise melanom, sarkomlar ve glioblastomda s›k görülmektedir. CDKI molekülleri genellikle bir çok insan malign tümöründe mutantt›r ya da susturulmufltur. Ayr›ca siklinD art›fl› ile birlikte giden p27 kayb›, meme ve over kanserlerinde gerek sa¤kal›m gerekse kemoterapi cevab›nda ba¤›ms›z bir prognostikatördür. p16INK4A ise serviks non-neoplastik lezyonlar›
ile intraepitelyal neoplazilerin ay›r›m› yan›s›ra intraepitelyal
neoplazilerin karsinoma progresyonunu öngörmede önem tafl›r. Son y›llarda p27 molekülünün tümör hücre migrasyonunda da önemli rolü oldu¤unu bildirilmektedir (19). Anlafl›lan bu
moleküller zaman içerisinde daha detayl› incelendikçe, iliflkili
olduklar› di¤er molekülleri ve bugün bilmedi¤imiz fonksiyonlar›n› çok daha iyi anlayabilece¤iz.
Hücre döngüsü regülasyonunu takiben k›saca “CHECKPOINT” ad› verilen hücre döngüsü polisleri olan kontrol noktalar›na de¤inelim. Biri G1/S di¤eri ise G2/M geçisinde olmak
üzere iki adet checkpoint vard›r. S faz›, döngünün geri dönüflü
olmayan noktas›d›r: Hücre ço¤alma karar› verince G1/S noktas›nda DNA zedelenmesi olup olmad›¤› kontrol edilir, e¤er zedelenme varsa döngü beklemeye al›n›p DNA tamir mekanizmalar› harekete geçirilir, zedelenmenin tamir edilemedi¤i durumlarda ise hücrenin programl› ölümü yani apoptoz mekanizmalar› devreye girer. E¤er kromatidler hala ayr›lmam›flsa
DNA zedelenmesi, replikasyondan sonra da tamir edilebilir.
G2/M noktas› ise DNA replikasyonunun tamamlanm›fl oldu¤unu monitorize eder ve hücrenin emniyetli bir flekilde mitoza
girip kromatidlerin ayr›lmas›na f›rsat verir. Radyasyona maruz
kalan hücrelerde bu nokta özellikle önem tafl›r:
Hücre döngüsünün checkpoint noktalar› düzgün fonksiyon görebilmek için DNA zedelenme alg›lay›c› (RAD ailesi,
Ataksi telenjiektazi gen ailesi) ve bu sinyali iletici moleküller
(CHK kinaz ailesi) yan›s›ra p53, p21 gibi efektör moleküllere
ihtiyaç gösterir. Bahsedilen hücre döngüsü checkpoint komponentlerindeki bozukluklar, kanser hücrelerindeki genetik instabilitenin en önemli nedenidir (2,3,6,20).
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
Büyümenin Dizginlenmesine Duyars›zl›k, Yafllanmadan
Kaç›fl: Tümör Bask›lay›c› Genler
Onkogenler aktive olduklar›nda hücre proliferasyonunu uyar›rlarken, tümör bask›lay›c› genler hücre proliferasyonunu engellerler, bir anlamda fren olufltururlar. Asl›nda ana fizyolojik
fonksiyonlar› tümör oluflumunu engellemek de¤il, normal
hücre proliferasyonunu durdurmak oldu¤undan ‘Tümör bask›lay›c› gen’ tabiri yanl›flt›r denebilir. Gene de, bu terim, söz
konusu moleküllerin ilk kez tümörlerde bulunup tan›mlanmalar› ve kay›plar›n›n tümöre yol açmas› nedeniyle hala aynen
kullan›lmaktad›r. Tümör bask›lay›c› genler aras›nda ilk kez retinoblastom geni tan›mlanm›fl, Knudson’un –iki darbe hipotezi- ile bir tümör bask›lay›c› genin tamamen fonksiyonunu kaybetmesi için her iki allelinin de inaktive olmas› gerekti¤i öngörülmüfltü. Bugün için bu kural›n baz› tümör bask›lay›c› genler
için flart olmad›¤›n› da biliyoruz (NF-1 ve APC gibi). Rb geni
d›fl›nda üzerinde en çok çal›fl›lan tümör bask›lay›c› genler aras›nda p53 geni, adenomatozis polipozis koli (APC) geni, Nörofibromatozis 1 ve 2 genleri (NF-1 ve NF-2), meme-over kanseri 1 ve 2 (BRCA-1, BRCA-2) say›labilir (2,3,6,20) (Tablo 19-4).
Büyümenin dizginlenmesinde bozukluk, karsinogenezdeki temel de¤iflikliklerdendir. Asl›nda, normal flartlarda bir hücrede
onkogen ekspresyonu, o hücreyi tümör bask›lay›c› genler sayesinde ya kal›c› bir hücre döngüsü arrestine götürür, ya da ço¤alma potansiyeli olmayan iyi farkl›laflm›fl bir hücreye dönüfltürür.
Biyokimyasal ve fonksiyonel olarak tümör bask›lay›c› genlerin ifllevleri henüz onkogenlerinki kadar detayl› olarak anlafl›labilmifl de¤ildir, ama zaman içerisinde farkl› görevleri ve di¤er
moleküllerle iflbirlikleri konusunda bilgimiz artmaktad›r. Yine
yerleflimlerine göre inceleyelim.
Hücre Yüzey Reseptörleri
Hücre yüzeyinde yer al›p büyümeyi dizginleyen genler, büyümeyi inhibe eden faktörlerin reseptörleri (örn. TGF-βR) veya
kadherinler gibi hücreleraras› iliflkiyi (adhezyon) sa¤layan mo-
leküller olabilir. TGF-β’n›n reseptörlerine ba¤lanmas› ile CDKI
uyar›l›r ve büyümeyi engelleyici gen ürünleri sentezlenir. TGFβ kuvvetli bir proliferasyon inhibitörüdür, ancak sadece TGFβ molekülünün “kendisi” de¤il, bu yolak boyunca bulunan di¤er moleküller [TGF-β reseptörleri, R-SMAD molekülleri ile
efektör CDKI (p21 ve p15)] ya da TGF-β sinyallerinin represe
ederek etki gösterdigi siklin ve CDK molekülleri mutasyonlar›
da benzer sonuca götüren nedenler olacakt›r. Kolon, mide ve
endometrium kanserlerinde TGF-β tipII reseptör mutasyonlar› izlenirken, pankreas kanserinde SMAD4 inaktivasyonu vard›r; pankreas kanserlerinin tamam›nda ve kolon kanserlerinin
%80’inden ço¤unda mutlaka TGF-β yolunun en az›ndan bir
komponenti mutantt›r. Kadherinler de epitelyal hücre adhezyonunda görev alan moleküllerdir ve kay›plar› hücrenin lokal
invazyon ve metastaz›n› kolaylaflt›r›r. Özofagus, kolon, meme
ve over kanserinde E-kadherin ekspresyon kayb› s›kt›r. Ayr›ca
E-kadherin kayb› ailevi mide kanseri yatk›nl›¤›na da neden
olur (2,5,6,20-24).
Sinyal ‹letimi ‹le ‹lgili Genler
NF-1 ve APC/β-katenin bu kategoride yer al›r. Ailevi olarak söz
konusu genlerin birer alleli eksik do¤an kifliler, tümör bask›lay›c› gen kavram›na bir anlamda ayk›r› düflecek flekilde fenotipik olarak normal fertlerden farkl›d›rlar: NF-1 yoklu¤unda nörofibromlar APC yoklu¤unda ise kolonda yüzlerce hatta binlerce adenomatöz polip gelifltirirler; bu benign tümörlerde ayn› genlerin ikinci allellerini de etkileyen ilave mutasyonlar ile
bu benign neoplazmlar malign neoplaziye dönüflür. APC geni
etkisini, sitoplazmadan nükleusa geçerek hücre bölünmesini
sa¤layan myc, siklinD gibi ço¤almay› uyaran genlerin sentezlenmesine neden olan “β-katenin” molekülüne ba¤lan›p onu
parçalamakla yapar. APC inaktivasyonu β-katenin düzeylerini
art›r›p hücrenin ço¤almas›na neden olmaktad›r. Ayr›ca APC
proteini hücre adhezyonu ve migrasyonundan da sorumludur.
Kromozom 5q yerleflimli bu gen sadece ailevi polipozis sendromlar›nda de¤il, sporadik kolorektal adenom ve karsinomla-
TABLO 19-4
Baz› Tümör Bask›lay›c› Genler, Fonksiyonlar› ve Kay›plar›n›n S›k Görüldü¤ü Tümör Tipleri
Yerleflim
Gen
Hücre yüzeyi TGF-βReseptör
E-kadherin
Sitoplazmik NF-1
NF-2
APC/β-catenin
PTEN
SMAD2 ve 4
Rb
Nükleus
p53
WT-1
p16/INK4A
BRCA-1
BRCA-2
FHIT
Di¤er
7
Fonksiyon
Somatik mutasyonundaki tümör Kal›tsal mutasyonundaki tümör
Büyüme dizginleyici
Hücre adhezyonu
ras sinyal dizginleyici
?
sinyal iletim dizginleyici
PI3K sinyal iletimi
TGF-βsinyal iletimi
siklus regülatörü
siklus/apoptoz regülatörü
nükleer transkripsiyon
CDKI
DNA tamir
DNA tamir
Fragil Histidin Triad
Kolon
Mide, meme, kolon
Schwannoma
Schwannom ve meningiom
Mide,kolon,özofagus, pankreas
Endometrial ve prostat
kolon ve pankreas
retinoblastom, meme, kolon, over
pekçok kanser
Wilms tm
pankreas, meme, özofagus, over
özofagus, mide
?
Ailevi mide
NF-1 & sarkom
NF-2, meningiom
FAP/kolon
Cowden sendromu
?
Retinoblastom
Li-Fraumeni send.
Wilms tm
malign melanom
/meme ve over
/ meme, mide
?
8 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
r›n oluflumunda ve kolorektal karsinogenezin erken döneminde de rol oynar (1,2,5,6,21).
NF-1geni ürünü olan nörofibromin, ras proteininin sinyal
iletimini regüle eder. K›saca, normal proliferasyonda GDP ba¤layan inaktif ras aktive olunca GTP ba¤lamakta ve sinyali nükleusa iletir iletmez derhal defosforile olarak yeniden inaktif forma geçmektedir. Bu basamakta nörofibromin GTPaz aktive
eden bir protein olarak aktive ras molekülünün inaktif hale
geçmesinde önemli rol oynar, yani; NF-1 tümör bask›lay›c› gen
ürünü yoklu¤unda ras molekülü aktif halde kalacak ve anormal
proliferasyona yol açacakt›r (2,3).
Yine NF2 genindeki germline mutasyonlar› Nörofibromatozis Tip2 ye neden olur. NF2 ürünü merlin (ya da nörofibromin2) eritrosit membran proteini ile benzerlik gösterir. Her ne
kadar merlin bozuklu¤u ile karsinogenez iliflkisi tam olarak bilinmiyor ise de merlini olmayan (ya da bozuk olan) hücrelerde
hücreleraras› kontakt molekülleri bozuktur ve hücreler, bu yoldaki sinyallerle ulaflan büyüme bask›lay›c› sinyallere de duyars›zd›r(3).
Transkripsiyon/Hücre Siklusu Regülatörü
Nükleer Tümör Bask›lay›c›lar
Rb, p53, BRCA-1 ve 2, Wilms tümör bask›lay›c› geni gibi
önemli tümör bask›lay›c› gen ürünleri nükleer yerleflimlidir. ‹lk
keflfedilen, bu nedenle üzerinde en çok çal›fl›lan tümör bask›lay›c› gen olan Rb bir nükleer fosfoproteindir. Her hücre tipinde
mutlaka eksprese olur. Aktif hali az fosfor tafl›yan yap›dad›r ve
E2F ailesi transkripsiyon faktörlerini ba¤layarak hücre bölünmesini engeller. Fosforu siklin ve CDK komplekslerinden alarak hiperfosforile olmas› ile Rb inaktive olmakta ve E2F faktörlerini ba¤layamamas›; E2F transkripsiyon faktörünün a盤a
ç›kmas›na ve hücrenin G1 faz›ndan S faz›na geçifle imkan vermektedir. Ayr›ca normal-hipofosforile Rb, hem histonmetiltransferaz ve histon deasetilaz ve gibi E2F ba¤›ml› kromatin biçimleyen proteinlerle de iliflkide oldu¤undan, kromatini, transkripsiyon faktörlerine yan›ts›z kalacak flekilde biçimleyerek,
hem de hücre bölünmesini engelleyen CDKI proteinlerinden
p27 stabilizasyonunun kontrolunda yer alarak hücre döngüsünü durdurmada önemli etki yapar. Hücre bir kere S faz›na girerse büyüme faktör stimülasyonu olmasa da bölünmeye devam eder, M faz›nda ise Rb molekülünden fosfor al›narak tekrar defosforile/az fosforile hale getirilmektedir. Ailevi Rb gen
delesyonlar›nda erken yaflta, bilateral ve multipl retinoblastomlar, daha az da osteosarkomlar oluflmaktad›r. Somatik Rb
mutasyonlar› ise meme, mesane kanserleri, glioblastom ve akci¤er küçük hücreli kanserlerinde bildirilmifltir. Her hücrede
Rb bulunmas› ve hücre siklusundaki önemli görevi göz önüne
al›nd›¤›nda insan kanserlerinde inaktive edici Rb gen mutasyonlar›n›n neden daha fazla olmad›¤› düflünülebilir, ancak bu
mutasyonlara çok benzeyecek sekilde RB protein kayb›n› taklideden di¤er gen bozukluklar› varl›¤›nda Rb kayb›n›n flart olmad›¤› gayet aç›kt›r: asl›nda ya siklinD/CDK4 gibi RB fosforilasyonunu kolaylaflt›rarak veya CDKI inaktivasyonu ile siklin/CDK aktivitesini art›rarak etki eden mutasyonlar ya da Rb
mutasyonlar› insan kanserlerinin hemen tümünde mevcuttur
(2,20,23).
‹nsan kanserlerinde en s›k de¤iflikli¤e u¤rayan tümör bask›lay›c› gen olan p53 geni 17p13.1 bölgesinde yer al›r. p53 nokta mutasyonlar›, zaman zaman di¤er allelde kay›plarla ile birlikte giderken, zaman zaman da tek alleli ilgilendirse bile oluflturdu¤u baz› nokta mutasyonlar›n›n sonucu üç boyutlu (konformasyon) de¤ifliklikleri ile normal alleldeki fonksiyon kayb›na da neden olacak flekilde inaktive eder. p53 mutasyonlar› kolon, meme, akci¤er, over gibi organlar›n karsinomlar›nda %50
ve daha fazla görülür, ayr›ca sarkom, lösemi ve lenfomalar, sinir sistemi tümörlerinde de s›k olarak görülmektedir(25). Ailevi defektler Li-Fraumeni sendromu olarak bilinen, erken yaflta
ve multipl ailesel kanserlere neden olur. p53 mutasyonlar›n›n
insan tümörlerinin pek ço¤unda bulunmas›, bu genin ürünü
olan proteinin (TP53) kanser oluflumunda önemli bir koruyucu görevi yapt›¤›n› göstermektedir (26). p53’ün birbiriyle çok
yak›ndan iliflkili üç görevi hücre siklusunu geçici olarak durdurmak, hücre yafllanmas› da diyebilecegimiz kal›c› olarak durdurmak ya da programl› hücre ölümü yani apoptozu tetiklemek;
sonuçta fonksiyonu, genetik olarak hasar görmüfl hücrelerin ço¤almas›n› engellemektir. TP53, p53 geni ürünü protein olup
nükleusta yer al›r ve hücre proliferasyonu ile ilgili, di¤er pek çok
geni kontrol eder. Rb gen ürününden farkl› olarak her hücre
proliferasyonunda görev almaz, sadece acil durumlarda, genetik
zedelenmelerin varl›¤›nda (örne¤in UV, radyasyon ya da mutajenik kimyasallar gibi nedenlerle DNA hasar› oldu¤unda) ya da
hipokside görev bafl›na geçer. Hasarda p53 proteni hücrede birikir ve ilgili hücreyi hücre siklusunun G1 faz›nda durdurur; hasar onar›lana kadar da etkin kal›r. Bununla birlikte DNA hasar›
onar›lmam›fl ise p53 molekülü, (bir k›sm› p21 cdki molekülü
arac›l›¤› ile) iliflkide oldu¤u apoptoz genlerinden bax’ ›n uyar›lmas›na ve DNA’s› hasarl› hücrenin apoptoz ile ölümüne neden
olur (2-6,25-30) (fiekil 19-2). p53’ün son y›llarda keflfedilen yeni bir fonksiyonu ise baz› proliferasyon öncüsü ya da anti-apoptotik genlerdeki represyondur, bu etkiyi mikroRNA(miRNA)’lar üzerinden yapar: p53, mir34 ailesinin yap›m›n› aktive
eder, mir34 ailesi ürünleri ise siklinler gibi proliferasyon öncüsü ya da bcl2 gibi antiapoptotik genlerin mRNAs›nda ilgili bölgelere ba¤lanarak yap›mlar›n› engeller. mir34 microRNAlar
hem p53 regülasyonu için gerekli, hem de p53’ün bir çok fonksiyonunu tekrarlayan moleküller oldu¤undan p53 regülasyonundaki önemleri büyüktür (31). K›sacas› p53, genom bütünlü¤ü ve sa¤laml›¤›n›n sigortas›d›r. Genom bütünlü¤ü yukar›da da
bahsedildi¤i gibi indirekt olarak sa¤lan›r: DNA hasar› varl›¤› ve
onar›m›n yeterlili¤i konular›ndak bilgileri ATM/ATR (Ataksitelenjiektazi genleri); DNA zedelenmesine temel cevap olarak
G1 faz› sonunda görülen hücre siklusu durmas› ile DNA tamiri p21 (CDKI) ve GADD45 (Growth Arrest DNA Damage 45);
hücre yafllanmas› ile eflde¤er kal›c› hücre siklusu durmas› CDKI
ve E2F hedefi genler, DNA zedelenmesinin ortadan kald›r›lamad›¤› durumlarda gereken apoptoz ise BAX, BBC3 gibi genler
ile etkileflime girerek baflar›l›r.
