HematoLog - Türk Hematoloji Derneği

TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
HematoLog
2014: 4■1
Aytemiz Gürgey*
*Bilim Akademisi Üyesi
e-posta: [email protected]
Anahtar Sözcükler
Anormal hemoglobinler, Hemoglobinopati, Talasemi
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
ÖZET
Anormal hemoglobinlerin büyük kısmı, klinik bulgu vermediği için genellikle
tarama çalışmalarıyla ortaya çıkar. Homozigot hemoglobin S, C, D, E, O-Arab
gibi sık görülenlerin, klinik ve laboratuar bulgularının belirgin olması,
onların alışılagelmiş yöntemlerle tanınmasını sağlar. Elektroforez ve High
Pressure Liquide Chromatography (HLPC) ile sonuç alınamayan hastalarda,
hemoglobinopati tanısından uzaklaşılarak başka hemolitik anemi nedenleri
aranır. Bu guruptaki anormal hemoglobinler, yüksek retikülositozla seyreden
hemolitik anemi, eritrositoz, siyanoz ve talasemi fenotipi gibi çok farklı klinik
tablolarla karşımıza çıktığından, kan bilimcileri için anormal hemoglobinler
hala önemli hastalıklardan birisi olma özelliğini korumaktadır.
Derlemede, sık görülen ve fonksiyon kazanan anormal hemoglobinler gözden
geçirildi.
GİRİŞ
Hemoglobinopatiler; hemoglobin genlerinden alfa, beta, gama, delta’daki
mutasyonlara bağlı olarak gelişir. Bu genlerde oluşan mutasyonlar, anormal
hemoglobinlerde (varyant) yapısal değişikliğe, talasemi sendromlarında ise
sentez azlığı veya yokluğuna neden olur.
134
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
I. SIK BULUNAN ANORMAL HEMOGLOBİNLER
Bunların başlıcalarını HbS, HbE, HbD, HbC ve HbO Arab oluşturur. HbS
polimer, HbC kristal, HbE talasemi fenotipi oluşturduğundan homozigot
şekilleri ağır hemolitik anemi yapar (Tablo 1). Ülkemizde HbS’ten sonra ikinci
sıklıkta HbD, üçüncü sıklıkta HbE yer alır.
Tablo 1. Anormal Hemoglobinlerin Sınıflandırılması*
I) Hemolitik Anemi Yapanlar (örnek; HbS- polimer, HbC-kristal oluşturarak)
II) Fonksiyon Kazanan Anormal Hemoglobinler
1) Durağan olmayanlar (unstable)
2) Oksijen ilgisi (afinite) yüksek olanlar (eritrositozla seyreder)
3) Oksijen ilgisi düşük olanlar (siyanozla seyreder)
4) Oksidize olmuş hemoglobinler (HbM)
5) Yapısal anormal hemoglobinler (örnek dominant talasemi gurubu)
*Kaynak 2 değiştirilerek (modifiye) yapılmıştır.
1. HbE (β26 Glu→Val), dünyada sık görülen ve önemli sağlık sorunu yaratan
anormal hemoglobinlerden biridir. HbE’ye güneydoğu Asya’da sık rastlanır.
Doğu Tayland’da sıklık %60 civarındadır. Homozigot olgular, orta derecede
hemolitik anemi ve dalak büyümesi ile seyreder. HbE heterozigotları,
Plasmodium Falciparum’a dirençli olduklarından dünya çapındaki sıklığı
bununla açıklanmaya çalışılmaktadır. Bu mutasyon aynı zamanda beta globin
geninde, cryptic mRNA splice yerini aktive eder. Böylece b-E zincirinin sentezi
azaldığından, homozigot HbE hastalarında gözlenen anemi, mikrositoz gibi
bulgular talasemi fenotipi geliştiğine işaret eder. Tedavide, ağır anemisi
olanlara kan nakli yapılmalı, hiperferritinemi geliştiğinde demir bağlayıcı
ajanlar başlanmalıdır.
• HbE-Beta Talasemi: HbE sendromunun en ağır klinik bulgularını gösteren
tipidir. Bununla beraber, beta talasemi mutasyon tipi, HbF düzeyi, alfa
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Günümüzde 1000’nin üzerinde anormal hemoglobin bildirilmiştir. Bunların
büyük bir kısmı heterozigot durumda bulgu vermediğinden, sıklıkla tarama
çalışmalarıyla tanımlanır.
Delta gen mutasyonları sonucu gelişen anormal hemoglobinler, hemoglobin
(Hb) A2’nin miktarı düşük olduğu için bulgu vermez. Diğer taraftan HbF
kaynaklılar, fetal hemoglobinin yüksek olduğu yeni doğan döneminde bulgu
verdikleri halde, HbF düzeyi zamanla azaldığından, önceden var olan klinik
bulgular ileri dönemlerde kaybolur. Bu ikinci gurupta, örneğin HbF Poole,
durağan olmayan (unstable) hemoglobin olduğundan, fetal yaşamda ve
doğumdan sonra ilk aylarda hemolitik anemiye, HbF M Osaka, yenidoğan
siyanozuna neden olur. Bu hastalarda, yenidoğan döneminden sonra
hemolitik anemi ve siyanoz yavaş yavaş kaybolur.
