ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • iaνουαριοσ-maρΤιοσ 2011
Volume 2 • no 1 • january-march 2011
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • ianουαριοσ-maρΤιοσ 2011
Αερόβια αντοχή και παχυσαρκία
σε Ελληνόπουλα
Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία
Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασική
καρδιακή νόσο
Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου
Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση
Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια
Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση
PPARγ και αθηρογένεση
Capecitabine-associated hypertriglyceridemia
Επίσημη Έκδοση της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
Ηellenic journal of Atherosclerosis
Official Publication of the Hellenic Atherosclerosis Society
10/1/10
1:21 PM
Page 1
Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε.
ZAR-AD03/2011
flyingcolours
ad zodin
ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860
Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: [email protected]
ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659
www.winmedica.gr
Για περαιτέρω επιστημονικές
πληροφορίες απευθυνθείτε στο
ιατρικό τμήμα της WinMedica
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3
λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:
Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σε
συνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:
Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροής
στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά και
εφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρία
όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4
καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνη
χωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες των
ανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχές
του γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερου
γαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθεί
σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700.
ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E.
Αθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685
Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805
http://www.galenica.gr
Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή:
Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ”
Aναφέρατε:
• ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N
• Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα
A-00783
�
Πριν τη συνταγογράφηση συμβουλευτείτε την πλήρη Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος
Για περισσότερες πληροφορίες απευθυνθείτε στην εταιρεία:
ΑΒΒΟΤΤ LABORATORIES (ΕΛΛΑΣ) Α.Β.Ε.Ε.
Αθήνα: Λ. Βουλιαγμένης 512, 174 56 Άλιμος, Τηλ.: 210 99 85 222
Θεσ/νίκη: 12ο χλμ Νέας Εθνικής οδού Θεσσαλονίκης - Ν. Μουδανιών,
Μέγαρο Θερμαΐς, Τ.Θ. 60682 - Τ.Κ. 57001 Θέρμη, Τηλ.: 2310 810 470
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
Τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the Hellenic Atherosclerosis Society
ΙΔΙΟΚΤΗΤΗΣ
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Μαιάνδρου 9, 115 28 Αθήνα
Τηλ.: 210-72 10 055, Fax: 210-72 10 055
OWNER
Hellenic Atherosclerosis Society
9 Meandrou str., 115 28 Athens, Greece
Tel.: (+30) 210-72 10 055, Fax: (+30) 210-72 10 055
ΕΚΔΟΤΗΣ
Τσελέπης Αλέξανδρος
PUBLISHER
Tselepis Alexandros
ΔΙΟΙΚΗΤΙΚΟ ΣΥΜΒΟΥΛΙΟ
Πρόεδρος
Άθυρος Βασίλειος
Ταμίας
Μπιλιανού Ελένη
Αντιπρόεδρος
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Μέλη
Ελισάφ Μωϋσής
Καραγιάννης Αστέριος
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Πίτσαβος Χρήστος
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
Τσελέπης Αλέξανδρος
Γεν. Γραμματέας
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Ειδ. Γραμματέας
Νικολάου Βασίλειος
ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ
Διευθυντής Σύνταξης
Τσελέπης Αλέξανδρος
Αναπληρωτές
Διευθυντές Σύνταξης
Γανωτάκης Εμμανουήλ
Λυμπερόπουλος Ευάγγελος
Παναγιωτάκος Δημοσθένης
Τζιόμαλος Κωνσταντίνος
ΜΕΛΗ
Άθυρος Βασίλειος
Αντωνοπούλου Σμαραγδή
Αχείμαστος Απόστολος
Banach Maciej (Poland)
Βέμμος Κωνσταντίνος
Benetos Athanassios (France)
Chapman John (France)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Γουδέβενος Ιωάννης
Δεδούσης Γεώργιος
Δημόπουλος Κωνσταντίνος
Ελισάφ Μωϋσής
Karabina Sonia (France)
Καραγιάννης Αστέριος
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Κολοβού Γενοβέφα
Κωνσταντινίδης Σταύρος
Κώτσης Βασίλειος
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Λιονής Χρήστος
Madias Nikolaos (USA)
Μανωλόπουλος Ευάγγελος
Μηλιώνης Χαράλαμπος
Mikhailidis Dimitri (UK)
Μπιλιανού Ελένη
Μυγδάλης Ηλίας
Νικολάου Βασίλειος
Ninio Ewa (France)
Παππάς Σταύρος
Περρέα Δέσποινα
Πίτσαβος Χρήστος
Schaefer Katrin (Germany)
Ταυρίδου Άννα
Τέλλης Κωνσταντίνος
Τζιακάς Δημήτριος
Tsimikas Sotirios (USA)
Ferrannini Ele (Italy)
Χρυσοχόου Χριστίνα
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό)
Τηλ.: 210-67 14 371 – 210-67 14 340, Fax: 210-67 15 015
E-mail: [email protected], Ε-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Υπεύθυνος τυπογραφείου
Α. Βασιλάκου, Αδριανείου 3 – 115 25 Αθήνα, Τηλ.: 210-67 14 340
www.atherosclerosis-gr.org
EXECUTIVE COMMITTEE
Chairman
Athyros Vassilios
Treasurer
Bilianou Eleni
Vice-Chairman
Ganotakis Emmanouil
Members
Elisaf Moses
Karagiannis Asterios
Liberopoulos Evangelos
Pitsavos Christos
Tziomalos Konstantinos
Tselepis Alexandros
Secretary General
Panagiotakos Demosthenes
Secretary Special
Nikolaou Vasileios
EDITORIAL BOARD
Editor-in-Chief
Tselepis Alexandros
Associate Editors
Ganotakis Emmanouil
Liberopoulos Evangelos
Panagiotakos Demosthenes
Tziomalos Konstantinos
MEMBERS
Achimastos Apostolos
Αntonopoulou Smaragdi
Athyros Vassilios
Banach Maciej (Poland)
Benetos Athanassios (France)
Bilianou Eleni
Chapman John (France)
Chrysohoou Christina
Dedousis Georgios
Demopoulos Constantinos
Elisaf Moses
Ferrannini Ele (Italy)
Gavras Haralambos (USA)
Giugliano Dario (Italy)
Goudevenos John
Karabina Sonia (France)
Karagiannis Asterios
Kariolou Marios (Cyprus)
Koenig Wolfgang (Germany)
Kokkinos Peter (USA)
Kolovou Genovefa
Konstantinides Stavros
Kotsis Vasilios
