LJEKOVITI PRIPRAVCI ZA LIJEČENJE MASTITISA Ana Koturić Tajna Kovač Stefani Levak Kristina Lučić Anamarija Magdić Ivana Pintar Maja Platiša UVOD modificirane lojne žlijezde egzokrinog tubuloalveoranog tipa • mesojeda i svinja ‐ sise, • preživači i konji ‐ vime (uber, grč. mastos) • • tipovi mliječne žlijezde: A) torakalni‐žena, slonica i majmunica B) torakoabdominalni‐mačka, pas C) torakoingvinalni‐krmača D) ingvinalni‐kobile,krave,ovce i koze GRAĐA MLIJEČNE ŽLIJEZDE • mamarni kompleks – mamarne jedinice • corpus mammae • papilla mammae • modificirana koža – Koža koja prekriva sise ‐bez dlaka – koža na tijelu ‐ nešto dlaka, ovisno o vrsti • • • apparatus suspensorius mamarius lamellae suspensoriae sulcus intermammarius MAMARNI KOMPLEKS mamarna jedinica papilla mammae ostium papillare (mišićni ili elastično‐ vezivnotkivni sustav zatvaranja) • Sustav cjevčica svake mamarne jedinice može se podijeliti u sljedeće: 1. 2. 3. završni dijelovi žlijezde (alveolus glandulae) – mjesto stvaranja mlijeka mliječne cjevčice (ductus lactiferi) – sustav cjevčica za odvođenje mlijeka mliječni sinus ili cisterna (sinus lactifer) – prostor za skupljanje mlijeka IZLUČIVANJE MLIJEKA • • • • • • • • • lobuli glandulae mammariae ‐ prava mjesta stvaranja i sekrecije mlijeka lobi glandulae mammarie Mlijeko otječe u intralobularne cjevčice koje se spajaju u veće Vodovi odvode mlijeko u velike sabirne prostore ‐ sinus lactifer pars glandularis sinus lactiferi pars papillaris sinus lactiferi Sinus u sisi ‐ u ductus papillaris – ostium papillare m. sphincter papillae Cisterna ‐ za sabiranje mlijeka Sekrecija mlijeka može započeti nekoliko sati ili nekoliko dana prije porođaja • Prve kapi mlijeka vide se na vrhu sise ‐ približavanje porođaja • Poslije porođaja stvaranje i sekrecija mlijeka nastavlja se samo u onim mamarnim kompleksima koji su stimulirani sisanjem novorođenčadi • Sisanje sise i masaža tijela mliječne žlijezde potiče neurohormonalni refleksni luk koji stimulira žljezdano tkivo na ispuštanje mlijeka. • Mamarni kompleksi koji nisu dovoljno stimulirani ubrzo podliježu involuciji • Mliječne žlijezde su u potpunosti razvijene i u punoj funkciji samo na vrhu laktacije • Involucija ‐ kraju laktacije, kad majka odbije svoje mlado ili kada prestane stimulacija mliječne žlijezde, a tkivo mliječne žlijezde koje stvara mlijeko podliježe regresiji • Žljezdano tkivo zamjenjuje se vezivnim i masnim tkivom žlijezda se nikad ne vraća na predlaktacijsku veličinu • HORMONSKA REGULACIJA estrogen (iz posteljice) hormon rasta prolaktin glukokortikoidi Inzulin rast i grananje sustava kanalića + povećanje količina strome + odlaganje mnogo masti progesteron INZULIN, KORTIZOL, GH, PTH PROLAKTIN (potiče lučenje mlijeka – adenohipofiza) „majčinski hormoni” aminokiseline, masne kiseline, glukoza i kalcij – mlijeko ESTROGEN OKSITOCIN (aktiviraju receptore oksitocina i prolaktina) Sisanje/mužnja Hipotalamus Oksitocin (i prolaktin) hematogeno Sisa