K lin ik P sik o fa rm a k o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 Alzheimer Hastalığında Kognisyonu Artırıcı Tedaviler Prof. Dr. Engin EKER1 ÖZET Alzheim er hastalığının tedavisi ile ilgili araştırmaların başlıca odak noktası kognitif durum u artırmaktır. Özellikle kolinesteraz inhibitörleri ile ilgili tedaviler bu am aca yöneliktir. Yakın zam ana kadar kolinesteraz inhibitörleri olarak elimizde iki ilaç bulun maktadır. Bu sayı yakm zam anda çok artacaktır. Ayrıca nonkolinerjik tedavi yaklaşımlarından hastaların yararlandığına ait ya yınlar vardır. Bu alternatif tedaviler arasında E-Vitamini, nonsteroid antiinflamatuarlar, ostrojen, m onoaminooksidaz inhibitör leri, antiamiloid tedaviler, kalsiyum kanal blokerleri vardır. Bu yazımızda Alzheimer hastalığında tedavi alternatiflerini gözden geçireceğiz. A n a h ta r K e lim e le r : Alzheimer, tedavi, kognisyon Bull.C lin.Psychopharm acol. 8:3 (119-123), 1998 SUMMARY C O G N ITIV E EN H A N CIN G TH ERAPIES IN ALZHEIM ER'S DISEASE Cognitive enhancem ent has been the major focus of Alzheim er Disease (AD) treatm ent research, and cholinergic therapy. Spe cifically treatm ent with cholinesterase inhibitors, has remained at center stage. Currently, there are two clinically available cholinesterase inhibitor drugs and over a dozen cholinergic drugs in development by the pharm aceutical industry. In resent years, non-cholinergic medications have also been dem r^trated to provide clinical benefit to AD patients. These alternatives include such diverse treatm ents as alpha-tocopherol (vitamin E), nonsteroidal anti-inflamm atory agents, and estrogen replacem ent the rapy. Drugs targeting the underlying structural dam age associated with AD (ie, P - amyloid blocking agents) are also in deve lopment. In this paper, we will review the current treatments available for AD patients. K ey W ord s: Alzheim er, treatm ent, cognition Bull.C lin.Psychopharm acol. 8:3 (119-123), 1998 o n b ir k a ç y ıld ır A lz h e im e r h a s ta lığ ın ın g e re k S k o g n itif v e g e r e k s e d a v ra n ış v e p s ik iy a tr ik s e m p to m la rı ile ilg ili y o ğ u n ç a lış m a la r y a p ılm a k ta , g ü n d e in te r n e tte A lz h e im e r h a s ta lığ ı ile ilg ili o r ta la m a d ö rt y e n i y a y ın g ö r ü lm e k te d ir . B u d e r le m e m iz d e h a s ta lığ ın k o g n itif y ık ım ın ı d ü z e ltic i te a v ile rd e n sö z e ttik te n s o n r a , d e r g in in b ir so n r a k i y a y ın ın d a h a s ta , y a k ın la r ı v e b a k ıc ıla r ı için b ü y ü k s o ru n la r o lu ş t u r a n d a v r a n ış b o z u k lu k la r ı v e p s ik iy a tr ik s e m p to m la rın te d a v is in d e n sö z e d ile c e k tir. B ö y le b ir d e r le m e n in so n y ılla rd a k i g e ro p s ik o fa rm a k o lo ji- k a y n a k la n m a k ta d ır (1). K o lin e r jik n ö r o n la r d a a z a l m a la r , k o r tik a l a la n la rd a p la k y o ğ u n lu ğ u v e d e m a n s d e ğ e r le n d ir m e ö lç e k s o n u ç la r ı ile p a r e le llik g ö s te r m e k te d ir . K o lin e r jik e k s ik lik a n o rm a l a m ilo id y a p ın ın o lu ş m a s ın d a d a ro l o y n a y a b ilir . A n c a k A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a d iğ e r n ö r o k im y a s a l v e y a p ıs a l b o z u k lu k la r ın d a o la b ile c e ğ i u n u tu lm a m a lı d ır. K o lin e rjik n ö ro tr a n s m is y o n la ilg ili ü ç tip a r a ş tır m a y a p ılm a k ta d ır: 1. le m e s i") v e r ilm e s iy le k o lin e r jik d ek i g e liş m e le r in in d e b ir ö z e ti o la c a ğ ın ı d ü ş ü n m e k te y iz . A s e tilk o lin p r e k iir s ö r le r in in ( p r e k ü rs ö r y ü k n ö ro tr a n s- m is y o n u a rtırm