Lansberg Peter (The Netherlands)
Leslie David (UK)
Lionis Christos
Madias Nikolaos (USA)
Manolopoulos Evangelos
Migdalis Ilias
Mikhailidis Dimitri (UK)
Milionis Charalambos
Nikolaou Vasileios
Ninio Ewa (France)
Pappas Stavros
Perrea Despina
Pistavos Christos
Schaefer Katrin (Germany)
Tavridou Anna
Tellis Constantinos
Tsimikas Sotirios (USA)
Tziakas Dimitrios
Vemmos Konstantinos
3, Adrianiou str., GR-115 25 Αthens-Greece
Τel.: (+30)210-67 14 371 – (+30)210-67 14 340, Fax: (+30)210-67 15 015
E-mail: [email protected], E-shop: www.betamedarts.gr, EN ISO 9001:2000
Printing supervision
A. Vassilakou 3, Adrianiou str. – GR-115 25 Athens, Tel.: (+30)210-67 14 340
[email protected]
Clopidogrel 75mg / 300mg
(Hydrogen Sulphate)
Iscover-75_210x280_corr.indd 1
04/10/2010 14:00
14:00
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
τριμηνιαία Έκδοση
της Ελληνικής Εταιρείας αθηροσκλήρωσης
HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS
Three-monthly Journal
of the hellenic atherosclerosis society
ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ
CONTENTS
ΕρΕυνητικΕσ ΕργασiΕσ
Original papers
Αντίστροφη, αλλά ανεξάρτητη διαχρονική εξέλιξη
(1997–2007) των επιπέδων της παχυσαρκίας και της καρδιοαναπνευστικής αντοχής μεταξύ των Ελληνόπουλων
Κ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης ...............................11
Inverse, but independent trends (1997–2007)
in obesity and aerobic fitness levels among
greek children
K. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis .......................................11
Η ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών ως δείκτης
του οξειδωτικού στρες σε παχύσαρκους ασθενείς
Μ. Σαρηγιάννη, Α. Τσάπας, Ε. Μπεκιάρη, Κ. Παλέτας ..................18
Pro-oxidant anti-oxidant balance as a marker of oxidative
stress in obese subjects
M. Sarigianni, A. Tsapas, E. Mpekiari, K. Paletas...........................18
ανασκοπhσΕισ
revιews
Επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην πρόγνωση
ασθενών με υπερτασική καρδιακή νόσο
Θ.Δ. Γκόσιος, Δ. Παρχαρίδου, Γ. Ευθυμιάδης,
Χ. Καρβούνης, Π. Γκελερής..................................................................25
Effects of antihypertensive treatment on patient
prognosis with hypertensive heart disease
Th.D. Gossios, D. Parcharidou, G. Efthimiadis,
Ch. Karvounis, P. Geleris ......................................................................25
Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο στη χρόνια
νεφρική νόσο τελικού σταδίου
Ε. Τζατζάκη, Γ. Γιαννακούλας, Β. Καμπερίδης, Ζ. Παππά,
Δ. Καπουκρανίδου, Χ. Καρβούνης, Ι. Στυλιάδης ............................34
Use of brain natriuretic peptide in end-stage renal
disease
E. Tzatzaki, G. Giannakoulas, V. Kamperidis, Z. Pappa,
D. Kapoukranidou, H. Karvounis, I. Styliadis .................................34
Ο ρόλος των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης στην ανάπτυξη αθηρoσκλήρωσης στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2
Θ. Γρίβα, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς, Κ. Καργιώτης,
Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος, Α. Καραγιάννης .......................................40
The role of advanced glycation end-products at the
development of atherosclerosis in diabetes
mellitus type 2
Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras, K. Kargiotis,
I. Zografou, V. Athyros, A. Karagiannis............................................40
Η ποδοκυττουρία ως πρώιμος δείκτης της διαβητικής
νεφροπάθειας
Ε. Λιουδάκη, Ε. Γανωτάκης, Ε. Δαφνής.............................................47
Podocyturia as an early marker of diabetic
nephropathy
E. Lioudaki, E. Ganotakis, E. Daphnis...............................................47
Παράγοντας ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και αθηροσκλήρωση. Οι ευεργετικές δράσεις των αναστολέων του
Γ. Σταματάκης.........................................................................................52
Platelet activating factor and atherosclerosis. The
beneficial effects of its inhibitors
G. Stamatakis.........................................................................................52
Ο πυρηνικός υποδοχέας ενεργοποίησης υπεροξεισωμάτων γ (PPARγ) στην αθηρογένεση
Μ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη ......................................................61
Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ)
in atherogenesis
M.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki .............................................................61
ΕνΔιαΦΕρον πΕριστατικο
Case repOrT
Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία σε ασθενή που λάμβανε
καπεσιταμπίνη
A. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης, Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ .......68
A patient with capecitabine-associated severe
hypertriglyceridemia
A. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis, N. Pavlidis, M. Elisaf....................68
ISBN: 978-960-452-075-6
ISBN: 978-960-452-066-4
ISBN: 978-960-452-085-5
ISBN: 960-8071-73-9
ISBN: 960-8071-48-8
ISBN: 960-8071-24-0
ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ
Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340
Fax: 210 - 67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000
Η επιστήμη της Διατροφής και Διαιτολογίας εξελίσσεται
συνεχώς προσφέροντας διαρκώς νέες ανακαλύψεις και περισσότερα στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις των τροφών,
θετικών και αρνητικών, στο σώμα μας. Τα τελευταία χρόνια,
οι ανακαλύψεις αυτές έχουν συμβάλει αποφασιστικά στην
αντιμετώπιση ή και στην πρόληψη πολλών παθήσεων όπως
οι καρδιοπάθειες και οι νεοπλασίες. Οι νόσοι αυτές, αλλά
και πολλές άλλες, επιδεινώνονται και εξελίσσονται ταχύτερα
υπό την επίδραση του οξειδωτικού στρες που υφίσταται το
σώμα μας από την κατανάλωση διαφόρων τροφίμων, αλλά
και από την επαφή με διάφορους περιβαλλοντικούς παράγοντες. Συγκεκριμένα τρόφιμα, όμως, φαίνεται να ασκούν
ευεργετική δράση στον οργανισμό, λόγω της φυσικής τους
αντιοξειδωτικής δραστηριότητας με αποτέλεσμα να προλαμβάνουν ή να καθυστερούν την εξέλιξη πολλών παθήσεων.