E¤er p53 allellerinden biri kal›tsal veya kazan›lm›fl olarak
kaybolmufl, di¤eri de mutant ise p53 hücrede birikse de anormal protein fonksiyon görmeyece¤inden hücre proliferasyonu-
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
fiEK‹L 19-2
9
(a,b). Normal (vahfli tip) ve anormal (mutant) p53 muhtemel fonksiyon mekanizmalar›
na engel olamayacak ve DNA hasarl› bir flekilde hücre proliferasyona devam edecektir. p53 molekülü inaktivasyonu için
mutasyon olmas› flart de¤ildir. Adenovirüs E1B proteini p53
molekülüne ba¤lanarak onun aktive etti¤i transkripsiyonu engeller, HPV E6 proteini de p53 protein molekülünü y›kar ve
hasar karfl›s›nda proliferasyon engelleyici fonksiyonunu ortadan kald›r›r. Nitekim bahsetti¤imiz etki ayn› virüsün Rb proteinine ba¤lanarak inaktivasyonuna yol açan E7 molekülü üzerindeki etkisi ile birlikte serviks karsinogenezinde son derece
önemli bir basama¤› oluflturmaktad›r. K›sacas› p53 molekülü
ya mutasyonlarla inaktive oldu¤unda, ya da mutant olmamas›na ra¤men viral partiküller taraf›ndan ba¤lanarak parçaland›¤›nda fonksiyonunu yitirir. Bunlara ilaveten mutant olmad›¤›
halde p53 fonksiyon kayb›na neden olan di¤er bir olay MDM2
(murine double minute, insan eflde¤eri hdm) proteinine ba¤lanmas›d›r (32). Bu tip inaktivasyonlarda MDM antagonistleri
ile p53 fonksiyonunun geri döndürülmesi bilim adamlar›n›n
yo¤un çal›flma konular›ndan birisidir.
p53 ailesinin di¤er fertleri olan p63 ve p73’ün keflfi sayesinde p53 kollaboratörleri ile ilgili bilgiler genifllemifl olmakla birlikte kendi aralar›nda belirgin bir “cross-talk” yapan bu kompleks a¤›n oyuncular› hakk›ndaki bilgiler henüz oldukça s›n›rl›d›r. p63 çok katl› yass› epitel ve p73 özellikle kemoterapi sonras› ortaya ç›kt›klar›ndan etkileri daha “doku-spesifik” gibi görünmektedir. Meme kanserinden edindi¤imiz bilgilere göre,
her üç molekülün de baz›lar› transkripsiyon aktivatörü di¤erle-
ri ise dominant negatif etki yapan ve kendi aralar›nda dengeli
ve etkileflen bir koro oluflturan de¤iflik izoformlar› vard›r
(2,33).
17q 12-21 bölgesinde BRCA1 geni ve 13q 12-13 bölgesinde
de BRCA2 geni vard›r ve isimlerinden de anlafl›laca¤› gibi meme ve over kanseri dahil pekçok kanserin oluflumunda önem
tafl›r. BRCA1 gen mutasyonu tafl›yan bir fertte hayat boyunca
meme kanserine yakalanma flans› %60 olup; over, prostat ve
kolon kanserine yakalanma riski de yüksektir. BRCA2 mutasyonu tafl›yan kiflilerde ise erkek meme kanseri, over kanseri,
pankeras ve larinks kanserine yakalanma flans› yüksektir. Bununla birlikte, meme kanserlerinin sadece %5-10 kadar› ailevidir ve BRCA1 ve 2 genleri ailevi olan kanserlerin tamam›ndan
de¤il %80 kadar›ndan sorumludur. Buna karfl›l›k sporadik meme kanserlerinde BRCA1 ve 2 gen kayb› gözlenmez (34-36).
BRCA1 ve 2 gen fonksiyonlar› da henüz tam olarak anlafl›lm›fl de¤ildir. Her iki gen ürünü de nükleusta yer almakta ve
transkripsiyonda regülatör görev ald›klar› düflünülmektedir.
Bu genlerin ürünü olan proteinlerin Rad 51 isimli çift sarmal
DNA’ n›n radyasyon sonras› tamirinin regülasyonunda görev
alan bir genle iliflkili olmas›, bir anlamda DNA onar›m›ndan da
sorumlu olduklar›n› düflündürmektedir. Di¤er bir deyimle bu
genler hücre büyüme ve proliferasyonundan direk olarak sorumlu olmasa da mutasyonlar› DNA replikasyonunda hatalara
neden olaca¤›ndan hücre büyüme ve proliferasyonundan direk
olarak sorumlu olan genlerde defektlere neden olur. Son yay›n-
10 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
lar, BRCA2 gen ürününün Fankoni anemisinin bir tipinden sorumlu olan FANCD1 oldu¤unu göstermifltir. Ayr›ca di¤er Fankoni ürünleri ve ataksi telenjiektazi (ATM) gen ürünleri de
BRCA1 proteini ile iliflkiye girmektedir. Bu nedenle konjenital
anomaliler, progresif kemik ili¤i yetmezli¤i ve kansere yakalanma flans›n›n artt›¤› bir sendrom olan Fankoni anemisinden sorumlu di¤er genlerin meme kanseri ile iliflkisinin araflt›r›lmas›
son günlerde önem kazanm›flt›r (37,38).
Di¤er Tümör Bask›lay›c› Genler
PTEN, FHIT ve VHL k›saca özetlenecek olursa (2):
Kromozom 10 uzun kolunda yer alan PTEN (Phosphatase
and TENsin Homolog) geni endometrium, meme, prostat kanseri ve glioblastomda kay›p göstermektedir. Hem protein hem
de lipid fosfatazd›r. Etkisini PI3K/AKT yolu üzerinden yapar.
Bu yol normalde büyüme faktörlerinin reseptör tirozin kinazlara ba¤lanmas› sonras› RAS/JAK/STAT yolu ile birlikte uyar›l›r: PI3K, PDK yi aktive eder, o da fonksiyonlar› çok önemli
olan serin/threonin kinaz AKT yolunu uyar›r: AKT, p53’te ve
apoptozda bahsetti¤imiz BAD ve MDM2 gibi çok say›da substrat› fosforile etmesinin yan›s›ra hücrenin yaflam›n› uzatmakta,
ayr›ca tüberoz skleroz tümör bask›lay›c› gen kompleksini
(TS1/TS2) inaktive etmektedir. Her ne kadar kazan›lm›fl PTEN
fonksiyon kayb› çeflitli kanserlerde en çok görülen PI3K/AKT
sinyal yolu aktivatörü ise de, PI3K dahil bu yolda bulunan çeflitli elemanlardaki mutasyonlar› topluca düflünürsek kanserlerde en s›k mutasyon gösteren yol oldu¤u fikrine ulaflaca¤›m›zdan, bu yol ve bu yolu hedefleyen moleküler ilaçlara son
y›llardaki artan ra¤betin nedenini kolayca anlayabiliriz (39,40).
FHIT: 3p14 yerleflimli bu tümör bask›lay›c› gen frajil bir
kromozom bölgesidir (Fragile HIstidine Triad) ve daha ziyade
ekzojen karsinojenler taraf›ndan delesyon sonucu inaktive oldu¤u düflünülmektedir. FHIT geninin kodlad›¤› protein hidrolaz aktivitesi olan bir oligofosfatt›r (ApnA) ve hücre diferansiyasyon ve apoptozunda fonksiyonu olan hücre içi sinyal ileticidir. FHIT gen ekspresyonu kayb›n›n meme, mesane, serviks,
pankreas ve Barett zemininde geliflen özofagus adenokanserlerinde tümörün ilerlemesi ile iliflkili oldu¤u bildirilmifltir
(2,3,41).
Von Hippel Lindau (VHL): Üçüncü kromozomun k›sa kolunda yer alan bu gen ailevi renal kanserler, feokromasitoma ve
ve sanral sinir sistemi hemanjioblastomlar›, retina anjiomlar›
ve renal kistler ile karakterlidir, sporadik renal hücreli kanserlerle de birlikte olabilir.
Apoptozu Regüle Eden Genler-Apoptozdan Kaç›fl
Neoplastik hücrelerin ço¤alabilmesi için sadece büyümeyi indükleyen genlerin aktivasyonu ya da büyümeyi dizginleyen
genlerin inaktivasyonu yeterli olmaz, ayn› zamanda programl›
hücre ölümünü regüle eden genlerde de bozukluk olmas› yani
kanserli hücrenin ço¤almak için apoptoz engelini de aflmas›
flartt›r. Normal flartlar alt›nda genomu zedelenen hücre, programl› olarak ölmeye sürüklenerek mutant hücrelerin ço¤almas› engellenmektedir.
Apoptoz regülatörü genler (ço¤u ‘’b’’ harfi ile bafllayan üç
harfli genler) mitokondriden sal›nan ve sitokrom C arac›l›¤› ile
apoptozu regüle eden gen gurubudur; apoptozu indükleyen
(apoptotik: ölüm agonistleri) ya da engelleyen (antiapoptotik:
ölüm antagonistleri) genlerdir. Homodimer ya da kompetitif
heterodimerler oluflturan bu iki gen ailesi aras›nda antagonistlerin agonistlere oran›, hücrenin apoptotik bir stimulusa nas›l
cevap verece¤ini tayin eder. Apoptotik gen ailesi üyeleri aras›nda bax, bak, bcl-XS; apoptozu engelleyen antiapototik gen ailesi üyeleri bcl2, bcl-XL yan›s›ra bad, bid gibi apoptotik ve antiapoptotik proteinler aras›ndaki dengeyi regüle eden genler de
bulunur. Bir tümör bask›lay›c› olmakla birlikte ayn› zamanda
apoptoz regülatörü olan p53’ün etkisi, düzeltilemeyen DNA
hasar› varl›¤›nda hücre ço¤almas›na engel olmak ve hasarl›
hücreyi ortadan kald›rmak için, apoptotik bax genini indüklemesinden kaynaklanmaktad›r. Yine nükleer transkripsiyon
faktörü onkogenler aras›nda say›l›rken apoptozla iliflkisinden
bahsedilen myc geni ise, ancak ortamda yeterli büyüme faktörü
varsa hücreyi proliferasyona götürebilmekte, yoksa proliferasyon engellenmekle kalmay›p in vitro ortamda hücreler apoptoza sürüklenmektedir.
Bununla birlikte apoptoz regülasyonu her zaman mitokondrial proteinler arac›l›¤›yla olmaz. fas onkogeninin ligand›na ya
da Tümör Nekroze edici Faktör’ün (TNF) kendi reseptörüne
ba¤lanmas›, sitotoksik T hücrelerinden Garanzim B salg›lanmas›; mitokondrial enzimlerin sitokrom C üzerinden indirek uyard›¤› bafllang›ç ve infazc› kazpazlar› direkt olarak uyarmaktad›r.
Kaspaz terimi, bu enzim ailesinin ‘‘c’’ (cistein proteaz), ‘‘aspaz’’
(molekülü aspartik asit bölgesinden kesebilme) katalitik özelliklerini gösterir. Kaspaz ailesi hücre ölümündeki yer al›fl s›ras›na
göre bafllang›ç (apaf-1 molekülünü ba¤layan kaspaz 9 ile fas-fas
ligand iliflkisi ile aktive edilen kaspaz 8) ve infazc› bireylerden
oluflmaktad›r. Bafllang›ç kaspaz tetiklenince enzimatik ölüm
program› h›zl› ve s›ral› bir flekilde aktive edilir ve infazc› kaspazlar, özellikle kaspaz 3 aktivasyonu ile hücre iskelet proteinleri ile
nukleer matriks proteinleri y›k›l›r (1-3,6,23,25,42,43).
S›n›rs›z Ço¤alma Potansiyeli: Telomeraz,
Telomer ve Kanser
Normal flartlar alt›nda hücreler belli bir say›da bölünmeden
sonra terminal –art›k bölünmeyen- bir duruma gelir. Bu bir
anlamda “gençlik ve bölünebilme – yafllanma ve bölünememe”
davran›fl›n›n kromozom uçlar›nda bulunan ‘’telomer’’ isimli,
hücrenin bölünmesini ve ömrünü sayan sayaç olarak kabul
edilebilecek özel yap›lar sayesinde kontrol edildi¤i düflünülmektedir. Normalde her hücre 60-70 kere bölünebilmekte, daha sonra bölünme kapasitesini yitirerek “yafllanma” faz›na girmektedir; bu olay her bölünmede telomerlerin k›salmas›, belli
bir k›salma sonras› ise DNA tamir mekanizmalar› taraf›ndan
çift sarmal DNA hasar› olarak alg›lan›p, p53 ve Rb ürünleri arac›l›¤› ile hücre döngüsünün durdurulmas›yla sa¤lan›r. Buna
karfl›l›k, germ hücreleri gibi bölünmesi sürekli devam etmesi
gereken hücrelerde “telomeraz” enzimi bulundu¤undan telomer k›salmas› ile bafl edilebilmekte, hücrelerin ard›fl›k flekilde
ço¤almas›na imkan sa¤lanmaktad›r. Telomerlerin k›salmas›na
ra¤men hücrenin ço¤almaya devam etmesi, kromozom insta-
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
bilitesini art›rarak tümor progresyonuna katk›da bulunur. p53
ya da Rb mutasyonlar› ile hücre döngüsü kontrol noktalar›n›n
inaktif hale getirildi¤i durumlarda hücreyi korumak için kromozomlar›n k›sa uçlar› ucuca eklenerek hücre kurtar›lmaya cal›fl›l›r, ancak bu hatal› tamir sistemi daha da yeni DNA hasarlar›na yol açar ve “kromozom instabilitesi” ortaya ç›kar. Di¤er
bir tabirle, tümör hücresinin sonsuz ço¤almas› için büyüme
kontrolunun kayb› yeterli de¤ildir, ayn› zamanda hücre yafllanmas› ile bafl edilmesi ve kromozom instabilitesi de gereklidir.
E¤er kriz an›nda hücre telomeraz aktivitesini sa¤layabilirse
ölümden kaçabilir, ancak telomeraz aktivasyonu öncesi genomik instabilite s›ras›nda çok say›da mutasyonun birikmesi nedeni ile hücre maligniteye ilerlemekten kaçamaz. Kanserlerin
%80’inden ço¤unda anormal telomeraz aktivitesi sonucu oluflan bir telomer korunmas› vard›r, baz› kanserlerde ise DNA rekombinasyonu arac›l›¤› ile oldu¤u düflünülen alternatif telomer
uzama mekanizmalar› bildirilmektedir, böylece tümör hücreleri uzun yaflar ve daha çok bölünebilir (1-3,6,20,21,23, 44).
Tümör Damarlanmas› : Anjiogenezis
Yukarda sayd›¤›m›z tüm anormallikler mevcut olsa da, e¤er solid bir tümörün damarlanmas› yoksa 1-2mm den daha fazla
büyümesine imkan yoktur. Gerek oksijen ve besin, gerekse
at›klar›n diffüzyon yoluyla geçmesi maksimum 1-2mm mesafeye hitabetti¤inden normal dokularda oldu¤u gibi, tümörler
de oksijen ve besin sa¤lamak ile at›klar›n at›l›m› için damarlanmaya ihtiyaç gösterir. Damarlanma hem tümör büyümesi hem
de metastaz oluflumunda çok önemlidir, damarlanmas› iyi olmayan tümör nekroza gider. Bununla birlikte bu damarlanma,
normalde gördü¤ümüz damarlanmadan farkl›l›klar gösterir:
damar duvarlar› kuvvetli de¤ildir, afl›r› geçirgendir, dilatedir,
iliflkileri rastgeledir (2,6,45).
Damarlanma sadece hücre beslenmesini sa¤lamakla kalmaz, endotelden sal›nan çeflitli büyüme faktörleri sayesinde de
tümör büyümesi indüklenir. Damarlanma için gerekli faktörler
hem bizzat tümör hücrelerinden hem de makrofajlar ve di¤er
iltihap hücrelerinden salg›lanmaktad›r. Bu faktörler aras›nda
özetle insulin benzeri büyüme faktörü (IGF), PDGF say›labilir.
Tümör büyümesinin erken dönemlerinde damarlanma yoktur
ve tümör in situ olarak y›llarca kalabilir. Anjiogenik faktörlerin
sal›n›m› ya da inhibitörlerin ortadan kalkmas› ile damarlanma
bafllar, bu faktörler tümör hücrelerinin kendisi yan›s›ra stromal
hücreler ve makrofajlardan da salg›lanabilir. Pek çok proteaz
ekstrasellüler matrikste depolanan bFGF salg›layabilirken, potent angiogenez inhibitörleri olan angiostatin, vaskülostatin ve
endostatin s›ras› ile plazminojen, kollagen ve transthyretin parçalanmas› ile ortaya ç›kmaktad›r. Oksijenin nisbi olarak biraz
da olsa azalmas› oksijene hassas bir transkripsiyon faktörü olan
HIF-α (hipoksinin indükledigi gen) ortaya ç›k›p VEGF ve
bFGF gibi çesitli angiogenik sitokinlerin salg›lanmas›n› aktive
eder. Bu faktörler tümöre do¤ru endotel büyümesini uyar›r.
VEGF ayn› zamanda dolayl› olarak Notch sinyal yolunu da
uyararak yeni damarlar›n dansitesini ve dallanmas›n› da regüle
eder.
11
Gerek angiogenik gerekse antianjiogenik faktörler, kanserde s›kl›kla mutasyon gösteren genler tarafindan regüle edilmektedir: Mesela normal hücrelerde mutant olmayan p53, antianjiogenik bir molekül olan trombospondin 1’i indükleyerek
ya da VEGF gibi anjiogenik molekülleri bask›layarak angiogenezi önler. Bu nedenlerle yukar›da bahsedilegelinen p53 özelliklerine ilaveten, burada da p53 kayb›n›n angiogenezis için uygun bir ortam oluflturdu¤u görülmektedir. Ayr›ca VEGFin mutant RAS-MAPkinaz yolundan da indüklenebildi¤i anlafl›lm›flt›r. bFGF ve VEGF tümörlerde s›kl›kla eksprese olduklar›ndan
BEVACIZUMAB isimli monoklonal anti-VEGF antikoru son
zamanlarda kullan›ma girmifl ve çeflitli kanserlerde kullan›lmaya bafllam›flt›r. Ayr›ca NOTCH aktivasyonunu inhibe eden bir
baflka antikor stratejisi daha kabullenilmifltir (1-3,21,23,31,39).
Tümör ‹nvazyon ve Metastaz›
Metastaz, tümör hücrelerinin primer tümörden farkl› bir bölgede yerleflip ikincil tümör oluflturmas›d›r. Bu özellik benign
tümörleri malign tümörlerden ay›ran en önemli fark olup çok
basamakl› tümör progresyonunun sonra gelen ama önemli basamaklar›ndand›r.
‹nsan tümörlerinin ço¤u primer neoplazm›n etkilerinden
dolay› de¤il, yayg›n metastazlar nedeni ile ölüme neden olmakta ve metastaz, tedavi baflar›s›zl›lar›n›n baflta gelen nedenini
oluflturmaktad›r. Asl›nda metastaz primer tümörden hücrelerin vücut boflluklar›na dökülmesi yoluyla da olabilmektedir
ama metastaz denince ço¤unlukla akla lenfatik yolu ile lenf
nodlar›na ya da kan yolu ile vücut organlar›na olan yay›lma gelir. Primer tümörden milyonlarca hücre dolafl›ma geçse bile
gerçekte bu hücrelerin sadece çok az› metastaz yapabilme kapasitesine sahiptir. Metastaz, meme kanserlerinde s›kça görüldü¤ü gibi primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan y›llarca sonra dahi ortaya ç›kabilir, ama kanser hastalar›n›n pek ço¤unda
tan› s›ras›nda metastaz mevcuttur; bu da ‘kötü prognoz’ ile efl
anlaml›d›r. Bu nedenle metastatik potansiyeli belirleyen parametreler klinik olarak son derece önemlidir (2,20,21,46-50).
