PREGLEDI
REVIEWS
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Klinika za `enske bolesti i porode KBC i Medicinskog fakulteta Sveu~ili{ta u Zagrebu
KONTROLIRANA OVARIJSKA STIMULACIJA
ZA IN VITRO FERTILIZACIJU
CONTROLLED OVARIAN STIMULATION FOR IN VITRO FERTILIZATION
Branko Radakovi}, Marko Kisi}
Pregled
Klju~ne rije~i: kontrolirana ovarijska stimulacija, in vitro fertilizacija, gonadotropini, agonisti i antagonisti GnRH
SA`ETAK. Kontrolirana ovarijska stimulacija (KOS) je klju~ni dio postupka in vitro fertilizacije (IVF-a). Tijekom 25
godina primjenjivana je s ciljem dobivanja {to ve}eg broja oocita da bi se kompenzirali nedostatci laboratorijskog dijela
postupka i omogu}ila selekcija jednog ili vi{e embrija za transfer. Tijekom toga vremenskog perioda duga~ki protokol s
agonistima gonadotropin osloba|aju}eg hormona (GnRH-a) i relativno visokim dozama egzogenog folikul stimuliraju}eg
hormona (FSH-a) bio je naj~e{}e primjenjivan. Takav standarani ili konvencionalni protokol je dugotrajan, slo`en i skup.
Ima visoki rizik razvoja ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma (OHSS-a) i vi{eplodovih trudno}a (VT-a). ^esto je
odustajanje od daljnjeg postupka, poslije neuspjelih poku{aja, zbog iskustva fizi~kog optere}enja i emocionalnog stresa.
Edwards je jo{ 1996. god. prvi izrazio zabrinutost takvim KOS-om za IVF i pozvao na upotrebu bla`ih protokola. Tome
je pridonijela i ve}a u~inkovitost laboratorijskog dijela postupka, ali i preporuke transfera manjeg broja embrija. Cilj
bla`e ovarijske stimulacije je smanjiti nuspojave i rizike konvencionalnog ili standarnog KOS-a. Postoje i dokazi o potencijalno negativnom u~inku suprafiziolo{kih razina steroida, za vrijeme standarnog KOS-a, na receptivnost endometrija, funkciju `utog tijela, ali i kvalitetu oocita i embrija. Sve je vi{e dokaza i mi{ljenja da bi bla`i KOS i bla`i odgovor
jajnika mogli imati koristan u~inak i na implantacijski potencijal embrija. Za KOS za IVF danas se primjenjuju rekombinantni i urinarni gonadotropini, a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog luteinizacijskog hormona (LH-a)
agonisti i antagonisti GnRH-a. Uspje{nost postupka IVF-a ne ovisi o vrsti primijenjenog gonadotropina i analoga GnRH-a.
Uvo|enje antagonista GnRH-a u klini~ku praksu omogu}ilo je ve}u uspje{nost IVF-a u modificiranom prirodnom ciklusu, ali i {iru primjenu bla`ih i blagih protokola KOS-a. S obzirom na u~inkovitost, sigurnost i toleranciju antagonista
GnRH-a preporu~a se njihova ~e{}a upotreba u modernom, pacijentu prilago|enom postupku IVF-a.
Review
Key words: controlled ovarian stimulation, in vitro fertilization, gonadotropins, GnRH agonists, antagonists
SUMMARY. Controlled ovarian stimulation (COS) has become a key component of assisted reproductive technologies
(ART). For 25 years COS has been applied with aim to increase the number of oocytes in order to compensate for inefficiencies of the in vitro fertilization (IVF) procedure, enabling the selection of one or more embryos for transfer. During
that period a long gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist pituitary supression regimen, combined with relatively high doses of exogenous follicle-stimulating hormone (FSH), remains the most frequently used stimulation protocol. This medication regimens for ovarian stimulation are complex and expensive. Such regimens are associated with
risk of complications such as ovarian hyperstimulation syndrome (OHHS) and multiple pregnancies (MP), of emotional
stress and high drop-out rates. In 1996 Edwards was the first to express concern with regard to contemporary ovarian
stimulation aopproaches for IVF and called those milder stimulation protocols. The aim of mild stimulation is to develop safer and more patient-friendly protocols in which the risks of treatment are minimized. Increased efficacy of IVF
laboratory procedures and current tendency to limit the number of embryos transferred, has reduced the need for large
quantities of oocytes. Supportive evidence regarding a potentially negative effect of supraphysiological steroid levels on
endometrial receptivity, corpus luteum function, oocyte and embryo quality indicate that limited ovarian stimulation and
response might have a benefical effect upon implantation potential of embryos. Today, recombinants and urinary gonadotropines are used for COS in IVF procedure, while GnRH agonists and antagonists are used for prevention of premature increase of endogenous luteinizing hormone (LH). In patients with normal response on COS, success of procedure doesn’t depend on the type of gonadotropines and GnRH analogues being used. Introduction of GnRH antagonists
in clinical practice ensured higher success rates of IVF in modified natural cycle, but also a wider application of mild
and milder COS protocols. In view of favorable efficacy, safety and tolerability profile, GnRH antagonists should be
applied more often in modern, patient-friendly IVF. In clinical trial data and meta-analyses, treatment with these agents
is associated with similar live birth rates but reduced treatment burden and less risk of OHSS and MP, compared with
GnRH agonist long protocols. GnRH may also be associated with reduced psychological distress compared with agonist.
In view of favorable efficacy, safety and tolerability profile GnRH antagonists should be considered as a first-line therapeutic option in modern, patient-friendly ART treatment for COS.
Uvod
Tijekom jedne godine u svijetu se u~ini oko jedan milijun postupaka in vitro fertilizacije. Prvo dijete za~eto
izvan tijela majke ro|eno je 1978 godine u Velikoj Britaniji. Procjenjuje se da je do danas ro|eno vi{e od 3,5
milijuna djece za~eto na taj na~in. U nekim zemljama,
poput Danske, Slovenije i Belgije, jedno od 20 (4,1–
125
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
4,9%) djece koja se rode tijekom jedne godine, za~eta
su postupkom IVF-a.1 Veliki je postotak vi{eplodovih
trudno}a poslije IVF-a. U SAD-u, 2001 godine, 54%
trudno}a poslije IVF-a su bile vi{eplodove trudno}e
(VT). Od 1980 godine, zahvaljuju}i ponajvi{e IVF-u
broj poro|enih dvojaka porastao je za 75%, a trojaka za
400%.2 Poslije standardnog (konvencionalnog) postupka IVF-a, u Europi je jo{ uvijek oko 22%, a u SAD oko
35% VT-a. Vi{eplodove trudno}e ~e{}e zavr{avaju prijevremenim porodom.3 Djeca ro|ena prije termina imaju lo{iji perinatalni ishod i ve}i neonatalni morbiditet.