ΔΙΑΙΤΑΣ ORAC, που σκοπό έχει να καθοδηγήσει τον καταναλωτή στην επιλογή τροφών ανώτατης βιολογικής αξίας,
έτσι ώστε να επιτυγχάνει την καλή λειτουργία των κυττάρων
του σώματος και τον αποτελεσματικότερο μεταβολισμό και
να αναβαθμίζει την άμυνα του οργανισμού προλαμβάνοντας
τα φαινόμενα της γήρανσης των ιστών.
Συγκεκριμένα, στις σελίδες του βιβλίου αυτού ο αναγνώστης μαθαίνει, τι είναι το οξειδωτικό στρες, τον τρόπο αξιολόγησης του βαθμού οξειδωτικού στρες που παρουσιάζει,
τον τρόπο με τον οποίο η νέα αντιοξειδωτική δίαιτα ORAC
μπορεί να βοηθήσει, τα καλύτερα τρόφιμα με σημαντική
αντιοξειδωτική δράση, όπως τα βιολογικά ή τα κρητικά τρόφιμα, την αντιοξειδωτική ικανότητα των διαφόρων τροφίμων, καθώς και τον τρόπο αντιμετώπισης μέσω της δίαιτας
ORAC της παχυσαρκίας, της κατάθλιψης, του συνδρόμου
χρόνιας κόπωσης, του σακχαρώδους διαβήτη, της πρόωρης
γήρανσης και σειράς άλλων χρονίων νοσημάτων.
Το βιβλίο αυτό απευθύνεται σε κλινικούς διαιτολόγουςδιατροφολόγους, ιατρούς και άλλους επιστήμονες που ασχολούνται με τον τομέα της διατροφής στην πρακτική τους,
αλλά και στον απλό άνθρωπο που θέλει να ενημερωθεί και
να εφαρμόσει μόνος του τα απλά βήματα βελτίωσης της πρόσληψης τροφών υψηλής βιολογικής σημασίας με αντιοξειδωτική δράση.
Ο διακεκριμένος και πεπειραμένος κλινικός διαιτολόγοςδιατροφολόγος Δημήτρης Γρηγοράκης, με τις εκδόσεις ΒΗΤΑ,
παρουσιάζουν το σκεπτικό της ΝΕΑΣ ΑΝΤΙΟΞΕΙΔΩΤΙΚΗΣ
xviii+246 σελίδες 20x26
•
Μαλακό εξώφυλλο 2010
•
16 σχήματα, 4 εικόνες, 15 πίνακες
•
ΙSBN: 978-960-452-099-2
ΒΗΤΑ Ιατρικές Εκδόσεις ΜΕΠΕ, Αδριανείου 3 & Κατεχάκη, 115 25 Αθήνα (Ν. Ψυχικό), Τηλ.: 210 - 67 14 371, 67 14 340
Fax: 210 - 67 15 015, E-mail: [email protected] • Ε-shop: www.betamedarts.gr • EN ISO 9001:2000
Ε Ρ Ε Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
Ο R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):11–17
P A P E R
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):11–17
Αντίστροφη,
αλλά ανεξάρτητη
διαχρονική εξέλιξη
(1997–2007) των επιπέδων
της παχυσαρκίας και της
καρδιοαναπνευστικής
αντοχής μεταξύ
των Ελληνόπουλων
Κ. Τάμπαλης, Δ. Παναγιωτάκος, Λ. Συντώσης
Inverse, but independent
trends (1997–2007)
in obesity and aerobic
fitness levels among
Greek children
K. Tambalis, D. Panagiotakos, L. Sidossis
Τμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής,
Χαροκόπειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα
Department of Nutrition and Dietetics,
Harokopio University, Athens, Greece
aim: We examined secular trends (1997–2007) in aerobic fitness and body mass index (BMI) status in 8–9
years old Greek children during an 11-year period.
MATERIAL-METhodS: Population data derived
from a yearly, health survey. Anthropometric measurements and aerobic fitness test data from 651,582 children were analysed. The gender and age specific BMI
cut-off points by the International Obesity Task Force
were used.
RESuLTS: Aerobic performance decreased by 5.9%
(P<0.001) for boys and 5.4% (P<0.001) for girls between 1997 and 2007, while obesity increased by approximately 50% in both sexes (P<0.001). Nevertheless,
time-series analyses revealed that the increasing trends
in obesity were independent of the reduction in aerobic
fitness levels. An increase was observed in the prevalence of the low quartile of estimated VO2max from 21%
in 1997 to 48.2% in 2007 for girls (P<0.001) and from
25.7% in 1997 to 38.7% in 2007 (P<0.001) for boys.
Overweight and obese children had lower performances in aerobic fitness throughout the studied period.
ConCLuSIonS: We observed inverse, albeit independent trends in obesity and aerobic fitness levels among
ΣκοπoΣ: Η καταγραφή της διαχρονικής εξέλιξης
(1997–2007) των επιπέδων της καρδιοαναπνευστικής
αντοχής και του Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) σε
Ελληνόπουλα ηλικίας 8–9 ετών κατά τη διάρκεια μιας
περιόδου 11 ετών.
ΥΛΙκο-ΜΕΘοΔοΣ: Τα πληθυσμιακά δεδομένα προήλθαν από την ετήσια σχολική μελέτη υγείας στο 85%
περίπου των σχολείων της χώρας. Αναλύθηκαν ανθρωπομετρικά δεδομένα (ύψος, βάρος) και η επίδοση σε
δοκιμασία αερόβιας αντοχής (παλίνδρομο τεστ αντοχής 20 μέτρων) από 651.582 παιδιά (αγόρια: 51,2%).
Για τον προσδιορισμό των ομάδων βάρους, χρησιμοποιήθηκαν τα κριτήρια του International Obesity Task
Force (IOTF), ανά φύλο.
ΑποτΕΛΕΣΜΑτΑ: Η αερόβια ικανότητα μειώθηκε
κατά 5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001)
στα κορίτσια μεταξύ του 1997 και του 2007, ενώ ταυτόχρονα η παχυσαρκία αυξήθηκε κατά περίπου 50%
και στα δύο φύλα (P<0,001). Περαιτέρω ανάλυση της
χρονοσειράς των παραπάνω ανέδειξε ότι η αύξηση των
επιπέδων της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη της μείωσης της αερόβιας ικανότητας. Ο επιπολασμός του χαμηλού τεταρτημόριου της VO2max αυξήθηκε από 21%

Κ. Τάμπαλης
Τμήμα Διαιτολογίας-Διατροφής, Χαροκόπειο
Πανεπιστήμιο, Ελ. Βενιζέλου 70, 176 71 Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
K. Tambalis
Department of Nutrition and Dietetics, Harokopio
University, 70 El. Venizelou street, GR-176 71 Athens, Greece
e-mail: [email protected]
12 το 1997 σε 48,2% το 2007 στα κορίτσια (P<0,001) και
από 25,7% το 1997 σε 38,7% το 2007 (P<0,001) στα
αγόρια. Τα υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά είχαν χαμηλότερες επιδόσεις στην αερόβια ικανότητα κατά τη
διάρκεια όλης της διερευνόμενης περιόδου (P<0,001).