Metastaz Geneti¤i
Tümör hücresinin metastaz yapabilmek için di¤er hücrelerden
ayr›lmas›, ekstrasellüler matrikse tutunmas› ve onu parçalayarak ilerlemesi, bunun için yeterli hareket (migrasyon) kapasitesine sahip olmas›, damar veya lenfatik içerisine girdi¤inde veya
dokuda konakç› immün sisteminden kaçmak ya da korunmak
için yeterli korunmaya sahip olmas› gerekir.
Kanser metastaz›na yol açan olaylarla ilgili yukar›daki özetten de anlafl›labilece¤i gibi hücreleraras› ve hücre-matriks adhezyonunda, motilitede de¤ifliklikler oluflturabilen, çevre dokuya invazyon, lenfatik ve vasküler yap›lara ulafl›m sa¤layan,
bu bölgelerde yaflam› sürdürme ve konakç› defans mekanizmalar›na karfl› koyma ya da sekonder bölgelerde konaklama ve yeni kitleler oluflturma için gerekli genlerin aktivasyonu ile oluflur (6,46-49). ‹lgili olaylar›n detay› ve iliflkili genlerin pek ço¤u
afla¤›da özetlenece¤i üzere bugün için anlafl›lmakla birlikte
mikrometastazlar›n önceden tayini ve metastatik hastal›k için
seçici tedavi uygulan›m› hala onkolojinin önemli problemleri
aras›nda yer almaktad›r (20).
12 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
Metastazla ilgili genler, metastaz evreleri göz önüne al›narak anlat›lmaya çal›fl›lacakt›r.
Tümör henüz lokalize iken, yukarda detayl› olarak anlat›ld›¤› üzere, önce hücre transformasyonu ve sonra transforme
hücrenin ço¤alarak büyümesi aflamalar›ndan geçer. ‹nvazyon
ve metastaz için neoplastik hücrelerin di¤erlerinden farkl› özellikler tafl›mas› flartt›r. Primer tümördeki hücrelerin sadece bir
k›sm›n›n bu ilave mutasyonlar› tafl›yabilece¤i aç›kt›r.
Hücreleraras› ‹liflkiler
Öncelikle metastaz yapacak bu hücrelerin di¤erlerinden kopabilmesi gerekir –metastatik hücre hücreleraras› adhezyonun
azalmas› ile di¤erlerinden ayr›labilmeli, daha sonra hücreleraras› matriks içerisinde ilerleyebilmek için matrikse ba¤lanma ve ve
onu parçalayabilme özelliklerine sahip olmal›d›r. Hücreleraras›
iliflkiler kadherin ailesi taraf›ndan sa¤lan›r, epitel hücreleri aras›nda yerleflen E-kadherinler hücre içinde β-katenin ve aktin iskeletine ba¤lan›r. Endometrioid endometrium ve over kanserlerinde, baz› kolon ve meme adenokanserlerinde oldu¤u gibi Ekadherin ekspresyonu azal›r ve hücreleraras› ba¤lant› gevfler.
Ayr›ca E-kadherin hücre iskeletine kateninler arac›l›¤› ile ba¤lanarak fonksiyon gördü¤ü için E-kadherin bozulmasa da katenin
gen mutasyonlar› varl›¤› ayn› sonuca götürmektedir (2).
Ekstraselluler Matrikse ‹nvazyon
Tümör hücrelerinin hücreleraras› matriks proteinlerine ba¤lanmas› ve polarizasyonu da bozulmufltur: bu ifllev, bazal
membranda bulunan laminin ve fibronektine ba¤lanan integrinler sayesinde baflar›l›r. Normal flartlar alt›nda hücreleraras›
adhezyon kayb› hücreyi apoptoz ile ölüme götürmekte ise de
tümör hücreleri bu tip ölüme rezistand›r.
‹nvazyon için bazal membran ve hücreleraras› ba¤ dokusunun parçalanmas›, ya tümör hücreleri taraf›ndan direk olarak
salg›lanan, ya da tümör hücrelerinin uyarmas› ile stromal/iltihabi hücrelerden salg›lanan proteolitik enzimler sayesinde olmaktad›r. Ekstrasellüler matriks, bazal membrandaki kollajen
tip IV’ü parçalayan matriks metaloproteinazlar (MMP), katepsin D, ürokinaz plasminogen aktivatorü gibi moleküller arac›l›¤› ile olur. Bahsedilen basamakta sadece interstitsyel matriksin y›k›lmas› de¤il, ayn› zamanda ekstrasellüler matriksin parçalanmas› ile kemotaktik – angiogenik ve büyüme üzerine pozitif etkileri olan faktörlerin de a盤a ç›kmas› söz konusudur
(6,51).
Metastatik hücre böylece bazal membran› parçalar, “migrasyon” ad› verilen yine kompleks ve birçok sinyal molekülü /
reseptörünü içeren çok basamakl› bir süreçle, parçalanan bazal
membran ve proteolize u¤rayan hücreleraras› matriksten lenfatik ve vasküler yap›lara gelip, duvarlar›n› yukar›daki ekstrasellüler matriks parçalamas›na benzer bir biçimde parçalayarak
dolafl›ma ulafl›r.
land›r›lan apoptoz yan›s›ra immün mekanizmalar gibi çeflitli
yollarla ortadan kald›r›lmaya çal›fl›l›r. Bununla birlikte tümör
hücreleri kendi aralar›nda (homotipik) ve kan hücreleri-trombositler ile (heterotipik) agregatlar oluflturarak yaflamlar›n›
uzatmaya çabalar, koagülasyon faktörlerine ba¤lan›p aktive
ederek emboli oluflturabilir. Varaca¤› hedefte metastaz›n ilk
basamaklar›ndakine benzer flekilde integrin, laminin reseptörleri gibi adhezyon molekülleri ve proteolitik enzimlerin yard›m›yla endotele tutunarak bazal membran› aflar (1-3).
Metastaz için seçilen organ genellikle primer tümörün tipi
ve yerleflimine ba¤l›d›r ve ço¤unlukla dissemine olan hücreler
anatomik yol izler, di¤er bir deyimle, karfl›lafl›lan ilk kapiller
yatak veya lenfatik yolu ile olur. Lenf nodlar›na ulaflt›¤›nda tümör hücreleri subkapsüler sinüslerde retiküler fibrillere laminin, fibronektin, kollagen IV gibi yukar›da bahsedilen invazyon
s›ras›nda ifllevi olan ekstrasellüler matriks molekülleri ile tutunur.
Bununla birlikte metastazda bronflial kanserin adrenallere,
beyine; meme kanserinin karaci¤ere, kemik, overlere, prostat
kanserinin kemi¤e ya da melanomun beyine olan metastazlar›
gibi -yukar›da bahsedilenden farkl› metastaz yollar› için- Stephan Paget 1889’da ‘seed and soil’ (‘tohum ve toprak’) hipotezini ortaya atm›flt›r: özel kanser hücreleri (tohum) baz› özel organlarda yerleflmeye e¤ilimlidir (toprak). Metastaz olacak organ uygun olmal›, yeterli miktar ve uygun tipte büyüme faktörleri içermeli, tümör hücrelerini ‘y›k›c›’ proteaz inhibitörleri bak›m›ndan fakir olmal›d›r. Organ tropizmi için tümör hücreleri
hedef organ endotellerine has adhezyon molekülleri eksprese
edebilir, hedef organ taraf›ndan baz› kemoatraktif maddeler sal›nabilir ya da tam tersine, baz› organlar metastaz için uygun
olmayan özellikte maddeler içeriyor olabilir (46).
Endotele tutunmada üzerinde en çok çal›fl›lan molekül,
normalde T lenfositlerin görev yapaca¤› bölgeye gitmesinde rolü olan CD44 molekülüdür ve prostat, larinks, serviks ve endometrial kanserlerinde önemli prognostik rolü mevcuttur (13,52-54).
Neden her tümör metastaz yapmaz? Metastaza neden olan
gen de¤iflikleri nelerdir? sorular› henüz aç›klanabilmifl de¤ildir,
“klonal evolüsyon”, “metastatik signatür” modelleri, konakç›n›n genetik zemini veya “kök hücre” hipotezleri ile aç›klanmaya çal›fl›lmaktad›r (46-48,50,55).
Bugün için tek bir ‘metastatik’ ya da ‘metastaz bask›lay›c›’
gen tariflemek mümkün de¤ildir, yukar›da anlat›lmaya çal›fl›lan metastaz olay›n›n çeflitli basamaklar›nda yer alan moleküller (adhezyon molekülleri, reseptörleri, kollagenazlar, antikollagenazlar, motilite faktörleri, tümör antijenleri) metastaz ile
ilgili genler olarak düflünülmelidir ancak bu genlerin ekspresyonunun zamanlanmas› tümör hücresinin yaflam› için son derece önemlidir. Metastaz bask›lay›c› oldu¤u iddia edilen genler
Tablo 19-5’de özetlenmifltir (3,6,20,39,46-48,55-59).
Vasküler Da¤›l›m, Yerleflme (homing) ve Kolonizasyon
Kanserde Gen Regülasyonu Bozukluklar›,
Genomik ‹nstabilite, DNA Tamir Bozukluklar›
Dolafl›ma giren tümör hücresi; mekanik bas›nç, hücreleraras›
adhezyon kayb› nedeni ile indüklenen ve ANOIKIS olarak ad-
Gerçekte çevremizde çok yo¤un bir DNA zedeleyici etken okyanusu bulunmas›na ra¤men kanserin her bireyde görülüyor
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
TABLO 19-5
13
Muhtemel Metastaz Bask›lay›c› ve ‹ndükleyici Genler
Bask›lay›c› Gen
‹lgili Kanser
Mekanizma
nm23 (NDPK) ailesi
PTEN
E-Kadherin
MK4
KiSS-1
BRMS 1
DPC4
Mikro RNA 335 ve 126
Meme, kolon,larinks, serviks, melanom
Prostat, glioma, meme
Pek çok adenokarsinom
Prostat
Melanom, meme
Meme
Kolorektal, pankreas
Meme
G protein sinyal, mikrotübül birleflmesi
Migrasyon, fokal adhezyon
Hücreleraras› adhezyon
Strese cevap
Sinyal iletimi
Hücreleraras› iletiflim
?
Gen ekspresyonu de¤iflikli¤i
‹ndukleyici Gen
‹lgili Kanser
Mekanizma
SNAIL, TWIST
Meme
Epitelyal-mezenkimal geçifl
olmamas›n›n nedeni, organizmada DNA zedelenmesini tan›ma
ve e¤er normale dönebilecek bir zedelenme ise de tamir edebilme yetene¤inin var olmas›ndand›r. DNA tamir mekanizmalar›nda kal›tsal defekt bulunan kifliler ya da oluflan sporadik defektler, bu genlerin onkogen niteli¤inde olmamas›na ra¤men
hücre bölünmesi ile ilgili genlerde oluflabilecek mutasyonlara
öncelik ederler. Asl›nda “genom instabilitesi” için DNA tamir
geninin her iki kopyesi de zedelenmifl olmal›d›r, bununla birlikte gen dozaj› ile (di¤er bir deyimle haploinsufficiency) ile
kansere neden olan DNA tamir genleri de vard›r. Genelde 3 tip
DNA tamir mekanizmas›; “mismatch” repair (yanl›fl eflleflme
tamiri), nükleotid eksizon tamiri ve rekombinasyon tamiri fleklinde özetlenebilir. Mismatch tamir geninin ailevi bozuklu¤u
durumu Herediter Nonpolipozis Kolon kanseri sendromu
(HNPCC); nükleotid eksizon tamiri genlerinde kal›tsal bozukluklar XerodermaPigmentozum (XP), homolog rekombinasyon tamiri bozukluklar› ise Bloom sendromu, Ataksi-Telenjiektazi-Fankoni anemisi örnekleriyle k›saca özetlenecektir.
Mismatch Tamir hatalar›: Herediter
Non-Poliposis Kolorektal Kanser
Ailevi non-polipozis kolorektal kanser sendromu (HNPCC)
öncelikle çekum ve ç›kan kolonu ilgilendiren kanserlerle belirir
ve DNA yanl›fl eflleflmesini tamir eden genlerin bozukluklar› ile
oluflur. Herhangibir DNA dizisinin ço¤almas› gerekli oldu¤u
durumlarda, DNA bazlar›n›n do¤rulu¤unu kontrol eder, varsa
yanl›fllar› düzeltir. Aksi taktirde genomdaki hatal› ço¤alma, zaman içerisinde birikerek yukar›da bahsedilegelen “kanser oluflumu” genlerini de ilgilendirecektir.
Mismatch tamir genleri “mikrosatellit instabilitesi” (2,5)
ile karakterlidir. Mikrosatellitler, bir ila alt› nükleotidden oluflan ve k›saca, genom boyunca rastgele tekrarlayan birimlerdir
ve normal bir kiflide uzunluklar› sabit kalmakta olmas›na ra¤men HNPCC ailelerinde genlerin stabil olmamalar› nedeni ile
tümör hücrelerinde uzunluklar› artar ya da k›sal›r ve ayn› hastan›n normal hücrelerinde bulunmayan alleller ortaya ç›kar›r.
Birçok DNA mismatch tamir geni olmakla birlikte 2p16 yerleflimli MSH2 ile 3p21 yerleflimli MLH1 genlerindeki germline
mutasyonlar bu hastalar›n en az›ndan üçte birinde mutlaka
mevcuttur. HNPCC sendromu tüm kolon kanserlerinin %5inden az›n› oluflturmakla birlikte, bu genlerdeki de¤ifliklik sporadik kolon kanserlerinin %15-20’sinde görülmektedir. Afla¤›da
detayl› anlat›laca¤› üzere sporadik endometrioid tip endometrial kanserler ile endometrioid over kanserlerinde de mutasyon
gösterirler. Genetik iflleyifl ve kal›t›m bak›m›ndan DNA tamir
genleri tümör bask›lay›c› genlere benzemekle birlikte onlardan
farkl› olarak hücre büyümesiyle direkt iliflki göstermezler. Do¤rusunu söylemek gerekirse, HNPCC ailelerindeki defektler,
TGF-βRII, β-katenin yolundaki baz› genler, BAX gibi büyümeyi regüle eden di¤er onkogen ve tümör bask›lay›c› genlerde de
hatalara neden olur (2,3,5,20,42,60,61).
Nükleotid eksizyon tamiri hatalar›: Xeroderma
Pigmentozum
Günefl ›fl›n›ndaki ultraviyole radyasyonun neden oldu¤u pirimidin çiftlerindeki hatal› ba¤lanma, “nükleotid eksiyon tamiri” ile düzeltilir, ve bu yolakta bulunan proteinlerden herhangibirinin kal›tsal yoklu¤u Xeroderma Pigmentozum hastal›¤›na
yol açar (62).
Homolog rekombinasyon hatalar›: Bloom sendromu
(BS), Ataksi-Telenjektazi (A-T) ve Fankoni anemisi (FA)
Bu grup hastal›klar otozomal resesif geçifllidir ve defektli hastalar BS ve A-T’de oldu¤u gibi ya iyonize radyasyon, ya da FA’deki çeflitli kemoterapötikler gibi DNA ba¤lay›p zedeleyici ajanlara afl›r› sensitivite gösterirler. Bu gruptaki hastal›klar›n fenotipleri de oldukça kar›fl›kt›r, kansere predispozisyona ilaveten mesela A-T nöral semptomlar, FA kemik ili¤i aplazisi, BS ise geliflim defektleri ile gider. Daha önce de belirtildi¤i gibi, A-T’de
mutant olan ATM geni iyonize radyasyonun oluflturdu¤u DNA
hatas›n› tan›y›p tamir eden bir gendir. BS ilgili gen 15.ci kromozomda yer al›r ve homolog rekombinasyon ile oluflan DNA
tamirinde görev yapar. Fankoni anemisi gen kompleksinde 13
ayr› gen vard›r ve herhangi birindeki defekt FA hastal›¤›na neden olur. Konumuzla çok ilgili olarak BRCA2 geni de bu hastalar›n bir k›sm›nda defektlidir (63).
14 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
Epigenetik De¤ifliklikler ve Metilasyon
Genetik de¤iflikliklerin ço¤u tümör gelifliminin belirli evrelerine has iken; epigenetik de¤ifliklikler, mutasyon olmadan gen
ekspresyonunda oluflan kal›tsal ve geri dönüflümlü de¤ifliklikleri simgelemektedir. DNA metilasyonu ve histon genlerinde
translasyon sonras› olan modifikasyon, gen ekspresyonunu etkileyen en önemli epigenetik de¤iflikliklerdir. Normalde memeli genomundaki farkl›laflm›fl somatik hücrelerde genomun
büyük bir k›sm› eksprese olmaz, 5’-CpG-3’ dinükleotidlerinin
bir k›sm›nda oluflan DNA metilasyonu ile genomun %80’i metillenmifl, modifiye edilmifl ve sessiz hale getirilmifl olup DNA
heterokromatin fleklinde kompaktlaflt›r›lm›fl flekildedir. Ancak
kanser hücreleri global bir hipometilasyon ve baz› promotorlarda seçici olarak hipermetilasyon ile karakterlidir. Kolorektal
kanser hücrelerinde ve adenomatöz poliplerde DNA metilasyonunda azalma bulunmufltur (3,22,64).
Son y›llarda baz› tümör bask›lay›c› genlerde mutasyon olmadan, promotorlar›nda oluflan hipermetilasyonla inaktif hale
getirildikleri anlafl›lm›flt›r. Buna en güzel örnek, iki tane tümör
bask›lay›c›y› p14/ARF ve p16/INK4A’y› kodlayan CDKN2A’da
oland›r: p14 kolon ve mide kanserlerinde, p16/INK4A çeflitli
kanserlerde epigenetik olarak susturulmufltur. CDKN2A loküsünün kodlad›¤› genler p53 ve RB ile iliflkili olduklar›ndan, tek
bir epigenetik de¤ifliklik, iki ayr› tümör bask›lay›c› geni birden
inaktive etmeye neden olur. Metilasyonla susturulan di¤er tümör bask›lay›c› genler aras›nda meme kanserinde BRCA1, renal hücreli karsinomda VHL, kolorektal kanserde MLH1 DNA
tamir geni say›labilir. Metilasyon ayn› zamanda gen veya kromozomun maternal ya da paternal allelinin metilasyon ile
inaktive edildi¤i “genomik imprinting” olay›nda da yer ald›¤›ndan, baz› tümör hücrelerinde tersi bir olay yani demetilasyon
ile oluflacak imprinting kayb› sonucu - iki allelin birden ekspresyonu- da söz konusu olabilmektedir. Son y›llarda deney
hayvanlar›nda oluflturulan genom hipometilasyonunun, kromozom instabilitesi ve artan tümör insidans›na neden olmas›
epigenetik de¤iflikliklerin direk olarak tümör geliflimine katk›s›n› vurgulam›flt›r; bu nedenle, tümör bask›lay›c› genlerde
DNA bölgelerini demetile eden potansiyel tedavi ajanlar›n›n
gelifltirilmesine yönelik çal›flmalar artm›flt›r (2,3,5,23).