Kontrakcija mioepitelnih stanica Istiskivanje mlijeka u kanaliće MLIJEKO (LAC) karakterističan sekret mliječne žlijezde za prehranu novorođenčadi • mljezivo ili kolostrum • Zbog svojeg sastava mlijeko preživača, posebno krava, važan je sastojak ljudske hrane • Upala mliječne žlijezde (mastitis) u mliječnih krava i tumori mliječnih žlijezda u kuja, pogotovo starijih, katkad iziskuju drastične operativne zahvate poput mastektomije – uklanjanja mamarnog kompleksa • MASTITIS • • • • • • Upala mliječne žlijezde tj. onog dijela vimena koje luči mlijeko (alveole) najčešće kod krava ‐ lakše obolijevaju zadnje četvrti manje mlijeka, lošije kvalitete, koje nije pogodno ni za ishranu, a ni preradu + opasnost od antibiotika najčešće uzrokuju bakterije (95 – 98 %), a mogu i neke gljivice uloga ishrane, držanja, način mužnje i dr. u prvim mjesecima nakon telenja i pretežno obolijevaju visokomliječne krave, dok krave koje se ne muzu rijetko kad obole. • Nema vidljivih promjena na vimenu niti mlijeku • Prisutnost m.o.(bakterija)u mlijeku – kultura • Upalni proces –somatske stanice • Najveći broj slučajeva • ‘Rezervoar’mikroba SUBKLINIČKI MASTITIS • Promjene u mlijeku – krpice(flokule), • vodenastsekret • Vime –blage promjene ili nepromijenjeno • Temperirano, otečeno, osjetljivo tj. bolno SUBAKUTNI KLINIČKI MASTITIS • Nagla pojava • Vime –otečeno, crveno, bolno • Mlijeko –jako promijenjeno, smanjena količina • temperatura, smanjen apetit, smanjene ruminacije, ubrzan puls... • Dugotrajan • Promjene u sastavu mlijeka • Povećava se broj somatskih stanica • PMN (polimorfonuklearni) dominantni tip stanica • Stanice sekretornogepitela –malo AKUTNI MASTITIS KRONIČNI MASTITIS Slika: Kontinuirano praćenje pada BSS u mlijeku prilikom oporavka od akutnog mastitisa • • • • • Krivulje prikazuju geometrijsku sredinu ‐ vrijednosti od 20 četvrti inficiranih gram‐pozitivnim bakterijama Krivulje se počinju razdvajati već u prvih nekoliko dana, što znači da je odluka ‐ hoće Ii se eliminirati infekcija, to jest upala, donesena u ranoj fazi mastitisa U slučaju subkliničke upale mliječne žlijezde krava tolerira prisustvo bakterija u vimenu. Subklinički mastitisi ‐ krave kliconoše ako četvrt sa supkliničkim mastitisom bude pokusno izložena novoj infekciji , ili podražena endotoksinima, tada će slabije i sporije odgovoriti 'četvrti kliconoše infekcije,' u odnosu na zdrave četvrti. – javlja se kada domaćin, nakon 'prve linije obrane', 'prihvati drugu liniju obrane' ‐ što se može označiti stanjem toleriranja (podnašanja) infekcije MIKROORGANIZMI KOJI UZROKUJU MASTITIS Tablica 1. Mikroorganizmi uzročnici mastitisa razvrstani prema podrijetlu i značenju u širenju upale vimena Izrazito kontagiozne bakterije trebaju „životinju da bi se održale“ – razmnožavaju se u vimenu, sisnom kanalu ili na koži „Glavni uzročnici“ Uvjetno patogeni – „ubikviterni mikroorganizmi“ ‐ preživljavaju i razmnožavaju se u okolini životinje Staphylococcus aureus