ΣΥΜπΕρΑΣΜΑτΑ: Μεταξύ του 1997 και 2007, παρατηρήθηκε μία αντίστροφη αν και ανεξάρτητη εξέλιξη
των επιπέδων της παχυσαρκίας και της αερόβιας ικανότητας. Οι παραπάνω αλλαγές προδιαθέτουν τα παιδιά
σε σοβαρά προβλήματα υγείας κατά την ενηλικίωσή
τους.
Κ.Τάμπαληςκαισυν
Greek children from 1997 to 2007. These changes are
significant and predispose our children to serious health
risks as they grow older.
Λέξεις ευρετηρίου: Φυσική κατάσταση, παιδική παχυσαρκία, διαχρονική εξέλιξη.
Key words: Aerobic fitness, childhood obesity, secular
trend.
1. Εισαγωγή
τωνκινδύνωνγιακαρδιαγγειακέςνόσουςστηνπαιδική
ηλικίακαιναδημιουργήσουμεστρατηγικέςπρόληψης,
είναι σημαντική η παρακολούθηση της διαχρονικής
εξέλιξηςτηςσχέσηςμεταξύτηςπαιδικήςπαχυσαρκίας
καιτηςφυσικήςκατάστασηςσταπαιδιά.
Η παιδική παχυσαρκία έχει αναγνωριστεί ως επιδημία στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες.1 Στην
Ελλάδα, ο επιπολασμός της παχυσαρκίας έχει αυξηθείκατάπερίπου50%τηντελευταίαδεκαετίακαιστις
μέρεςμαςπάνωαπότο40%τωνπαιδιώνηλικίας8–9
ετών υπερβαίνουν το κανονικό βάρος, 2 δημιουργώντας σοβαρά ερωτηματικά για την υγεία αυτών των
παιδιώνκαιτιςεπακόλουθεςκοινωνικέςεπιπτώσεις.Η
παιδικήπαχυσαρκίασυνδέεταιευθέωςμετηνανάπτυξητουΜεταβολικούΣυνδρόμου. 3Ηπαρούσαεπιδημία
της παχυσαρκίας έχει αποδοθεί τουλάχιστον εν μέρει
σεένα«παχυσαρκογενές»περιβάλλον,τοοποίοευνοεί
τηνυπερβολικήπρόσληψητροφήςκαιαποθαρρύνειτη
φυσικήδραστηριότητα.4
Τα επαρκή επίπεδα της φυσικής κατάστασης στην
παιδική ηλικία είναι πιθανόν να μεταφέρουν ευνοϊκές
ωςπροςτηνάσκησησυμπεριφορέςαλλάκαιβιολογικά
αποτελέσματαστημετέπειταζωή.5Πλήθοςεπιδημιολογικώνμελετώναποδεικνύουνότιτααυξημέναεπίπεδα
της φυσικής κατάστασης, κυρίως της καρδιοαναπνευστικήςικανότητας,σχετίζονταιμετηνκαλύτερηυγεία
των παιδιών,6–11 με ένα δοσοεξαρτώμενο τρόπο.12 Σε
προηγούμενη μελέτη του Εργαστηρίου μας, βρέθηκε
ότιηκεντρικήαλλάκαιηκοιλιακήπαχυσαρκίαείναιχαμηλότερησταυπέρβαρακαιπαχύσαρκαπαιδιάμευψηλότερηκαρδιοαναπνευστικήαντοχή.13Επιπροσθέτως,
έχειβρεθείότιταάτομαμευψηλήαερόβιααντοχήκατά
τηδιάρκειατηςεφηβείας,μπορείναέχουνχαμηλότερα
επίπεδαπαχυσαρκίαςωςενήλικες.14Μετα-ανάλυσησε
ενήλικεςέδειξεότιοκίνδυνοςγιατηνανάπτυξηκαρδιαγγειακώνπαθήσεωνήτανυψηλότεροςμεταξύεκείνων
τωνοποίωντοεπίπεδοτηςφυσικήςκατάστασήςτους
βρισκότανχαμηλότερααπότο25οεκατοστημόριοτης
κατάταξης,σεσχέσημεαυτούςπουβρισκότανυψηλότερα.15Μεσκοπόναπρολάβουμεμίαπρώιμηανάπτυξη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Υπάρχουνισχυράδεδομέναότιηαερόβιαικανότητα
τωνπαιδιώνδιαφέρειευρέωςμεταξύτωνπληθυσμών.16
Πρόσφατες μελέτες αναφέρουν μία αντίστροφη συσχέτισημεταξύτηςπαχυσαρκίαςκαιτηςαερόβιαςικανότηταςόταναυτήμετρήθηκεμετηνπαλίνδρομηδοκιμασίατων20μέτρωνσεπαιδιά.17,18Τασχετικάεπιδημιολογικάδεδομέναστηχώραμαςείναισπάνιακαιπροέρχονται από συγκεκριμένες γεωγραφικές περιοχές.19–21
Επομένως, ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να
καταγράψει τη διαχρονική εξέλιξη των επιπέδων της
καρδιοαναπνευστικής αντοχής και της παχυσαρκίας,
μεταξύτου1997καιτου2007,στοσύνολοσχεδόντων
παιδιώνηλικίας8έως9ετώντηςχώρας,καιναεξετάσει
τηνπιθανήμεταξύτουςσυσχέτιση.
2. Υλικό και μέθοδος
2.1. Συμμετέχοντες
Ταπληθυσμιακάδεδομέναπροήλθαναπό10εθνικές,
σχολικέςέρευνεςυγείας,οιοποίεςδιεξάχθηκαναπότο
1997έωςτο2007.Αναλυτικότερα,ανθρωπομετρικάδεδομένα(ύψος,βάρος),δεδομέναφυσικήςκατάστασης
καιπληροφορίεςγιατηνηλικίακαιτογένοςσυλλέχθηκανσεετήσιαβάση,τηνίδιαπάντοτεχρονικήπερίοδο
(άνοιξη),μεεξαίρεσητο2002,έτοςκατάτοοποίογιατεχνικούςλόγουςδεδιεξάχθηκεηέρευνα.ΗέρευναέλαβεχώρασεόλασχεδόντασχολείατηςΠρωτοβάθμιας
Εκπαίδευσηςτηςχώρας(περίπου85%).Τασχολείατα
οποίαδεσυμμετείχανήταναπόαπομακρυσμένεςπεριοχέςτηςχώραςμεμικρόαριθμόμαθητών.Απότο1997
έωςτο2007,συνολικά651.582παιδιά,ηλικίας8έως9
13
ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ
ετών (51% αγόρια, > 95% του συνολικού πληθυσμού
τηςαντίστοιχηςηλικίας)συμμετείχανστηνέρευνα(πίνακας1).