Kromatin de¤iflikliklerinin karsinogeneze katk›s› daha az
anlafl›labilmifltir, bugünkü bilgilere göre asetilasyon ve metilasyon gibi çeflitli histon modifikasyonlar› transkripsiyonun aktivasyon veya represyonuna neden olur, EZH2 gibi çeflitli kromatin modifikatör enzimleri meme ve prostat kanserleri gibi
baz› tümörlerde afl›r› eksprese olmaktad›r. EZH2, hücre kültürlerinde p21 gibi tümör bask›lay›c›lar› represe etmekle birlikte
in vivo tümörlerdeki hedefleri henüz anlafl›lm›fl de¤ildir. Ayr›ca kromatin biçimleyici enzimler ile DNA metilasyon mekanizmas› aras›nda da henüz tam olarak bilemedi¤imiz çok önemli
iliflkilerin oldu¤u düflünülmektedir (64,65).
ÇOK BASAMAKLI “MULT‹STEP”
KARS‹NOGENEZ, KOLOREKTAL
ADENOMA-KARS‹NOMA ‹LERLEY‹fi‹
Kolorektal karsinogenez, daha önce bahsedilen multipl genetik
de¤iflikli¤e iyi bir örnek teflkil eder. Kolorektal kanserin adenomdan geliflti¤ini destekleyen pekçok delil mevcuttur. Kolorektal kanser gelimesi için kabul edilen genetik model fiekil
19.3’de sunulmaktad›r (21). ‹zledi¤iniz genetik model flimdiye
kadar bildirilen çeflitli çal›flmalar›n biraraya getirilmesi ile oluflmufltur, ancak tam olmad›¤› ve afl›r› basite indirgendi¤ini kabul
etmek gerekir. Ayr›ca bu modelde gen ekspresyonu ya da aktivitesi, büyüme faktörüne cevap, angiogenezis, motilite ve kolorektal karsinom hücrelerini normal kolon epitel hücrelerinden
ay›ran ve son y›llarda üzerinde çal›fl›lan pekçok özelli¤in mevcut olmad›¤›n› hat›rlatmak gerekir (5,21-23).
fiEK‹L 19-3
Kolorektal kanser genetik modeli. Kolorektal kanserlerin büyük bir ço¤unlu¤unun adenomatöz polip zemininde on
y›llar süren bir zaman diliminde gelifltiklerini biliyoruz. Kal›tsal ya da somatik genetik de¤ifliklikler tümör inisiasyon ve progresyonunu
etkiler. Bu de¤iflikliklerde s›ralanma fark› olabilse de, tümörigenezisin çeflitli evreleri aras›nda s›k› bir iliflki vard›r (Fearon ER ve Vogelstein B. Cell 61:759,1990’dan modifiye edilmifltir).
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
KÖK HÜCRE, EMBR‹YON‹K KÖK HÜCRE,
iPS HÜCRE KAVRAMLARI
Güncel bir konu olmas› nedeniyle rejeneratif t›pta ufuk açan ve
bilgi sahibi olman›n çok yararl› oldu¤unu düflündü¤ümüz kök
hücre konusunda k›saca bilgi vermek istedik. Hücre farkl›laflmas› ile ilgili bilgilerin geliflmesi sayesinde, bu bilgiler kullan›larak kök hücrenin farkl›laflmas› ve sonuçta kalp, beyin, karaci¤er ya da kas gibi zedelenmifl insan dokular›n›n yerini alacak
flekilde organize edilmesi, bu dokular›n hastal›klar›n›n tedavisinde kullan›lmas› amac›na dayanmaktad›r.
Kök hücreler kendi kendini yenileme ve farkl›laflm›fl hücre
klonlar› oluflturma potansiyeline sahiptir. Normalde embriyonik geliflmenin erken evrelerinde ilerde organizmay› oluflturacak kök hücreler embriyonik kök hücre (ES) olarak adland›r›l›r, bilindi¤i üzere embriyonun blastosist evresindeki bu hücreler pluripotenttir (yani pankreatik adac›k hücreleri, hepatositler, nöronlar dahil vücudun her türlü dokusuna farkl›laflma ve
kendi kendini yenileme potansiyeline sahiptir). Pluripotent
kök hücrelerden türeyen bir sonraki jenerasyon multipotent
kök hücreler olup, geliflim potansiyelleri daha s›n›rl›dr; multipotent kök hücrelerden de, en sonra endoderm/mezoderm ya
da ektoderm embriyonik tabakalar›na ait farkl›laflm›fl hücreler
geliflir.
Eriflkinde ise kök hücreler genellikle ER‹fiK‹N KÖK HÜCRE ya da SOMAT‹K KÖK HÜCRE olarak adland›r›lan hücreler olup pek çok dokuda farkl› hücre tiplerini oluflturma kapasitesine sahiptir. Deri, intestinal mukoza, kornea ve özellikle
kemik ili¤i dokular›nda bu tip hücrelerin mevcut oldu¤u son
y›llarda anlafl›lm›flt›r. Eriflkin insan ve hayvanlar›n merkezi sinir sistemi dokular›nda bile kök hücre varl›¤› saptanmas› hayret uyand›rm›flt›r.
2006’da fareden ve 2007’de insan hücrelerinden türetilen
“Induced pluripotent kök hücreler” (iPS veya iPSCs) sayesinde
araflt›rmac›lar art›k hem embriyo kullanmadan pluripotent
hücre yapabilme flans›na sahip olmufl, hem de hastan›n bizzat
kendi hücrelerinden geliflirildikleri için tedavi amaçl› olarak
hastaya geri verildiklerinde graft vs host ya da immün at›l›m gibi problemlerin de ortadan kalkmas›na neden oldu¤undan 盤›r aç›lm›flt›r.
Bu geliflimi k›saca basamak basamak özetleyecek olursak,
önce eriflkin dokular›n farkl›laflm›fl hücrelerinden çekirdekleri
al›narak nükleusu ç›kar›lm›fl bir oosite transferi ve bu melez
oositin daha sonra do¤uracak kiral›k anneye (surragate mother) transfer edilmesi ile “reproduktif klonlama” 1997 y›l›nda
koyun Dolly örne¤inde baflar› ile yap›labilmiflti (2).
Bu geliflme sonras›nda ayn› teknik kullan›larak “terapötik
klonlama” ve insan hastal›klar›n›n tedavisi konusunda umutlar
artm›flt›r. Bu teknikte ise k›saca, hastaya ait insan fibroblast çekirdekleri, nükleusu olmayan insan oositine verilerek yaflam
kayna¤› baz› genlerin transferi sayesinde pluripotent olmalar›
sa¤lanan ES hücreleri oluflturulmakta, kiral›k anne karn›nda
de¤il de kültürde ço¤alt›labilen bu hücrelerin de daha sonra
kas, nöron, hematopoietik hücre gibi de¤iflik hücrelere farkl›laflmas› sa¤lan›p, prensip olarak sonradan kültür ortam›nda is-
15
tenildi¤i kadar ço¤altilabilen bu dokular›n hastaya geri verilmesi ile zarar görmüfl organlar›n yeniden oluflumu hedeflenmektedir. iPS hücrelere embriyosuz ES hücreler de denmektedir. Bununla birlikte tekni¤in güçlü¤üne ilaveten hem reproduktif hem de terapötik klonlaman›n yeniden programlanan
ES hücrelerinde histon metilasyon yetmezli¤i ve bozuk gen ekspresyonu gibi baz› genetik de¤iflikliklere yol açmas› en önemli
baflar›s›zl›k nedenlerindendir. Pek çok çal›flma sonras›nda ES
hücrelerinin pluripotent olmas›n› sa¤layan genlerin 4 önemli
transkripsiyon faktörü (Oct3/4, Sox2, c-myc ve Klf4) oldu¤u ve
farkl›laflmay› önleyici genin de Nanog ismi verilen “ebediyet
geni” oldu¤u anlafl›lm›fl ve kan›tlanm›flt›r. Eriflkin veya yenido¤an insan matür fibroblastlar› bu genler ile indüklenerek yeniden programlan›p iPS hücreleri oluflturularak, hem endodermal, hem mezodermal hem de ektodermal orijinli hücrelerin
elde edilebilece¤i ve orak hücre anemi modeli fareyi tedavi etmekte kullanabilece¤i gerçe¤i, genetik manipulasyon ve sonra
da transplantasyona ra¤men hücrelerin fonksiyon görmeye devam ettiklerini kan›tlamaktad›r. K›saca iPS hücreler oositlere
nükleer transfer gere¤i kalmadan, hastalara “kendilerine ait,
kendilerine has kök hücre tedavisi” ümidi vermektedir. iPS
hücrelerinin insan rejeneratif t›bb›nda kullanabilme rüyas›n›n
gerçekleflmesi, yeni gen aktarma metodlar›n›n gelifltirilmesi ve
transfer edilen indükleyici genler aras›nda asl›nda onkogen
olan c-myc ve Kfl4 genlerinin replase edilebilmesini gerektirmektedir (2, 65a).
iPS hücreler embriyonik kök (ES) hücreler gibi pluripotent
hücrelerle gen ve protein ekspresyonu, kromatin metilasyon
paterni ve farkl›laflma kapasitesi dahil pek çok yönden benzerlik göstermekte olsa da henüz gerçek ve do¤al pluripotent embriyonik hücrelerle olan iliflkileri araflt›rma evresinde oldu¤u
bildirilmektedir.
‹laveten, daha önceki iPS metodlar›nda genlerin orijinal
hücreye virüsler arac›l›¤› ile transfer edilmesi hedef hücrelerde
kanser oluflturma tehlikesi yaratmakta iken, daha sonra kendi
genlerini hedef hücre genlerine integre etmeyen adenoviruslerin kullan›m› bu tehlikeyi azaltm›fl, hatta etkinli¤i çok daha düflük olsa da virus kullan›lmaks›z›n plazmidler arac›l›¤›yla bu ifllemin yap›labilece¤i öne sürülmüfl; son olarak da 2009’da genetik modifikasyon için virüslere ihtiyaç olmaks›z›n iPS hücrelere direk protein verilerek pluripotent olmalar›n›n sa¤lanabilece¤i bildirilmifltir. Maalesef transfer edilen genlerden özellikle
c-myc geni asl›nda onkogenik oldu¤undan, bir sonraki generasyondaki farelerde %20 kanser geliflmesi baz› araflt›r›c›lar tarafindan iPS hücrelerin “insanlar tarafindan oluflturulan kanser
hücreleri” olarak isimlendirilmelerine neden olmufl ve bu tekni¤e karfl› gruplar ortaya ç›km›flt›r (65b).
En son bir geliflme olarak da yine Japonya Kyoto grubu,
matür hücrelerden oluflturulan hibrid hücrelerin önce geri
farkl›laflmas› (dediferansiasyon) ile pluripotent hale getirilmesi
ve daha sonra da istendi¤i yönde farkl›laflt›r›lmas›na gerek kalmaks›z›n direk olarak arzu edilen hücreye diferansiye edilebilece¤i fleklinde dikkat çekici raporlar da bildirilmektedir.
Çok popüler olan bu konuyu k›saca bu kitapta özet olarak
da olsa sunmak istememizin nedeni, art›k günümüzde, insan
16 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
diferansiye hücrelerinin, yukar›da sözü geçen baz› transkripsiyon faktörleri ile indüklenip yeniden programlanabilece¤inin
anlafl›lmas› ve bu ifllemin teknik olarak gerçeklefltirilebilmifl olmas›d›r. ‹ndüklenmifl pluripotent hücreler (ya da iPS hücreleri) olarak adland›r›lan bu hücrelerin keflfinin, kök hücre araflt›rma ve uygulanmas›nda 盤›r açmas› beklenmektedir. Ayr›ca,
kanserin ölümsüz/sonsuz ço¤alma kapasitesine sahip hücrelerden oluflmas›, baz› kanser hücrelerinin “kök hücre” özelliklerini tafl›d›¤›n› düflündürdü¤ünden, kanser dokusunun içindeki
kök hücrelerin saptanmas› ve o hücrelerin eliminasyonunun
kanserde kür sa¤lama umidini de uyand›rmaktad›r. Mevcut
kanser tedavilerinin baflar›lar›n›n s›n›rl› oluflu k›smen de olsa,
kanseri oluflturan malign kök hücreleri ortadan kald›rmaktaki
baflar›s›zl›¤›m›za ba¤l› olabilir.
J‹NEKOLOJ‹K ORGAN KANSERLER‹NDE
MOLEKÜLER ÖZELL‹KLER
Bu k›s›mdan itibaren, spesifik olarak jinekolojik organ kanserleri tek tek incelenecek; yukar›da anlat›lan mekanizma ve moleküllerdeki de¤iflilikler organ baz›nda özetlenecektir. Amac›m›z sadece prognostik parametrelerle iliflkiyi incelemek de¤ildir, bu moleküllerin karsinogenezde oynad›klar› roller de,
prognostik anlamlar› olmasa bile son derece önemlidir. Moleküler belirteçlerin jinekolojik kanserlerdeki durumunu inceleyen çal›flmalar›n ço¤u k›s›tl› hasta üzerinde yap›lan, ve multivaryant analizden yoksun olan, ya da multivaryant analize tüm
prognostik de¤iflkenleri dahil etmeyen de¤erlendirmelerdir. Bu
nedenle afla¤›da bildirilen iliflkilerin ço¤unun, sadece bizlere
önbilgiler veren sonuçlar olarak de¤erlendirilmesi uygun olur.
Bu bölümde, elinizdeki kitab›n onceki bask›s›nda anlatt›¤›m›z
bilgilerin ço¤unu tekrarlamay›p öncelikle en yeni bilgileri özetlemeyi ye¤ledik.
Serviks Kanseri: Karsinogenez ve
Moleküler Faktörler
Epidemiyolojik çal›flmalar serviks tümörigenezisinde seks yoluyla geçen bir ajan› etyolojik faktör olarak göstermifl, 1960 ve
70’li y›llarda özellikle HSV-2 sorumlu tutularak incelemeler yap›lm›fl, moleküler çal›flmalar HSV-2 ve serviks kanseri aras›ndaki iliflkiyi gösteremeyince HSV’ye olan ilgi kaybolmufltur.
1976’da Zur Hausen baz› human papilloma virus (HPV) tiplerinin serviks tümör oluflumu ile ilgili olabilece¤ini ileri sürdükten sonra epidemiyolojik çal›flmalarla desteklenen bu bulgu,
son zamanlarda moleküler biyolojik çal›flmalarda kan›tlanm›fl,
Zur Hausen’e 2008’de Nobel ödülü getirmifltir. Sonuç olarak
bugün servikal kanserde etyolojik faktör olarak HPV enfeksiyonunu gösteren yeterli dellillere sahibiz. Çift sarmal bir DNA
virüsü olan HPV enfeksiyonlar›n›n ço¤u geçicidir ve muhtemelen konakç›n›n hücresel ba¤›fl›kl›¤› ile ilgili olarak, tesbit
edildikten 1-2 y›l sonra latent hale gelir ya da kendili¤inden ortadan kaybolur. Papilloma virusleri genelde benign lezyonlarla
birlikte olanlar (düflük/intermediate riskli grup: tip 6, 11, 30,
34, 40, 42, 43, 44, 57) ve invaziv kanserlerle birlikte olanlar
(yüksek riskli=kanserle iliflkili grup: tip 16, 18, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58) olarak ikiye ayr›labilir. Yüksek riskli HPV enfeksiyonlar›n›n kendili¤inden ortadan kalkma ihtimali, düflük
risklilere göre az ve süresi de yavaflt›r; 36 aydan daha uzun sürerse de ihtimal hemen tamamen ortadan kalkar; üstelik enfeksiyonun uzamas› oran›nda lezyonun yüksek dereceli olma ihtimali artar. Benign lezyonlarda virus genomu serbest ve sirküler
nitelikte iken invaziv kanserlerde sirküler formdan epizomal
hale geçer ve konakç›n›n serviks hücresi DNA’s›na, ço¤unlukla
myc onkogeni bölgesine integre olur. Viral genomda ba¤lanma
bölgesi ise E6 ve E7 genlerini regüle eden E2 k›sm›ndand›r. Onkogenik HPV’ler taraf›ndan kodlanan E6 ve E7 proteinleri normal keratinositleri immortalize etme yetene¤ine sahiptir. Her
ne kadar HPV ile anogenital neoplazi iliflkisi flüphe götürmeyecek kadar belirgin ise de, tam bir transformasyon için bu proteinlerin yeterli olmayabilece¤i, serviks kanseri geliflmesinde rol
oynayan di¤er moleküler olaylar›n varl›¤› ve birikimi gerekti¤i
unutulmamal›d›r; telomeraz aktivasyonu ve diger kromozom
anormallikleri gibi ilave hasarlar da genellikle HPV integrasyonu ile iliflkilidir.
Afla¤›da bahsedilecek ilave moleküler mekanizmalar sadece
serviksin epidermoid karsinomalar› için de¤il, aksi belirtilmedikçe yüksek riskli HPV ile enfekte tüm hücre tiplerinden oluflan kanserler için geçerlidir. HPV partiküllerinin hem in situ
hem invaziv serviks adenokarsinomalar›nda genoma entegre
olarak bulundu¤u gösterilmifltir (68). HPV alt tipinin prognoz
üzerindeki etkisi tart›flmal› bir konudur. Baz› çal›flmalara göre
HPV 18 kötü prognoza neden olur: 5 y›ll›k hastal›ks›z yaflam›n
intermediate tipler ile enfekte olan kanserlerde %100 iken HPV
16 enfeksiyonu ile oluflan serviks kanserlerinde %58, HPV 18
enfeksiyonu ile oluflan serviks kanserlerinde ise %38 oldu¤u
bildirilmifl olmakla birlikte konu hala tart›flmal›d›r.