a y a y ö n e lik ç a lış m a la r, 2. A s e tilk o lin e s te r a z e n z im in in in h ib is y o n u ile sin a p tik a s e tilk o lin y ık ım ın ı a z a lta n ç a lış m a A lzheim er hastalığ ın da B ellek ve Diğer K ogn itif Fon ksiyonları D üzeltm eye Yönelik Tedavi A lz h e im e r h a s ta lığ ın ın ta m n e d e n i b ilin m e m e la r 3. K o lin e rjik r e s e p tö r le r ü z e r in e e tk i e d e n a ja n la rın k u lla n ım ı (k o lin e rjik a g o r ’stle r) sin e ra ğ m e n h a s ta lığ ın te d a v is in d e k o lin e r jik a ja n la rın k u lla n ılm a s ın ın n e d e n i, h a s ta lık ta e n b e lir g in K olin erjik P rekürsörler n ö r o tr a n s m itte r e k s ik liğ in in a s e tilk o lin o lm a s ın d a n A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a le s itin (fo sfa tid il k o lin ) 1 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Fsikiyatri Anabilim Dalı Geropsikiyatri Bilim Dalı 119 A lzh eim er H astalığ ın d a K ogn isyonu A rtırıcı T ed av iler / Engin Eker g ib i k o lin e r jik p re k ü rs ö rle rin e tk is in i a ra ş tır a n ç a lış ü lk e d e 3 0 0 0 h a sta ü z e r in d e 6 a y d a n d a h a fa z la b ir m a la r b u m a d d e n in y a ra rlı o lm a d ığ ın ı g ö s te r m iş tir sü re d e d e n e n m iştir (7). İa cm g ü n d e 6 1 2 m g v e r il (2). Y a k ın z a m a n d a y in e b ir a se tilk o lin p re k ü rsö rü m e siy le h e m k o g n itif fo n k s iy o n la rd a , h e m d e g ü n o la n sitid in d ifo s fa t k o lin in h a s ta la r a ü ç a y b o y u n lü k a k tiv ite le rd e d ü z e lm e g ö r ü lm ü ş tü r . V a k a la rın ca g ü n d e 100 m g v e rilm e s in in y a ra rlı o la b ile c e ğ in i % 6 5 'i ç a lışm a y ı ta m a m la m ış tır. İğ la c ın d o z u a rttık b ild ire n b ir ç a lışm a v a rd ır (3). ça d a h a fa z la d ü z e lm e g ö r ü lm ü ş , a n c a k k o lin e r jik y a n e tk ile r d ah a b e lirg in h a le g e lm iş tir (8). K olin esteraz InJıibitörleri A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a k o g n itif s e m p to m la rın te d a v is in d e e n fa z la k u lla n ıla n ila ç la r k o lin e s te r a z i n h ib itö r le r id ir . Ç e ş itli k o lin e s te r a z in h ib itö r le r i M etrifonat M e trifo n a t bir o r g a n o fo s fo r b ile ş iğ id ir. İla c ın k e n d isi k o lin e s te r a z ı in h ib e e tm e z . F a k a t u z u n e tk i d ü n y a ila ç p iy a s a s ın d a b u lu n m a k ta o lu p y a k ın za li b ir k o lin e s te r a z in h ib itö rü n e m e ta b o liz e o lu r (2,2 m a n d a y e n ile ri d e çık a c a k tır. d im e til d ik lo r o v in il fo sfa t). K o lin e s te ra z in h ib is y o n T a k r in v e d o n e p e z il F D A ta ra fın d a n o n a y la n m ış v e m e rk e z i k o lin e r jik n ö ro tr a n s m is y o n u a rtıra n h a fif v e o rta d e re c e d e k o g n itif y ık ım g ö s te re n A lz h e im e r h a s ta la r ın d a y a ra rlı o ld u ğ u g ö s te r ilm iş iki a ja n d ır. Iğ la ç la r k o g n itif fo n k s iy o n u d ü z e ltirle r , h a s ta la r ın g ü n lü k y a şa m a k tiv ite sin i a rtırırla r. y a rıla n m a sü resi 2 a y d ır. B u d a ila c ın e tk is in in sü re ğ en o ld u ğ u n u g ö s te rir. F a rlo w v e ark . (1 9 9 8 ) y ü k s e k d o z m e tr ifo n a tm (6 0 / 8 0 m g g ü n d e ) k o g n itif fo n k s iy o n la rd a d o z a b a ğ lı d ü z e lm e o lu ş tu rd u ğ u n u b ild ir m iş le r d ir (9). Y a n e tk ile r d iğ e r a s e tilk o lin e s te ra z in h ib itö r le r in e o r a n la d a h a a z d ır. 26 h a fta la k ç ift-k ö r, p la s e b o k o n tr o llü Takrin (Cognex) ç a lışm a d a v a k a la rın s a d e c e T a k rin , b ir a m in o a k r id in tü re v id ir. R e v e rsib l ile ila c