2.2. Άδεια διεξαγωγής
Η έρευνα διεξήχθη με την έγκριση του Υπουργείου
ΠαιδείαςκαιτουαρμόδιουΤμήματοςτουΠαιδαγωγικού
ινστιτούτου.
2.3. Αθλητική δοκιμασία
Η ακόλουθη αθλητική δοκιμασία διεξήχθη από δύο
εκπαιδευμένουςκαθηγητέςΦυσικήςΑγωγής.Ενσυντομία,η«Παλίνδρομηδοκιμασίααντοχής20μέτρων»διενεργήθηκεγιαναεκτιμηθείημέγιστηπρόσληψηοξυγόνου(VO2max),χρησιμοποιώνταςτιςεξισώσειςπουέχουν
προταθεί από τους Leger et al.22,23 Η δοκιμασία αυτή
συνίσταταιστημέτρησητουαριθμούτωνγύρωνπουθα
συμπληρωθούναπότουςσυμμετέχοντες,τρέχονταςπάνω-κάτωανάμεσασεδύογραμμέςπουαπέχουνμεταξύ
τους20m,μεμίααρχικήταχύτητα8,5km/h,ηοποίααυξάνεται0,5km/hκάθελεπτό,χρησιμοποιώνταςμίαπροηχογραφημένηκασέταηοποίαδίνειτορυθμό.
Η παραπάνω δοκιμασία είναι ευρέως χρησιμοποιημένησεέρευνεςκαιεπιλέχθηκεωςαντιπροσωπευτική
τηςαερόβιαςαπόδοσης.
2.4. Ανθρωπομετρικές μετρήσεις
Το ύψος και το βάρος των παιδιών μετρήθηκαν το
πρωί, χωρίς παπούτσια, χρησιμοποιώντας μία ελεγμένηδιαδικασία.Γιατημέτρησητουβάρουςχρησιμοποιήθηκανηλεκτρονικέςζυγαριέςμεαπόκλιση100g.Το
ύψοςκαταγράφηκεσεόρθιαθέσηστοπλησιέστερο0,5
cm,ενώτοπαιδίστηριζότανεξίσουσταδύοπόδιακαι
η πλάτη του ήταν ίσια και ακουμπούσε στον τοίχο. ο
ΔΜΣυπολογίστηκεωςολόγοςτουσωματικούβάρους
σεκιλάπροςτοτετράγωνοτουύψουςσεμέτρα(kg/m2).
Για την κατηγοριοποίηση των παιδιών σε λιποβαρή,
νορμοβαρή,24υπέρβαρακαιπαχύσαρκα,25χρησιμοποιήθηκανταόριατουΔΜΣανάφύλο,ταοποίαπροτείνονταιαπότονIOTFωςταπιοκατάλληλαγιαεπιδημιολογικέςμελέτες.
2.5. Στατιστική ανάλυση
Ταπεριγραφικάχαρακτηριστικάτωνανθρωπομετρικών δεδομένων (π.χ. ύψος, βάρος) και της αθλητικής
δοκιμασίας παρουσιάζονται ως μέσοι όροι±σταθερή
απόκλιση,ενώσταγραφήματαπαρουσιάζονταιωςμέση τιμή. Προσδιορίσαμε τις κατηγορίες του ΔΜΣ των
συμμετεχόντων ανά φύλο και τους κατατάξαμε ως λιπόβαρους, νορμοβαρείς, υπέρβαρους και παχύσαρκους,σύμφωναμεταόριατουΔΜΣπουπροτείνονται
απότονIOTF.24,25Στηνπαρούσαεργασία,ωςλιπόβαροι
θεωρούνταιεκείνοιοιοποίοιανήκουνκαιστους3βαθμούςλιποβαρούς(π.χ.βαθμοί1,2και3).
Διαιρέσαμε τα αποτελέσματα της απόδοσης της
αθλητικήςδοκιμασίαςσετεταρτημόριαανάφύλο,λαμβάνοντας ως τιμές αναφοράς των τεταρτημόριων τις
τιμέςπουαντιστοιχούσανσεκαθένααπόαυτάτο1997.
Επομένως, τα παιδιά κατατάχθηκαν ανάλογα με την
επίδοσήτουςστοχαμηλό-φτωχό(1ο),ενδιάμεσα-αποδεκτά(2ο–3ο)καιυψηλό-εξαιρετικό(4ο)τεταρτημόριο,
μεβάσητηνκατανομήτωνεπιδόσεωντου1997.Αυτή
ηδιαδικασίαμάςεπέτρεψενασυγκρίνουμεταεπίπεδα
τωνεπιδόσεωντωναθλητικώνδοκιμασιώντωνπαιδιών
μεταξύτου1997καιτου2007.Ταπαιδιάταοποίαανήκανστοπρώτοτεταρτημόριοτηςαθλητικήςδοκιμασίας
κατηγοριοποιήθηκανωςέχοντεςχαμηλή-φτωχήεπίδοση.οισυγκρίσειςμεταξύτωνκατηγορικώνμεταβλητών
(π.χ.φύλο,κατηγορίαΔΜΣκαιτεταρτημόριαεπίδοσης)
εκτελέστηκανμετηχρήσητουPearson’schi-squaretest.
Γιαναελέγξουμετιςδιαφορέςστιςεπιδόσειςτωναθλητικώνδοκιμασιώνμεταξύτου1997καιτου2007,χρησιμοποιήσαμετοstudent’st-test.Ηκανονικήκατανομήτων
Πίνακας 1. Αριθμόςσυμμετεχόντωνπαιδιώνστηνέρευναανάφύλοκαιέτος.