Burada daha çok, önemli klinik ve laboratuar bulgularıyla kendini gösteren
alfa ve beta zincirleriyle (HbS dışında) ilişkili anormal hemoglobinler üzerinde
durulacaktır.
135
136
HematoLog
2014:4•1
talasemi ile birlikteliği hastalığın fenotipini değiştirir (modifier etki). Özellikle
beta0-talasemi &HbE çift heterozigotlarında klinik seyir çok ağırdır. Dünyada
bir milyon kişinin bu birlikteliğe sahip olduğu ve Kuzey Amerika’da oldukça
sık bulunduğu bildirilmektedir. Hastalarda talasemide olduğu gibi kan
transfüzyonuna bağlı hiperferritinemi ve çoklu organ harabiyeti gelişir. Bu
yüzden hastalar çeşitli bilim dalları (mültidisipliner) tarafından takip edilir.
Tedavide, kan nakli, demir bağlayıcı ve HbF düzeyini artıran ajanlar
kullanılabilir. Hydroxyurea (%40 hastada yararlı) önerilebilir. Splenektomi
sonrası, otopsilerde özellikle pulmoner arter dallarında yaygın tromboz
geliştiği gösterildiğinden, bu işleme eskisi kadar başvurulmamaktadır. Ağır
seyirli hastalara kemik iliği transplantasyonu yapılmalı, hastalığın önlenmesi
için doğum öncesi tanı önerilmelidir.
2. HbD (β121 Glu→Gln): HbD Punjab, Hindistan’ın Punjab bölgesinde sıktır
(%2). Türkiyede yapılan çalışmalarda bu oran %0,2 olarak bulunmuştur.
Taşıyıcılarda klinik, hematolojik ya da fizyolojik herhangi bir bozukluk
gözlenmez. Homozigot hastalarda hafif anemi olabilir. Tedavi ve doğum
öncesi tanıya gerek yoktur.
• HbSD hastalığı, ağır klinik belirtilere neden olur. Hastalarda, akut gögüs
sendromu, inme, ağrılı krizler, eklem nekrozu, sekestrasyon krizleri gibi
orak hücre anemisi bulguları yoğunluk kazanmıştır.
Tedavi: Orak hücre anemisi gibi tedavi edilmeli. Hydroxyurea’dan yarar
görebilirler. Ağır klinik bulguları olan hastalara kemikiliği transplantasyonu
yapılmalı ve hastalığın önlenmesinde, doğum öncesi tanı önerilmelidir.
3. HbC (β6 Glu→Lys) HbC, elektroforetik tekniklerle yapılan çalışmalarda,
HbA2 ile benzer görünüme sahiptir. Tanı genellikle kolon kromatografisi
ve HPLC ile konulur. HbC, batı Afrika’nın daha küçük yerleşim birimlerinde
bulunur. Örneğin, kuzey Gana’da sıklığı %28’ler düzeyine ulaşır. Amerika’da
HbS’den sonra ikinci sıklıktadır. Ülkemizde daha çok olgu sunumu şeklinde
bildirilmiştir. Anemisi ağır olanlara kan nakli yapılabilir.
II. ANORMAL HEMOGLOBİNLERDE DEFEKT
1. Tek aminoasit değişikliği olan anormal hemoglobinler:
Globin genlerinde mutasyona bağlı olarak bir amino asit yerine başka
aminoasidin gelmesiyle gelişen, yapısal olarak anormal olan hemoglobinlerdir.
Anormal hemoglobinlerin %90’ı tek nokta mutasyonu sonucu oluşur Örnek;
HbS’de, beta geninde 6. kodonda Glutamik asit yerine Valin, HbC’de aynı
kodonda Glutamik asit yerine Lizin gelir.
2. Aynı zincirde iki aminoasidi değişen anormal hemoglobinler:
Beta zinciriyle ilgili iki amino asit değişikliği taşıyan anormal Hb’lerin
çoğunluğu durağan değildir. Bu gurupta yer alan en az 6 anormal Hb’de;
değişikliğe uğrayan amino asitlerin birisi HbS mutasyonudur, ikinci
aminoasit değişikliği, beta zincirinin başka bir yerinde oluşur. Örneğin, HbSProvidence’de, birinci aminoasit değişikliğinde Glutamik asid yerine Valin
(b6Glu→Val), ikinci değişiklikte Lizin yerine, Asparajin (b82Lys-Asp) geçer.
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
3. Basit amino asit kaybı olan anormal hemoglobinler: Sağlıklı kişilerde;
alfa globin zincirleri 141, beta, gama, delta globin zincirleri 146 aminoasit
içerir. Globin genlerindeki mutasyonlar, erken olarak dur (stop) kodonu
oluşturursa, bir veya daha fazla aminosidin kaybı (deletion) gözlenir. Böylece
alfa globin zincirlerinden kaynaklanan anormal hemoglobinler 141 beta
globin zincirinden gelişenler 146’dan daha az aminoasit içerirler. Anormal
hemoglobinlerin çoğunluğu beta zincir kaynaklıdır, bunların bazıları da
durağan olmayan anormal hemoglobin özelliği gösterir. Örnek; Hb Gunn Hill,
Hb Freiburg.