Financijski u~inci vi{eplodovih trudno}a na fondove
zdravstvenih osiguranja su ve}i od cijene IVF postupka.4
Stoga se VT, uz ovarijski hiperstimulacijski sindrom
(OHSS), danas smatraju glavnom komplikacijom standardnog ili konvencionalnog IVF-a. Unato~ dugogodi{njem iskustvu s novim lijekovima za stimulaciju ovulacije te primjeni novih tehnologija i postupaka koji su
zna~ajno pobolj{ali kvalitetu rada u laboratorijima za
IVF, uspje{nost je i dalje na razini od oko 30% trudno}a
po transferu emmbrija (ET).3 Oko 50% `ena koje zapo~nu lije~enje neplodnosti postupkom IVF-a nikada ne
zanesu, a prema podatcima iz Nizozemske 62% parova
odustaje od daljnjih postupaka poslije tri neuspjela poku{aja IVF-a.5
Danas niz stru~njaka u lije~enju neplodnosti oplodnjom izvan tijela zastupa mi{ljenje da su potrebne promjene koje }e taj postupak u~initi jednostavnijim, kra}im, s manje emocionalnog i fizi~kog stresa posebice za
`enu, uspje{nijim, ali i jeftinijim. Predla`e se i nova definicija uspje{nosti lije~enja neplodnosti izvantjelesnom
oplodnjom, temeljena isklju~ivo na broju `ivoro|ene,
zdrave i dono{ene djece, u dogovorenom periodu lije~enja, a ne u jednom ciklusu.6
Kontrolirana ovarijska stimulacija
Tijekom 25 godina KOS je primjenjivan s ciljem dobivanja {to ve}eg broja oocita i zametaka da bi se prevladala nesavr{enost laboratorijskog dijela postupka IVF,
omogu}ila selekcija jednog ili vi{e kvalitetnih embrija
za prijenos u maternicu i postigao {to ve}i broj trudno}a
u jednom ciklusu. Dugi protokol s agonistima GnRH-a
i relativno visokim dozama egzogenog FSH-a bio je najvi{e primjenjivan.7 On je dugotrajan, slo`en i skup. Potrebno je intenzivno pra}enje folikulogeneze zbog odre|ivanja najboljeg vremena za aspiraciju jajnih stanica,
ali i opasnosti od razvoja OHSS-a. ^e{}i je emocionalni
i fizi~ki stres, zbog psihi~kog i fizi~kog optere}enja pacijentica, a ~e{}e je i odustajanje od novih poku{aja
nakon neuspjeha.8 Dosta je i nejasno}a o dugotrajnim
rizicima, poput ~e{}e pojave ovarijskog raka, pove}ane
u~estalosti djece niske porodne te`ine i djece s anomalijama poslije konvencionalnog IVF-a.9 Edwards je
1996. godine10 prvi upozorio na potrebu uvo|enja bla`ih
protokola KOS-a. Cilj takve bla`e ili blage stimulacije
ovulacije je smanjiti mogu}e rizike i komplikacije IVF-a.
Potencijalni prigovor glede primjene takvih protokola
je da bi slabiji odgovor jajnika, nakon bla`e stimulacije,
mogao smanjiti i broj trudno}a po ciklusu. Niz je doka126
za o potencijalno negativnom u~inku visoke razine steroida, za vrijeme konvencionalnog KOS-a, na receptivnost endometrija, funkciju `utog tijela te kvalitetu oocita i embrija, ali i o korisnom u~inku bla`e ovarijske
stimulacija na potencijal embrija za implantaciju i receptivnost endometrija.11 Va`an doprinos preporuci ~e{}e
primjene blagih protokola ovarijske stimulacije je i prijedlog nove definicije uspje{nosti postupka IVF-a.
Predla`e se da uspje{nost postupka IVF-a treba procjenjivati temeljem broja poroda zdrave, dono{ene djece, u
dogovorenom periodu lije~enja, a ne u jednom ciklusu.6
Inzistiranje na {to ve}oj uspje{nosti u jednom ciklusu
zahtijeva agresivni KOS uz povi{en rizik nuspojava i
komplikacija.
U postupku lije~enja neplodnosti postupkom IVF-a
va`na je uloga klini~ara. Osim postavljanja indikacije
za sam postupak, klini~ar odabire za svoju pacijenticu
protokol KOS-a za IVF. Danas je mogu}e odabrati postupak u prirodnom ciklusu, ~istom prirodnom ciklusu
bez hormonske intervencije ili kontroliranom prirodnom ciklusu, uz primjenu antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a uz
kra}u primjenu manjih doza gonadotropina. Postupak
se mo`e raditi i u stimuliranom ciklusu u kojem se koriste standardni ili blagi protokoli za stimulaciju ovulacije. Preporuka je da bi odabir protokola trebao biti individualan, prilago|en dobi `ene, njezinom BMI-u, te
rezervama jajnika. Rezerve jajnika mogu}e je procijeniti temeljem pretraga koje se rade prije ulaska u postupak. Odre|uje se bazalna razina hormona, anti-Müllerova hormona (AMH-a), inhibina B, FSH-a, estradiola
(E2) te omjer FSH/LH. Mogu se raditi i dinami~ki testovi kojima se procjenjuje funkcija jajnika, koriste}i
agoniste GnRH-a, egzogeni FSH ili klomifen citrat
(CC). Ultrazvu~ni biljezi uklju~uju volumen jajnika,
broj antralnih folikula (AFC), ali i 3D power dopler biljege (indeks vaskularizacije protoka, rezistenciju uterine i perifolikularne vaskularizacije).12 U takvim individualno odabranim protokolima KOS-a ipak su mogu}a
iznena|enja koja su genetski uvjetovana, poput polimorfizma gena za FSH receptore13 i polimorfizma LH-a
(beta varijanta LH: v-beta LH).14 Mogu}a je identifikacija takvih pacijentica uz pomo} molekularne genetske
analize. Zbog toga neki autori zastupaju stav da je najbolji na~in za odabir idealnog protokola iskustvo odgovora jajnika na prvi KOS.15
Klomifen citrat i inhibitori aromataze
u protokolima KOS-a za IVF
Anti-estrogen klomifen citrat (CC) je prvi preparat
primijenjen za stimulaciju ovulacije za IVF. Ubrzo su
mu dodani gonadotropini, a kasnije je u potpunosti zamijenjen u~inkovitijim protokolima s gonadotropinima.
CC djeluje tako da povisuje sekreciju endogenog FSH-a
smanjuju}i u~inak negativne povratne sprege estrogena.
Primjena gonadotropina zajedno s CC-om mo`e smanjiti ne`eljeni anti-estrogeni u~inak CC-a na endometrij, koji je odgovoran za relativno mali broj implantira-
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
nih zametaka, i tako povisiti uspje{nost postupka. Prisutni CC svojim sinergisti~kim djelovanjem smanjuje
potrebu za gonadotropinima. Dva su kontrolirana pokusa (RCT – randomized controlled trial) usporedila uspje{nost protokola s CC-om i gonadotropinima sa standarnim dugim protokolom s agonistima GnRH-a. Jedan
je pokazao da je zna~ajno ve}i broj odustajanja i manji
broj trudno}a u protokolu s CC-om i HMG-om, ali i
znatno ve}a potro{nja ampula HMG-a i dulje trajanje
KOS-a u dugom protokolu s agonistima GnRH.16 Druga
studija je pokazala da, prema broju trudno}a i broju pacijentica koje su otpale od postupka, protokol s CC-om
i 225 i.j. FSH i 75 i.j. rLH je usporediv sa standarnim
dugim protokolom.17 Primjena antagonista GnRH-a za
prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a u
protokolima s CC-om otvorila je nove mogu}nosti. Lin
i sur.18 su u kontroliranom pokusu pokazali da se u protokolu s antagonistima, CC-om i HMG-om ostvaruje
podjednaki broj trudno}a kao i u standardnom protokolu s agonistima, uz zna~ajno manju potro{nju HMG-a
i zna~ajno kra}e trajanje KOS-a. Sasvim opre~ni rezultati su dobiveni u drugim studijama.19 Zbog premalog
broja kvalitetnih studija jo{ je nejasna korist primjene
antagonista GnRH-a u protokolima s CC-om i HMG-om.
Heterogenost studija ne dopu{ta jo{ ni jasan zaklju~ak o
mogu}oj koristi primjene CC-a u KOS-u za IVF, osim
{to su protokoli s CC-om bla`i i jeftiniji. Potrebne su
dodatne studije da bi se izna{ao naju~inkovitiji protokol
ovarijske stimulacije s CC-om u postupku IVF-a.
Inhibitori aromataze (IA) selektivno inhibiraju konverziju androgena u estrogene u granuloza stanicama
folikula u razvoju, {to ima za posljedicu porast intraovarijskih androgena i manjak estrogena. Inraovarijski androgeni mogu imati jaki u~inak na rani razvoj folikula.
Povisuju broj preantralnih i malih antralnih folikula, stimuliraju proliferaciju teka i granuloza stanica, a inhibiraju procese apoptoze. Kada se IA-i primijene u ranoj
folikularnoj fazi, zbog reducirane povratne sprege estrogena i povi{ene sekrecije gonadotropina bit }e smanjena potreba za egzogenim gonadotropinima. U usporedbi
s CC-om potencijalna prednost upotrebe IA-a je izostanak iscrpljenja estrogenih receptora i kra}e zadr`avanje
u organizmu (IA 45 sati, a CC nekoliko tjedana). Zna~ajno ni`a razina estrogena mo`e pozitivno utjecati na
kvalitetu oocite i uspje{nost postupka IVF-a. Klini~ka
uporaba IA-a je zapo~eta jo{ prije 20 godina, u lije~enju
uznapredovalog raka dojke u `ena u postmenopauzi.