Έτος
1997
1998
1999
2000
2001
2003
2004
2005
2006
2007
Σύνολο
Αγόρια
n (%)
31.822(51,3%)
31.802(51%)
30.264(51,3%)
33.501(51,8%)
31.550(51%)
33.660(51,5%)
33.175(50,8%)
35.234(50,5%)
35.863(51,1%)
36.396(51,1%)
333.267(51,2%)
Κορίτσια
n (%)
Σύνολο
(n)
30.173(48,7%)
30.566(49%)
28.714(48,7%)
31.110(48,5%)
30.224(49%)
31.662(48,5%)
32.109(49,2%)
34.083(49,5%)
34.333(48,9%)
34.831(48,9%)
317.805(48,8%)
61.995
62.368
58.978
64.611
61.774
65.332
65.284
69.817
70.196
71.227
651.582
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Κ.Τάμπαληςκαισυν
16
Αγόρια
12,2 12,2
12,3
12,4
12,3
14
% Παχυσαρκία
τιμώνελέγχθηκεγραφικάμέσωτωνP-Pδιαγραμμάτων.
Γιαναελέγξουμετηδιαχρονικήεξέλιξηανάφύλο,χρησιμοποιήσαμετηνανάλυσητηςγραμμικήςπαλινδρόμησης,
λαμβάνονταςωςεξαρτημένημεταβλητήτηδιαχρονική
εξέλιξητηςμέσηςτιμήςτηςVO2maxήτουχαμηλούτεταρτημόριουτηςVO2maxκαιτοέτοςτηςέρευναςωςτηνανεξάρτητη(μεχρονικήδιαφοράτο0).Ηχρονικήεξάρτηση
αξιολογήθηκεμετηχρήσητηςλειτουργίαςτηςμερικής
αυτοσυσχέτισης.Δενπαρατηρήθηκεαυτοσυσχέτισηγια
διάφορες χρονικές διαφορές. Επιπροσθέτως, εφαρμόσαμεανάλυσηγραμμικώνμικτώνμοντέλωνμεσταθερή
επίδραση,ώστεναδιερευνήσουμεανηχρονοσειράτου
υπέρβαρουκαιτηςπαχυσαρκίαςσχετίζεταιμεταεπίπεδατηςαερόβιαςικανότηταςκατάτηδιερευνώμενηχρονικήπερίοδο.Ανάλυσηλογαριθμιστικήςπαλινδρόμησης
χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογήσουμε την επίδραση
των κατηγοριών του ΔΜΣ στην πιθανότητα να παρουσιάσουνταπαιδιάχαμηλήαπόδοση.Τααποτελέσματα
παρουσιάζονταιωςλόγοςπιθανοτήτωνκαι95%διάστημαεμπιστοσύνης.Τοεπίπεδοτηςστατιστικήςσημαντικότηταςορίστηκεστο5%(P<0,05).Όλεςοιστατιστικές
αναλύσειςδιενεργήθηκανμετηχρήσητουSPSSversion
14.0softwareforWindows(SPSSInc,Chicago,Il,USA).
12
10
8
6
8,1
7,2
9,3
9,4
8,1 8,1
8,3
8,9
10,6
11,3
9,3
10,9 10,8
11,2
11,2
Κορίτσια
4
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Έτος
% Χαμηλό τεταρτημόριο της VO2max
14 60
Κορίτσια
55
48,2
50
44
45
40,3
40
35,4
33,7
38
35
36,3 35,3 35,7
26,9
27
30 25,7 27
26,5
Αγόρια
31,4
25
26,7 26,4 26,2
25,1
20
21
15
10
1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
Έτος
3. Αποτελέσματα
Το επίπεδο της αερόβιας ικανότητας μειώθηκε κατά
5,9% (P<0,001) στα αγόρια και 5,4% (P<0,001) στα κορίτσιαμεταξύτου1997καιτου2007.Αναλυτικότερα,ο
ετήσιος ρυθμός μείωσης της VO2max ήταν –0,26±0,01
mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1στααγόρια(P<0,001)και–0,20±0,01
mLO2∙kg–1∙min–1∙yr–1 στα κορίτσια (P<0,001). Το ποσοστότωνπαιδιώνπουανήκεστοχαμηλότεταρτημόριο
τηςVO2maxαυξήθηκεαπό25,7%το1997σε38%το2007
(P<0,001)στααγόρια,μεετήσιορυθμόίσομε1,16±0,23%
(P<0,001)καιαπό21%το1997σε48,2%το2007στακορίτσια (P<0,001), με ετήσιο ρυθμό ίσο με 2,35±0,32%
(P<0,001)(σχήμα1,επάνωδιάγραμμα).Τοσχήμα1(κάτω διάγραμμα) παρουσιάζει την ταυτόχρονη αύξηση
τουεπιπολασμούτηςπαχυσαρκίαςκατάτηδιάρκειατης
διερευνώμενηςχρονικήςπεριόδουκαιγιαταδύοφύλα.
Στονπίνακα2παρουσιάζονταιοιδιαφορέςμεταξύτου
1997καιτου2007στατεταρτημόριατηςεπίδοσηςστην
αερόβιαδοκιμασίαανάομάδαβάρους.
Ωςεπακόλουθοτωνπροαναφερόμενωναποτελεσμάτων και λαμβάνοντας υπόψη πρόσφατη μελέτη μας η
οποίαέδειξεαύξησητουεπιπολασμούτωνυπέρβαρων
παιδιώνκατά(~30%)καιτωνπαχύσαρκωνκατά(~50%)
μεταξύτου1997καιτου2007,2κάποιοςθαμπορούσενα
υποθέσειότιημείωσητηςαερόβιαςικανότηταςμπορεί
ναεξηγηθείτουλάχιστονενμέρειαπότηνπαρατηρούμενη αύξηση των επιπέδων της παχυσαρκίας. Τα αποτελέσματατηςστατιστικήςανάλυσηςτηςχρονοσειράς
ανέδειξανότιότανεισήγαμετημεταβλητήτηςαερόβιας
ικανότητας στο μοντέλο μας, η επίδραση του χρόνου
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Σχήμα 1.Διαχρονικήεξέλιξη(1997–2007)τουεπιπολασμού
τωνπαιδιώνταοποίαανήκουνστοχαμηλότεταρτημόριοτης
VO2max(επάνωδιάγραμμα)καιτουεπιπολασμούτηςπαχυσαρκίας(κάτωδιάγραμμα).
στονεπιπολασμότηςπαχυσαρκίαςπαρέμεινεστατιστικάσημαντική(P<0,001)καιηεπίδρασηστημέτρησητου
μεγέθους(π.χ.β-συντελεστής)παρέμεινεπρακτικάαμετάβλητη,προτείνονταςότιημείωσητηςαερόβιαςικανότηταςστηνπάροδοτουχρόνουδενμπορείναεξηγηθεί
πλήρωςαπότηναύξησητουεπιπολασμούτηςπαχυσαρκίαςστονπληθυσμόμαςκαιγιαταδύοφύλα.Επιπλέον,
το2007τοποσοστότωνφυσικάεύρωστων(εξαιρετική
επίδοσηστηδοκιμασίααερόβιαςικανότητας)κοριτσιών
καιαγοριών,ήτανσημαντικάχαμηλότεροσεσχέσημε
το1997(P<0,001),σεόλεςτιςκατηγορίεςβάρους.