4. Nukleotid kaybı (deletion) veya eklenmesi (insertion) sonucu çerçeve
kayması yapanlar: Bir veya iki nükleotid kaybı ya da eklenmesi DNA dizisinde
çerçeve kaymasına neden (frameshift) olur. Çerçeve kayması mutasyonları
genellikle talasemi fenotipi yapar. Globin genlerinin şifreleme (coding)
bölgesinin sonunda çerçeve kayması mutasyonu gelişirse, globin zincirleri
sentezi devam eder, fakat oluşan globin zinciri yapısal olarak anormal Hb’dir.
Örnek; Hb Wayne.
5. Uzun globin zincirli anormal hemoglobinler. Alfa ya da beta globin
genlerinin başlangıç ya da sonlandırma kodonlarında olan mutasyonlar, alfa
zincirinin 141, beta zincirinin 146 aminoasitten daha uzun olmasını sağlar.
(Örnek; beta gen mutasyonlu Hb South Florida, alfa gen mutasyonlu Hb
Constant Spring).
6. Füzyon hemoglobinler. İki farklı polipeptid zincirinden oluşan
hemoglobinlerdir. Örneğin Hb Lepore’da; polipeptid zincirinin amino kısmı
delta, karboksi kısmı beta globin zinciri içermektedir. Bir başka deyişle, Hb
Lepore, delta ve beta genlerinin birleşme (füzyon) ürünüdür (Tablo 2).
Tablo 2. Anormal Hemoglobin Defektleri*
Patolojinin Cinsi
Örnek
1. Tek amino asit değişikliği
HbS, HbD, HbC, HbE**
3. Basit amino asit delesyonu (kısalmış zincir)
Hb Gun Hill, Hb Freiburg
2. Aynı zincirde iki amino asit değişikliği
HbJ Singapur, Hb Harlem
4. Zincire fazladan amino asit katılımı (insersiyon) Hb Grady (Dakar)
5. Uzamış zincirlere sahip hemoglobinler
6. Füzyon hemoglobinler
7. Talasemi fenotipi olanlar
*Kaynak 2 değiştirilerek yapılmıştır.
Hb South Florida, Hb Constant
Spring
Hb Lepore, Hb Kenya
Hb Agnana
**Hb E’de aminoasit değişiminin bulunduğu yer, aynı zamanda beta globin geninde cryptic yer
aktivasyon yeri olduğundan anormal hemoglobin talasemi fenotipi gösterir.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
Bu tip anormal hemoglobinlerde, beklendiği gibi oraklaşma (sickling) testi
pozitif bulunur.
137
138
HematoLog
2014:4•1
7. Yapısal değişikliği olan anormal hemoglobinler (fonksiyon kazanan
hemoglobinler bölümüne bakınız)
III. ANORMAL HEMOGLOBİNLERDE KALITIM
Anormal hemoglobinler otozomal ko-dominant geçiş gösterirler. HbS ve HbD gibi iki farklı anormal Hb taşıyanlarda, çift (double) heterozigotluktan
söz edilir. Bu durum iki farklı kalıtım gösterir.
1. Çift heterozigot olan anormal hemoglobinlerin allelik (HbS ve HbD’nin
aynı kromozomda yer alması) olması
• HbS ve HbD’nin allelik olduğu hastalarda HbA yoktur. İki anormal Hb eşit
oranlarda bulunur, HbF telafi (kompanzasyon) olarak artabilir.
Örnek: Anne, hasta (HbS ve HbD için çift heterozigot). Mutasyonlar aynı
kromozom üzerinde (allelik) yer alıyor, baba sağlıklı (HbA /HbA):
Çocukların hepsi taşıyıcıdır, bazıları HbS, diğerleri HbD için heterozigot.
Baba sağlıklı olduğu için çocukların hiçbirinde çift heterozigotluk (HbSD
birlikteliği) bulunmaz.
2. Farklı zincirlerde yer alan anormal hemoglobinlerin non allelik olması
[ HbS (β zinciri) , Hb Hopkins II (α zinciri)]
Örnek: Anne hasta ( HbS ve Hb Hopkins II var), baba sağlam, çocukların;
%25’i normal, %50 heterozigot (%25 HbS ve %25 Hopkins II), %25 çift
heterozigot olur.
IV. ANORMAL HEMOGLOBİNLERDE HEMOGLOBİN
BİLEŞENLERİ (KOMPONENT)
A. Beta zinciriyle ilişkili anormal hemoglobin taşıyan kişilerde
HbA
1) Homozigot anormal hemoglobinde: Yok
HbA2
N veya hafif↑
HbF
N veya hafif↑
2) Heterozigot anormal hemoglobinde: HbA oranı daima, anormal Hb’den
yüksektir. Çünkü HbA sentezi, anormal Hb’den daha fazladır (örnek; HbA
%55> HbS %44, HbF %1).