Kasnije su primijenjeni u indukciji ovulacije u neplodnih `ena,20 ali i u protokolima blage i sigurnije ovarijske
stimulacije za IVF, za pacijentice s rakom dojke.21 Neke
su studije ukazale na mogu}i teratogeni u~inak IA-a,22
no u ve}im studijama to nije potvr|eno.23 Malo je podataka o uporabi IA-a u ovariskoj stimulaciji za IVF. U
preliminarnoj nekontroliranoj studiji u kojoj je za stimulaciju ovulacije za IVF primijenjen IA letrozol u
dozi od 2,5 mg od 3.–7. dana ciklusa, uz HMG od 7.
dana ciklusa i antagonist GnRH-a bilo je 27% trudno}a
koje su se dalje razvijale.24 Verpoest i sur.25 su u svojoj
studiji na{li da uporaba IA-a uz rFSH i antagoniste, u
stimulaciji ovulacije za IVF, u pacijentica s dobrom
prognozom, rezultira dobivanjem ve}eg broja oocita i
ve}im brojem klini~kih trudno}a, u odnosu na skupinu
pacijentica bez letrozola. Potrebno je vi{e kontroliranih
pokusa da bi se moglo procijeniti mogu}u korist uporabe IA-a u protokolima KOS-a za IVF.
Gonadotropini u protokolima KOS-a za IVF
Danas su nam na raspolaganju urinarni visoko pro~i{}eni gonatotropini, uHP-FSH i uHP-HMG, te rekombinantni, rFSH i rLH. Veliki je broj studija objavljen u
literaturi koje su usporedile njihov utjecaj na uspje{nost
postupka IVF-a. Al-Inany i sur.26 u svojoj meta-analizi
12 pokusa koji su usporedili uspje{nost uHP-HMG-a i
r-FSH-a u KOS-u za IVF, na{li su zna~ajno ve}i broj
`ivoro|ene djece nakon KOS-a s uHP-HMG (OR; 1,20,
95%Cl 1,01–1,42) u odnosu na rFSH, uz podjednak broj pacijentica s OHSS-om, ali uz kra}e trajanje
KOS-a i manji broj potro{enih ampula u protokolu s
rFSH-om. Autori zaklju~uju da je uHMG superioran
rFSH-u s obzirom na klini~ke ishode, s podjednakom
sigurno{}u za pacijentice uz oba preparata. Meta-analiza 8 pokusa Westergaarda i sur. iz 2009. godine27 koji su
usporedili u~inak istih gonadotropina u tri protokola
KOS-a za IVF (bez analoga, dugi i kratki protokol s
agonistima GnRH) pokazala je da je broj trudno}a poslije KOS-a s uHP-HMG-om grani~no zna~ajno ve}i
(OR 1,28; 95% Cl 1,00–1,64) u odnosu na rFSH, ali nije
na|ena razlika u broju `ivoro|ene djece (OR 1,27;
0,95% Cl 0,98–1,64). Stoga autori preporu~uju uporabu
jeftinijeg preparata. Neke su studije pokazale da je cijena `ivoro|enog djeteta po ciklusu IVF-a manja kada se
za KOS koristi uHP-HMG,28,29 premda ima i studija koje
tvrde da je cijena `ivoro|enog djeteta ni`a s rFSH i da
se taj cilj uz rFSH prije ostvaruje.30 Lehart i sur.31 su
2010. godine u metaanalizi koja je obuhvatila 16 studija
s 4040 pacijentica na{li da se primjenom uHP-HMG-a,
u odnosu na rFSH, u KOS-u za IVF, dobiva manji broj
oocita, uz vi{e potro{enih ampula hormona. Autori zaklju~uju da uz transfer svje`ih zametaka uspje{nost postupka IVF-a je podjednak uz uHP-HMG i rFSH. Van
Welly32 i sur. su 2011. objavili ~lanak o nekoliko sistematskih pregleda koji su usporedili uspje{nost rFSH-a s
uHP-HMG-om, uP-FSH-om i uHP-FSH-om. U 42 studije kojima je obuhva}eno 9606 parova u KOS-u za
IVF, uspore|uju}i rFSH s urinarnim gonadotropinima,
nisu na{li razliku u broju `ivoro|ene djece ili broju
OHSS-a. Uspore|uju}i samo rFSH s uHP-HMG-om na|eno je zna~ajno manje `ivoro|ene djece u rFSH grupi,
ali je ta razlika vrlo mala. Nema razlike u broju `ivoro|ene djece ako se usporedi rFSH s uP-FSH-om ili
uHP-FSH-om. Autori zaklju~uju da su svi gonadotropini podjednako u~inkoviti i sigurni u KOS-u za IVF i da
su daljnje studije nepotrebne. Novi gonadotropinski pripravci su kombinacija rFSH+rLH33 u jednom pripravku,
te korifolitropin alfa koji ima isti farmakodinama~ki
profil kao rFSH, ali produ`eno djelovanje. Jedna subkutana injekcija zamjenjuje sedam injekcija rFSH-a, koje
se daju u dnevnim dozama.34 Rezultati nedavno objav127
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
ljenog RCT-a35 su pokazali da protokol KOS-a s uHPHMG-om i protokol s rFSH+rLH-om, u dugom protokolu s agonistima daju podjednaku {ansu za trudno}u
uz ne{to ve}i rizik za OHSS uz rFSH+rLH. Dva kontrolirana pokusa34,36 su pokazala da je broj trudno}a podjednak kada se koriste rFSH ili alfa-korifolitropin u protokolu s antagonistima. U tre}ine pacijentica koje su
koristile alfa-korifolitropin ve} su osmi dan KOS-a bili
ispunjeni kriteriji za korionski gonadotropin (hCG) i
nije bilo potrebe za dodatnim koli~inama rFSH-a. Podjednak je i broj pacijentica s OHSS-om. Zaklju~ak tih
studija je da je alfa-korifolitropin novi rekombinantni
hormon koji se mo`e sigurno i s dobrim uspjehom primijeniti za vi{estruki razvoj folikula u prvih sedam dana
KOS-a za IVF/ICSI
Analozi GnRH-a za prevenciji prijevremenog
porasta endogenog LH-a u KOS-u za IVF
Koju vrstu analoga GnRH-a odabrati za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a? Rezultati
meta-analiza kontroliranih pokusa su pokazali da vrsta
primijenjenog analoga GnRH-a nema zna~ajniji u~inak
na uspje{nost postupka, ako se uspje{nost procjenjuje
brojem `ivoro|ene djece.37–40 Broj `ivoro|ene djece poslije IVF/ICSI-a ovisi vi{e o dobi, zdravstvenom stanju
i stilu `ivota oba partnera, razini kvalitete rada u laboratoriju za IVF, a manje o vrsti primijenjenog analoga.