Τααποτελέσματατηςπιθανότηταςγιαχαμηλήεπίδοση της αθλητικής δοκιμασίας ανά κατηγορία βάρους
παρουσιάζονταιστονπίνακα3.οκίνδυνοςγιαχαμηλή
επίδοσηήτανυψηλότεροςσταυπέρβαρακαιπαχύσαρκαπαιδιάσεσύγκρισημετανορμοβαρή.Αντίθετα,τα
λιποβαρή παιδιά ήταν λιγότερο πιθανό να παρουσιάσουν χαμηλή επίδοση σε σύγκριση με τους νορμοβαρείς συνομήλικούς τους κατά το τελευταίο έτος της
έρευνας(P<0,002).
4. Συζήτηση
Τα παρόντα δεδομένα επιβεβαιώνουν την υπόθεση
ότιταυπέρβαρακαιταπαχύσαρκαπαιδιάέχουνχαμη-
15
ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ
Πίνακας 2. Διαφορές μεταξύ του 1997 και του 2007 των τεταρτημόριων της απόδοσης στο Παλίνδρομο τεστ αντοχής 20
μέτρων,ανάφύλοκαικατηγορίαΔΜΣ.
1997
(%) Αγόρια
Τεστ αντοχής 20 m
λιπόβαροι
νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
Χαμηλή
Καλή
21,1
21,8
31,5
43,7
39,1
41,9
47,5
46,0
(%) Κορίτσια
Εξαιρετική
39,8
36,3
21,0
10,3
Χαμηλή
Καλή
16,9
17,8
30,6
41,8
43,5
46,4
48,0
45,6
Εξαιρετική
39,6
35,8
21,4
12,6
37,4
42,6
55,6
66,5
30,0
30,1
29,5
24,8
32,6
27,3
14,9
8,7
2007
λιπόβαροι
νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
26,1
32,1
44,5
55,8
46,3
46,8
46,0
37,1
27,6
21,1
9,5
5,1
χαμηλή=1οτεταρτημόριο,Καλή=2ο,3οτεταρτημόρια,Εξαιρετική=4οτεταρτημόριο
λότερεςεπιδόσειςστηδοκιμασίατηςκαρδιοαναπνευστικήςαντοχής.Είναιαξιοσημείωτο,αλλάταυτόχρονα
και ανησυχητικό, το εύρημα ότι, μεταξύ του 1997 και
του2007,τοποσοστότωνπαιδιώντηςχώραςμαςηλικίας8έως9ετώνμεχαμηλήκαρδιοαναπνευστικήικανότητααυξήθηκεσημαντικάμεταξύόλωντωνκατηγοριώνβάρουςκαισταδύοφύλα.
Η παρούσα μελέτη καταγράφει μία σημαντική μείωση της αερόβιας αντοχής και στα δύο φύλα με ένα
μέσοετήσιορυθμόμείωσηςπερίπου0,45%.Τααποτελέσματάμαςείναισεσυμφωνίαμεδύοπρόσφαταδημοσιευμένεςανασκοπήσεις16,26οιοποίεςκαταγράφουν
μίαταχείαμείωσηστηνεπίδοσητηςπαλίνδρομηςδοκιμασίαςαντοχής20μέτρωνσεπαιδιάκαιεφήβουςτα
τελευταία20χρόνια(μέσηετήσιαμείωσηκατά0,44%
και0,40%γιααγόριακαικορίτσια,αντίστοιχα).Σταπαιδιά,ηχαμηλήφυσικήκατάστασησχετίζεταιμε6έως7
φορέςαυξημένοκίνδυνογιατησυσσώρευσηυψηλών
επιπέδων παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακές
παθήσεις.6Απότηνάλληπλευρά,έχειπροταθείότιτο
ναείναιφυσικάεύρωστοέναπαιδί,μπορείναμειώνει
τον κίνδυνο για ανάπτυξη της παχυσαρκίας.13,17 Το χαμηλό επίπεδο της καρδιοαναπνευστικής ικανότητας
των παιδιών της χώρας μας21 κάνει επιτακτικό το σχεδιασμόκαιτηνεφαρμογήπρογραμμάτωνταοποίαθα
συμβάλλουνστηβελτίωσήτου.
Ηφάσητηςσταθεροποίησηςπουπαρατηρείταιστα
αγόριαμεχαμηλήVO2maxτατελευταία3–4χρόνια,πιθανά να δηλώνει ότι το ποσοστό αυτών των παιδιών
έφτασε στο υψηλότερο όριό του, κάτι που από την
πλευράτηςδημόσιαςυγείαςαποτελείέναενθαρρυντικόμήνυμα.οιπιθανοίπαράγοντεςοιοποίοισυνέβαλαν
σεαυτό(σεξουαλικήωρίμανση,φυσικήδραστηριότητα,
γενετικό υπόβαθρο κ.ά.) δεν έχουν διερευνηθεί στην
παρούσαέρευνακαιεπίσηςαπαιτείταιέναμεγαλύτερο
χρονικό διάστημα παρακολούθησης για να εξάγουμε
ασφαλή συμπεράσματα. Η μεγαλύτερη αύξηση του
επιπολασμού των κοριτσιών που ανήκαν στο χαμηλό
τεταρτημόριοτηςVO2maxσεσχέσημετααγόρια,δεδομένουότιοετήσιοςρυθμόςαύξησηςτηςπαχυσαρκίας
ήτανίδιοςμεταξύτωνφύλων,θαμπορούσενααποδοθείτουλάχιστονενμέρειστημεγαλύτερημείωσητων
επιπέδων της φυσικής δραστηριότητας. Αν και στην
παρούσα μελέτη δεν καταγράφηκαν ταυτόχρονα και
ταεπίπεδατηςφυσικήςδραστηριότηταςτωνπαιδιών,
ούτευπάρχειδημοσιευμένησχετικήέρευναστηχώρα
μας, ανασκοπήσεις των Tomkinson & Olds 200726 και
Haugetal2009,27πουσυμπεριέλαβανέρευνεςσεπαιδιά,καταλήγουνότιυπάρχουνεπαρκήστοιχείαπωςτα
επίπεδα της φυσικής δραστηριότητας παρουσιάζουν
μείωσητατελευταίαχρόνιακαιιδιαίτεραστακορίτσια.