3) Bir hastada, anormal hemoglobin (HbS %60), HbA’dan yüksekse iki olasılık
düşünülebilir:
a) Homozigot anormal hemoglobinli hastaya kan transfüzyonu yapılmıştır
ya da
b) HbS & beta+ talasemi çift heterozigotluğu vardır.
4) Beta zincirinden kaynaklanan anormal hemoglobinlere; alfa talasemi,
demir ve folat eksikliği eşlik ediyorsa, anormal hemoglobin oranı düşer
(örneğin %45 yerine, %35 olur).
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
1. Sağlıklı kişilerde dört alfa geni bulunduğundan, alfa gen defekti
taşıyanlarda anormal hemoglobin oranı, beta globin geninden kaynaklanan
anormal hemoglobinlerden daha farklıdır. Defektif gen sayısı arttıkça,
anormal hemoglobin oranı da artar.
Örnek; Alfa zinciri ile ilgili anormal hemoglobin; sadece bir alfa geninden
kaynaklanmış, diğer üç gen normalse, anormal hemoglobin oranı %23
civarında bulunur.
2. Alfa zinciriyle ilgili anormal hemoglobinin, ağır alfa talasemi (iki alfa
geni defektif, iki gen sağlam) taşıyıcılığı ile birlikteliği HbH hastalığı yapar.
Örnek; ağır alfa taşıyıcılığı & Hb Constant Spring =HbH hastalığı
V. FONKSİYON KAZANAN ANORMAL
HEMOGLOBİNLER
1. Durağan Olmayan (Unstable) Anormal Hemoglobinler (Varyant)
Genellikle otozomal dominant geçer, spontan mutasyon sık gelişir. Bu
nedenle anne, baba ve kardeşlerde anormal hemoglobin bulunmaması,
hastalık tanısından uzaklaştırmamalı. Aşırı durağan olmayan (hyperunstable)
hemoglobinler, kısa sürede parçalandığından anormal hemoglobin,
elektroforetik yöntemlerle gösterilemez. Böylece hastaların sebebi bilinmeyen
hemolitik anemi tanısı almasına yol açar.
Klinik Bulgular
Durağan olmayan anormal hemoglobinlerin klinik ve laboratuvar bulguları
geniş bir yelpaze içinde yer alır. Bazıları yenidoğan döneminde, diğerleri
farklı yaşlarda bulgu verir. Hastalığın;
a) Aşırı hemoliz (%30’a kadar yükselen retikülositoz olur)
b) Orta ya da hafif hemolizli kronik hemolitik anemi ve
c) Epizodik hemolitik anemi olmak üzere üç farklı alt gurubu vardır.
Sonuncu gurupta, enfeksiyonlar, sülfonamid, fenozopiridin ve nitratlı su
gibi ilaç ve kimyasal maddelerin kullanılması hemolizi başlatabilir. Bu antite
sıklıkla eritrosit G6PD enzim eksikliği ile karıştırılır.
Hastalar; solukluk, sarılık, karaciğer dalak büyüklüğü, koyu renkli idrar
yapma, küçük yaşta safra taşı geliştirme, bacak ülseri yakınmaları ile başvurur.
Kahverengiden siyaha kadar değişiklik gösteren koyu renkli idrar çıkarırlar.
Koyu renk, Heinz body oluşurken HEM’den salınan dipirol’lerden ileri gelir.
Hematolojik Bulgular
• Çoğu hastada, kronik ya da intermitant hemolitik anemi vardır.
Hemoglobin konsantrasyonu ile anemi bulguları arasında iyi bir korelasyon
yoktur. Retikülositoz, periferik kan yaymasında polikromazi, poikilositoz,
normoblastemi, sık görülen bulgulardır. Ağır hemoliz sırasında, mikrosferosit,
deforme olmuş (bite cell) kırmızı kan hücreleri görülebilir. Dalaktan kırmızı
kan hücreleri geçerken Heinz body’lerin fagosite edilmesi, bite cell oluşumuna
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
B. Alfa zinciriyle ilişkili anormal hemoglobinler:
139
140
HematoLog
2014:4•1
neden olur. Hemolitik anemi olmasına rağmen hipokromi görülebilir.
Hipokrominin, Heinz body oluşurken gelişen kan kaybından ileri geldiği öne
sürülür. Buna paralel olarak MCHC’de (25g/dL) düşüklük gözlenir.
• Dalak sekestrasyonuna bağlı olarak trombositopeni gelişebilir.
• Beta zinciriyle ilgili durağan olmayan anormal hemoglobin oranı, toplam
hemoglobinin %25 kadarını oluşturur (durağan olanlara göre oran daha
düşüktür).
• Alfa zincir değişikliklerinde (varyant), anormal Hb oranı %12 civarındadır.
• Heterozigot anormal Hb’li kişide, beraberinde beta talasemi de varsa,
anormal Hb oranı %50’yi geçer. Hb Duart, Hb Köln gibi durağan olmayan
Hb’ler, beta0 talasemi ile birlikteyse, anormal hemoglobin oranı %100’e
yaklaşır.