Relativni rizik za te{ki oblik OHSS-a uz antagoniste
GnRH-a, manji je za 39%, intervencija radi prevencije
OHSS-a manje je za 54%, a broj hospitaliziranih pacijentica zbog jakog OHSS-a manji je za 54%, u odnosu
na pacijentice u kojih su primijenjeni agonisti GnRH-a
tijekom KOS-a za IVF.40 Antagonisti GnRH-a sprje~avaju prijevremeni porast endogenog LH-a kompetetivnom blokadom receptora za GnRH. Pri tome izostaje
»flar up« u~inak agonista. Primjena antagonista od srednje do kasne folikulinske faze, u periodu najve}eg rizika
prijevremenog porasta endogenog LH-a, dopu{ta po~etak razvoja folikula u spontano zapo~etom menstruacijskom ciklusu, bez dodatnog hormonskog utjecaja na
odabir kohorte folikula u ranoj folikulinskoj fazi. Podjednako nema rane supresije endogenog FSH-a i omogu}en je spontani porast njegove razine u folikulinskoj
fazi ciklusa. Zbog toga je manja potro{nja lijekova,
kra}e trajanje KOS-a, manje je nuspojava i ni`a je cijena protokola. Mogu}i su i ~e{}i postupci IVF-a u istom
vremenskom periodu, u odnosu na protokole s agonistima GnRH-a. Rezultati meta-analize 27 studija, koje su
usporedile uporabu agonista i antagonista u KOS-u za
IVF, pokazali su da primjena antagonista skra}uje trajanje KOS-a, koli~inu potro{enih ampula gonadotropina
i u~estalost OHSS-a.38 Uporaba antagonista nije vezana
uz pojavu cista koje ~e{}e nastaju zbog »flare up«
u~inka agonista. Danas se ipak agonisti GnRH-a jo{
uvijek najvi{e primjenjuju u ve}ini centara za IVF, za
prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a,
vjerojatno zbog jasne pozicije u standardnim protokolima, po~etnih izvje{}a o slabijoj uspje{nosti postupka
IVF i reduciranoj fleksibilnosti programa IVF-a uz an128
tagoniste. Prema nekim izvje{}ima40 smanjuje se uporaba agonista, a raste uporaba antagonista u protokolima
KOS-a za IVF. Sve je vi{e preporuka da bi, s obzirom na
u~inkovitost, sigurnost i toleranciju, antagonisti trebali
biti puno ~e{}e prvi izbor u prevenciji prijevremenog
porasta endogenog LH-a u modernim pacijentu prilago|enim individualnim protokolima KOS-a za IVF. Intenzivnija primjena antagonista GnRH-a zna~ajno je
pridonijela razvoju i ve}oj uporabi bla`ih protokola stimulacije ovulacije za IVF.40
GnRH agonisti umjesto hCG-a za zavr{no
sazrijevanje oocita u KOS-u za IVF
Primjena antagonista GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a u protokolima KOS-a
za IVF, omogu}ila je uporabu agonista GnRH-a, umjesto korionskog gonadotropina (hCG-a), za zavr{no sazrijevanje oocita i odre|ivanje vremena aspiracije.41 Agonisti GnRH-a u~inkovito poti~u zavr{no sazrijevanje
oocite i ovulaciju, premda postoji bitna razlika u LH
vr{ku koji je potaknut agonistima GnRH-a i LH-a vr{ka
u prirodnom ciklusu. LH vr{ak u prirodnom ciklusu
razvija se u tri faze, {to traje ukupno 48 sati. LH vr{ak
poslije agonista GnRH-a razvija se u dvije faze i traje
24–36 sati, {to je razlog lu~enju ni`e razine gonadotropina iz hipofize. Posljedica toga je nedostatna funkcija
`utog tijela i nedostatna kvaliteta luteinske faze. Unato~
toj razlici stimulirani ciklus za IVF, u kome se koristi
agonist GnRH-a za zavr{no sazrijevanje, bli`i je prirodnom ciklusu nego kada se primjenjuje hCG. U prvim
kontroliranim pokusima na|en je iznimno visoki broj
ranih poba~aja i manji broj trudno}a, kada je primijenjen
agonist GnRH umjesto hCG-a, uz podr`anu terapiju u
luteinskoj fazi s progesteronom i estradiolom.42 Slabiji
ishodi postupka IVF-a pripisani su neadekvatnoj funkciji
`utog tijela i neadekvatnom razvoju endometrija. Dobri
ishodi postupka IVF-a, nakon transfera odmrznutih zametaka nastalih oplodnjom doniranih oocita iz ciklusa u
kojima je primijenjen agonist GnRH-a, umjesto hCG-a,
samo su potvrdili to mi{ljenje.43 Rezultati velike randomizirane studije,44 u kojoj su pacijentice 35 sati poslije
agonista GnRH-a, koji je primijenjen za zavr{no sazrijevanje i odre|ivanje vremena aspiracije oocita, dobile
1500 i.j hCG-a, pokazali su da nema zna~ajne razlike u
ishodima IVF-a, u takvom protokolu u odnosu na protokol s hCG-om. Dobiveno je i vi{e zrelijih oocita, a nije
bilo OHHS-a. Rezultati zadnje metaanalize 11 kontroliranih pokusa45 su pokazali da primjena agonista GnRH-a
umjesto hCG-a za zavr{no sazrijevanje oocita, daje
manji izgled za ro|enje `ivoro|enog djeteta (OR 0,44,
95% Cl 0,29–0,68) i klini~ku trudno}u (OR 0,45, 95%
Cl 0,31–0,65) u pacijentica sa svje`im ET-om. U~estalost
srednjeg do jakog OHSS-a zna~ajno je ni`a u ciklusima
gdje je kori{ten agonist GnRH (OR 0,10, 95%, Cl 0,01–
0,82). U ciklusima s doniranim oocitama nije bilo razlike u broju `ivoro|ene djece (OR 0,92, 95%, Cl 0,53–
1,61). U luteinskoj fazi ciklusa pacijentica koje su
uklju~ene u ove studije, podr`ajna terapija bila je progesteronom ili progesteronom i estradiolom. Mo`emo zak-
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
lju~iti da se radi o vrijednoj novoj modifikaciji protokola KOS-a s potencijalnom koristi. Primjenom agonista
GnRH-a za zavr{no sazrijevanje oocita, umjesto hCG-a,
u rizi~nih pacijentica je mogu}e izbje}i OHSS. Podr`ajna terapija s malim dozama hCG-a primijenjena rano u
luteinskoj fazi ili zamrzavanje zametaka i prijenos u
prirodnom ciklusu, daje podjednaki izgled za ro|enje
`ivog djeteta poslije IVF-a, kao i protokoli u kojima se
primjenjuje hCG.46
Protokoli za IVF
Jajne stanice za IVF mogu se dobiti iz prirodnog
ciklusa ili stimuliranog ciklusa `ene. Kada govorimo o
prirodnom ciklusu za IVF moramo razlikovati ~isti prirodni ciklus, u kojem nema nikakvih medikamentoznih
dodataka i modificirani prirodni ciklus, u kojem se koriste antagonisti GnRH-a za prevenciju spontane ovulacije i hCG ili GnRH agonist za zavr{no sazrijevanje
oocite. Stimulirani ciklusi za IVF mogu biti blago stimulirani, u njima je cilj stvoriti 3–5 folikula, ali i smanjiti nuspojave i rizike konvencionalnog ili standarnog
KOS-a, uklju~uju}i i OHSS i VT. Neki autori zastupaju
stav da bi termin »blagi protokoli« stimulacije ovulacije
trebalo koristiti uglavnom za oralnu stimulaciju ovulacije s CC-om i IA-om, a termin »bla`i protokoli« stimulacije ovulacije za cikluse u kojima se koriste ni`e
doze gonadotropina, HMG-a ili FSH-a.47 »International
sociaty for mild approache in assisted reproduction«
(ISMAAR) sugerira da bi dnevne doze od 150 i.j.
HMG-a ili FSH-a trebalo uzeti kao granicu koja dijeli
blagi IVF od konvencionalnog ili standarnog ciklusa za
IVF.48 Konvencionalni protokoli KOS-a za IVF, koji se
danas jo{ uvijek najvi{e primjenjuju, protokoli su u
kojima se koriste standarne ili konvencionalne doze
HMG-a ili FSH-a s ciljem stvaranja oko 10 zrelih filikula. U tim protokolima koriste se agonisti ili antagonisti
GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Za zavr{no sazrijevanje jajnih stanica primjenjuje se hCG.
Prva uspje{na trudno}a poslije IVF-a ostvarena je u
prirodnom ciklusu.49 Prosje~na cijena postupka IVF-a u
prirodnom ciklus je 20–23% cijene u stimuliranom
ciklusu,50 a broj klini~kih trudno}a je 7,2%.51 Samo su
~etiri kontrolirana pokusa usporedila uspje{nost IVF-a
u prirodnom i stimuliranom ciklusu. U odnosu na cikluse za IVF u kojima je stimulirana ovulacija CC-om, dugom protokolu s agonistima i HMG te dugom protokolu
s malim dozama agonista i rFSH-a, u prirodnom ciklusu
je bio stalno manji broj trudno}a.11 No neke su studije
pokazale, da je vjerojatnost trudno}e nakon ~etiri prirodna ciklusa u postupku IVF-a 46%, a broj `ivoro|ene
djece 32% u odabranim skupinama pacijentica.52 Predla`e se uporaba prirodnog ciklusa za IVF u pacijentica
sa stalno lo{im odgovorom na stimulaciju ovulacije, s
obzirom da je broj trudno}a u konvencionalnom protokolu podjednak broju trudno}a u prirodnom ciklusu,53
ali i u prvim poku{ajima IVF-a u mladih `ena s dobrim
rezervama jajnika i urednim ciklusom.