ı a lm a y a d e v a m e d e m e m iş le rd ir . câ 6 's ı y a n e tk ile r n e d e n i n o n s p e s ifik k o lin e s te r a z in h ib itö rü d iir . İla cın etk isi 7 sa a tta n d a h a az sü re r. İla ç y a k la ş ık h a fif v e orta d e r e c e d e k o g n itif y ık ım g ö s te r e n 2 0 0 0 A lz h e im e r A lzheim er hastalığın da diğer nörotransm itterlerle yapılan tedavi araştırm aları h a s ta s ın a v e rilm iş tir. H a s ta la r ın y a k la ş ık % 3 0 'u n d a A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a k o lin e r jik n ö ro tr a n s m it- p la s e b o y a o ra n la 6 a y k a d a r sü re n b ir d ü z e lm e sa p ter fo n k s iy o n u n d a o ld u ğ u g ib i n o n k o lin e r jik n ö ro t- ta n m ış tır (4). H a s ta la r ın y a k la ş ık 1 / 5 'in d e k o lin e rjik ra n sm itte r fo n k s iy o n la rın d a d a b o z u k lu k o lu ş a b ilir. y a n e tk ile r g ö r ü lm ü ş tü r . B u n la rın b a ş ın d a g a s tro in H a s ta lığ ın te d a v is in d e k a te k o la m in n ö r o tr a n s m itte s tin a l ra h a ts ız lık la r g elir. A y rıc a v a k a la rın % 2 9 'u n d a g e riy e d ö n ü ş e b ile n te rle ri, a m in o a s id le r (e k s ita tö r v e in h ib itö rle r) v e p e p tid le r d e n e n m iştir. s e r u m tra n s a m in a z d ü z e y le rin d e n o rm a lin ü ç m isli y ü k s e lm e le r g ö r ü lm ü ş tü r (5). A n c a k h a s ta la r ın % Ka tekolam inler 9 0 'ı ila c ı iy i to le re e d e b ilm e k te d irle r. T a k rin in b a ş A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a m o n o a m in o k s id a z in h i- la n g ıç d o z u g ü n d e 4 k ez 10 m g 'd ır . D o z y a v a ş y a b itö r le r in in (M A O ) b ir d e re c e y e k a d a r e tk ile ri o ld u v a ş g ü n d e 1 6 0 m g 'a k a d a r ç ık a rıla b ilir. B e lli a ra lık ğ u g ö s te r ilm iş tir . S e le g ilin (L -d e p r e n il) n is b e te n se - la rla a la n in a m in o tra n s fe ra z ta y in le ri y a p ılm a lıd ır. le k tif M A O B in h ib is y o ııu o la n b ir M A O in h ib itö rü d ü r 5 -1 0 m g S e le g ilin n ö re p in e fr in d ü z e y i ü z e r in e D onepezil (Aricept) b ir e tk is i o lm a k s ız ın d o p a m in v e d iğ e r n ö ro tr a n s - D o n e p e z il ik in ci k u ş a k b ir k o lin e s te r a z in h ib itö - m itte rle ri artırır. S e le g ilin in d e m a n s h a s ta la r ın d a rü d ü r. T a k r in e g ö re in h ib ito r e tk is i d a h a u z u n d u r. d a v ra n ış ü z e r in d e k i e tk ile ri a ra ş tır ıld ığ ın d a h a s ta 10 0 0 h a s ta y ı a ş a n b ir ç a lışm a g ru b u n d a n o lu ş a n ü ç la rın d a h a u y u m lu o ld u k la rı v e h a s ta la r d a k i a n k s i- m e r k e z d e y a p ıla n b ir a ra ş tırm a d a d o n e p e z il, p la s e e te, d e p re s y o n v e a jita s y o n u n a z a ld ığ ı g ö z le n m iş tir b o y a o r a n la , k o g n itif fo n k s iy o n la rd a b e lirg in b ir (10). S e le g ilin in k o g n is y o n u a rttırd ığ ın a iş a re t e d e n d ü z e lm e y e y o l a ç m ış tır (6). Bu d ü z e lm e 12 ile 24 ço k a z ç a lışm a v a rd ır (11). S e le g ilin 'n in s o n y ılla rd a h a fta iç in d e o lu ş m u ş tu r . H e p a to k s ik etk i g ö r ü lm e P a rk in so n h a s ta lığ ın d a m o to r fo n k s iy o n u iy ile ş tir m iş tir. İğ la ç b a ş la n g ıç ta b ir ay sü re ile g ü n d e 5 m g , m e d e y eri o ld u ğ u g ö s te r ilm iş v e S e le g ilin in h e m d a h a so n r a g ü n d e İ İ m g ö n e rilm iştir. Y ü k s e k d o z a ç o k ç a b u k ç ık ıld ığ ın d a ilaç d ah a e tk in o lu rk e n , k o li d a n e tk isi o la b ile c e ğ i b ild irilm iş tir. S e le g ilin 'n in bu n e rjik y a n e tk ile r d e h a s ta la rd a k i d a v ra n