Escherichia coli Streptococcus agalactiae Klebsiella sp. Streptococcus dysgalactiae Pseudomonas aeruginosa Streptococcus uberis Actinomyces pyogenes „Sporedni uzročnici“ Koagulaza – negativni stafilokoki plijesni, gljivice i dr. Corynebacterium bovis Streptococcus agalactiae • ulazi kroz otvore na sisnim kanalima • Kada se nađe u mlijeku inficiranih krava, može kontaminirati sve sa čime mlijeko dolazi u dodir, uključujući ruke muzača, opremu za mužnju, te ležište krave • Širi se strojevima za mužnju, te utječe na broj somatskih stanica u mlijeku jednog srada (BSS) Staphylococcus aureus • U početku antibiotske ere bio je osjetljiv prema penicilinu, postupno su se javili rezistentni sojevi, jer su u stadima počeli prevladavati sojevi stafilokoka koji opsežno proizvode β‐laktamaze • Staphylococcus aureus i Streptococcus agalactiae uzrokuku više od 50% mastitisa u krava Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Streptococcus uberis • E. coli i Streptococcus uberis koje nalazimo u okolišu krave • koliformni mastitisi • adekvatnom higijenom držanja krava, te higijenom vimena i mužnje • Oporavak nastupa za 1‐2 tjedna u stadima gdje okliš nije zagađen i gdje se između pojedinih mužnji ne zagađuje vime, tj. stroj za mužnju OSOBITOSTI PRIPRAVAKA ZA INTRAMAMARNU UPOTREBU INTRAMAMARNE FORMULACIJE Da bi antibiotik bio djelotvoran u mlijeku, mora nakon i/mam. primjene zadržati visoku koncentraciju, ostati stabilan u mliječnoj fazi i u prisutnosti bakterijskih enzima (npr. β‐laktamaza) • Podloge u kojima su suspendirani antibiotici ne smiju lokalno dražiti, pogotovo oni koji se rabe u suhostaju • Danas, niti jedna podloga ne povećava vrijednosti BSS/mL iznad granične vrijednosti od 500,000 podloge koje se koriste za antimastitisne pripravke za suhostaj, lokalno ne draže POŽELJNE ODLIKE INTRAMAMARNIH PRIPRAVAKA: 1. liječenje mastitisa tijekom laktacije – – – – – – – 2. minimalno draženje tkiva žlijezde niska vrijednost MIK‐a niski stupanj vezanja za mlijeko i bjelančevine mliječne žlijezde niski stupanj ionizacije u mliječnoj žlijezdi (mlijeku) brzo otpuštanje aktivne tvari iz ulja, odnosno iz podloge primjereno dugo djelovanje da se postigne antibakterijski učinak kratko razdoblje karencije pripravci za liječenje krava u suhostaju – podloga uopće ne smije dražiti – učinak mora biti baktericidan (dugotrajno izlaganje bakterija antibiotiku) – u visokom postotku aktivna tvar mora se vezati za sekrete vimena – antimikrobna aktivnost mora biti stabilna – antibiotik se mora vrlo sporo otpuštati iz podloge – aktivna tvar mora biti velike molekulske mase • važno je ujednačeno otpuštanje antibiotika • održavanje gustoće na različitim temperaturama • S obzirom na brzinu otpuštanja ljekovite tvari postoje podloge – „dugog djelovanja“ (sporog otpuštanja) za terapiju krava u suhostaju (aluminijev monostearat) – „srednje dugog djelovanja“ tj. brzo otpuštaju antibiotike (biljna ulja i antibiotik prokain‐ benzilpenicilin • Kortikosteroidi smanjujući edem u upalno promijenjenom tkivu žlijezde, omogućuju prodiranje lijeka i antibiotika do dubljih žarišta • u EU se uskoro očekuje zabrana primjene intramamarnih pripravaka sa kortikosteroidima POJAVA REZISTENTNIH SOJEVA BAKTERIJA UZROČNIKA MASTITISA penicilinaze, β‐laktamaze Problem rezistencije stafilokoka ‐ primjena penicilina otpornih na β‐laktamaze ‐ benzilpenicilin (peniclin G) • kombiniranja beta‐laktamskih antibiotika sa specifičnim inhibitorima bakterijske beta‐ laktamaze • mastitis u suhostaju ‐ NE primjenjivati antibiotike širokog spektra (u zasušenom vimenu ne preživljavaju gram negativne bakterije) • akutni i klinički mastitisima ‐ izmuzivati upaljenu četvrt kako bi se uklonio gnoj i endotoksini • • Tablica 2. Intrinzični antibakterijski faktori u mlijeku Specifični antibakterijski faktori imunoglobulini stvoreni od B‐limfocita T‐limfociti fagociti: polimorfonuklearni leukociti, makrofagi komponente komplementa Nespecifični antibakterijski faktori laktoferin laktoperoksidaza lizozim NAČIN PRIMJENE INTRAMAMARNIH PRIPRAVAKA Pranje i dezinfekcija vimena Izmusti bolesnu četvrt, dezinficirati vrh sise i okolinu sisnog kanala s priloženim dezinfekcijskim rupčićem • Skinuti zaštitnu kapicu injektora i kroz sisni kanal oprezno uvesti nastavak aplikatora • Laganim pritiskom na klip injektora sadržaj se istisne u bolesnu četvrt ili u sve četvrti • Sisu promasirati od vrha prema bazi( bolja raspodjela lijeka) • dezinficirati vrhove sisa uranjajući ih u dezinficijens • • LIJEKOVI ZA I/MAM. PRIMJENU U LAKTACIJI IME LIJEKA DJELATNA TVAR POMOĆNA TVAR KARENCIJA (dani) Mlijeko Meso COBACTAN® LC Cefkvinom sulfat Bijeli vazelin, tekući parafin 5 4 KLAVUXIL® suspenzija i.mam Amoksicilin trihidrat Klavulanska kiselina prednizolon Sicilijevdioksid precipitirani Parafin tekući Vazelinbijeli 3 7 KLOKSAFORT® LC Kloksacilin natrij Kolistin sulfat Benzilni alkohol Butilirani hidroksianizol Kikirikijevo ulje 5 3 KLOKSAVET® M Kloksacilin natrij Prednizolon acetat Parafin tvrdi Parafin rijetko tekući 3 7 LINCOCIN® FORTE S Linkomicinklorid Neomicinsulfat Dinatrijev edetat Kloridna kiselina Natrijev hidroksid Voda za injekcije 3,5 MAMIFORT® Ampilicin natrij Kloksacilin natrij Vazelin bijeli Parafin tekući 3 7 MASTIJET FORT® Tetraciklinklorid Neomicinsulfat Prednizolon Magnezijev stearat tekući parafin 4 14 MASTIMYXIN® injektor Polimiksin‐B sulfat Propilenglikol polietilenglikol 5 3 MASTIQUICK® Benzilpenicilin prokain Streptomicin sulfat Neomicin sulfat predinzolon Vazelin bijeli Parafin tekući 3 7 3 IME LIJEKA DJELATNA TVAR POMOĆNA TVAR KARENCIJA (dani) Mlijeko Meso ORBENIN® LA Kloksacilin natrij Koloidni silikagel Butilirani hidroksianizol Ulje kikirikija 3,5 0 PATHOZONE® Cefoperazon natrij α‐tokoferol Glicerol monostearat Ulje kikirikija 3‐5 2 RILEXINE 200 LC® Cefaleksin monohidrat Butil‐hidroksianizol Benzilni alkohol Ulje kikirikija 2 SYNULOX® LC Amokscilin trihidrat Klavulanska kiselina