S obzirom da je uspje{nost IVF-a iz prirodnog ciklusa mala zbog velikog broja pacijentica u kojih se odustaje od daljnejg postupka, zbog prijevremenog porasta
endogenog LH-a ili prijevremene ovulacije, sa ciljem
ve}e uspje{nosti a uz o~uvanje prednosti prirodnog
ciklusa, predlo`ena je modifikacija prirodnog ciklusa.
U modificiranom prirodnom ciklusu koriste se antagonisti GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Rast dominntnog folikula mogu}e je
podr`ati dodavanjem egzogenih gonadotropina pri veli~ini folikula od 12–17 mm. Nema kontroliranih pokusa
o uspje{nosti modificiranog prirodnog ciklusa. Pelinck i
sur.54 su u svojoj kohortnoj studiji, o uspje{nosti IVF-a
u modificiranom prirodnom ciklusu imali 36.5% ET-a i
7.9% trudno}a koje su se po zapo~etom ciklusu dalje
razvijale, odnosno 20,7% po ET-u. Broj klini~kih trudno}a nakon 9 ciklusa je bio 44.4% po pacijentici. U
odabranim skupinama pacijentica (mlade `ene s dobrim
rezervama jajnika, `ene sa stalno lo{im odgovorom na
standarni KOS) takav protokol mo`e biti dobar izbor.
Cilj bla`ih i blagih protokola KOS-a za IVF je smanjenje fizi~kog i psiholo{kog optere}enja pacijentica,
ali i smanjenje ukupne cijene postupka. U tom, pacijentu prilago|enom »prijateljskom pristupu« (»patient
friendly« approaches) primjenjuju se ni`e doze lijekova
za stimulaciju ovulacije, dobiva manje oocita ali dobre
kvalitete i prenosi manje embrija u maternicu, naj~e{}e
jedan. Minimalna ili blaga stimulacija ovulacije ima
manje nuspojava i manje interferira s fiziolo{kom funkcijom jajnika. U tim protokolima se koriste CC, IA, ali i
gonadotropini, na poseban na~in i u manjim dozama.55
U svim tim protokolima za prevenciju prijevremenog
porasta endogenog LH-a se primjenjuju antagonisti
GnRH-a.
Protokoli blagog KOS-a za IVF, u kojima se po~etak
primjene niskih doza gonadotropina odga|a do sredine
folikulinske faze, temelje se na koncepciji »prozora za
FSH«. Primjena egzogenog FSH-a ograni~ena je na
srednju do kasne folikulinske faze ciklusa, s ciljem prevencije pada razine FSH-a i poticanja razvoja vi{e folikula. Prijevremeni porast endogenog LH-a prevenira
se antagonistima GnRH-a. Rane studije su pokazale da
vi{e dominantnih folikula mo`e biti potaknuto na razvoj
ako se FSH primijeni do 7. dana ciklusa. U prospektivnoj kontroliranoj studiji Hohman i sur.56 su pokazali da
je broj trudno}a podjednak u protokolu u kojem se daje
150 i.j. gonadotropina, s po~etkom primjene od 5. dana
ciklusa, uz antagonist GnRH, primijenjen pri veli~ini
folikula od 14 mm i standardnom dugom protokolu s
agonistima GnRH-a. U prvom protokolu kra}e traje stimulacija ovulacije i zna~ajno je manja potro{nja ampula FSH-a. Velika studija Heijnen i sur.6 je pokazala da
blagi protokol s antagonistima GnRH i transferom jednog embrija (SET) nosi podjednaku kumulativnu {ansu
za ro|enje `ivoro|enog djeteta, u periodu lije~enja od
jedne godine, kao i konvencionalni protokol s GnRH
agonistima i transferom dva embrija (DET), uz zna~ajno manje emocionalnog stresa, vi{eplodovih trudno}a i
129
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
ni`u ukupnu cijenu postupaka IVF-a, zbog kra}eg trajanja postupka i manje potro{nje lijekova.
Protokoli stimulacije ovulacije u kojima se koristi
LH/hCG umjesto FSH-a u kasnoj folikulinskoj fazi,
predlo`eni su kao jedna vrsta bla`eg KOS-a. Takav pristup se temelji na spoznaji da granuloza stanice dominantnog folikula dobivaju sposobnost odgovora na LH
stjecanjem receptora za LH. Primjena rLH, u dozi od
300–750 i.j./dan, umjesto FSH-a u kasnoj folikulinskoj
fazi, pokazala se dovoljnom za odr`anje rasta folikula.57
Tri studije su usporedile u~inkovitost primjene niskih
doza hCG-a u kasnoj folikulinskoj fazi s ishodima konvencionalnog KOS-a za IVF. Serafini i sur.58 su u svojoj
studiji usporedili protokol sa standardnim po~etkom
KOS-a, u kojem je 6. dana ciklusa dodato 200 i.j. hCG-a
i 75 i.j. FSH i antagonist GnRH-a, sa standardnim protokolom s antagonistima i dugim protokolom s agonistima GnRH-a. U protokolu s hCG-om na|ena je zna~ajno
manja potro{nja rFSH-a, a nije bilo razlike u broju zrelih oocita, trudno}a koje su se dalje razvijale i u~estalosti OHSS-a. Filicori50 je u svoj pokus kompletno zamijenio FSH s hCG-om pri veli~ini folikula od 12 mm,
u dugom protokolu s agonistima GnRH. Usporedio je
uspje{nost toga protokola sa standardnim dugim protokolom. U grupi pacijentica s hCG-om je na{ao zna~ajnu
redukciju potro{nje ampula rFSH-a, manji broj malih
folikula, ali i podjednaki broj trudno}a u oba protokola.
Rezultati tih studija potvr|uju da u odabranim skupinama pacijentica protokoli s primjenom LH/hCG-a u kasnoj folikulinskoj fazi smanjuju potro{nju ampula FSH,
uz odr`an broj trudno}a. Unato~ manjem broju malih
folikula i dalje je na|ena visoka razina estradiola i nije
zna~ajno smanjen broj OHSS-a. Potrebne su dodatne studije da bi se odredio pravi trenutak za zamjenu
FSH-a s hCG/LH-om i doza LH-a ili hCG-a koja bi donijela klini~ku korist.
^ini se da protokoli s visokim dozama gonadotropina
i visokom razinom estradiola tijekom postupka KOS-a
mogu imati i negativan utjecaj na razvoj oocite i embrija. Studije na eksperimentalnim `ivotinjama su pokazale porast u~estalosti morfolo{kih i kromosomskih abnormalnosti oocita poslije izlaganja visokim dozama
gonadotropina za vrijeme in vitro maturacije,60 ali i negativni utjecaj na potencijal embrija za razvoj i implantaciju uz visoke razine estrogena.61 Zna~ajno je ve}i
broj euploidnih embrija na|en nakon blagog KOS-a, u
odnosu na konvencionalni, {to pokazuje da agresivna
stimulacija ovulacije daje mogu}nost dobivanja ve}eg
broj oocita i embrija, ali ukupno slabije kvalitete.62
Meta-analiza triju odvojenih RCT (randomized controlled trial) studija je pokazala da manji broj oocita, koje
se dobiju nakon blage stimulacije, ima vi{i implantacijski potencijal u odnosu na isti broj oocita dobiven
nakon standardnog KOS-a.63 To sugerira zaklju~ak da,
unato~ slabijem odgovoru na blagu stimulaciju, u takvim
protokolima se dobiva homogena skupina oocita dobre
kvalitete, za razliku od patolo{ke redukcije ovarijskog
odgovora. To pokazuje da ve}i broj oocita dobiven poslije standarnog KOS-a ne jam~i i ve}u uspje{nost po130
stupka IVF-a i da je strah od dobivanja manjeg broja
oocita poslije blagog KOS-a neopravdan.64 Stimulacija ovulacije mijenja i receptivnost endometrija. Negativni u~inak visoke razine estradiola na implantaciju
embrija pokazali su i rezultati rada Simona i sur.65 Oni
su svojom studijom jasno pokazali da razina E2 vi{a od
3000 pg/mL, na dan primjene hCG-a, umanjuje broj implantiranih embrija, neovisno o njihovoj kvaliteti. ^ini
se da protokoli bla`e ovarijske stimulacije manje o{te}uju receptivnost endometrija, {to mo`e povoljno utjecati na implantaciju.66
Mo`emo zaklju~iti, ako prihvatimo ~injenicu da je
uspje{an postupak IVF-a samo onaj koji zavr{i ro|enjem `ivog i zdravog djeteta, da bi se minimalni ili blagi
protokoli ovarijske stimulacije mogli primjenjivati u
svih pacijentica u programu IVF-a koje imaju indikaciju za standarni ili konvencionalni KOS. U definiranom vremenu lije~enja neplodnosti mo`e se posti}i uspje{nost kao i uz stanradne protokole, uz zna~ajno manji
rizik OHSS-a i VP-a, ali i manji fizi~ki, emocionalni i
financijski stres za parove koji lije~e neplodnost metodom IVF-a. S obzirom na zna~ajan globalni porast
OHSS-a, te na na maj~in mortalitet koji je posljedica
OHSS-a (tri smrti na 100000 IVF ciklusa), prema
izvje{}u iz Nizozemske i UK67,68 ne ~udi inicijativa pionira IVF-a Devroeya69 i ideja o »OHSS-Free Clinic«.