ış b o z u k a n tio k s id a n e tk is in d e n b ira z so n ra sö z e d ile c e k tir. n ö ro tr a n s m itte r e tk is i v e h e m d e s ü re ğ e n a n tio k s i- lu k la rın ı a rtıra b ilir. E ksitatör A m inoasidler Rivastigm in (ENA 713) (exelan) G lu ta m a t r e s e p tö r 'ü n ü n b ir a lt tip i o la n N -m e til İla c ın ö z e llik le h ig o k a m p u s v e k o r te k s te k i a s e D -A sp a rta t (N M D A )'m n b e lle k fo n k s iy o n u n d a ro lü tilk o lin iç e re n a la n la r ü z e r in d e e tk in liğ i v a rd ır. İğ v ard ır. A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a b e y n in k o r tik a l ve la ç b ir p s ö d o ir r e v e r s ib l k a rb a m a t-s e le k tif a se tilk o li- h ip p o k a m p a l n e s te r a z 'm b ir a lt tip in h ib itö rü d iir . R iv a s tiğ m in , 10 a z a lm a v a rd ır. N M D A r e s e p tö r le r in in u y a r ılm a s ı 120 NMDA r e s e p t ö r le r in in s a y ıs ın d a K lin ik P sik o farm ak o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 b e lle ğ i a rtır d ığ ı g ib i, a şırı u y a r ılm a s ı b e y in h a s a rın a d o p a m in k a ta b o liz m a s ı ile b irlik te o la n o k s id a n z a y o l a ç a b ilir. N M D A a g o n is tle r in i (sik lo se rin v e m i- ra rlı e tk iy i a z a ltır. H e n ü z s e le g ilin e ile ilg ili o la ra k la s e m id ) k u lla n a r a k y a p ıla n ç a lış m a la r b a ş a r ıs ız lık n ö r o d e je n e ra tif h a s ta lık la rd a v e y a n o rm a l y a ş la n la s o n la n m ış tır (1 2 ). m a d a k i k o g n itif y ık ım d a k o r u y u c u e tk is i ile ilg ili e lim iz d e y e te rli b ilg i y o k tu r. Y a k ın z a m a n d a b ir ç a Peptid'ler lışm a d a E v ita m in i v e s e le g ilin i b irlik te a la n y a ş lıla A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a çe ş itli n ö ro p e p tid n ö ro t- rın sü re k li k a la c a k la r ı k u r u m la r a y e r le ş m e s ü r e le r i r a n s m itte r le r s is te m in in b o z u lm u ş o ld u ğ u b ilin ir. n in u z a d ığ ı g ö s te r ilm iş tir . Bu n ö r o p e p tid le r a ra s ın d a a rg in in , v a s o p re s s in , s o m a to s ta tin , c o r tic o tro p in -r e le a s in g fa k tö r, n ö ro p e p tid e Idebonon (TAK-147) P m a d d e s i v a rd ır. N ö ro p e p tid le r d iğ e r n ö ro t- Y a k m z a m a n d a y a p ıla n ik i a ra ş tır m a d a id e b o - r a n s m itte r sis te m le rin i (ö rn e ğ in k o lin e r jik v e k a te - n o n 'u n A lz h e im e r h a s ta la r ın d a k o g n itif v e g lo b a l k o la m in e rjik ) m o d u le e d e rle r. A lz h e im e r'd e a rg in i fo n k s iy o n la r ü z e r in d e 6 -1 2 a y iç in d e o lu m lu e tk is i n e v a s o p r e s in v e ç e ş itli a n a lo g la r m ın k o n g n is y o n o ld u ğ u g ö r ü lm ü ş tü r (13). ü z e r in d e k i e tk ile ri a y r ın tılı b ir şe k ild e a ra ş tır ılm ış tır. B u m a d d e le r in k u lla n ım ı e n e rji a rtm a sın a v e m i Ginkgo z a çta d ü z e lm e y e b a ğ lı o la ra k d a v ra n ışta o rta d e r e A v ru p a 'd a ç o k m e rk e z li y a p ıla n ç a lışm a la rd a c e d e iy ile ş m e y e y o l a ça r. A n c a k b e lle k te h iç d ü z e l g in k g o a n tio k s id a n o la ra k A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a m e o lm a z v e y a ç o k h a fif b ir d ü z e lm e g ö rü lü r. k o g n itif fo n k s iy o n la rı a r tırd ığ ı b u lu n m u ş tu r (14). E n d o je n o p iu m tü re v le r i d e p ep tid n ö ro tr a n s - m ittle r ro lü o y n a rla r. B ir o p iu m re s e p tö r a n ta g o n is - A ntiinflam atuarlar ti o la n n a lo x o n e ile A lz h e im e r h a s ta lığ ı n d a k o g n itif P la s e b o k o n tr o llü b ir ç a lış m a in