• Bazı aşırı durağan olmayan (hyperunstable) hemoglobinlerde, anormal
hemoglobin oranı %2 kadardır. Bu oran çok düşük olduğundan, alışılagelmiş
yöntemlerle incelemede anormal hemoglobin gösterilemez ve hasta sebebi
bilinmeyen hemolitik anemi tanısı alır.
Tanı koymak İçin Ne Yapmalı?
a) Sebebi bulunamayan hemolitik anemili hastalar durağan olmayan
hemoglobinler yönünden araştırılmalı.
b) Viral, bakteriyel enfeksiyonlar, oksidan madde, sulfonamid kullanımından
sonra ani gelişen solukluk ve hemoliz gelişen hastalarda G6PD eksikliği yoksa,
durağan olmayan hemoglobin olasılığı düşünülmeli. (Hastalar Parvovirüs
B19’a duyarlıdır ve aplastik krize girerler. Hemolitik krizler kendiliğinden
sonlanır. Ateş ve geçici asidoz, hemoglobin denatürasyonunu artırdığı için
hemolize katkıda bulunur).
c) Heinz Cisimciği Aranması: Bazı anormal hemoglobinlerde, molekülün
eriyirliğinde (solubilite) değişiklikler olur. Eritrosit içine yuvarlak (globuler)
inklüzyonlar şeklinde birikir (Heinz Body). Bunlar eritrosit ömrünü azaltararak
hemolitik anemiye neden olur. Heinz cisimciklerinin gösterilmesi, periferik
kan yaymasının parlak krezil mavisi, ya da metilen mavisi ile boyanmasıyla
mümkün olur.
d) Isı stabilite testi. Hemolizat bir veya iki saat 50 C° de inkübe edilir.
Durağan olmayan hemoglobin varsa, çöküntü (presipitasyon) görülür. Normal
hemoglobin, 55 C° de çöküntü yapar.
e) Iso-Propanolol testi yapılması durağan olmayan hemoglobin tanısında yol
gösterici olabilirse de %5 oranında yanlış pozitiflik elde edilebilir (özellikle
depolanmış ya da HbF düzeyi %4↑olanlarda). Kan örneğine potasyum siyanid
eklenirse ya da kan örneği, hemolizat yerine taze kan olarak bekletilirse
yanlış pozitiflik azalır.
f) Hemoglobin elektroforezi ya da HPLC ile anormal hemoglobin aramalı
g) Globin genleri DNA dizi analizi ile incelenmelidir.
Tedavi ve İzlem
• Hemoliz ataklarında folik asit başlamalı ve enfeksiyonlar tedavi edilmeli
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
• Ağır hemoliz ataklarında kan transfüzyonu yapılmalıdır. Tekrarlayan ağır
hemoliz ataklarında splenektomi yapılması transfüzyon bağımlılığını ortadan
kaldırabilir.
Önleme: Kan transfüzyonuna sık gereksinimi olan, ağır klinik seyirli durağan
olmayan hemoglobinopatilere doğum öncesi tanı önerilir.
2. Oksijene İlgisi (Afinite) Yüksek Olan Anormal Hemoglobinler
(eritrositozla seyreder)
Bu guruptaki bazı mutasyonlar;
• HEM cebi içindeki ilişkileri bozarak,
• HbA’nın 2,3 DPG’a bağlanmasını azaltarak, Bohr etkiyi ve tuz bağlarının
yerlerini değiştirerek hemoglobinin oksijene olan ilgisini artırırlar.
Oksijene yüksek ilgi gösteren anormal hemoglobinler O2 ayrışma
(dissociation) eğrisini sola kaydırarak, HbA’ya göre daha fazla O2 bağlar.
Böylece normal kapiller oksijen basıncında dokulara daha az O2 bırakırlar.
Dokularda olan hafif hipoksi, eritropoetin yapımını tetikler ve eritrosit sayısı
artarak eritrositoza neden olur.
Bu tip anormal hemoglobin, ilk kez 1966 yılında 81 yaşında eritrositozlu
ve kalp şikayeti olan bir hastada tanımlandı. Hastada lökosit ve trombosit
sayıları normaldi, dalak büyüklüğü yoktu. Bu bulgularla Polisitemi Vera’dan
farklıydı. Hastanın hemoglobin elektroforezinde anormal band görüldüğü
için ileri tetkikler yapıldığında anormal hemoglobinin oksijene ilgisinin
arttığı bulunuyor. Anormal hemoglobinin incelenmesinde, alfa zincirinde 92.
pozisyonda Leu→Arg değişikliği tesbit ediliyor. Hb Chesapeake adı verilen
bu anormal hemoglobinin bulunması, kan bilimcilerin ilgisini eritrositozla
seyreden hastalara yöneltiyor.
Klinik Bulgular
Hastalarda genellikle önemli bulgu yoktur. Bazı hastalarda eritrositoza bağlı
kalp şikayetleri olabilir. Bu nedenle, özellikle yaşlı hastalar koroner hastalığı
yönünden yakından takip edilmeli. Eritrositozlu gebe ve fetuslar herhangibir
sorun yaşamazlar, fakat oksijenin dokulara verilmesinde azlık olduğundan
doku hipoksisine bağlı eritrositoza sahip olurlar. Hastalarda perfüzyon
etkisinin artması gibi telafi mekanizmaları, yaşamı sorunsuz hale getirir.