On predla`e, da bi se izbjegli rizici OHSS-a, segmentaciju postupka IVF-a na tri dijela: prvi je primjena optimalnih protokola stimulacije ovulacije s antagonistima
GnRH-a i uporaba agonista GnRH-a za zavr{no sazrijevanje oocita umjesto hCG-a, drugi dio je optimalna
krioprezervacija oocita ili embrija, a tre}i prijenos embrija u receptivno kvalitetan endometrij u prirodnom
ciklusu.
Protokoli ovarijske stimulacije
u posebnih skupina pacijentica
To su pacijentice s endometriozom, one sa slabim odgovorom na KOS (»poor responders«) i pacijentice s
PCOS-om koje lije~e neplodnost metodom IVF-a. U
pacijentica s endometriozom se preporu~a, prije ulaska
u postupak IVF-a, primjena agonista GnRH-a u trajanju
od 3–6 mjeseci. Studije su pokazale da je ~etverostruko
ve}i broj trudno}a nakon takve terapije.70 Za KOS u tih
se pacijentica mogu primijeniti dugi protokol s agonistima i antagonistima uz urinarne ili rekombinantne gonadotropine, premda je prvi izbor dugi protokol s agonistima GnRH-a.71
Odabir KOS-a za pacijentice sa smanjenim rezervama jajnika ili slabim odgovorom u prvom poku{aju, protokoli su s visokim dozama gonadotropina, rFSH-om ili
uHP-HMG-om i agonistima GnRH-a (standardni kratki
protokol, protokol s mikrodozama agonista i stop protokol), ali i protokoli s antagonistima GnRH-a, posebno fleksibilni.72 Dolazi u obzir i primjena IA-a prije
po~etka davanja gonadotropina, ali i dodatak rLH-a u
tijeku KOS-a. U takvih pacijentica prirodni ciklus ili
modificirani prirodni ciklus za IVF isto tako mo`e biti
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
dobar izbor, zbog toga {to je jednostavniji i jeftiniji, a
mo`e se postupak i ~e{}e ponavljati, u kra}em vremenskim razmacima. Kumulativna uspje{nost temeljena na
broju `ivoro|ene djece, uz kvalitetan laboratorij, i u tim
protokolima mo`e biti jako dobra.73,74 Kolibianakis i
sur.75 su u~inili pregled literature i meta-analizu {est
studija o u~inku hormona rasta (GH) na KOS u »poor
responders« pacijentica u IVF programu. Na{li su da
dodatak GH-a zna~ajno povisuje broj pacijentica koje
dolaze do ET-a, ali i broj klini~kih trudno}a i broj
`ivoro|ene djece. Duffy i sur.76 su u~inili meta-analizu
10 studija u kojima je odre|ivana u~inkovitost primjene
GH-a, u dozama od 12–24 i.j, od dana po~etka stimulacije gonadotropinima do dana davanja hCG-a, u protokolima KOS-a za IVF u »poor responders« pacijentica.
Rezultati su pokazali da je zna~ajno ve}i broj trudno}a i
`ivoro|ene djece u pacijentica koje su dobivale GH. U
kontroliranom pokusu u »poor responders« pacijentica,
Wiser i sur.77 su davali DHEA u dozi od 75 mg/dan, 6
tjedana prije po~etka i tijekom KOS-a za IVF. U toj skupini pacijentica na|ena je vi{a razina E2 na dan hCG-a i
bolja kvaliteta embrija, a ostvaren je i zna~ajno ve}i
broj trudno}a, u odnosu na kontrolnu skupinu. Poku{aji
primjene IA-a ili hCG-a, s ciljem pove}anja razine lokalnih intraovarijskuh androgena prije KOS-a u »poor
responders« pacijentica, prema dosada{njim studijama,
nisu donijeli zna~ajniju korist.78
KOS za IVF u `ena s PCOS-om nosi visoki rizik
OHSS-a. Treba primijeniti ni`e doze gonarotropina, a
ako je odgovor jajnika prejak, doze treba jo{ smanjiti.
Kod razine E2 vi{e od 3000 pg/mL trebalo bi prestati
davati FSH, pratiti dalje razine E2 u serumu i postupiti
tako da se izbjegne OHSS. Mogu}e je u kasnoj folikulinskoj fazi zamijeniti FSH hCG-om. Protokoli s antagonistima GnRH-a imaju manji rizik za OHSS od onih
s agonistima, a postoji i mogu}nost primjene agonista
GnRH-a umjesto hCG-a za zavr{no sazrijevanje oocita i
»timing« aspiracije, {to dodatno smanjuje mogu}nost
razvoja OHSS-a. Urinarni HP-FSH i uHP-HMG kao i
rFSH, u protokolima KOS-a za IVF, u `ena s PCOS-om,
daju podjednaki izgled za trudno}u.79
Zaklju~ak
KOS je va`an dio postupka lije~enja neplodnosti medotom IVF-a. Protokol KOS-a odabire klini~ar prema
individualnim obilje`jima pacijentice i procijenjenim
pri~uvama jajnika, prije ulaska u postupak. Danas se
postupak IVF-a mo`e raditi u prirodnom ili stimuliranom ciklusu. Prirodni ciklus mo`e biti ~ist, bez primjene lijekova ili modificiran s primjenom antagonista
GnRH-a za prevenciju prijevremen ovulacije. Protokole
KOS-a, koji se koriste za stimulirane cikluse za IVF
mo`emo podijeliti na blage i standarne ili konvencionalne. U tim se protokolima primjenjuju CC, IA i urinarni ili rekombinantni gonadotropini za stimulaciu
ovulacije te analozi GnRH-a za prevenciju prijevremenog porasta endogenog LH-a. Uspje{nost ne ovisi o
vrsti primijenjenog gonadotropina i analoga GnRH-a.
Intenzivnija primjena antagonista GnRH-a omogu}ila
je razvoj niza novih protokola za IVF, od prirodnog
modificiranog ciklusa do protokola bla`eg ili blagog
KOS-a. Zbog toga i niza prednosti koje imaju antagonisti u odnosu na agoniste, preporu~a se danas njihova
intenzivnija primjena pacijentici prilago|enoj lije~enju
neplodnosti postupkom IVF-a.
Literatura
1. De Mouzon J, Goosens V, Bhattacharya S et all. Assisted
reproductive technology in Europe, 2008: results generated from
European registers by ESHRE. Preliminary results. Abstracts of
the 27th Annual Meeting of the European Socieaty of Human
Reproduction and Embriology, Stockholm, Sweden, 3–6 July
2011:i84
2. Wright VC, Schieve LA, Reynolds MA et all. Assisted reproductive technology surveillance – United States, 2001.
MMWR Surveill Summary 2004;53:1–20.