d o m e ta z in g ib i k o n fk s iy o n d a b ir d ü z e lm e o lu ştu ğ u b ild irilm iş s e a n tiin fla m a tu a r ila ç la r ın A lz h e im e r h a s ta lığ ın ın te d e, b u b u lg u la r d a h a so n ra y a p ıla n k o n tro llü ç a lış d a v is in d e m a la r la o n a y la n m a m ış tır. B e n z e r n e g a tif s o n u ç la r a n tiin fla m m a tu a r ila ç la r a la n ro m a to id a rtritli h a s y eri o la b ile c e ğ in i g ö s te r m iş tir. S ü re ğ e n a g o n is t-a n ta g o n is t ö z e lliğ e sa h ip n a ltre x o n e için d e ta la r, ro m a to id a rtriti o lm a y a n k o n tr o lle re o r a n la g e ç e rlid ir. A lz h e im e r h a s ta lığ ı a ç ıs ın d a n d a h a d ü ş ü k b ir risk a ltın d a d ırla r. A lzheim er hastalığın da diğer tedaviler A n c a k a n tiin fla m m a tu a r ila ç la r ın g a s tr o in te s ti A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a m e rk e z i n ö ro n a l d e je n e n a l y a n e tk ile ri v a rd ır. B u a la n d a , d a h a g ü v e n li o la r a s y o n sö z k o n u s u d u r. B u d e je n e ra s y o n d a s ö z k o b ile n y e n i ila ç la r (örn . s ik lo o k s ig e n a z -2 in h ib itö rle - n u su o la n n ö ro n k a y ıb m a o k s id a tif h a s a r, im m ü n o ri) ü z e r in d e d u ru lm a k ta d ır . B u y e n i a n tiin fla m m a - lo jik v e in fla m m a tu a r c e v a p , o to d e s trü k tif a ja n la rın tu a rla rın d e n e n m e le ri g e re k ir. a çığ a ç ık m a s ı ro l o y n a r. T e d a v id e k i a m a ç n ö ro n y ı k ım ın ı ö n le m e k tir. Hiderjin H id e rjin ile ilg ili b u g ü n e k a d a r y ö n te m a ç ıs ın A ntioksidan A jan lar B ir ç o k m a d d e le r n ö ro n la r için to k sik o la n s e r d a n d o ğ ru 122 ç a lış m a y a p ılm ış v e b u ç a lış m a la r ın 1 8 'in d e y ü k s e k d o z (g ü n d e 4 ,5 m g ) k u lla n ıld ığ ın d a b e s t o k s ije n ra d ik a lle r in i te m iz le y ic is i o la ra k fo n k s i ila c ın y o n y a p a b ilirle r. B u n la rın e n b a ş ın d a se le g ilin e , id e - d o z 'd a u z u n s ü re v e r ild iğ in d e (g ü n d e 7 ,5 m g g ib i) b o n o n v e g in k g o g e lir. A n tio k s id a n t v ita m in le r d e s o n u ç a lın a c a ğ ı b ild irilm iş tir. A n c a k k o g n itif ta b lo a ra ş tır ılm ış tır. d a d ü z e lm e y a p m a k ta n ç o k ila c ın m iz a c ı d ü z e lttiğ i e tk ili o ld u ğ u s a p t a n m ış t ır (1 5 ). Y ü k sek b ild irilm iş tir. Selegiline M A O B in h ib itö rü s e le g ilin e sa d e c e k a te k o la m in K alsiyum K an al B lokerleri n ö ro tr a n s m is y o n u a r tırm a d ışın d a a n tio k s id a n v e In tr a s e llü le r se r b e s t k a ls iy u m u n a rtm a s ı ç e ş itli n ö ro n k o r u y u c u ö z e llik le r in e b a ğ la n a n te ra p ö tik e t y ık ıc ı e n z im le ri (ö rn . p ro te a z la r ı, e n d o n u k le a s la r ı, k isi v a rd ır. M A O ile e n d o je n m o n o a m in le rin o k s i fo sp o lip a z la r ı) a k tiv ite e d e r e k y a ş lılığ ın o lu ş m a s ın a d a tif d e a m in a s y o n u h id ro je n p e r o k s id in v e h id r o k v e A lz h e im e r 'd e h ü c re ö lü m ü n e n e d e n o la b ilir (16). sil r a d ik a lle r in v e s u p e r o k s id in g ib i d iğ e r to k sik B ö y le c e in tra s e llü le r s e r b e s t k a ls iy u m u n b lo k e e d il m a d d e le r in o lu ş m a s ın a n e d e n o lu r. A y rıca M A O ile m e si, h ü c re ö lü m ü n ü u z a ta b ilir v e h a s ta lığ ın ile r le d o p a m in d a h il b a z ı m o n o a m in le r in o k s id a s y o n u 6- m e sin i y a v a şla ta b ilir . h id ro k s i d o p a m in v e q u in o n e g ib i n ö ro to k s in le rin B ir k a ls iy u m k a n a l b lo k e ri