ÇOCUK VE GENÇ ERİŞKİN OLGULARDAKİ HAPLOİDENTİK HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ UYGULAMALARI M. Akif Yeşilipek Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul ematopoetik kök hücre nakli (HKHN) çocuklarda malign/non-malign birçok hastalıkta tek küratif tedavi seçeneğidir. Erişkinlerden farklı olarak hematolojik malignensiler yanında doğuştan/akkiz kemik iliği yetmezlikleri, hemoglobinopatiler, immün yetmezlikler, metabolik hastalıklar ve bazı genetik hastalıklar tedavi endikasyonlarını oluşturur. H Allojeneik HKHN başlangıçta sadece HLA tam uyumlu akraba vericiler ile sınırlı iken gönüllü verici ve kordon kanı bankalarının kurulması ile hastaların büyük bir kısmında uygulama şansı yaratılmıştır. Uyumlu verici bulunamayan, seyrek rastlanan HLA fenotipine sahip olgular için ise haploidentik nakiller iyi bir alternatif olarak uygulanmaktadır. Haploidentik nakillerin en önemli avantajı donör sorununun olmaması ve hemen uygulanabilmesidir. Her çocuk hasta HKHN gerektiren bir hastalığın tanısında hastaneye yanında bir potansiyel verici ile gelmiştir. Gecikme söz konusu değildir ve hayat kurtarıcı nakil işlemlerine vakit geçirmeden başlanabilir. Kordon kanı bankalarında sağlanacak kordon kanı ile karşılaştırıldığında kordon kanında hücre sayısı kısıtlıdır, haploidentik donörlerde ise HLA bariyerine karşı yüksek hücre sayısı kolaylıkla elde edilebilir. İlk haploidentik nakil uygulamalarında HLA uyumlu donörlerden yapılan nakillere oranla görülen yüksek mortalite nedeniyle uygulama oldukça kısıtlı kalmıştır. Donör ve alıcı arasındaki HLA uyumsuzluğu graft-versus-host ve host-versus- 6-8 Mart 2014, ANTALYA graft aktivitesine, bunun sonucunda da yüksek oranda ağır GVHD veya graft yetmezliğine neden olmuştur. Son 20 yıl içinde sağlanan yenilik ve gelişmeler ile günümüzde haploidentik nakillere olan ilgi artmıştır. Birçok merkezde yeterli sayıda periferik kan kök hücreleri (PKH) toplanarak T hücre azaltılmasına yönelik greft manuplasyon teknikleri uygulanmaktadır. Bu amaçla manyetik hücre ayrıştırma sistemi (Clinimacs) başarı ile kullanılmaktadır. CD34+ hücre seleksiyonu T hücre deplesyonuna yönelik ilk uygulamalar yüksek dozda kök hücre vermeye yönelik CD34+ hücre seleksiyonu (pozitif seleksiyon) ile başlamıştır. Bu yöntemde PKH aferez ürününden CD34+ hücreler ayrıştırılarak toplanmaktadır. Çok düşük T hücre sayısı (<104/kg) nedeni ile GVHD proflaksisine gerek yoktur. Bu uygulamalarda engrafman oranının yüksek, GVHD ve post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLPD) sıklığının düşük olduğu görülmüştür. Ancak bu yöntemde greft içeriğinde NK hücrelerinin düşük olması nedeniyle relaps sıklığının yüksek olduğu bilinmektedir. Ayrıca T hücre yetersizliği nedeniyle immün yapılanmanın gecikmesi sonucu ağır enfeksiyonlar mortalitenin artmasına yolaçmaktadır. CD3+ ve CD3+/CD19+ hücre deplesyonu İdeal bir graft ın yüksek doz kök hücreler yanında yeterli sayıda NK hücreleri de içermesi gereklidir. GVHD yokluğunda NK hücrelerinin antilösemik etkilerinin relaps önlenmesinde önemli rol 23 oynadığı bildirilmektedir. CD3/CD19 hücre deplesyon yöntemi ile PKH ürününden 3.5-4 log T hücre deplesyonu (negatif deplesyon) yapılabilmektedir. CD34+ hücre seleksiyonundan farklı olarak negatif deplesyonda ürün yüksek CD34+ hücre sayısı yanında çok sayıda monositler, dendritik hücreler ve myeloid öncül hücreler içermektedir. Üründeki T hücre sayısı 10 kat daha fazla olduğu için GVHD proflaksisi gerekir. TcRαβ+/CD19 T hücre deplesyonu Son yıllarda daha etkin bir negatif T hücre deplesyon yöntemi olarak TcR αβ+ T hücre negatif deplesyonu kullanılmaktadır. Bu yöntem ile 4.5-5 log T hücre deplesyonu sağlanabilmekte ve üründe NK hücreleri, monositler, dendritik hücreler ve γδ+T hücreler korunmaktadır. TcR αβ+ T hücreler GVHD patogenezinden sorumludur. γδ+T hücreler ise alloreaktif değildir , anti-enfeksiyöz ve anti-tümör etkileri vardır. Çocuk olgularda birkaç çalışma yayınlanmıştır. İlk çalışmalarda akut ve kronik GVHD nin ihmal edilebilecek düzeyde ve fatal enfeksiyon riskinin düşük olduğu bildirilmiştir. Çocuklardaki uygulamalar konusunda deneyim kısıtlıdır. İşlenmemiş (Unmanipulated) kök hücreler T hücre deplesyonu ile yapılan haploidentik nakillerde immün yapılanmanın gecikmesi ağır enfeksiyonlar sonucu TRM nin yükselmesine yol 24 açmaktadır. Bu sorunu aşmak için son yıllarda işlem yapılmamış (unmanipulated), UM, kemik iliği (Kİ) veya periferik kan (PK) kök hücreler ile yoğun GVHD önleme tedavisi kullanılarak haploidentik nakil uygulamaları yapılmaktadır. Bu yöntem nakil sonrası yüksek doz siklofosfamid (CY) tedavisi ile popüler bir uygulama haline gelmiştir. Ancak çocuk hastalarda henüz deneyim kısıtlıdır. EBMT 2013 kongresinde sunulan PDWP verilerine göre çocuklarda haploidentik nakil oranı %16.8 olarak bildirilmiştir. TPHD veri tabanı kayıtlarına bakıldığında Türkiye’de 2013 yıl sonuna kadar yapılan 3103 HKHN nin %83 ünün aile içi, %12 sinin aile dışı %5 inin ise haploidentik donörden yapıldığı görülmektedir. Haploidentik nakil yapılmış olguların tanılarına göre dağılımına baktığımızda ilk sırada %60 olgu ile immün yetmezlikler daha sonra akut lösemiler %23, osteopetrozis ve metabolik hastalıklar ise %5.5 olgu ile yer almaktadır. T hücre deplesyonu yapılan veya yapılmamış (unmanipulated) kök hücreler kullanılarak uygulanan haploidentik nakillerdeki son gelişmeler çocuklarda haploidentik nakil endikasyonlarının tekrar tartışılmasına yolaçabilir. Türkiye’de kemik iliği ve kordon kanı bankacılığının yeterli düzeyde olmaması nedeniyle özellikle HKHN gereken ancak uyumlu verici bulunamayan veya acilen nakil gereken olgularda haploidentik nakil iyi bir alternatif yöntem olabilir. 8. ULUSAL KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU ve KÖK HÜCRE TEDAVİLERİ KONGRESİ