3. McDonald S, Murphy K, Beyene J, Ohlsson A. Perinatal
outcomes of in vitro fertilization twins: a systematic review and
meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2005;193:141–52.
4. Collins J. An international survey of the health economics
of IVF and ICSI. Hum Reprod Update 2002;8:265–77.
5. Land JA, Courter DA, Evers JL. Patient dropout in an assisted reproductive technology program: implocations for pregnancy rates. Fertil Steril 1997;68:278–81.
6. Heijnen EMEW, Eijkemans MJC, de Klark E et all. A mild
treatment strategy for in-vitro fertilisation: a randomised noninferiority trial. Lancet 2007;369:743–49.
7. Maclon NS, Stouffer RL, Giudine LC, Fauser BC. The science behind 25 years of ovarian stimulation for in vitro fertilisation. Endocrinol Rev 2006;27:170–207.
8. Fauser BC, Devroey P. Why is the clinical acceptance of
gonadotropin-releasing hormone antagonist cotreatment during
ovarian hyperstimulation for in vitro fertilisation so slow? Fertil
Steril 2005;83:1607–11.
9. Kapiteijn K, de Bruijn CS, de Boer E et all. Does subfertility explain the risk of poor perinatal outcome after IVF and ovarian hyperstimulation. Hum Reprod 2006;21:3228–34.
10. Edwards RG, Lobo R, Bouchard P. Time to revolutionize
ovarian stimulation. Hum Reprod 1996;11:917–9.
11. Verberg MFG, Maclon NS, Nargund G et all. Mild ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod Update 2009;15:13–29.
12. Allahbadia GN. Patient with a previous poor ovarian response. U: Badiola AC, Allahbadia GN. Textbook of minimal
stimulation IVF. Milder, mildest or back to nature. First ed.
Joupe Brothers Medical Publishers; 2011:151.
13. Gerasimova T, Thanasoula MN, Zattas D. Identification
and in vitro caracterization of follicle stimulating hormone
(FSH) receptor variants associadet with abnormal ovarian response to FSH. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:529–36.
14. Alviggi C. Suboptimal response to GnRH a long protocol
is associated with a common LH polymorfism. Reproduc
Biomed Online 2009;18:9–14.
15. Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk
CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and
IVF outcome. Hum Reprod 2006;24:312–9.
16. Dhont M, Onghena A, Coetsier T et all. Prospective randomised study of clomiphene citrate and gonadotrophins versus
goserelin and gonadotrophins for follicular stimulation in assisted reproduction. Hum Reprod 1995;10:791–6.
17. Weigert M, Krischer U, Pohl M et all. Comparison of
stimulation with clomiphene citrate in combination with recom-
131
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
binant follicle- stimulating hormone and recombinant luteinizing hormone to stimulation with gonadotrophin-releasing hormone agonist protocol: a prospective, randomised study. Fertil
Steril 2002;78:34–9.
18. Lin YH, Hwang JL, Seow KM. Comparison of outcome
of clomiphene citrate/human menopausal gonadotropin/cetrolix
protocol and buserelin long protocol – a randomised study. Gynecol Endocrinol 2006;22:297–302.
19. Mansour R, Aboulghar M, Serour GI et all. The use of
clomiphene citrate/human menopausal gonadotrophins in conjuction with GnRH antagonist in an IVF/ISCI program is not a
cost effective protocol. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:
48–52.
20. Casper RF, Mitwally MF. Review: aromatase inhibitors for
ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760–71.
21. Oktay K. Further evidence on the safety and success of
ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilisation to cryopreserve their
embryos for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23:
3858–9.
22. Biljan MM, Hemmings R, Brassard N. The outcome of
150 babies following the treatment with letrozole or letrozole
and gonadotropins. Fertil Steril 2005;84 (Suppl I):S95.
23. Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R et all. Congenital malformations among 911 newborns conceived after inferility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Feril Steril 2006;85:
1761–5.
24. Grabia A, Papier S, Pesce R et all. Preliminary experience
with a low-cost stimulation protocol that includes letrozole and
human menopausal gonadotropins in normal responders for assisted reproductive technologies. Fertil Steril 2006;86:1026–8.
25. Verpoest WM, Kolibianakis E, Papanikolaou E et all. Aromataze inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ICSI: a pilot
study. Reprod Biomed Online 2006;13:166–72.
26. Al-Inany H. Efficacy and safety of human menopausal
gonadotropin versus recombinant FSH: a meta-analysis. Reprod
Biomed Online 2008;16:81–88.
27. Westergaard LW, Bossuyt PMM, Van der Veen F. Human
menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive
cycles. Cohrane Database Syst Rev 2009, Issue 3, CD003973.
28. Connoly M. A cost per live birth comparison of HMG
and rFSH randomized trials. Reprod Biomed Online 2008;17:
756–63.
29. Wechowski J, Connoly M, Schneider D. Cost-saving
treatment strategies in in vitro fertilization: a combined economic evaluation of two large randomized clinical trials comparing
highly purified human menopausal gonadotropin and recombinant follicle-stimulating hormone alpha. Fertil Steril 2008;12:
542–550.
30. Schoffski O, Sowietzki S, Ludwig M. Discution three
analysis to determine the cost-effectiveness of r-FSH compared
u-HMG in treatment cycles with assisted reproductive techniques. Pfarmaco-Economics German Resarch Articles 2007;5:
29–39.
31. Lehart P, Schertz JC, Ezcurra D. Recombinant human follicle stimulating hormone produces more oocytes with a lower
total dose per cycle in assisted reproductive technologies compared with highly purified human menopausal gonadotrophin: a
meta-analysis. Reprod Biol Endocrinol 2010;8:112–24.
32. Van Wely, Kwan J, Burt AL, and all. Recombinant versus
urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles (review). Cochrane review. The Cochrane Library 2011.
132
33. Agostine R. Administration of follitropin alfa and lutotropin alfa combined in a single injection: a feasibility assessment,
Reproduc Biol Endocrinol 2009;7:48.
34. Devroey P, Boostanfar R, Koper NP. A double- blind,
non-inferiority RCT comparing corifollitropin alfa and recombinant FSH during the first seven days of ovarian stimulation using
a GnRH antagonist protocol. Hum Reprod 2009;24:3036–72.
35. Pacchiarotti A, Sbracia M, Frega A. Urinary hMG (Menopur) versus recombinant FSH plus recombinant LH (Pergoveris)
in IVF. A multicentar, prospective, randomized controlled trial.
Fertil Steril 2010;94:2467–9.
36. The corifollitropin alfa ensure study group. Corifollitropin alfa for ovarian stimulation in IVF: a randomized trial in
lower-body-weight women. Reprod Biomed Online 2010;21:
66–76.
37. Kolibianakis EM, Collins J, Tarlatzis BC, Devroy P, Diedrich K, Griesinger G. Among patients treated for IVF with gonadotrophins and GnRH-analogues is the probability of live
birth dependent on the type of analogue used? A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2006;12:651–71.
38. Al-Inany H. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted conception: a Cochrane review. Reprod Biomed
Online 2007;14:640–8.
39. Pellicer A, Labarta E, Bosch E. Agonists or antagonists?
What is preferable? Abstracts. The 9th World Congress on controversies in obstetrics, gynecology and infertility. Barcelona,
March 22–25, 2007.
40. Tur-Kaspa I, Escurra D. GnRG antagonists cetrorelix for
pituitary suppresion in modern, patient-friendly assisted reproductive technology. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5
(10):1323–36.
41. Humaidan P, Papnikolaou EG, Tarlatzis BC. GnRHa to
trigger final oocyte maturation: a time to reconsider. Hum Reprod 2009;24:2389–94.
42. Kolibianakis EM, Schultze-Mosgau A, Schroer A et all. A
lower ongoing pregnancy rate can be expected when GnRH agonist is used for triggering final oocyte maturation instead of hCG
in patient undergoing IVF with GnRH antagonists. Hum Reprod
2005;20:2887–92.
43. Griesinger G, Kolibianakis EM, Papanikolaou EG et all.
Triggering of final oocyte maturation with gonadotropin-releasing hormone agonist or human chorionic gonadotropin. Live
birth after frozen-thawed embryo replacement cycles. Fertil Steril 2007b;88:616–621.