C-erbB2 geni ampfilikasyonu ve afl›r› ekspresyonu serviks
kanserinde %76’ya varan s›kl›kta olmakla birlikte meme kanserinde kullan›lan standart Hercep Test skorlama kriterlerine göre pozitifli¤i nadirdir. C-erbB2 için immünohitokimya pozitifli¤i di¤er kanserlerde oldu¤u gibi serviks kanserinde de kötü
sa¤kal›m ile iliflkili bulunmufl ve yüksek riskli hastal›k ölçeri bir
de¤iflken oldu¤u özellikle adenokanser için bildirilmifl, radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda da rekürrens ile iliflkili oldu¤u gösterilmifltir. HGF ve reseptörü c-met, hücre proliferasyonunu sa¤layan ve tümör gelifliminde rol alan etkenlerdir. Skuamoz Hücreli Karsinom Antijeni (SCCAg)’nin serum düzeylerinin kötü sonuçlar› öngördü¤ü bulunmuflsa da multivaryant
analizde ba¤›ms›z de¤iflken de¤ildir. EGFR ailesinden bir büyüme faktörü olan cripto (CR-1) serviks kanserinde PI3K ba¤›ml› bir sinyal yola¤› üzerinden etkiyerek sa¤kal›ma etkili bir ajan
olarak bildirilmifltir. Kendi çal›flmam›zda her ne kadar ‹HK ile
saptanan cripto afl›r› ekspresyonu birçok kötü prognostik de¤iflkenle iliflkili bulunmufl ise de multivaryant analizde önemini
kaybetmifltir. HGF/c-met kompleksinin afl›r› eksprese olmas›
kondiloma akuminatada hücre proliferasyonuna yol açmakta,
onkogenik HPV varl›¤›nda ise serviks kanserinde tümör geliflimine neden olmakta, ayr›ca onkojenik HPV’ler ve HIV enfeksiyonu ile güçlü ba¤›nt› göstermektedir. Afl›r› c-met ekspresyo-
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
nunu immünhistokimyasal olarak de¤erlendirdi¤imiz cerrahi
evre I ve II olan 94 serviks kanserinde, bu özelli¤in primer tümörün çap›, derin servikal stroma invazyonu, metastatik lenf
nodu varl›¤› ve metastatik lenf nodu say›s› ile iliflkili olup multivaryant analizde hastal›ks›z ve 5 y›ll›k sa¤kal›m için ba¤›ms›z
prognostikatör oldu¤u bulunmufltur. Bu prognostik önemin
HGF’nin VEGF ve tümör anjiogenezis faktörü ile olan iliflkisinden de kaynaklanmas› olas›d›r (10-15, 69-70).
EGFR inhibitörlerinin tedavide kullan›m›na gelince, Gefitinib kullan›lan bir faz 2 cal›flmada ‹HK ile saptanan EGFR ekspresyon seviyeleri ile tümör cevab› ve hastal›k kontrolu aras›nda iliflki olmad›¤›n› görmekteyiz (71). EGFR sinyalleri arac›l›¤›yla HPV16’n›n E6 ve E7 proteinleri taraf›ndan regüle edilen,
arakidonik asidin prostoglandinlere dönüflmesinde anahtar enzim olan COX-2 ekspresyonu; nonsteroid antiinflamatuvar bir
ilaç olan celecocib ile azalmakta, dolayl› olarak da tümörde
proliferasyon ve angiogenez azalmakla birlikte; klinik cal›flmalarda bu ilaç radiosensitizer olarak umutsuz sonuçlar vermifltir
(72).
CIN3’de ve invaziv serviks kanserinde amplifikasyon
ve/veya rearranjman ile baz› çal›flmalarda kötü prognozla korele oldu¤u bildirilen c-myc afl›r› ekspresyonu %20 oranda görülür ve genelde HPV16 ile birliktedir (66,73).
Di¤er kanserlerde oldu¤u gibi serviks karsinogenezinde de
tümör bask›lay›c› genlerin rolü vard›r, daha önce bahsedildi¤i
gibi tümör bask›lay›c› genlerin inaktivasyonu (genellikle rearranjman, delesyon veya mutasyon gibi gen seviyesinde de¤iflikliklerle olmakla birlikte), tümör bask›lay›c› gen ürünleri olan
proteinlerin inaktivasyonu da söz konusu olmaktad›r: Yüksek
riskli HPV tipleri olan 16 ve 18’in E6 proteini spesifik olarak
p53 tümör bask›lay›c› gen ürününe ba¤lanmakta ve parçalayarak etkisini yok etmektedir. Benzer flekilde E7 proteini Rb tümör bask›lay›c› gen ürününün fonksiyonunu ortadan kald›r›r,
proteini inaktive eder. Yüksek riskli HPV ile enfekte olan hücrelerde, enfekte olmayanlara göre bir büyüme avantaj› olaca¤›
aç›kt›r. Gerçekten de serviks kanserleri incelendi¤inde HPV ile
enfekte tümörlerde p53 ve Rb genlerinde mutasyon saptanmazken, etyolojide HPV suçlanmayan tümörlerde p53 ve Rb
genlerinde mutasyon varl›¤›n›n saptanmas›, bu teorinin geçerlili¤ini ispatlamaktad›r (66,67).
p53 geninin 72. pozisyonunda prolin ya da arjinin bulunmas›n› belirleyen s›k bir polimorfizmin, p53 proteininin E6 taraf›ndan y›k›m›n›n arjinin formunda en s›k, heterozigot formda orta düzeyde ve prolin formunda en az oldu¤unun öne sürülmesi ile bu konu dikkatleri çekmifltir. Ancak daha sonraki
çal›flmalar bu iliflkiyi gösterememifl ve bu uyumsuzlu¤un 72.
kodonun allel tiplendirmesindeki metod farkl›l›klar›ndan kaynakland›¤› yorumu yap›lm›flt›r. p53 bir prognostik faktör olmasa bile, p53’ün inaktivasyonu serviks kanseri gelifliminde
anahtar role sahiptir. Bu rol, yukar›da belirtildi¤i gibi onkogenik HPV’ler taraf›ndan üretilen E6 proteininin p53’ü inaktive
etmesine ba¤l›d›r. Nadiren görülmekle birlikte p53 genindeki
mutasyonlar da CIN’den invaziv karsinoma dönüflümde rol
alan faktörlerden olabilir.
FHIT geninde heterozigotitenin kayb› (LOH), homozigot
delesyonar ve transkript de¤iflimleri CIN ile invaziv karsinom-
17
larda bildirilmifltir, ancak HPV infeksiyonu ya da progresyon
ve prognoz ile iliflkisi aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r. Segawa E6 ve E7
genlerinin CIN ve invazif karsinom gelifliminde önemli oldu¤unu ancak FHIT ekspresyonu anormal olan hücrelerde kanser
geliflimi için E6-E7’ye gerek olmad›¤›n› savunmufltur (41,74).
Her ne kadar geçmifl y›llarda mikrodamarlar ile prognoz
aras›nda bir iliflki öngörülmemifl olsa da, tümör damarlanmas›n›n en yo¤un oldu¤u alanlarda ortalama damar yo¤unlu¤u
(Mikrodamar Dansitesi=MVD) ölçümü sayesinde MVD’nin
ba¤›ms›z bir prognostik faktör oldu¤u ve lenf nodu metastaz›
ile iliflkili oldu¤u anlafl›lm›flt›r. MVD’nin MMP-9 ekspresyonu
dolay›s›yla pelvik ve stromal infiltrayonu, FIGO evresi, histolojik farkl›laflma ve Ki-67 ekspresyonu ile de iliflkili bulundu¤u
bildirilmifltir. Ancak bu sonuca ulaflmayan yay›nlar›n da olmas› nedeniyle kullan›lan teknik ve çal›flmay› yapanlar›n tecrübesininin, analiz üzerinde etkili oldu¤u ortaya ç›kmaktad›r. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF), ile prognostik de¤iflkenler aras›ndaki iliflki baz› çal›flmalarda toplam ve hastal›ks›z sa¤kal›m› etkiliyor olarak bulunmuflsa da, bu sonuç tart›flmal›d›r. Yeni çal›flmalar VEGF’ün prognostik önemini anlams›z bulmaktad›r, ancak VEGF-C alt grubu di¤er aile üyelerinin
hepsinden farkl› olarak prognoz üzerinde gerçekten etkili olabilir. Bununla birlikte yüksek riskli HPV ile VEGF aras›nda bir
iliflki oldu¤u ise aç›k ve tart›flmas›zd›r. HPV 16 E6 onkoproteinin VEGF geninin promoter bölgesini p53’den ba¤›ms›z olarak
aktive etmektedir ki bu mutant ras, EGF reseptörü,
ErbB2/Her2 ve c-myc’in VEGF ekspresyonunu artt›rmas›na
benzerlik gösterir. Rekombinant antiVEGF monoklonal antikoru olan bevacizumab ile yap›lan faz 2 çal›flmalar rekurrent
serviks kanserlerinde iyi tolere edildi¤inden bevacizumab’›n
bugün salvaj tedavide aktif olarak kullan›ld›¤› bildirilmektedir
(23,45,74-76).
Prognostik önemi bir kenara, daha intraepitelyal neoplazi
evresinden itibaren serviks karsinomu için çok önemi olan ve
ister glandüler isterse squamöz neoplazilerde özellikle tan›da
çok de¤erli bir molekülden söz etmemek mümkün de¤il:
p16INK4A, patologlar aras›nda gerek nonneoplastik ve neoplastik lezyonlar›n ay›r›m›nda, gerekse de intraepitelyal neoplazilerde yüksek riskli lezyonlar› belirleyen ve gözlemci farklar›n›
ortadan kald›ran bir molekül olarak bugün rutin kullan›ma
girmifl bir hücre siklus proteinidir (77,78).
Gerek polarografik elektrodlarla gerekse hipoksi ile ilgili
moleküller arac›l›¤› ile ölçülen tümör hipoksisi hem cerrahi
olarak hem de radyoterapi ile tedavi edilen hastalarda negatif
bir prognostik faktör olarak bulunmufl, multivaryant analizde
de önemini korumufltur. Tümör anjiogenezisi ve anjiogenezle
ilgili HIF veya karbonik anhidraz izozimleri gibi moleküllerle
iliflki gösteren yay›nlar bildirilmekte ise de ise de bu konu henüz tedavide uygulamaya girmifl de¤ildir (79).
Metastaz ile ilgili genlere gelirsek, kendi serimizde metastatik yolu bask›layan bir gen olan nm23’ün birçok serviks karsinomu olgusunda bulunmad›¤›, lenf nodu metastazlar› ve rekürrenslerde ise ekspresyonunun azald›¤› bulunmufltur. Ancak
primer tümöre bak›larak prognoz hakk›nda öngörü yap›lamamaktad›r (57). Hücreleraras› adhezyon molekülleri aras›nda
18 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
bahsedilen CD44v6 yukar›daki serimizde çal›fl›lm›fl ve multivaryant analizde ba¤›ms›z bir prognostik faktör olarak bulunmufltur (53). Literatürde DNA mismatch onar›m genleriyle
serviks kanseri aras›nda hiçbir ailesel iliflki bulunamamakta ayr›ca HNPCC üyeleri ya da MMR mutayon tafl›y›c›lar›nda serviks kanseri art›m› da bildirilmemektedir.
Vulva ve Vajen Kanserleri
Vulva ve vajen kanserlerinde de, serviks kanserinde oldu¤u gibi
prekürsör lezyonlar (VIN, VAIN) bulunmakta ve patogenezde
HPV rol oynamakla birlikte serviks kanseri kadar s›k görülmemesi nedeniyle moleküler çal›flmalar ve dolay›s›yla bu konudaki bilgiler servikstekine oranla çok daha azd›r. Vulva kanseri iki
farkl› yolak üzerinden oluflur: Biri, farkl›laflmam›fl-indiferansiye
(warty/bazaloid) tipte VIN eflli¤inde gider, bu tipteki invaziv
epidermoid karsinom komflulu¤undaki in situ karsinom alanlar›nda hemen daima HPV 16 veya 18 genomunun bulundu¤u
gösterilebilmifl ancak prognostik de¤eri bildirilmemifltir. Yafll›
hastalarda görülen klasik tip farkl›laflm›fl-diferansiye (simplex)
keratinize epidermoid vulva-vajen kanserlerinde ise viral genom bulunmay›fl› bu iki grupta moleküler patogenezin farkl› oldu¤unu göstermektedir. Muhtemelen yüksek riskli HPV enfeksiyonu, serviks kanserlerinde oldu¤u gibi normal hücrenin tümöre dönüflmesinde haz›rlay›c› rol oynamaktad›r. Serviks karsinomlar›ndaki gibi HPV negatif vulva-vajen tümörlerinde de
p53 tümör supresör gen mutasyonlar›na daha s›kl›kla rastlanmaktad›r. Anlafl›lan vulva ve vajen karsinomlar›n›n genç yafllarda görülen tipleri serviks kanserine benzer bir patogenez gösterirken, liken sklerozus birlikteli¤iyle giden ve yafll›larda görülen
vulva kanserlerinde patogenez farkl›d›r (67,80).
Vulva epidermoid kanserlerinde s›kl›kla saptanan 3p; 8p;
22q, inaktif X kromozomunun k›sa kolunda kay›plar olmas›,
bu bölgelerde vulva kanserleri için tümör bask›lay›c› baz› genlerin bulunabilece¤ini düflündürmektedir. Kromozom 10 ve 18
uzun kollar›nda kay›p bulunan hastalarda daha agresif biyolojik davran›fl saptanmas› enterasand›r (81).
Vulva kanseri hastalar›nda moleküler prognostik faktörleri de¤erlendirmeyi amaçlayan çal›flmalarda incelenen Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCCA) saptanma yüzdesinin evre
ile iliflkili olarak artt›¤› bulunmufl ancak lenf nodu metastaz› ve
konvansiyonel prognostik de¤iflkenlerle istatistik iliflki bulunmam›fl olup preoperatif de¤erlendirmede yarar› gösterilememifltir (82).
Birçok araflt›rmac› CD44 ekspresyonunun vulva kanserindeki önemini de¤erlendirmifltir. CD44 molekülü izoformlar›
olan V4, V5, V6, V7 ve V8 ile vulva kanseri sa¤kal›m›yla iliflki
gösterilememifltir, ancak evre I hastalarda V3 ve V6 ile hastal›ks›z sa¤kal›m ve genel sa¤kal›m iliflkili bulunmufltur (83). Vulva
kanserinde DNA ploidisi de araflt›r›lm›flt›r. S-faz› fraksiyon
analizi ile yap›lan çal›flmalarda anlaml› bir etkileflim bulunmam›flt›r. p53 ve mdm2 ekspresyonunu inceleyerek ile lenf nodu
metastaz›n›n öngörülebilmesini araflt›ran bir çal›flmada iliflki
gösterilememifltir. Sonuçta mevcut moleküler patolojik belirleyicilerin vulva kanserinde prognostik bak›mdan henüz pratikte uygulama konusunda yeterli olmad›¤›n› görmekteyiz (83).
Endometrium Kanserleri
‹lk kez sadece klinik bulgular temelinde 1983’te Bokhman tarafindan ortaya at›lm›fl bir hipotez bafllang›c› ile, bugün için klinik, epidemiyolojik, immünhistokimyasal ve moleküler genetik özellikleri ile destek bularak, endometrial karsinom endometrioid ve nonendometrioid tipler olarak en az›ndan ikiye
ayr›lmakta, morfolojik bulgular moleküler verileri desteklemektedir. Biz de bu konseptin klasik histopatoloji ve patogenetik mekanizmalar› baflar› ile integre etti¤ine inan›yoruz. Bu hipotez her ne kadar fazlaca basite indirgenmifl olsa da endometrioid karsinomun moleküler düzeyde anlafl›labilmesini sa¤lad›¤› için çok önemli olmakla birlikte, literatürdeki birçok moleküler çal›flman›n sa¤lam bir patoloji bilgisi eflli¤inde yap›lmad›¤›ndan ya da, en az›ndan histolojik tipler tam olarak ay›rdedilmeden yap›ld›¤›ndan konu detay› henüz yeterli olarak ayd›nlat›labilmifl de¤ildir.
Endometrioid Tip (Tip I - Estrojen Ba¤›ml›) Endometrial
Kanser
Tip 1 kanserler endometrial kanserlerin %80 gibi bir oranla en
çok rastlanan tipidir, ço¤u iyi farkl›laflm›flt›r ve endometrioid
tip olarak isimlendirilirler, musinöz adenokanserler ve di¤er
endometrioid kanser varyantlar› da reseptör içermesi ve iyi
farkl›laflm›fl olmalar› nedeniyle Tip1 kanserler grubuna dahildir.
Kolon karsinogenezindeki adenom-karsinom ilerleyiflinde
oldu¤u gibi, endometrioid tip endometrial karsinogenezde de;
gittikçe artan yap›sal ve sitolojik atipiyle beraber giden bir hiperplaziden geçerek invaziv karsinoma progresyon oldu¤una
inan›lmaktad›r. Bu prekanseröz/kanser öncüsü lezyonlar için,
gerek daha belirli morfolojik kriterlere dayanmas› gerekse de
(belki de dolayl› olarak) gözlemcileraras› tan› farklar›n› ortadan kald›rma aç›s›ndan dünya sa¤l›k teflkilat›n›n kulland›¤›
“hiperplazi” tabiri yerine “endometrial intraepitelyal neoplazi/EIN” tabirinin kullan›m›n› desteklesek ve art›k tan›da yeni
tabiri kullansak da, flimdiye kadar konuyla ilgili yay›nlar›n hemen tamam›n›n klasik kullan›lagelen “hiperplazi” yi kullanmas› nedeni ile, literatürü özetlerken bu tabiri kullanmak zorunda
oldu¤umuzdan; daha bafllang›çtaki hiperplazi/atipik hiperplazi/iyi farkl›laflm›fl endometrioid kanser tan›s›nda yüksek orandaki gözlemci tan› uyumsuzlu¤u nedeniyle, bu tan›lar zemininde yap›lacak moleküler çal›flmalar› de¤erlendirirken okuyucunun dikkatini yeniden çekmemiz gerekti¤ini düflünüyoruz.
Endometrioid tip kanserlerde vakalar›n ço¤unda -eksojen veya
endojen- karfl›lanmam›fl estrojen etkisi proliferasyon stimulusunu oluflturmaktad›r. Mevcut çal›flmalar bu tümörlerin oluflumunda PTEN tümör bask›lay›c› geni, mikrosatellit instabilitesi, PI3kinase, ras ve beta-katenin gen degiflikliklerinin en
önemli de¤ifliklikler oldu¤unu, buna karfl›l›k tam aksine nonendometrioid tiplerde ise p53, her2, p16INK4A, e-kadherin
de¤iflikliklerinin görülen en önemli gen de¤ifliklikleri oldu¤unu
göstermifltir (fiekil 19-4).