Örneğin Hb Malmö’lü hastalarda miyokardiyal kan akımı, Hb Yakuma’da
serebral kan akımı artmıştır. Eritrositozlu hastalarda bu mekanizmalarla,
dokulara oksijen verilmesi düzeltildiğinden genellikle flebotomiye gerek
yoktur. Çalışmalarda O2 harcanması ve arteriyel PO2 değerleri normal
bulunmuştur. Bu değerler flebotomi ve eksersizden sonra değişiklik gösterir.
Tanıyı düşündüren bulgular;
• Ailevi eritrositoz öyküsünün bulunması
• Hemoglobin elektroforezinde anormal hemoglobin tesbit edilmesi (Hb
elektroforezinin normal olması hastalıktan uzaklaştırmamalı)
• Plazma ve idrar eritropoetin düzeyi tayini
• Hb fonksiyonel testinin (P50) yapılması, tanıda anahtar rol oynar. Oksijene
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
• Acetaminophene gibi oksidan ilaçlar kullanılmamalı
141
142
HematoLog
2014:4•1
ilgisi yüksek olan anormal hemoglobinlerde, P50 değeri düşüktür. Bunun için
Reverse phase HPLC gibi cihaz kullanılması gerekir. PO2 hesaplanarak tanıya
varılamaz.
Ayırıcı Tanı
a- Polycythemia Vera: Anormal Hb’li hastada sadece eritrosit düzeyinin
yüksek, beyaz küre ve trombosit sayısının normal olması, splenomegalinin
bulunmaması, iki hastalığı birbirinden ayırır. Literatürde bu guruptaki
hastaların bazıları, Polisitemi Vera ile karıştırılarak P32 ile tedavi edilmişlerdir.
b- Karbon monoksit (CO) zehirlenmesinde, benzer şekilde P50 değerinde
düşüklük olur. Bulgular, O2’ne ilgisi yüksek olan anormal hemoglobinli
hastalarda görülene benzer. Tanı CO dedektörleri ile konulur.
c- Eritropoetin reseptör mutasyonlarında da ailevi eritrositoz görülür.
Otozomal dominant geçişlidir.
d- Oksijene Duyarlı Mutasyonlar düşünülmelidir.
Tedavi ve Önleme: Hastalarda önemli klinik bulgular olmadığı için tedaviye
ve doğum öncesi tanıya gerek yoktur.
3. Oksijene İlgisi (Afinite) Düşük Olan Hemoglobinler
(siyanozla seyredebilir)
Oksijen ilgisi düşük olan hemoglobinlerde [Hb Kansas’da (b 102 Arg→Thr)],
oksijen bağlanması bozulur. Hb Kansas oksijeni iyi bağlayamadığı için
oksijen ayrışma eğrisi sağ tarafa kayar. Oksijen ilgisi düşük olan anormal
hemoglobinli hastaların bazısında deri siyanotik görünümdedir. Alfa
zincirleri fetal hayatın ikinci trimestrinde yapılmaya başladığından, alfa
gen mutasyonlarına bağlı anormal hemoglobinlerde siyanoz, doğumda,
görülür. Doğumsal kalp hastalıkları gibi siyanoz yapan diğer nedenlerden
uzaklaşıldıktan sonra, anormal hemoglobin olasılığı üzerinde durulmalıdır.
Siyanoz yapan anormal hemoglobin sayısının, eritrositozla seyredenden
daha az olduğu bildirilmektedir.
Oksijene ilgisi az olan anormal hemoglobinlerin çoğu, akciğerde oksijen
ile tam doygunluğa (satürasyon) ulaşır. Diğer dokularda düşük kapiller
PO2 basıncında, bu hemoglobinler normalden daha fazla O2’ni dokulara
bırakır. Dokulara fazla oksijen bırakılması iki sonucun gelişmesine neden
olur. İlkinde, dokulara gereğinden fazla oksijen bırakıldığı için düşük
hematokrit düzeylerinde bile oksijen gereksinimi karşılanabilir. Böylece,
düşük hematokrite rağmen hastalar tamamen sağlıklı görünür ve dokuların
oksijenlenmesi normaldir. İkincisinde kapiller ve venlerde dolaşan doymamış
(desatüre) hemoglobin miktarı 5 g/dl’den fazla olduğundan siyanoz görülür.
Hastalar siyanozlu oldukları halde şikayetleri yoktur ve klinik olarak tamamen
normal görünümdedir.
Tanı koymak için;
a) Kardiyopulmoner hastalık tanısından uzaklaşılmalı
b) Methemoglobinemi, sulfhemoglobinemi ve Hb M çalışılarak bunların
normal olduğu gösterilmeli. Normal venöz kan (deoksi Hb) menekşe
renginde, oksijene ilgisi düşük olan anormal hemoglobinli hastaların
oksihemoglobinleri ise parlak kırmızıdır. Bu nedenle oksijene ilgisi düşük olan
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
c) Tam kanda p50 ölçülmesi tanıda çok önemli
d) Hb elektroforezi yapılmalı, elektroforezde band her zaman görülmeyebilir.