44. Humaidan P, Bredkjaer E, Westergaard L. 1500 IU hCG
administerd at oocyte retrieval rescues the luteal phase when gonadotropin–releasing hormone agonist is used for ovulation induction: a prospective, randomised controlled study. Fertil Steril
2009; Epub ahead of print PMID. 19200959.
45. Youseff MAFM, Van der Veen F, Al- Inany HG. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles
(Review). Cochrane Database System Rev 2011; CD008046.
46. Griesinger G, Von Otte S, Schroer A et all. Elective cryopreservation of all pronuclear oocytes after GnRH agonist triggering of final oocyte maturation in patient at risk of developing
OHSS: a prospective observational proof-of-concept study. Hum
Reprod 2007a;22:1348–52.
47. Badiola AC, Zhang JJ. Terminology in ovarian stimulation for IVF. U: Badiola AC, Allahbadia GN. Textbook of minimal stimulation IVF. Milder,mildest or back to nature. First ed.
Jaupee Brothers Medical Publishers; 2011:6.
48. Nargund G, Fauser BC, Maclon NS et all. The ISMAAR
proposal on terminology for ovarian stimulation for IVF. Rot-
Gynaecol Perinatol 2011;20(3):125–133
Radakovi} B., Kisi} M. Kontrolirana ovarijska stimulacija za in vitro fertilizaciju
terdam ISMAAR Consensus Group on Terminology for Ovarian
Stimulation for IVF. Hum Reprod 2007;22:2801–4.
49. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the preimplatation
of a human embryo. Lancet 1978;2:366.
50. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GA et all. In vitro
fertilisation in a spontaneous cycle: a successful simple protocol. J Obstet Gynaecol 1995;21:337–40.
51. Pelinck MJ, Hoek A, Simons AH, Heineman MJ. Efficacy
of natural cycle IVF: a review of the literature. Hum Reprod
Update 2002;8:129–39.
52. Nargund G, Waterstone J, Bland J et all. Cumulative conception and live birth rates in natural (unstimulated) IVF cycles.
Hum Reprod 2007;22:2801–4.
53. Morgia F, Sbracia M, Schimberni M et all. Controlled
trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing
hormone analogue flare cycles in poor responders undergoing in
vitro fertilisation. Fertil Steril 2004;81:1542–7.
54. Pellinck MJ, Vogel NE, Arts EG. Cumulative pregnancy
rates after a maximum of nine cycles of modified natural cycle
IVF and analysis of patient drop-out: a cohort study. Hum Reprod 2007;22:2463–70.
55. Badiola AC. Mild approaches: A whole different philosophy in IVF approaches – an overview. U: Badiola AC, Allahbadia GN. Textbook of minimal stimulation IVF. Milder, mildest
or back to nature. First ed. Jaypee Brothers Medical Publishers
2011:9.
56. Hohmann FP, Maclon NS, Fauser BC. A randomised
comparison of two ovarian stimulation protocols with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist cotreatment for in
vitro fertilisation commencing recombinant follicle-stimulating
hormone on cycle day 2 or 5 with the standard long GnRH agonist protocol. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:166–173.
57. Sullivan MW, Stewart-Akers A, Krasnow JS et all. Ovarian responses in women to recombinant follicle stimulation hormone and luteinizing hormone (LH): a role for LH in the final
stages of follicular maturation. J Clin Endocrinol Metab 1999;
84:228–232.
58. Serafini P, Yadid I, Motta EL. Ovarian stimulation with
daily late follicular phase administration of low-dose human
chorionic gonadotropin for in vitro fertilisation: a prospective,
randomised trial. Feril Steril 2006;86:830–838.
59. Fillicori M, Cognigni GE, Gamberini E. Efficacy of lowdose human chorionic gonadotropin alone to complete controlled ovarian stimulation. Fertil Steril 2005;84:394–401.
60. Roberts R, Iatropoulou A, Ciantar D et all. Follicle-stimulating hormone affects metaphase I chromosome alignement and
increases aneuploidy in mouse oocytes matured in vitro. Biol
Reprod 2005;72:107–18.
61. Van der Auwera I, D’Hooghe T. Superovulation of female
mice delays embryonic and fetal development. Hum Reprod
2001;16:1237–43.
62. Baart EB, Martini E, Eijkemans MJ. Milder ovarian stimulation for in vitro fertilisation reduces aneuploidy in the human
preimplatation embryo: a randomised controlled trial. Hum Reprod 2007;22:980–8.
63. Verberg MFG, Eijkemans MJC, Maclon NS. The clinical
significance of the retrieval of a low number of oocytes folloving
mild ovarian stimulation for IVF meta-analysis. Hum Reprod
Update 2008b;15:5–12.
^lanak primljen: 14. 06. 2011.; prihva}en: 04. 11. 2011.
64. Devreker F, Pogonici E, De Maertelaer V et all. Selection
of good embryos for transfer depends on embryo cohort size:
implications for the »mild ovarian stimulation« debate. Hum Reprod 1999;14:3002–8.
65. Simon C, Garcia Velasco JJ, Valbuena D. Increasing uterine receptivity by decreasing estradiol levels during the preimplantation period in high responders with the use of a follicle
stimulating hormone step down regimen. Fertl Steril 1998;70:
234–9.
66. Devroey P, Bourgain C, Macklon NS et all. Reproductive
biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab 2004;15:84–90.
67. Braat DD, Schutte JM, Bernardus RE, Mooij TM, van
Leeuwen FE. Maternal death related to IVF in Netherlands
1984–2008. Hum Reprod 2010;25:1782–6.
68. Centre for Disease Control and Prevention in UK. Assisted Reproductive Technology Report 2008.
69. Devroey P, Polyzos P, Blockel C. An OHSS-free clinic by
segmentation of IVF treatment. Hum Reprod 2011;26:2593–7.
70. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Arici A, Abou-Setta AM.
Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization
(IVF) for women with endomeriosis (review). Cochrane review.
The Cochrane Library 2010,issue 11.
71. Arici A. Controlled ovarian stimulation in endometriosis.
Abstracts. 6th World Congress on Ovulation Induction, Naples,
30.9.-2.10.2010. AB-30.
72. Lainas GT, Sfontouris IA, Papanikolaou EG. Flexibile
GnRH antagonist versus flare-up GnRH agonist protocol in poor
responders treated by IVF: a randomized controlled trial. Hum
Reprod 2008;23:1355–8.
73. Loutradis D, Vomvolaki E, Drakakis P. Poor responder
protocols for in vitro fertilisation: options and results. Curr Opin
Obstet Gynecol 2008;20(4):374–8.
74. Kim CH, Kim SR, Cheon YP. Minimal stimulation using
gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist and recombinant human follicle stimulating hormone versus GnRH antagonist multiple dose protocol in low responders undergoing in
vitro fertilisation/intracytoplasmatic sperm injection. Fertil Steril 2009;92:2084–4.
75. Kolibianakis EM, Venetis CA, Diedrich K. Addition of
growth hormone to gonadotrophins in ovarian stimulation of poor
rersponders treated by in vitro fertilization: a systematic review
and meta-analysis. Hum Reprod Update; 2008;15:613–22.
76. Duffy JMN, Ahmed G, Mohiyidden L. Growth hormone
for in vitro fertilisation (Review). Cochrane Database System
Rev 2010. Issee 1. Art. No.:CD000099.
77. Wiser A, Gonen O, Ghetler Y. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor responder patients before and
during IVF treatment improves the pregnancy rate: A randomised
prospective study. Hum Reprod 2010;25:2496–2500.
78. Lossl K, Andersen CY, Loft A. Short term androgen priming by use of aromatase inhibitor and hCG before controlled ovrian stimulation for IVF. A randomised controlled trial. Hum Reprod 2008;23:1820–9.
79. Aboulghar M. Controlled ovarian stimulation in PCOS.
Abstracts. 6th World Congress on Ovulation Induction, Naples,
Italy; 30 september–2 October 2010.
Adresa autora: Prof. dr. Branko Radakovi}, Klinika za `enske
bolesti i porode, Petrova 13, 10000 Zagreb
133
© Copyright 2024 Paperzz