o la n n im o d ip in ile o lu ş m a s ın a y o l a ç a b ilir. S e le g ilin 'n in u z u n s ü re v e d e m a n s h a s ta la r ın d a y a p ıla n ç a lış m a la r , h id e r jin rilm e s i M A O B a k tiv ite s in in in h ib is y o n u s o n u c u v e p la s e b o y a o r a n la k o g n itif a la n d a a n la m lı d ü z e l s e rb e s t ra d ik a lle ri v e n ö ro to k s in le ri a z a ltır. G e r ç e k m e le r g ö s te r m iş tir (1 6 ). Ç a lış m a la r d e v a m e tm e k te d ir. ten d e b a z ı in v itro a ra ş tır m a so n u ç la rı s e le g ilin e n in 121 A lzh eim er H astalığ ın d a K ogn isyonu A rtırıcı T ed av iler / Engin Eker A n tiam iloid Tedavi n ın p a to g e n iz in d e b ir risk fa k tö rü o la b ile c e ğ in i d ü JT P -4 8 1 9 p ro p il e n d o p e p tid a s e 'n in b ir in h ib itö - ş ü n d ü rm ü ş tü r. Ç in k o v e d e m ir g ib i d iğ e r m e ta lle rü d ü r. A m ilo id P re k ü r s ö r P ro te in 'd e n a m ilo p ro te - rin d e A lz h e im e r 'd e risk fa k tö rle r a ra s ın d a s a y ıla b i in (A b ) a y ıra n b ir p ro te in a z ı in h ib e e d e r (17). B ö y le - le ce ğ i b ild irilm iş tir. A n c a k m e k a n iz m a b e lir g in d e ğ ild ir. A lü m in y u m , d e m ir v e ç in k o A b a g re g a s y o - ce A b o lu ş u m u n u a z a lta b ilir. Ö te y a n d a n b e lle k le il g ili b irç o k n ö ro p e p tid le rin fo n k s iy o n u n u a rtırır v e y a y a p ıla r ın ın b o z u lm a s ın ıe n g e lle r v e a s e tilk o - n u n u a rtırm a k ta d ır . A lü m in y u m la ilg ili g ö z le m le r lin 'n in a ç ığ a çık ış ım a rtırır. İlaçla ilg ili ç a lış m a la r d e v a m e tm e k te d ir . İla c ın b a ş lıc a ö n e m i A b o lu ş u S o n u ç la r ta rtış m a lıd ır (21). m a d e n tu tu c u a ja n la rın d e n e n m e s in e y o l a ç m ıştır. m u n a d o ğ r u d a n d o ğ ru y a e tk i e tm e y e y ö n e lik ilk Transplant Stratejiler ila çtır. F ö ta l m e rk e z i sin ir siste m i d o k u s u , p e r ife r ik n ö ra l v e p a ra n ö r a l d o k u v e k ü ltü r h ü c re m a te r y a li N örotrofik F aktörler h a s ta la n m ış b e y in d e re je n e ra s y o n v e fo n k s iy o n d a S in ir b ü y ü m e fa k tö rü n ü n (SB F ) A lz h e im e r h a s a rtm a y a y o l a ça b ilir. B e y in e b u m a d d e le r tra n s p a - ta la rın a v e rilm e s i k o lin e r jik n ö ro n a l d e je n e ra s y o n u la n te e d ild iğ i z a m a n çe ş itli m e k a n iz m a la r la te ra p ö - a z a lta b ilir v e d o la y ıs ıy la k o lin e r jik d e fis it n e d e n iy le tik etk i y a p a rla r. K im y a s a l je n e r a tö r o la ra k etk i o lu şa n d a v r a n ış la r d ü z e lir v e n ö ro n a l fo n k s iy o n a r tar S B F k a n -b e y in b a r ie rin i g e ç e m e z . B u n u n için ta e d e rle r (ör. b ü y ü m e fa k tö rle ri) y a d a g lia l h ü c r e le şıy ıcı m o le k ü lle r g e r e k ir v e y a in tra v e n tr ik ü le r k a te - n u a rtırırla r v e y a b e y in d e a k s o n la rı re je n e r e e d e rle r. r in je n e r a tö rü o la ra k e tk i e d e r e k -n ö r o n a l fo n k s iy o ter v e y a p o m b a g e re k ir. İn tra te k a l v e rilm e s i ile ilg i-, O strojenler |i ç a lış m a la r s ın ır lı s o n u ç la r v e rm iştir. O s tro je n le r k o g n itif fo n k s iy o n u a rtıra b ilirle r . Bu e tk ile rin i k o lin e r jik n ö ro n la rı k o r u y a ra k v e b e s le y e P ropentofiliıı P ro p e n to filin h e m a d e n o s in e a lım m ı v e h e m d e re k g ö s te rirle r. Ö n ç a lış m a la r ö s tr a d io l, ö s tr o n ve (o sfo d ie ste ra z ı in h ib e e d e n b ir k s a n th in e d e riv e si- k o n ju g e ö s tr o je n le r in A lz h e im e r h a s ta lığ ın