PTEN (Phosphatase &TENsin homologue): Endometrioid
tip endometrial kanserlerde hem en yayg›n hem de endomet-
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
fiEK‹L 19-4
Endometrioid (Tip I, a) ve seröz endometrial
karsinogenez (Tip II, b). Bugün için bildi¤imiz genetik de¤ifliklikler ›fl›¤›nda kaba ve özet bir modeli.
rioid karsinom patogenezinde erken evrede oluflan ve tümör
gelifliminde merkezi rol oynayan gen kayb›d›r. Yukar›da da anlat›ld›¤› gibi, normalde PTEN proteini fosfatidil innozitol trifosfat (PIP3) defosforilasyonu sonucu AKT fosforilasyonunu
engelledi¤inden, PTEN inaktivasyonu AKT fosforilasyonunu,
protein sentezini ve hücre proliferasyonunu indükler. AKT aktivasyonu ayr›ca estrojen yoklu¤unda bile estrojen reseptörünün fosforilasyonuna neden olabilir, baflkaca apoptozun inhibisyonuna da neden olabilir.
Atipili kompleks hiperplazi ve karsinomun ard›fl›k olarak
bulundu¤u histerektomi spesmenlerinde farkl› komponentlerde idantik PTEN mutasyonlar› varl›¤›, bu mutasyonun prekürsör lezyonlardan itibaren ve invazyon geliflmeden daha önce oldu¤unu gösterir; benzer bulgular PTEN knockout farelerde de
kan›tlanm›flt›r. PTEN mutasyonu atipili ve atipisiz hiperplazide %20-50 olup, endometrioid kanserde %80 oran›nda görülür, PTEN kayb› olan tümörlerin daha iyi prognozlu oldu¤una
dair yay›nlar mevcuttur ancak mutasyon varl›¤› atipik hiperplazinin karsinoma ilerleyece¤ini de öngörmez (2,39).
Bununla birlikte PTEN immunohistokimyas›n›n tan›da veya klonaliteyi belirlemek için kullan›m› henüz limitlidir. Cowden sendromu ve Bannayan-Zonona-Riley-Ruvalcaba sendromlar› PTEN germline mutasyonlar› sonras› oluflur, bu senderomlar›n belki de 40 yafl öncesi –erken- bafllang›çl› endometrioid endometrial kanserlerden sorumlu olabilecekleri düflünülmektedir.
19
[PIK3CA (phosphoinositide-3-kinaz)]: PTEN yola¤›nda
önemli bir molekül olan PI3K nin katalitik parças› PIK3CA
mutasyonlar› son y›llarda endometrioid karsinomlar›n yaklafl›k
%35’inde, daha çok PTEN mutasyonu olan tümörlerde ama
PTEN mutasyonu olmayanlarda da bildirilmifltir. Bu lipid kinaz molekülünün PIP24yi PIP3’e direk olarak fosforile edebilme özelli¤i, tahmin etti¤iniz gibi bir lipid fosfataz olan
PTEN’in antagonisti olarak görev yapmaktad›r. Ancak PTEN
mutasyonlar›n›n aksine, PIK3CA mutasyonlar›n›n komplex hiperplazilerde gözlenmemesi, bu genetik de¤isikli¤in invazyon
s›ras›nda rol oynad›¤›n› ve endometrioid endometrial karsinogenezde geç bir basamak oldu¤unu düflündürmektedir
(66,67,84-91).
[Mikrosatellit ‹nstabilitesi (MI)]: Genomda çok yayg›n
olarak bulunan polimorfik ve genellikle kodlama yapmayan bu
k›sa tekrarlay›c› DNA üniteleri, yukar›da bahsedildigi gibi spesifik bir gen mutasyonundan ziyade etkin bir flekilde mismatch
tamir mekanizmas› bozuklu¤unu gösterir ve sporadik tipte endometrioid endometrial kanserlerin %20’sinden ço¤unda görülür. HNPCC (hereditary non-polyposis colorectal carcinoma/LynchII sendromu) ailelerindeki endometrioid endometrial kanserlerde germline mutasyonlar sonucu ortaya ç›karken,
sporadik endometrioid endometrial kanserlerde genellikle
MLH1 CpG bölgesindeki promotor hipermetilasyonu sonucu
inaktivasyona (=epigenetik susturma), daha az oranda da
MSH2 ekspresyon kayb› ve MSH6 mutasyonuna ikincil görülürler. Klinik bak›mdan MI endometrial karsinogenede erken
bir olay olup PTEN mutasyonu olan vakalarda daha s›kt›r ve
daha iyi prognozla gider (2,61,87). Endometrioid kanserli bir
hastada HNPCC yi flüphelendiren bulgular genç yafl, premenopozal hastal›k, alt segment yerleflim, kolon veya di¤er HNPCC
tümör ve kuvvetli bir aile hikayesi varl›¤› olup bu durumda
Mismatch Tamir Genlerinin genetik testi tavsiye edilmektedir
(87).
[KRAS]: Yap›sal aktive edici KRAS mutasyonlar›n›n hem
iyi hem de az farkl›laflm›fl endometrioid karsinomlar›n
%30’unda, kompleks atipik hiperplazilerin %10-15’inde görülmesi, mikrosatellit instabilitesi ile birlikte endometrioid tip endometrial karsinogeneziste klonal geliflimden önce oluflan - erken bir genetik degifliklik oldu¤unu düflündürür. KRAS mutasyonlar›n›n ço¤u ekson 1 (kodon 12-13) ve ekson 2 (kodon 61)
yerleflimli olup metilasyonla iliflkili GC-AT transizyonlar›yla
karakterlidir. Ras onkogen ekspresyonu ile kliniko-patolojik
prognostik de¤iflkenler aras›nda bir iliflki bulunmam›flt›r.
β-katenin (CTNNB1)]: E-kadherin ile kompleks yaparak
hücre adhezyonu ve invazyonda rol oynayan, ayn› zamanda
wnt sinyal yola¤›n›n önemli bir parças› olan bu molekülün aktive edici mutasyonlar›na endometrioid adenokarsinomlar›n
%25-44’ünde rastlanmakla beraber, neoplastik geliflimdeki
fonksiyonu tam olarak anlafl›lamam›flt›r. Ekson 3 mutasyonlar› protein stabilizasyonu ve nükleer protein birikimi ile transkripsiyon aktivasyonuna neden olur. APC proteini de β-katenin düzeylerini azaltmaktad›r. β-katenin mutasyonlar›n›n
PTEN, MI veya RAS gibi di¤er genlerle iliflki göstermemesi, bu
genin özellikle skuamöz diferensiasyon gösteren Tip I endo-
20 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
TABLO 19-6
Tip I ve Tip II Endometrial Kanserlerin Bugün Bilinen Klinik ve Moleküler Özellikleri
Özellik
Yafl
Klinik
Morfoloji
Prekürsor
Non-neoplastik Endometrium
Moleküler Genetik
Klinik Gidifl
Yay›l›m
Tip I
55-65y
Karfl›lanmam›fl estrojen
Obesite
Hipertansiyon
Diabet
Endometrioid
Atipik hiperplazi (EIN)
Hiperplastik
PTEN inaktivasyonu
MI
KRAS
β-katenin
PIK3CA
Di¤er
Hissettirmeden, yavafl
Lenfatiklerle
metrial karsinogeneziste ba¤›ms›z bir rolü oldu¤unu düflündürmektedir. Premalign lezyonlarda varl›¤› nedeniyle karsinogenezde erken safhada rolü oldu¤u, ama daha sonra da progresyonda da rol oynad›¤› düflünülmektedir. Di¤er taraftan hücreleraras› ba¤lant› molekülü olan E-kadherin ekspresyonu
azalmas›, hiperplaziler ve tip 1 endometrial kanserlerde görülmez.
p53 tümör bask›lay›c› gen mutasyonlar› di¤er tümörlerde
oldu¤u gibi endometrioid tip endometrial kanserlerde de çal›fl›lm›flt›r. Bugün için, endometrioid tip endometrium kanserlerinde p53 mutasyonlar›n›n az farkl›laflm›fl (grade 3) ve ileri evre tümörlerde görüldü¤ü, bu nedenle p53 geninin endometrioid tip endometrial kanserlerde inisiasyonda de¤il progresyonda
rol oynad›¤› anlafl›lm›flt›r (25,29,86).
Prognostik anlamda k›saca MI veya PTEN ve beta katenin(CTNNB-1) varl›¤› tip I kanserler için iyi prognozu, p53 ve
PIK3CA mutasyonlar› varl›¤› ise aggressif davran›fl› gösterir.
Endometrioid tümörlerde PI3K/AKT/MTOR ve proteozom
inhibitorleri gibi apoptoz rezistans genlerini hedefleyen “hedefe yönelik moleküler tedaviler” ilerde umut verici olabilir.
Non-Endometrioid Tip (Tip II -Estrojen Ba¤›ml›
Olmayan) Endometrial Kanser:
Daha nadir olan, sporadik endometrial karsinomlar›n %10-20
sini oluflturan non-endometrioid tümörler hakk›nda bilgilerimiz daha s›n›rl›d›r. Tan›m olarak az farkl›laflm›fl (grade 3) olup
tip I kanserlerin aksine atrofik endometrium zemininde geliflirler. Non-endometrioid tip kanserlerin prototipi, %10 oranda
görülen, overin seröz kanserleri ile olan morfolojik ve biyolojik
benzerlikleri nedeni ile aynen isimlendirilen seröz karsinomdur (uterin seröz papiller kanser). Prekürsör lezyon endometrial glandüler displazi (EmGD) olarak isimlendirilir. p53 gen
anomalilerinin %100’e yak›n oranda bulunuflu, intraepitelyal
kanserlerde bile çok yüksek oranda olmas› özellikle dikkat çe-
Tip II
65-75y
Atrofi
Zay›f/normal
Seröz
(CCCa-Karsinosarkom)
EGD/EICa
Atrofik
p53
Her2/Neu
P16INK4A
E-kadherin
Genetik ‹nstabilite
Di¤er
Agresiv
IP ve lenfatiklerle
kici olup p16, c-ERBB2, E-kadherin mutasyonlar›, mitotik a¤
protein de¤ifliklikleri ve kromozom instabilitesi ile karakterlidirler. Bu bulgular, PTEN, K-ras ve MI olmay›fl› ile birlikte endometrioid tümörler ile USPC aras›nda önemli bir fark oluflturur. Endometrioid ve non-endometrioid kanserler aras›nda
bugün için bilinen moleküler farkl›l›klar Tablo 19-6’da özetlenerek sunulmaktad›r. fieffaf hücreli kanserler ve MMMT patogenezi hakk›nda bilinenler daha azd›r.
Uterin Seröz Papiller Kanser (USPC) ve
Prekürsörlerindeki Gen De¤ifliklikleri (fiekil 19-4)
[p53]: Seröz endometrial karsinogenezin inisiasyon ve progresyonu tam olarak anlafl›lamam›fl ise de, en belirgin ve en s›k
görülen moleküler degifliklik anormal protein birikimi sonucu
immunhistokimyasal olarak kuvvetli ve diffüz nükleer boyanmaya neden olan p53 tümör bask›lay›c› gen missens mutasyonlar›d›r. Germline p53 mutasyonlar› ve kansere afl›r› predispozisyonla karakterli Li-Fraumeni ailelerinde uterin seröz kanser
olmamas›, uterin seröz kanser patogenezinde p53 mutasyonu
d›fl›nda baflka genetik de¤iflikliklerin de sorumlu oldu¤unu gösterir. Endometrial intraepitelial karsinom (EIC), seröz karsinoma eflde¤er hücrelerden oluflmakla birlikte stromal invazyon
göstermez; p53 mutasyonlar› yaklafl›k %75 orandad›r, bu nedenle EIC seröz kanserin bir basama¤› olarak belirir.
Fadare ve Zheng, EIC’nin premalign lezyon de¤il, intraepitelyal da olsa malign bir neoplaziyi yans›tmas› gerekçesi ile
morfolojik olarak tan›nabilen ilk gerçek prekürsörün endometrial glandüler displazi (EmGD) oldu¤unu, EIC tan›m›n›n
bir morfolojik tarif oldu¤unu ama bir tan› olmad›¤›n› bildirmektedir. EIC, ço¤u vakada ekstrauterin hastal›kla birlikte bulundu¤undan asl›nda bir endometrial seröz karsinomdur ve
karsinom gibi tedavi edilmelidir. Morfolojik olarak “normal”
ama p53 immünreaktif hücreler “p53 signatures” olarak isim
al›r ve progresyon modelinde bafllang›çtan itibaren seröz karsi-
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
nomlarla birliktelik gösterir; bu nedenle immunhistokimyasal
olarak en erken tan›nabilen prekürsör lezyon olma özelli¤ini
tafl›r; seröz kanserlerin %50’sinden ço¤unda bulunur, gros olarak görülemez, atipi içerir ama anaplazi içermez, beraberinde
EIC foküseri ve geçifl alanlar› içerir. Mikrodisseksiyonla bu
alanlarda p53 allel kayb› ile di¤er mikrosatellit polimorfik DNA
de¤ifliklikleri saptan›r.
[HER2/neu]: Seröz endometrial kanserlerde %45 overekspresyonu ve %70 gen amplifikasyonu saptanan bu molekül, ayni zamanda az farkl›laflm›fl (grade 3) endometrioid tip ve mikst
tip endometrial adenokanserde de anormallik gösterir. Seröz
kanserlerde immünhistokimyasal 2+/3+ HER2/neu overekspresyonu yaklafl›k %32 oranda olup bu vakalar›n yar›s›ndan
ço¤unda FISH ile amplifikasyon saptan›r. Bu bulgular
HER2/neu overekspresyonunun p53 mutasyonlar› ile beraber,
hem seröz tip endometrial kanserlerde, hem de endometrioid
tip endometrial adenokarsinomun dedifferensiasyonunda
önemli rolü oldu¤unu gösterir.
[P16INK4A]: Seröz kanserlerin %92’sinden fazlas›nda diffüz ve kuvvetli, -arada negatif hücre atlay›fl› olmayan- bir
P16INK4A immunhistokimyasal pozitivitesi saptan›r. Bu bulgu, seröz tip endometrial kanserde hem p16INK4A/cyclinDCDK/pRb-E2F, hem de ARF-MDM2-p53 hücre siklusu yolaklar›n›n ifle kar›flt›¤›n› gösterir. P16 ekspresyonu hem p53 gen
mutasyonu ile koreledir hem de genifl serilerde agresif tumör
davran›fl›n› belirler. Biyopsi materyellerinde adenokarsinomun
endosevikal ya da endometrial orijinli oldu¤unun ay›rdedilmesinde IHC kullan›l›rken seröz tip endometrial kanserdeki
P16INK4A pozitivitesi asla ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r.
[E-kadherin]: Sitoplazmada katenin ile kompleks yaparak
aktin iskeletine tutunan bu molekülün ekspresyon azl›¤› hücre
kohezyonunun kayb› ile birlikte gider. Non-endometrioid (seröz ve fleffaf hücreli) tümörlerde %60 tamamen, %87 oranda
da k›smi olarak E-kadherin ekspresyon kayb› vard›r ve kötü
prognozun habercisidir. Daha az oranda az farkl›laflm›fl endometrioid tümörlerde de bildirilmifltir.
[Kromozom instabilitesi (Genetik instabilite)]: Birçok
kromozomda ama özellikle kromozom 1p32-33 bölgesinde heterozigosite kayb› (LOH) seröz karsinomlar›n tipik bulgusudur, %60’in üzerinde bir oranda saptan›r ve anöploidi varl›¤›n›n bir yans›mas›d›r (Bu antitenin MI ile farkl› bir antite oldu¤una tekrar dikkat çekmemiz gerekir).
Mikst Endometrial Karsinomlar
Yukar›daki bulgulardan, tip I kanserlerle seröz kanserler aras›nda moleküler de¤iflikliklerin farkl›l›¤› aç›kça görülmektedir.
Ancak seröz endometrial karsinomlar›n az da olsa bir k›sm›, tip
II moleküler de¤ifliklikler yan›s›ra, ayn› tümörde, tümörün
farkl› bölgelerinde endometrioid (tip I) endometrial karsinoma protein ekspresyon paterni göstermektedir. Bu bulgu, tip II
endometrial kanserlerin en az›ndan bir k›sm›n›n, seröz kansere öncelik eden endometrioid tipte endometrial kanserin varl›¤›n›; ayr›ca, seröz kanserin onun zemininde ve dedifferansiasyonu ile olufltu¤unu düflündürmektedir. Bu hipotez ayn› za-
21
manda mikst tip (tip I + tip II) endometrial karsinomlar› da
aç›kça izah eder (89-91).
Son olarak Malign Mikst Müllerien Tümörler (MMMT)
konusunda bir özet yapacak olursak, art›k bugünkü bilgilerimiz
›fl›¤›nda MMMT oluflumunda epitelyal (karsinomatöz) komponent ile mezenkimal (sarkomatöz) komponentin ayn› pluripotent kök hücreden köken ald›¤›n› düflünen “kombinasyon” teorisi ile, sarkomatöz komponentin karsinomatöz komponentin
dediferansiasyonu ile geliflti¤ini öne süren “konversiyon” teorilerinin kabul gördü¤ünü söylemeliyiz. Moleküler veriler (Xkromozom inaktivasyonu, LOH ve p53 mutasyon paterni ile elde edilen sonuçlar), her iki komponentin ayn› klondan geliflti¤ini göstermektedir. Doku kültürlerinde de, karsinom komponenti sarkoma dönüflebilmekte, bifazik morfolojik ve immünhistokimyasal özellikler ortaya ç›kabilmektedir (66,67).
OVER KANSERLER‹
Jinekolojik maligniteler aras›nda en ölümcülü olan over kanserlerinin tan› ve tedavisindeki güçlük, bu agresif tümörlerin
patogenezini anlamakta da mevcuttur. Bu güçlük temelinde,
histolojik ve histogenetik farkl›l›klara ra¤men uzun y›llar over
kanserlerinde yap›lan çal›flmalar›n sanki tek bir hastal›k imifl
gibi çeflitli histolojik subtiplerinin hatta epitelyal-stromal
ve/veya germ hücreli tümörlerinin ay›rdedilmeden, yani histopatoloji temeli olmadan yürütülmüfl olmas› yan›s›ra hastal›¤›n
genellikle geç evrede tesbit edilebilmesi nedeniyle erken evre
kanserlere ve premalign lezyonlara ait örnekleme yap›labilmesinin de imkans›zl›¤›, serviksteki servikal intraepitelyal lezyonlar (SIL) ve endometriumdaki hiperplaziler gibi overin kansere
dönüflen prekürsör lezyonlar› hakk›nda hem fikir hem de tabir
birli¤ine var›lamam›fl olmas› gibi etkenler yatar. Histolojik olarak malign bir tümörde benign alanlar›n veya transizyon bölgelerinin bulunmas›, malign tümörün benign tümör zemininde geliflti¤ini göstermek için yeterli olamamaktad›r. Moleküler
genetik teknikler yard›m›yla klonal büyümenin benign ya da
düflük malignite potansiyelli tümördeki hücre ile ayn› moleküler de¤ifliklikleri paylaflt›¤›n› göstererek, etyopatogenezdeki ortakl›¤› a盤a ç›karmak en do¤ru yol diyebiliriz.