Tedavi ve önleme: Klinik seyir ağır olmadığı için genellikle tedaviye ve
doğum öncesi tanıya gerek duyulmaz.
4. Oksidize Olmuş Anormal Hemoglobinler: Hemoglobin M
Hemoglobin M hastalığı, otozomal dominant geçiş gösteren bir globin
hastalığıdır. Mutasyon sonucu alfa veya beta globin zincirinde yer değiştiren
yeni aminoasitler anormal mikroçevre oluşturur ve iki değerli (Fe+2) HEM
demiri, oksidize olarak ferrik şekle (Fe+3) dönüşür.
Hemoglobin M, siyanoz ve demirin +3 değerli olması gibi özellikleriyle
methemoglobine benzemektedir. Bununla birlikte HbM, methemoglobinden
tamamen farklıdır. Methemoglobinde HEM’deki demir oksidize (Fe+3)
olmuştur, globin kısmı normaldir.
Hemoglobin M de ise genetik defekt globindedir, HEM demiri +3 değerlidir.
Bu durum anormal spektrum yaratır, böylece Hb M, methemoglobinden
kolayca ayrılır.
Hb M’de, genellikle HEM demiriyle ilişkili olan proksimal veya distal Histidin
değişerek yerine Tyrosine aminoasidi gelir. Başka aminoasitlerle de yer
değişimi olduğu bildirilmiştir. Hastaların deri ve mukozaları kahverengi-mor
renktedir. Doğumdan itibaren olan siyanoz alfa, bir yaş civarında başlayanlar
beta gen mutasyonlarını düşündürür. Hastalar doğumsal kalp hastalıkları
ile karıştırılabilir, dispne ve çomak parmak olmaması ayırıcı tanıda yardımcı
olur. Literatürde bir aylık çocuğa psödöturunkus tanısı konularak Blalock
şant ameliyatı yapılmış, yıllar sonra aile tekrar incelendiğinde, baba ve çocuk
hemoglobin M Boston tanısı almıştır.
Tanıda, hemoglobin M’ nin, methemoglobinden ayırımının yapılması gerekir.
• Hb M’in spektrumu, HbA dan farklıdır. Tanı koymada, spektrofotometrik
inceleme anahtar rol oynar.
• Hasta hemolizatına potasyum siyanid eklendiği zaman kırmızı renk
görülmesi methemoglobine işaret eder.
• Hemoglobin elektroforezinin rolü kısıtlıdır. Selüloz asetat’ta hemoglobinin
oxy şekli, normal hemoglobinden ayrılmadığı için yararı olmaz. Agar
elektroforezi tanı için daha üstündür.
Tedavi ve önleme: Siyanoz dışında önemli klinik bulgusu olmadığından
tedavi ve doğum öncesi tanı gerekmez.
5. Talasemi Fenotipi Olan Anormal Hemoglobinler
a) Dominant Talasemi Gurubu
Bu gurupta yer alan hastalarda globin geninin şifreleme bölgesinde (coding)
ağır protein sentez eksikliği vardır. Klinik bulgular ve tam kan sayımını içine
alan basit hematolojik testler anormal hemoglobinden çok, talasemi’ye
işaret eder. Böylece, anormal hemoglobin oldukları halde hastalar Talasemi
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
hasta kanı oksijenlendirildiğinde renkte açılma olmazsa Methemoglobinemi,
Sulfhemoglobinemi ya da Hb M gibi hastalıklar düşünülmeli.
143
144
HematoLog
2014:4•1
tanısıyla izlenir. Diğer talasemilerden farkı, otozomal resesif yerine dominant
geçişin olmasıdır.
Aşırı durağan olmayan hemoglobinler, heterozigot durumda iken, özellikle
exon 3 de gelişen;
• Tek nokta mutasyonları, delesyonlar
• Aminoasit sayısı azalmasına neden olan erken sonlandırma (stop) kodonu
• Aminoasit zincirinin uzamasına neden olan mutasyonlar
• Alfa globin stabilize edici proteine bağlanmayı bozan, alfa globindeki amino
asit değişiklikleri, beta globin sentezini azaltarak beta talasemi fenotipini
ortaya çıkarır.
Önemli klinik ve laboratuvar bulgusu olarak;
• Transfüzyona bağımlı anemi
• Splenomegali
• Retikülositoz, periferik kan yaymasında belirgin hipokrom, mikrositoz,
bazofilik stipling vardır.
• Kemikiliği aspirasyon örneğinde eritroid hiperplazi, etkisiz (ineffective)
eritropoez ve eritrosit öncüllerinde inklüzyon cisimciği vardır. İnklüzyon
oluşumu, hemoglobin yıkımı olduktan sonra serbest kalan HEM guruplarının,
methemoglobine okside olması ve serbest radikallerin varlığına bağlanmıştır.