d a v ey a lir. İn tr a s in a p tik a d e n o s in in a rtm a sı a d e n o s in e re- k o g n itif fo n k s iy o n u a rtırd ık la rım g ö s te r m iş tir (22). ..eptör s tim u la s y o n u n u a rtırırk e n , e k s ita tö r a m in o - Ö te y a n d a n ta k rin ile b irlik te k o n ju g e ö s tr o je n a la n ısid ile tim in i a z a ltır. A y rıc a S in ir B ü y ü m e F a k tö - la r h o rm o n , a lm a y a n la r a o r a n la d a h a fa z la ce v a p ü 'n ü s tim u le e d e b ilir v e se r b e s t r a d ik a l y a p ım ın ı v e rm iş le rd ir (23). B u ç a lış m a d a k o n ju g e o s tr o je n (p re m a rin ) İ,625 m g v e rilm iş tir. ıih ib e e d e r (18). K lin ik ç a lış m a la rd a A lz h e im e r v e t a s k ü le r d e m a n s lı h a s ta la r d a 6 -1 2 a y s ü re y le v e r il D olaşım Sistem ini Etkileyen Tedavi d iğ ind e k o g n itif v e g lo b a l fo n k s iy o n la rd a d ü z e lm e ö r ü lm ü ş t ü r . İla c ın k o lin e s te r a z B u n la r a ra s ın d a C 0 2 v e k a r b o n ik a n h id r a z in h i- i n h ib itö r le r in e ■ranla a v a n ta jla rı o ld u ğ u b ild irilm iş tir. Y a n e tk ile ri vo lin e s te ra z in h ib itö r le r e o r a n la d a h a a z d ır. İla cın •ratisyen h e k im le r ta ra fın d a n b ile k u lla n ıla b ile c e ğ i, v lz h eim er h a s ta lığ ın d a v e v a s k ü le r d e m a n s la rd a b itö r le r i, a n tik o a g u la n la r , n ik o tin ik a sid , to k o fe ro l (V itE ) h ip e r b a rik 0 2 , p a p a v e r in , v e d iğ e r ç e ş itli v az o d ila tö rle r v a rd ır. B u n la rın h iç b iris in in e tk ili o ld u ğ u isp a t e d ilm e m iş tir. ,ı v e r ile b ile c e ğ i ile ri s ü rü lm e k te d ir. M embran A rtırıcılar H ü c re m e m b r a n la r ın a e tk i e d e n a ja n la rın a ra ş tıim a sı s ü r e g e lm e k te d ir . A lz h e im e r h a s ta la r ın ın b e lile r in d e k o lin e r jik in n e r v a s y o n a la n la rın d a isk e■iye k a rş ı k o r u y u c u e tk ile ri o la n v e n ö ro tr o fik a k te li h ü c re m e m b r a n la r m ın k o m p o n e n tle ri o la n u ig lio s id le r b e lir g in o la r a k a z a lm ışla rd ır. G a n g li.id G M - l 'n i n n ö r o tr o fik fa k tö rle re k a rş ı n ö ro n a l v a b ı v e n ö ro n a l p la s tis ite y i a rtıra n ö z e lliğ i v a rd ır ;.ç in m e te d a v is in d e y a r a r lıd ır (19). M e m b ra n a k i li d e ğ iş tir e b ile n b ir fo sfo lip id o la n fo s fo tid ils e r in •ç o k m e rk e z li b ir ç a lış m a d a ileri d e re c e d e y ık ım s t e r e n h a s ta la r ın y a r a r la n a c a ğ ı b ild irilm iş tir (20). K om binasyon T edavileri K o lin p re k u rs ö rle ri k o lin e s te r a z in h ib itö rle ri ile b irlik te v e rile b ilir. H a y v a n ç a lış m a la r ı, k o lin e s te r a z in h ib itö rle rin e e tk is in in o lu şm a sı iç in n o ra d r e n e r jik s is te m in sa ğ la m o lm a s ı g e re k tiğ in i d ü ş ü n d ü r m e k te d ir (6). B u n u n iç in b ir k o lin e s te r a z in h ib ito r ü n e b ir b ir m o n o a m in e rjik a ja n ın ila v e si d ü ş ü n e b ilir. D i ğ e r ilaç k o m b in a s y o n la r ı M A O B in h ib itö r le r i, a n tio k s id a n la r, a n tiin fla m m a tu a rla r, k o lin e r jik le r v e d i ğ e rle ri ö n e re b ilir. K o lin e rjik a g o n is tle r , k o lin e s te r a z in h ib itö rle ri ile d e n e n e b ilir. K A YN A KLA R 1. Aladen tutucular İn sa n d a A b 'n m n ö ro to k s ite s i m e rk e z i s in ir s is l i n d e b irik m e s i ile ilg ili o la b ilir. B a z ı e p id e m iy o ;k ç a lış m a la r a lü m in y u m u n A lz h e im e r h a s ta lığ ı -7 2. Davies P., Maloney AJF.: Selective loss of central choliner gic neurons in Alzheim er's disease. Lancet 1976, 2: 14031404. Brinkman S., Sniff R., M eyer J. ct al. Lecithin and m em ory training in suspected Alzheim er's disease. J. Gerontal. 