Over tümörlerinde tan›mlanan bu güçlüklere ra¤men, over
tümörigenezisinde en az›ndan baz› moleküler olaylar›n a盤a
ç›kar›lmas›nda flu güncel ve önemli geliflmeler inkar edilemez:
Over kanserlerinin ço¤u Müller kanal›ndan geliflen hücrelere
benzer, ama bilindi¤i gibi overde müller orijinli hücre yoktur.
Bu nedenle geçmiflte, over tümörlerinin over yüzey epitelinden
geliflti¤i, seröz-musinöz-endometrioid ve fleffaf hücreli tümörlerinin ayn› hücreden köken ald›¤› hatta borderline ve malign
over tümörlerinin tamamen ard›fl›k basamaklar oldu¤u düflünülmüfl ve s›n›flamalar buna göre yap›lm›fl idi.
Bugün için (s›n›flamalar henüz de¤iflmese de) yüksek grade’li seröz kanserlerin ço¤unun fallopian tüplerin fimbrial
ucundaki epitelden köken ald›¤›, fleffaf hücreli ve endometrioid karsinom öncüsünün de endometriozis oldu¤unu düflündüren bulgular yo¤unluk kazanm›flt›r. Bu bulgular bügünkü over
kanseri orijini ile ilgili bilgilerimizdeki en büyük de¤ifliklikleri
22 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
oluflturmakla kalmamakta, önlem ve tedavi stratejilerinde de
盤›r açacaklar› düflünülmektedir: Rutin histerektomi s›ras›nda
tubalar›n da ç›kar›lmas›, ya da tüp ligasyonu yerine salpinjektomi, ilerde yüksek grade’li seröz kanserlerin oluflumunu engelleyecek, bu hastalarda in vitro fertilization sayesinde fertilite
de korunabilecektir. fieffaf hücreli ve endometrioid kanserler
ise endometriozis tedavisindeki geliflmeler sayesinde engellenebilecektir. fieffaf hücreli ve endometrioid kanserlerde, afla¤›da
anlat›lacak ARID1A proteini ekspresyon kayb› hem over hem
de uterus orijinli tümörlerde birkaç ay önce bildirilmifltir. Kökenlerinin ayn› -endometrial epitel- oldu¤u göz önüne al›n›rsa
bu durum hiç de flafl›rt›c› de¤ildir ve tümörun köken ald›¤› organa bak›lmaks›z›n tedavide de benzer uygulamalar önerilebilece¤ini düflündürür. Bu yaklafl›m, klinik araflt›rmalarda birbirleri ile hiç iliflkisi olmayan seröz kanserlerle fleffaf hücreli ve endometrioid tümörlerin birlikte de¤erlendirilmesi yerine; histolojik, moleküler ve embriyolojik benzerlikleri olan uterus ve
over fleffaf hücreli/endometrioid kanserlerinin birarada de¤erlendirilmesinin çok daha mant›kl› oldu¤u görüflünü de düflündürür ve destekler.
Yeni bir Over Kanseri Patogenezi Modeli
Over kanserinin overden bafllay›p sistematik olarak pelvise ve
abdomene yay›ld›¤›, bafllang›çtaki iyi farkl›laflm›fl tümörün zamanla az farkl›laflmaya u¤rad›¤›n› varsayan modelin klinik gerçeklere ve moleküler bulgulara uymamas› uzerine Shih ve Kurman taraf›ndan öne sürülmüfl olan yeni bir over kanser patogenezi modelini özetleyece¤iz (Tablo 19-7) (2,7,50,67,92-101):
Bu model, daha önce overin yüzey epitelinden geliflti¤ini
düflündü¤ümüz tümörleri, tümör oluflum modeli ve karakteristik moleküler de¤ifliklikleri göz önüne alarak, endometrium
TABLO 19-7
kanserinde oldu¤u gibi -ama overde histopatolojik ve diagnostik temeli olmaks›z›n- Tip I ve Tip II kanserler olmak üzere 2
genel kategoriye ay›r›r. Yazarlar, özellikle daha az görülen tiplerde ve morfolojik olarak çak›flan kategorilerde moleküler de¤ifliklikler hakk›nda bilgilerimiz artt›kça bu klasifikasyon sisteminin daha da geliflece¤ini düflündüklerini söylemektedirler
(66,67,93,94).
K›saca özetleyecek olursak Tip I tümörler genellikle düflük
grade’li tümörler olup yavafl seyirli ve nisbeten iyi davranan,
klinik olarak lokalize iken saptanan, erken evrede tesbit edilen
tümör grubunu oluflturmaktad›r, genetik instabilite göstermezler, yine genellikle borderline tümörler zemininde (serözler seröz borderline tümör; müsinözler müsinöz borderline tümörler; endometrioidler ve fleffaf hücreliler ise endometriotik
kist zemininde) geliflir, genetik profilde p53 mutasyonlar› gözlenmez, p53 d›fl›ndaki genlerde de¤ifliklik vard›r: seröz ve müsinoz tümörler KRAS/BRAF mutasyonlar›, endometrioid tümörler ise tipI (endometrioid tip) endometrioid kanserlerde
oldu¤u gibi beta-katenin/PI3K/PTEN/ARID1 gen de¤ifliklikliklerini içermektedir (fiekil 19-5).
Yüksek gradeli Tip II tümörlerde ise (yüksek gradeli seröz,
yüksek gradeli endometrioid, indiferansiye ve MMMT) ortak
karakter olarak p53 mutasyonu ve BRCA1/2 kayb› ile giden genetik instabilite söz konusudur (fiekil 19-6). Yüksek grade’li tümörler, primer over tümörlerinin bat› dünyas›nda en s›k görülen grubunu oluflturur ve hastalar›n %90’dan fazlas› ileri evre
invaziv tümörler olarak baflvurur, klinik olarak da agresiv davran›rlar. Her ne kadar farkl› histomorfolojik tiplerde farkl› genotipler görülüyor olsa ve moleküler yolaklar farkl› olsa da Tip
I ve Tip II tümörlerin orijinlerinde bafllang›ç olay genellikle ortak gibi görünmektedir (66,67,90,93). Düflük grade’li (Tip I)
Tip I ve Tip II Over Kanserlerinin Karfl›laflt›rmal› Özellikleri (7,50,67,92-102)
Prekürsör
Muhtemel Orijin
En S›k
Mutasyon
Kromozom
‹nstabilitesi
Makroskopi
Tip I Tümörler
Düflük Grade Seröz Ca
MIC
Düflük Grade Endometrioid Endometriosis, MIC
Ca
Endometriosis, MIC
fieffaf Hücreli Ca
Müsinöz Ca (intestinal)
MIC
Müsinöz Ca (müllerian)
Endometriosis,MIC
Tip II Tümörler
Endosalpinks,
Yüksek Grade Seroz Ca
endosalpingiozis
(over/fimbria/periton)
Yüksek Grade Endometrioid Endometriosis, MIC
Ca
Endosalpinks,
Indiferansiye Ca
endosalpingiozis,
Endometriosis, MIC
KA, APST, NI-MPSC
KRAS, BRAF
Endometrioma/emBL
HOXA10,CTNNB1, Az
PTEN, ARID1
Az
PIK3CA, ARID1
Az
Bilateral, intrakistik/
peritoneal yüzey yayg›n
Uni/bilateral, lokalize
HOXA11, KRAS,
BRAF, c-myc
KRAS
Az
Unilateral, lokalize,
uzak yay›l›m
Unilateral,lokalize
Az
Uni/bilateral,lokalize
p53 signature, TICa
p53
Endometrioid
p53
?
p53
Çok Dominant kitle, bilateral,
peritoneal yay›l›m
Çok Dominant kitle, Uni/
bilateral
Dominant kitle, Uni/
?
bilateral, peritoneal
yay›l›m
Endometriosis/
Endometrioma
MIC, APMT
MIC,Endometriosis/
Endometrioma
MIC; Müller inklüzyon kisti, KA; kistadenoma, APST; atipik proliferatif seröz tümör, NI-MPSC; noninvaziv mikropapiller seröz kanser, EmBL; endometrioid borderline, APMT; atpik proliferatif musinöz tümör, TICa; tubal intraepitelyal kanser
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
23
(A)
fiEK‹L 19-5
(A) Düflük grade`li (Tip I) ve (B)
Yüksek Grade`li (Tip II) over karsinogenezi hipotetik modeline ait bugün bildi¤imiz genetik de¤iflikliklerin kabaca özeti.
(B)
kanserlerde öncelikle homeobox (HOX) genlerinden HOX10
neoplastik transformasyon öncesi de¤iflik epitelyal farkl›laflmay› belirleyecek flekilde bir anlamda metaplastik bir de¤iflikli¤e u¤rar. Sonraki basamaklarda yukarda bahsedilen ve Tablo 19-7’de
özetlenen di¤er genler ifle kar›fl›r. Yüksek grade’li (Tip II) kanserlerin oluflumunda ise ortak epitelin tuba uterina epiteli oldu¤una dair deliller öncelikle BRCA1/2 ailelerinde yap›lan çal›flmalarla ortaya ç›kar›lm›fl olup gün geçtikçe bu hipotezin kabul görmesini destekleyen deliller de artm›fl ve artmaktad›r.
Over kanseri konusunda yap›lan çal›flmalar›n sadece en yo¤un, güncel ve önemli olmakla kalmay›p over karsinogenezi
hakk›ndaki bilgilerimize katk›s› inkar edilemeyecek kadar çok
olanlar› hiç kuflkusuz herediter over kanseri ile ilgili olanlard›r.
BRCA 1’in genetik kayb› ailesel over kanseri içinde çok önemli
bir genetik de¤iflikliktir. BRCA 1’de germline mutasyonlar› tafl›yan kad›nlar over kanserine daha genç yaflta (yaklafl›k on y›l
erken) yakalan›r. BRCA 1 tafl›y›c› hastalarda ileri evre over kanserinde bile önemli bir sa¤kal›m avantaj›na yol açan ve hastal›¤› ›l›ml› olarak nitelemeye yol açan bir fark bulunmufltur.
BRCA 1 ve 2 nin prognostik önemi de henüz tart›flmal› konulardand›r. Ailevi BRCA1 gen mutasyonu tafl›yan hastalarda geliflen over kanserleri hemen daima seröz papiller niteliktedir.
Herediter over kanseri ile ilgili BRCA1/2 ailelerinde yap›lan
çal›flmalarla son y›llarda ortaya ç›kar›lm›fl gerçekten çok önemli ve flafl›rt›c› bir geliflme ise yüksek grade’li (Tip II) over kanserlerinin oluflumunda köken hücrenin tüba uterina epiteli oldu¤udur (91,93,94,103,104).
24 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
Yüksek grade’li seröz karsinogenezis ilerleyifli basamak detay›yla ilgili son bilgiler Norquist taraf›ndan yap›lan çok ak›ll›ca bir çal›flmayla ortaya at›lm›fl olup flu flekilde özetlenebilir
(fiekil 5; 103,104):
BRCA1 mutasyonu olan kiflilerde BRCA1 genlerinden birinin mutant di¤erinin fonksiyonel olmas›, di¤er bir isimle haploinsufficiency, ilk etapta tuba uterina distal ucu epitel hücrelerinde Ki-67 ve di¤er proliferasyon belirleyicileri ile gözlenebilecek bir ço¤almaya, ço¤alan hücrelerde bu süreçte p53 mutasyonu ile fonksiyon kayb› olmas› morfolojik olarak normal ama
immünhistokimyasal olarak p53 anormal proteini birikimi ile
karakterli ortak prekürsör -p53 signatürlerinin- ortaya ç›kmas›na neden olur (ard›fl›k p53 nukleus pozitivitesi ile karakterli
10-12 epitel hücresi). p27 hücre siklus proteini (cdki) kayb› genellikle p53 kayb›yla eflzamanl›d›r. Takibeden genetik basamak
olarak BRCA1 allelerinden ikincisinin kayb› neoplastik proliferasyonu belirler. E¤er p53 mutasyonu olmasa BRCA allellerinden ikisinin de kayb›n›n, biriken DNA hasar›n›n tamiri için
hücre büyümesini durdurmas› gerekir iken; p53 mutasyonu
varl›¤› nedeni ile DNA hasarl› hücreler ço¤almaya devam eder
ve genomik instabilite artar. Bu basamakta hücreler hala intraepitelyal olmakla birlikte morfolojik olarak malignite kriterleri
tafl›makta olup seröz tübal intraepitelyal neoplazi (ya da sadece
tübal intraepitelyal neoplazi, baz› yazarlarca da (seröz) tübal
intraepitelyal karsinoma (STIC,TIC) ismiyle tan›mlan›r. Bu
neoplastik hücreler kolayca peritona, over yüzeyine, over stromas›na ya da tüp lümeninde uygun bulduklar› pek çok yere
yerleflebilir ve ço¤al›r. Bu çal›flma, p53 geni allelerinden birinde kay›pla giden (p53 geni bak›m›ndan haploinsufficiency gösteren) Li-Fraumeni ailelerinde neden yüksek grade’li seröz
kanserlere s›k rastlanmad›¤› sorusuna da cevap getirmifltir. p53
mutasyonlar› yüksek grade’li seröz kanserlerin nerede ise “olmazsa olmaz›” olmas›na ra¤men, allellerden birinde ailevi olarak mutasyon nedeni ile sadece bir tane fonksiyonel allel bulunan, bu nedenle ikinci allelin daha çabuk ve kolay kaybolaca¤›
düflünülen Li Fraumeni ailelerinde yukar›da bahsedildigi gibi
pek çok kansere rastland›¤› halde uterin seröz kanserler veya
tuba uterina-over ya da peritonun yüksek grade’li seröz kanserlerinin görülmemesinin nedeni, muhemelen Li-Fraumeni ailelerinde BRCA1 ve BRCA2 genlerinin intakt olmas›d›r. Bu bulgu ayr›ca p53 ve BRCA gen kay›plar›n›n seröz karsinogenezin
erken döneminde inkar edilmez derecede önemli bir ikili oldu¤unu da ispatlar.
Yukarda anlat›lan bilgileri, al›flageldigimiz tabirle “yüzey
epitelinden geliflen tümörlerle” k›smen ba¤daflt›rarak bir özet
yapmam›z gerekirse, art›k “seröz” over kanserinin düflük ve
yüksek grade`li seröz kanserler olmak üzere iki farkl› ana gruptan olufltu¤unu biliyoruz:
Düflük grade`li (iyi farkl›laflm›fl) seröz kanser seyrek olup
moleküler olarak seröz borderline tümörlere benzemekte, nadir de olsa baz›lar› histopatolojik birliktelik de göstermekte,
KRAS ve BRAF onkogen de¤ifliklikleri en önemli moleküler de¤ifliklikleri oluflturmaktad›r. Bu grup tümörlerde p53 mutasyonlar› yok denecek kadar nadirdir.
Yüksek grade`li (orta ve az farkl›laflm›fl) seröz kanser ise aksine çok yüksek oranda p53 mutasyonu içerir, KRAS ve BRAF
mutasyonu içermez; bafllang›çta BRCA1-BRCA2 ailelerindeki
yüksek grade`li seröz kanserlerde saptand›¤› gibi tuba uterina
fimbrial ucundaki epitelden köken al›r. Primer peritoneal kanserler de bu gruptad›r ve moleküler, klinik ve tedavi bak›m›ndan eflde¤er oldugu düflünülmektedir. Art›k seröz over kanserlerinin histopatolojik gradelemesinde ikili (binary) grade sistemi kullan›lmas›n›n bügünkü moleküler bilgilere ve karsinogenez modeline daha iyi uymakla kalmay›p, patologlararas› tan›
uyumu sa¤lama aç›s›ndan da tercih edildigini söylememiz gerekir (100-102).
Müsinöz kanserlerde unutulmamas› gereken konu, gerçek
primer müsinöz kanserlerin oldukça nadir oldu¤u, histopatolojik olarak metastatik (ço¤u apendiks, pankreas, di¤er GI)
kanserler ekarte edilmeden tedaviye bafllanmas›n›n uygun olmad›¤›d›r. Bu nadir tümörler hem histopatolojik hem de moleküler anlamda belirgin bir benign-borderline intraepitleyal
kanser ve invaziv malign tümör geçiflleri gosterir. Moleküler
olarak da histolojik progresyonla orant›l› olarak artan kras mutasyonu söz konusudur. Bu bilgilerden anlafl›labilece¤i üzere
seröz tümörlerden farkl› olarak, benign ya da borderline musinöz tümörlerin opere edilmesinin ileride geliflecek bir müsinöz
karsinomu engelleyece¤ini varsaymak yerinde bir görüfltür.
Endometrioid ve fleffaf hücreli over kanserleri, uterusun
endometrioid tipteki (tip I) kanserleriyle hem histolojik hem
de moleküler benzerlikler gösterirler, özetle PTEN tümör bask›lay›c› geni, mikrosatellit instabilitesi, ras ve beta-katenin gen
degifliklikleri ile k›sa bir süre bildirilen kromatin biçimlenmesinde rol oynayan ARID1 geni anormalliklerinin en önemli de¤ifliklikler oldu¤unu söylememiz gerekir. Endometrial kanserlerin orijininin endometrium, endometrioid ve fleffaf hücreli
over kanserlerin orijininin de endometriozis (ektopik endometrium) oldu¤unu düflünürsek bunu bir benzerlikten ziyade
“eflde¤erlik” olarak yorumlamam›z daha do¤ru olur (99,
105,106). Az farkl›laflm›fl endometrioid ve MMMT’nin ise yüksek grade’li seröz kanserlere eflde¤er oldu¤u unutulmamald›r.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Knudson AG. Cancer genetics. Am J Med Genet 111:96, 2002
Neoplasia. Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disesae, 8th
edition. Edited by Kumar, Abbas, Fausto Aster. Sounders, 2010
The Genetic Basis of Human Cancer, 2nd ed. Vogelstein B, Kinzler KW (eds) (2002). New York: McGraw-Hill.
Narod S. Modifiers of risk of hereditary breast cancer. Oncogene
25:5832, 2005
Rustgi A. The genetics of hereditary colon cancer. Genes Dev
21:2525, 2007
Weinberg RA, Halahan D. The hallmarks of cancer. Cell 100:57,
2000
Khalique LR, Ayhan A, Weale ME, Jacobs IJ, Ramus SJ, Gayther
SA. Genetic intra-tumour heterogeneity in epithelial ovarian cancer and its implications for molecular diagnosis of tumours. J Pathology 211(3):286-295, 2007
Ayhan A, Söylemezo¤lu F. Tümör hücre kineti¤i. Ankara Patoloji
Derne¤i Bülteni. 13:5-8. 1996
http://www.nature. com /ncb /celldivision/
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
10. Kajikawa K, Yasui W, Ayhan A, ve ark. Expression of Epidermal
Growth Factor in human tissues. Virchows Arch A Pathol Anat
418:27-32, 1991
11. Kameda T, Yasui W, Tsujino H, Ayhan A, Tahara E. Tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor in human gastric
carcinomas. Path Res Pract 188:37-43, 1992
12. Kitadai Y, Yasui W, Yokozaki H, Ayhan A ve ark. Expression of
amphiregulin, a novel gene of the epidermal growth factor family,
in human gastric carcinomas. Jpn J Cancer Res 84:879-884, 1993
13. Ertoy D, Ayhan A, Saraç E, ve ark.: Clinicopathological implication of cripto expression in early stage invasive cervical carcinomas.