Bu özellikleri nedeni ile hastalığa Inclusion Body- Talasemi sendromu adı da
verilmiştir.
Ebeveynlerden birisi normaldir. Bazen ana babanın her ikisi de normal
olabilir. Çünkü çoğunluğu yeni (de novo) mutasyondur.
Tedavi ve önleme: Hastaların büyük kısmı, talasemi Intermedia kliniği
gösterdiğinden, transfüzyon gereksinimi fazla olmaz. Ağır seyirli olanlarda
ya da enfeksiyon gibi nedenlerle ağır anemi geliştiğinde kan transfüzyonu
yapılmalıdır. Ferritin düzeyi yüksek olanlara şelasyon tedavi uygulanmalıdır.
Talasemi intermedia gibi seyredenlere doğum öncesi tanı yapılmaz.
b) Beta Globin Geninde Cryptic Yerlerin Aktivasyonu ile oluşan anormal
hemoglobinler gurubunda, HbE, Hb Knossos, Hb Malay bulunur. Cryptic
yer aktivasyonu, aslında talasemi oluşumundan sorumlu mekanizmalardan
biridir. Bu yerlerdeki aminoasit değişimi yapısal olarak anormal hemoglobine
ve ayrıca anemi, mikrositoz gibi talasemi bulgularının gelişmesine neden olur.
Yukarıda belirtilen anormal hemoglobinlerin, beta talasemi ile birlikteliği,
talasemi major ya da intermedia fenotipi oluşturur. Klinik seyri ağır olanlar
talasemi major gibi tedavi edilmeli.
c) Füzyon gen ürünü olan Hb Lepore’da, mRNA relatif olarak durağan
değildir. Bu da Hb Lepore sentezinin azalmasına (Hb Lepore oranı %10
civarında) sebep olduğu için hastalarda talasemi fenotipi gelişir. Beta
talasemi taşıyıcılığı ile Hb Lepore çift heterozigotluğu, talasemi major ya da
intermedia fenotipi yapar.
Tedavi ve önleme: Hastaların izlemi klinik seyre göre (talasemi major,
intermedia) yapılmalı ve tedavi edilmelidir. Ağır seyirli hastalarda doğum
öncesi tanı uygulanmalıdır.
Sonuç olarak Anormal Hemoglobinli hastalar, çok farklı klinik bulgularla
başvurabilirler. Açıklanamayan eritrositoz, siyanoz, sebebi bilinmeyen
ANORMAL HEMOGLOBİNLER
Kaynaklar
1. Bunn HF, Nagel RL. Hemoglobins: Normal and abnormal. In Orkin HS, Nathan DG,
Ginsburg D, Look AT, Fisher DE, Lux SE (eds). Nathan and Oski’s Hematology of
Infancy and Childhood 7th edition. Saunders Elsevier, 2009, p. 911-1014.
2. Lukens JN. Disorders of Red Cells. In Greer JP, Foerster J, Paraskevas F, Glader B,
Arber DA, Means RT (eds) Wintrobe’s Clinical Hematology 11th edition. Lippincott
Williams&Wilkins, 2004, 1247-1500.
3. Benz EJ, Ebert BL. Hemoglobin Variants Associated with Hemolytic Anemia, Altered
Oxygen Affinity and Methemoglobins. In Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B,
Silberstein LE, McGlave P, Heslop H (eds). Hematology. Basic Principles and Practice
5th edition. Churchill Livingstone Elsevier, 2009, p.603-610.
4. Wajcman H, Galacteros F. Hemoglobins with high oxygen affinity leading to
erythrocytosis. New variants and new concepts. Hemoglobin. 2005;29:91-106.
5. Olivieri NF, Pakbaz Z, Vichinsky E. HbE/ β -Talasemi: Basis of marked clinical
diversity. Hematol Oncol Clin N Am. 2010;24:1055-1070.
6. Cathie AB. Apparent idiopathic Heinz Body anemia. Great Ormon St J. 1952;3:4347.
7. Kazazian HH Jr, Dowling CE, Hurwitz R, et al. Dominant thalassemia-like
phenotypes associated with mutations in exon 3 of the beta- globin gene. Blood
1992;79:3014-3018.
8. Lojo L, Santiago-Borrero P, Rivera E, Renta J, Cadilla CL. Asymptomatic child
heterozygous for hemoglobin S and hemoglobin Porto Alegre. Pediatr Blood
Cancer. 2011;56:458-459.
9. Altay Ç. Abnormal hemoglobins in Turkey. Turk J Hematol. 2002;19:63-74.
10. Akar E, Akar N. A review of abnormal hemoglobins in Turkey. Turk J Hematol.
2007;24:143-145.
11. Özsoylu Ş. Congenital methemoglobinemi due to hemoglobin M. Acta Haematol.
1972;47:225-232.
12. Gürgey A. Fonksiyon kazanan anormal hemoglobinler. Türk Pediatrik Hematoloji
Dergisi. 2009;3:4-12.
TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ
hemolitik anemi ve dominant talasemi tanısı alanların, anormal hemoglobin
yönünden incelenmesi gerçeğin ortaya çıkmasını sağlayacaktır.
145

Download Report