1982, 37:4-9. K lin ik P sik o farm ak o lo ji B ü lte n i / C ilt 8 : S a y ı 3 , 1 9 9 8 3. De la M orena E. Efficacy of CDP-choline in t'.ıe treatment of senile alterations in m em ory. Ann NY A cad Sci 1993;640:233-236. 4. Schneider LS.: Clinical pharm acology of amino -acridines in Alzhiem er's disease, Neurology 1993: 43 (Sppl 14): 6479 5. W atkins PB, Zim m erm an HJ, Knapp MJ, Gracon SI, Lewis KW. H epatoxic effects of tacrine administration in pati ents with Alzheim er's disease. JAMA. 1994;271:992-998. 6. Rogers SL, Friedhof LT., Apter JT., et al.: The efficacy and safety of Donepezil in patients with Alzheimeris disease: results of a US m ulticentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial Dementia. 1996;7;2993-303. 7. Anand R., Gharabavvi G.: Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelan an overview. (ENA-713) in Alzheim er's disease: Drug Dev Clin Tract. 1996, 8 (2): 114. 8. Schneider L., Tariof P.: Treatment of dementia in Clinical Geriatric Psychopharm acology Third Ed. Carl Salzman, Williams SYMBOL 38 \f "Sym bol" Wilkins Philadelp hia, 1998, 510-542. 9. Farow MR., Cyrus PA., Gulanski R.: Metrifonate im pro ves the cognitive deficits of Alzheimer's Disease Patients in a dose related-m anner Oral presentation. In annual Sci entific M eeting of A m erican! Geriatric Society 1998, Mav 6-9 San Diego, USA. 10. Schneider LS, clleck VE, Zemansky: A pilot study of low dose L-deprenyl in Alzheim er's disease. J Geriatr. Psychiat and Neurology 1991;4:143-148. 11. MartiniE, Pataky I, Sztilagyi K, Venter: Brief information on an early phase Il-study with deprenyl in demented pa tients. Pharm acopsychiatry 1987;20256-257. 12. Dysken MW, Mendels J, LeW itt P, et al. Milacemide:a Pla cebo-controlled study in senile dementia of the Alzheimer type. J Am Geriatr Soc. 1992;40:503-506. 13. Gutzm an H., Lrzigkeit H., Hadler D. Long term treatm ent of Alzheim er's disease with idebenone. Neurobiol Aging. 1996, 17 (4S):S141. 14. itil TM, Eralp E, Tsambis E, et al. Central nervous system effects of gingko biloba. Am II ther. 1996, 3: 63,73. 15. Hallister L, Yesavage J. Ergoloid mesylates for senile de m entias: unansw ered questions. A nn Intern Med 1990;100:894-898. 16. Grobe-Einsler R, Traber J. Clinical results with nimodipine in Alzheimer's disease. Clin Neuropharm 1992;15 (suppl 1, pt A ):416A-417A. 17. Toide K, Iwamoto Y, Fujiwara T, Abe H. JTP-4819: a no vel prolyl endopeptidase inhibitor with potential as a cog nitive enhancer. J Pharm acology Exp Ther 1995;274 (3):1370-1378. 18. Rother M, Kittner B, Rudolphi K, et al. HW'A 285 (propentofyline) a new com pound for thetreatm ent of both vascu lar dementia and dementia of the Alzheim er type. Ann N YAcad Sci 1996;777:404-409. 19. Argentine) C, Sacchetti ML, Toni D, et al. GMI ganglioside therapy in acute ischemic stroke . Stroke 1989;20:11431149. 20. Am aducci L, and the SMID Group Phosphatidylserine in teh treatment of Alzheim er's disease results of a m ulti center study. Psycho-pharm acol Bull 1988;24:130-134. 21. Cardelli M, Russell Ml, Bagne C, et al. Chelation therapy: unproved modality in the treatm ent of Alzheim er-type dementia. J Am Geriatr Soc. 19S5;33:54S-55l. 22. Ohkura T, isse K, Akazawa K, et al Evaluation of estrogen treatment in female patients with dem entia of the Alzhe imer type. Endocr J 1994;41(4):361-371. 23. Schneider LS, Farlow MR, Henderson VW, Pogoda JM. Effects of estrogen replacement therapy on response to tacrine in patients with Alzheim er's disease. Neurology 1996;46:1580-1584. 123