Eur J Cancer 36 (8):1002-1007, 2000
14. Baykal C, Ayhan A, Al A, Yüve K, Ayhan A. Overexpression of the
c-Met/HGF receptor and its prognostic significance in uterine cervix carcinomas. Gynecol Oncol 88(2):123-9, 2003
15. Baykal C, Al A, Ayhan A ve ark. Comparison of HGF levels of epithelial ovarian cancer cyst fluids with benign ovarian cysts. Int J
Gynecol Cancer 13:771-775, 2003
16. Gtschwind A, Fischer O and Ullrich A. The discovery of receptor
thyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nature Reviews Cancer 4:361-70, 2004
17. Ayhan A, Ertunç D, Tok EC, Ayhan A. Expression of the c-met in
advanced epithelial ovarian cancer and its prognostic significance.
Int J Gynecol Cancer 15(4):618-23, 2005
18. Kulbe H, Thompson R, Wilson J, Robinson S, Hagemann T, Fatah
R, Gould D, Ayhan A, Balkwill F. The inflammatory cytokine
TNF-a generates an autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells. Cancer Research 67(2)585-592, 2007
19. Collard JG. Kip moving. Nature 428: 705-707. 2004
20. De Vita, Hellman and Rosenberg’s Cancer,-Principles and practice of oncology. Editors : De Vita VT, Lawrence TS, Rosenberg,
Walters Kluwer-Lipponcott Williams & Wilkins, 2008
21. Fearon ER and Vogelstein BA. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61:759-767, 1990
22. Yasui W, Ayhan A, Kitadai Y, ve ark. Increased expression pf
p34cdc2 and its kinase activity in human gastric and colonic carcinomas. Int J Cancer 53:36-41, 1993
23. http://www.hopkins-coloncancer.org/subspecialities/
24. ttp://pathology.jhu.edu/pancreas.panin
25. Ayhan A. Gündemdeki Molekül: p53. Hacettepe T›p Dergisi 28:
84-9, 1997
26. Palmero EI, Achatz MI, Ashton-Prolla P, Olivier M, Hainaut P.
Tumor protein 53 mutations and inherited cancer: beyond LiFraumeni syndrome. Curr Opin Oncol 22(1):64-9, 2010
27. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, ve ark. Genetic abnormalities and
expression of p53 in human colon carcinomas. Int J Oncol 1:431437, 1992
28. Yokozaki H, Kuniyasu H, Ayhan A, ve ark. p53 point mutations in
primary human gastric carcinomas. J Cancer Res Clin Oncol
119:67-70, 1992
29. Ayhan A., Tuncer S, Ayhan A., ve ark. Abnormal expression of
cripto and p53 protein in endometrial carcinoma and its precursor
lesions. Eur J Gynecol Oncol 19(3):316-319, 1998
30. Ayhan A, Tuncer ZS, Ayhan A. p53 expression in serous ovarian
carcinoma with regard to second look findings. Eur J Gynecol Oncol 19(5):501-503, 1998
31. He L, He X, Lowe SW, Hannon GJ. microRNAs join the p53 network—another piece in the tumour-suppression puzzle. Nat Rev
Cancer 7(11):819-22, 2007
32. Shmueli A, Oren M. Mdm2: p53’s lifesaver? Mol Cell
23;25(6):794-6, 2007
33. Khoury MP, Bourdon JC. The isoforms of the p53 protein. Cold
Spring Harb Perspect Biol 2(3):a000927, 2010
25
34. Lee WH and Boyer TG. BRCA1 and BRCA2 in breast cancer. The
Lancet supplement. 358:5-10, 2001
35. Zheng L, Li S, Boyer TG. Lessons learned from BRCA1 and
BRCA2. Oncogene 6159-75, 2001
36. Ramus SJ, Pharoah P, Ayhan A, ve ark. BRCA1/2 mutation status
influences somatic genet›c progression in inherited and sporadic
epithelial ovarian cancer cases. Cancer Res 63:417-423, 2003
37. Smith J, Tho LM, Xu N, Gillespie DA. The ATM-Chk2 and ATRChk1 pathways in DNA damage signaling and cancer. Adv Cancer
Res 108:73-112, 2010
38. Tischkowitz M, Xia B. PALB2/FANCN: recombining cancer and
Fanconi anemia. Cancer Res 70(19):7353-9, 2010
39. Jiang BH, Liu LZ. PI3K/PTEN signaling in angiogenesis and tumorigenesis. Adv Cancer Res 102:19-65, 2009
40. Markman B, Atzori F, Pérez-García J, Tabernero J, Baselga J. Status of PI3K inhibition and biomarker development in cancer therapeutics. Ann Oncol 21(4):683-91, 2010
41. Ayhan A, Baykal C, Al A, Ayhan A. No relationship between FHIT
expression and clinicopathologic prognostic parameters in early
stage cervical carcinoma. Int J Gynecol Cancer, 13(2):192-196,
2003
42. Evan GI, Vousden KH. Proliferation, cell cycle and apoptosis in
cancer. Nature 411:324, 2004
43. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, ve ark. Loss of Heterozygosity at
the bcl-2 Gene Locus and Expression of bcl-2 in human gastric and
colorectal carcinomas. Jpn J Cancer Res 85(6):584-591, 1994
44. Deng Y. Telomere dysfunction and tumor suppression: the senescence connection. Nature Rev Cancer 8:450, 2008
45. Yang SX. Bevacizumab and breast cancer: current therapeutic
progress and future perspectives. Expert Rev Anticancer Ther
9(12):1715-25, 2009
46. F›dler IJ. The pathogenesis of the cancer metastasis. Nat Rev Cancer 3:1083, 2006
47. Sahai E: Illuminating the metastatic cascade. Nat Rev Cancer
7:737, 2007
48. http://www. metastasis.icr.ac.uk
49. Gray J. Genomics of metastasis. Nature 464:989-990, 2010
50. Khalique L, Ayhan A, Whittaker JC, Singh N, Jacobs IJ, Gayther
SA, Ramus SJ. The clonal evolution of metastases from primary serous epithelial ovarian cancers. Int J Cancer 124(7):1579-86, 2009
51. Mc Cawley LJ, Matrisiani LM. Matrix Metalloproteinases: multifunctional contibutors to tumor progression. Mol Med Today,
6:149-156, 2000
52. Ayhan A, Tok EC, Bildirici I, Ayhan A. Overexpression of CD44
variant 6 in human endometrial cancer and its prognostic significance. Gynecol Oncol 80(3):355-8, 2001
53. Ayhan A, Baykal C, Al Atakan, Ayhan A. Prognostic significance of
CD44v6 in uterine cervix carcinomas. Gynecol Oncol 83 (3):56974, 2001
54. Ekici S, Ayhan A, Kendi S, Özen H. Determination of prognosis in
patients with prostate cancer treated with radical prostatectomy:
prognostic value of CD44v6 score. J Urol 167(5):2037-41, 2002
55. Nguyen D, Massague J. Genetic determinants of cancer metastasis.
Nat Rev Genet 8:341, 2007
56. Ayhan A, Yasui W, Yokozaki H, Kitadai Y, Tahara E. Reduced expression of nm23 protein is associated with advanced tumor stage
and distant metastasis in human colorectal carcinomas. Virchows
Arch B Cell Pathol 63:213-218, 1993
57. Saraç E., Ayhan A., Ertoy D., ve ark. nm23 expression in carcinoma of the uterine cervix. Eur J Gynecol Oncol 19 (3):312-315, 1998
58. Ayhan A, Bardak Y, Çekiç O, ve ark.: Nm23 expression in choroidal melanoma. Ophtalmic Res 32(6):257-260, 2000
26 J‹NEKOLOJ‹K ONKOLOJ‹
59. Ünal VS, Ayhan A, Tokgözo¤lu MA. Proliferating-cell nuclear antigen index and nm23 expression in osteosarcoma in relation to
disease-free survival and tumor grade. Saudi Med J 26(9):1475-7,
2005
60. Tumors of the breast and Female Genital Organs. Pathology and
Genetics. WHO. Tavassoli FA, Devilee P. (eds). (2003) Lyon:
IARC Press
61. Lynch HT, de ka Chapelle A, Hereditary colorectal cancer. NEJM
348:919, 2003
62. Cleaver JE, Lam ET, Revet I. Disorders of nucleotide excision repair: the genetic and molecular basis of heterogeneity. Nat Rev Genet 10(11):756-68, 2009
63. D’Andrea AD. Susceptibility pathways in Fanconi’s anemia and
breast cancer. N Engl J Med.362(20):1909-19, 2010
64. Ting A et al. The cancer epigenome-components and functional
correlates. Genes Dev 20:3215, 2006
65. Esteller M. Epigenetics in cancer. N Eng J Med 358:1148, 2008
65a Yamanaka S, Blau HM. Nuclear reprogramming to a pluripotent
state by three approaches. Nature 465:704, 2010
65b.Pera MF. The dark side of induced pluripotency. Nature 471:46-7,
2011.
66. Kurman RJ, Ellenson LH, Ronnet BM. (Eds) Blaustein`s Pathology
of the Female Genital Tract. Springer, 2011
67. Herrington S. Recent advances in molecular gynecologic pathology. Histopathology 55:243-49, 2009
68. Pett M, Coleman N. Integration of high-risk HPV: a key event in
cervical carcinogenesis? J Pathol 212:356-67, 2007
69. Kersemaekers AM, Fleuren GJ, Kenter GG, Van den Broek LJ, Uljee SM, Hermans J, Van de Vijver MJ. Oncogene alterations in carcinomas of the uterine cervix: overexpression of the epidermal
growth factor receptor is associated with poor prognosis. Clin
Cancer Res. 5:577-86, 1999
70. Kim JY, Lim SJ, Park K, Lee CM, Kim J. Cyclooxygenase-2 and cerbB-2 expression in uterine cervical neoplasm assessed using tissue microarrays. Gynecol Oncol 97(2):337-41, 2005
71. Goncalves A, Fabbro M, Lhommé C, Gladieff L, Extra JM, Floquet A, Chaigneau L, Carrasco AT, Viens P. A phase II trial to evaluate gefitinib as second- or third-line treatment in patients with recurring locoregionally advanced or metastatic cervical cancer.
Gynecol Oncol 108(1):42-6, 2008
72. Gaffney DK. Winter K, Dicker AP, et al. Efficacy and patterns of
failure for locally advanced cancer of the cervix treated with celebrex (celecoxib) and chemoradiotherapy in RTOG 0128. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69(1):111-7, 2007
73. Aoyama C, Peters J, Senadheera S, Liu P, Shimada H. Uterine cervical dysplasia and cancer: identification of c-myc status by quantitative polymerase chain reaction. Diagn Mol Pathol 7(6):324-30
1998
74. Segawa T, Sasagawa T, Yamazaki H, Sakaike J, Ishikawa H, Inoue
M. Fragile histidine triad transcription abnormalities and human
papillomavirus E6-E7 mRNA expression in the development of
cervical carcinoma. Cancer. 1;85(9):2001-10, 1999
75. Sotiropoulou N, Bravou V, Kounelis S, Damaskou V, Papaspirou
E, Papadaki H.Tumour expression of lymphangiogenic growth
factors but not lymphatic vessel density is implicated in human
cervical cancer progression. Pathology 42(7):629-36, 2010
76. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman
LD.Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or
recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic
oncology group study. J Clin Oncol. 27(7):1069-74, 2009
77. Klaes R, Benner A, Friedrich T et al. P16INK4A immunohistochemistry improves intraobserver agreement in the diagnosis of CIN.
Am J Surg Pathol 26: 1389-99, 2004
78. Pinto AP, Crum CP, Hirsch MS. Molecular markers of early cervical neoplasia. Diagn Histopathol (Oxf). 16(10):445-454, 2010
79. Tatum JL, Kelloff GJ, Gillies RJ, et al. Hypoxia: importance in tumor biology, noninvasive measurement by imaging, and value of
its measurement in the management of cancer therapy. Int J Radiat Biol. 82(10):699-757, 2006
80. van Seters M, ten Kate FJ, van Beurden M, Verheijen RH, Meijer
CJ, Burger MP, Helmerhorst TJ. In the absence of (early) invasive
carcinoma, vulvar intraepithelial neoplasia associated with lichen
sclerosus is mainly of undifferentiated type: new insights in histology and aetiology. J Clin Pathol. 60(5):504-9, 2007
81. Worsham MJ, Van Dyke DL, Grenman SE, Grenman R, Hopkins
MP, Roberts JA, Gasser KM, Schwartz DR, Carey TE. Consistent
chromosome abnormalities in squamous cell carcinoma of the
vulva. Genes Chromosomes Cancer. 3(6):420-32, 1991
82. Hefler LA, Sliutz G, Leodolter S, Speiser P, Joura E, Reinthaller A,
Kohlberger P. Squamous cell carcinoma antigen serum levels as
prognostic parameter in patients with early stage vulvar cancer.
Gynecol Oncol 97(3):904-7, 2005
83. Knopp S, Tropè C, Nesland JM, Holm R. A review of molecular
pathological markers in vulvar carcinoma: lack of application in
clinical practice. J Clin Pathol 62(3):212-8, 2009
84. Liu F-S. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer. Taiwanese J Obstet Gynecol 46:26-32, 2007
85. www. Endometrium.org.; Hecht JH and Mutter GL. JCO 24:47834791, 2006
86. Llobet D, Pallares J, Yeramian A, et al. Molecular pathology of endometrial carcinoma; practical aspects from the diagnostic and
therapeutical viewpoints. J Clin Pathol 62:777-85, 2009
87. Garg K, Soslow RA. Lynch syndrome (HNPCC) and endometrial
carcinoma. J Clin Pathol 62:679-684, 2009
88. Fadare O, Zheng W. Insights into Endometrial Serous Carcinogenesis and Progression. Int J Clin Exp Pathol 2:411-432, 2009
89. Zheng W, Xiang L, Fadare O, Kong B. A proposed model for endometrial serous carcinogenesis (Review). Am J Surg Pathol
35(1):e1-e14, 2011
90. Nucci MR and Oliva E. (Eds) Gynecologic pathology. Elsevier
Churchill Livingstone 2009
91. Jarboe EA, Folkins AK, Drapkin R et al. Tubal and ovarian pathways to pelvic epithelial cancer: a pathological perspective. Histopathology 53:127-138, 2008
92. Widschwendter M, Apostolidou S,Jones AA, Fourkala EO, Arora
R, Pearce LC, Frasco M, Ayhan A, Zikan M, Cibula D, Iyibozkurt
CA, Yavuz A, Hauser-Kronberger C, Dubeau L, Menon U and Jacobs IJ. HOXA methylation in normal endometrium from premenopausal women is associated with the presence of ovarian cancer
– a proof of principle study. Int J Cancer 25(9):2214-8, 2009
93. Kurman RJ, Shih IeM. The origin and pathogenesis of epithelial
ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am J Surg Pathol.
34(3):433-43, 2010
94. Karst AM, Drapkin R.Ovarian cancer pathogenesis: a model in
evolution. J Oncol 2010:932371, 2010
95. Singer G, Kurman RJ and Russel P. Diverse tumorigenic pathways
in ovarian serous carcinoma. Am J Pathol 160: 1223-28, 2002
96. Veras E, Mao TL, Ayhan A, Ueda S, Lai H, Hayran M, Shih IM,
Kurman RJ. Cystic and Adenofibromatous Clear Cell Carcinomas
of the Ovary. Distinctive Tumors That Differ in their Pathogenesis and Behavior: A Clinicopathologic Analysis of 122 Cases. Am J
Surg Pathol 33:844-53, 2009
97. Kuo KT, Mao TL, Jones S, Veras E, Ayhan A, Wang TL, Glas R,
Slamon D, Velculescu VE, Kurman RJ, Shih IM. Frequent activating mutations of PIK3CA in ovarian clear cell carcinoma. Am J
Pathol 174(5):1597-601, 2009
BÖLÜM 19 ❏ Kanserin Moleküler Temeli ve Jinekolojik Kanserlerde Önemi
98. Sehdev AS, Kurman RJ, Kuhn E, Shih IeM. Serous tubal intraepithelial carcinoma upregulates markers associated with high-grade
serous carcinomas including Rsf-1 (HBXAP), cyclin E and fatty
acid synthase. Mod Pathol 23(6):844-55, 2010
99. Jones S, Wang TL, Shih IeM, et al. Frequent mutations of chromatin remodeling gene ARID1A in ovarian clear cell carcinoma. Science. 330(6001):228-31, 2010
100.Vang R, Shih IM, Salani R, Sugar E, Ayhan A, Kurman RJ. Subdividing Ovarian and Peritoneal Serous Carcinoma into Moderately
Differentiated and Poorly Differentiated Does not Have Biologic
Validity Based on Molecular Genetic and In Vitro Drug Resistance Data. Am J Surg Pathol 32(11):1667-74, 2008
101.Ayhan A, KurmanRJ, Vang R, Logani S, Seideman J, Shih IM. Defining the cut-point between low- and high- grade ovarian serous
carcinomas: A clinicopathologic and molecular genetic analysis. Am
J Surg Pathol 33(8):1220-4, 2009
102.Singh N, Ayhan A, Menon U, Chin Aleong JA, Faruqi AZ, Gayther
SA, Jacobs IJ. Grading of serous ovarian carcinoma: further evi-
27
dence of a lack of agreement between conventional grading
systems. Histopathology 52(3):393-5, 2008
103.Crum, CP and Xian W. Bringing the p53 Signature Into Focus.
Editorial. Cancer 116:5519-21, 2010
104.Norquist BM, Garcia RL, Allison KH et al. The molecular pathogenesis of ovarian carcinoma: alterations in tubal epithelium of
women with BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer 116:5261-71,
2010
105.Brinkmann D, Ryan A, Ayhan A, McCluggage WG, Feakins R,
Santibanez-Koref MF, Mein CA, Gayther SA, Jacobs IJ. A molecular genetic and statistical approach for the diagnosis of dual-site
cancers. J Natl Cancer Inst 96(19):1441-1446, 2004
106.Ramus SJ, Elmasry K, Luo Z, Gammerman A, Lu K, Ayhan A,
Singh N, McCluggage WG, Jacobs IJ, Whittaker JC, Gayther SA.
Predicting clinical outcome in patients diagnosed with synchronous ovarian and endometrial cancer. Clin Cancer Res. 14(18):58408, 2008
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
2
File Size
815 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content