Prednizolon Aluminijev natrijev silikat Emulgirajući vosak Bijeli vazelin Rijetkotekući parafin 2,5 7 TERREXINE® intramammary Kanamicinsulfat Cefaleksin monohidrat Vazelin žuti Tekući parafin 4 7 TETRA‐DELTA® Novobicin natrij Neomicin sulfat Prokain benzilpenicilin Dihidroksistreptomicin sulfat prednizol Alumonijev monostearat Ulje kikirikija 3 VETRAMYCIN® injektor Benzilpenicilin prokain Dihidroksistreptomicin Retinol palmitat Kalcijev patentoat Glicerol monostearat Parafin tekući Vazelin bijeli 5 7 4 7 BETA‐LAKTAMSKI PREPARATI SA ILI BEZ GLUKOKORTIKOIDA • • • • • • • • MAMIFORT®(kloksacilin, ampicilin) ORBENIN®LA (kloksacilin) KLAVUXIL®i.mam.susp. (amoksicilin, klavulanska kiselina, prednizolon) KLOKSAVET®M (kloksacilin, prednizolon) SYNULOX®LC (amoksicilin, klavulanska kiselina, prednizolon) COBACTAN®(cekvinom) PATHOZONE®(cefoperazon) RILEXINE 200 LC®(cefaleksin) KOMBINACIJE BETA‐ LAKTAMSKIH PREPARATA • • • • • KLOKSAFORT®LC (kloksacilin, kolistin) MASTIQUICK®(benzilpenicilin prokain, streptomicin, neomicin, prednizolon) TERREXINE®intrammary (cefaleksin, kanamicin) TETRA –DELTA®(benzilpenicilin prokain, novobicin, neomicin) VENTRAMYXIN®injektor (prokain penicilin, streptomicin, vitamini) OSTALI • • • MASTIMYXIN®injektor (polimiksin) LINCOCIN®FORTE S (linkomicin, neomicin) MASTIJET FORT®(tetraciklin, neomicin, bacitran) I / M A M . P R I P R AV C I Z A L I J E Č E N J E M A S T I T I S A T I J E K O M S U H O S TA J A IME LIJEKA DJELATNA TVAR KARENCIJA (DANI) Mlijeko Meso ALBADRY® PLUS Benzilpenicilin prokain Novobicin natrij 34 30 CEPRAVIN®Dry Cow Cefalonij dihidrat 58 0 COBACTAN® DC Cefkvinom sulfat 36 2 MASTIDRY® Kloksacilin benzatin Ampicilin trihidrat 53 28 MULTIMAST® Dry Cow Neomicin sulfat Benzilpenicilin prokain Penetamat hidrojodid 54 28 ORBENIN® Dry Cow Kloksacilin benzatin 36 28 ORBENIN® Extra Dry Cow Kloksacilin benzatin 46 RILEXINE 500 DC® Cefaleksin benzatin 55‐60 0 SICCOVET® Benzilpenicilin prokain Dihidroksistreptomicin sulfat Retinol palmitat Kalcijev patentoat 40 21 0 BETA‐LAKTAMSKI PREPARATI KOMBINACIJE BETA‐ LAKTAMSKIH PREPARATA • ALBADRY®PLUS • SICCOVET®(benzilpenicilinpr (benzilpenicilinprokain, okain, streptomocin) novobicin) • MULTIMAST®DryCow(benzil • COBACTAN®DC (cekvinom) penicilinprokain, neomicin) • CEPRAVIN®DryCow(cefalonij) • MASTIDRY®(kloksacilin, ampicilin) • ORBENIN®DryCow(kloksacili) • ORBENIN®ExtraDryCow(kloks acilin) • RILEXINE 500 DC®(cefaleksin) REINFEKCIJE LIJEČENIH ČETVRTI MLIJEČNE ŽLIJEZDE • nakon neuspjele antibiotske terapije • „creaming effect“ ‐ izdizanje mliječne masti u kojoj se sami uzročnici mastitisa nastoje zadržati tj. plutati u njoj tada se bakterije redovito podižu u gornje dijelove mliječnih kanalića • Antimikrobne terapije nisu dostatne u liječenju mastitisa, no nije utvrđeno ni zašto je prirodna sposobnost vimena da eliminira infekciju tako mala Prekomjerna i nefiziološka prozvodnja mlijeka u visoko‐mliječnih krava?? HVALA NA POZORNOSTI!