Επιπροσθέτως, η μελέτη μας προτείνει ότι το υπέρβαρο και η παχυσαρκία είναι ενδεικτικά της χαμηλής
απόδοσηςκαισταδύοφύλα(πίνακας3).Ταπαραπάνω
ευρήματαείναισεσυμφωνίαμεμελέτεςαπόεπιλεγμένεςπεριοχέςτηςχώραςμαςτωνMamalakisetal2000,20
Koutedakisetal200519καιTokmakidisetal2006,21οι
οποίεςαναφέρουνότιηαερόβιαικανότητασχετίζεται
αντίστροφαμετηνπαχυσαρκίασεπαιδιάκαιενήλικους.
Επιπλέον,τααποτελέσματάμαςείναισεσυμφωνίαμε
πρόσφατεςμελέτεςσεπαιδιάκαιεφήβουςτωνStigman
et al 2009,17 Westerstahl et al 2003, 28 Stratton et al
200718καιHuotarietal2009,29οιοποίεςσυμπεραίνουν
ότιηαερόβιαικανότητακαιηπαχυσαρκίαακολουθούν
αντίθετηδιαχρονικήεξέλιξη.οιπερισσότερεςαπότις
παραπάνω μελέτες έχουν χρησιμοποιήσει, όπως και
εμείς, την παλίνδρομη δοκιμασία αντοχής 20 μέτρων
καιτακριτήριατουIOTF,καιωςεκτούτουτααποτελέσματάτουςείναιευθέωςσυγκρίσιμαμεταδικάμας.
Κάποιος θα περίμενε, λαμβάνοντας υπόψη τα παραπάνωευρήματα,μιαεξαρτημένησχέσηανάμεσαστην
αύξηση της παχυσαρκίας και την ταυτόχρονη μείωση
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
16 Κ.Τάμπαληςκαισυν
Πίνακας 3. ΣυσχέτισημεταξύτωνκατηγοριώντουΔΜΣκαιτηςχαμηλήςαπόδοσηςστηναερόβιαδοκιμασία,ανάφύλοκαι
έτοςέρευνας.
Χαμηλή επίδοση στην αερόβια δοκιμασία*
Αγόρια
1997
OR
λιποβαρείς
νορμοβαρείς
Υπέρβαροι
Παχύσαρκοι
95% CI
Κορίτσια
2007
P
0,96 (0,86–1,07) 0,477
1,00(–)
1,65 (1,54–1,76) <0,001
2,78 (2,55–3,03) <0,001
OR
95% CI
1997
P
OR
95% CI
2007
P
0,87 (0,79–0,95) 0,002 0,94 (0,84-1,04) 0,249
1,00
1,00(–)
1,69 (1,60–1,78) <0,001 1,67 (1,56–1,79) <0,001
2,67 (2,48–2,85) <0,001 2,69 (2,44–2,96) <0,001
OR
95% CI
P
0,80 (0,74–0,87) <0,001
1,00
1,68 (1,59–1,77) <0,001
2,67 (2,47–2,88) <0,001
*Επίδοση χαμηλότερη του 25ου εκατοστημορίου, OR: λόγος πιθανοτήτων, CI: Διάστημα εμπιστοσύνης, ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας
Σώματος
της αερόβιας ικανότητας των παιδιών της χώρας μας
τατελευταία11χρόνια.Εντούτοις,ηανάλυσητηςχρονοσειράς μάς έδειξε ότι η διαχρονική αύξηση του επιπολασμού της παχυσαρκίας ήταν ανεξάρτητη από την
ταυτόχρονημείωσητηςαερόβιαςικανότηταςσταπαιδιά
ηλικίας8–9ετώντουελληνικούπληθυσμού,καιτωνδύο
φύλων. Η αερόβια ικανότητα εξαρτάται από μη τροποποιήσιμους(π.χ.γενετικήπροδιάθεση,ωρίμανση)αλλά
καιαπότροποποιήσιμουςπαράγοντες(π.χ.επίπεδαφυσικήςκατάστασης).26,30Απότηνάλληπλευρά,ηαύξηση
τηςπαχυσαρκίαςμπορείνααποδίδεταιστηναύξησητης
ενεργειακής πρόσληψης, στη μείωση της ενεργειακής
δαπάνηςήκαιτοσυνδυασμότωνπαραπάνω.Προφανώς,
εκτόςαπότηφυσικήκατάσταση,άλλοιπαράγοντες(π.χ.
ενεργειακήπρόσληψη,γενετικήπροδιάθεσηστηνπαχυσαρκίακ.λπ.)φαίνεταιναπαίζουνσημαντικόρόλοστη
ρύθμισητουσωματικούβάρουςτωνπαιδιών.
Αν και το υπερβάλλον σωματικό βάρος των υπέρβαρωνκαιπαχύσαρκωνπαιδιώνμπορείναεπηρεάσει
τηναπόδοσήτουςσεανταγωνιστικέςφυσικέςδραστηριότητες,ταπαχύσαρκαπαιδιάμπορείναείναιλιγότερο πρόθυμα να συμμετάσχουν σε μέτριας ή υψηλής
έντασηςφυσικήδραστηριότητα,λόγωτουφόβουτης
χαμηλήςεπίδοσηςκαιτουστιγματισμούτουςαπότους
συνομήλικούςτους.Μεάλλαλόγια,ημειωμένησυμμετοχήστιςφυσικέςδραστηριότητεςμπορείναοδηγήσει
σεέναφαύλοκύκλομεαποτέλεσματηδιατήρησηήκαι
τηναύξησητηςπαχυσαρκίας.Απότηνάλληπλευρά,μικρέςαυξήσειςτωνεπιπέδωντηςφυσικήςδραστηριότηταςμπορείναβελτιώσουνσημαντικάτηνινσουλινοευαισθησίακαιναματαιώσουνήναμεταθέσουνχρονικά
την έναρξη του Μεταβολικού Συνδρόμου στα παιδιά,
ακόμηκαιαπουσίασημαντικώναλλαγώνστοσωματικόβάροςτους. 31Απότηνπλευράτηςδημόσιαςυγείας,
θαπρέπειναεστιάσουμετηνπροσοχήμαςσεόλατα
υπέρβαρα/παχύσαρκα παιδιά αλλά και σε εκείνα με
χαμηλή καρδιοαναπνευστική ικανότητα, δημιουργώνταςτοκατάλληλοπεριβάλλοντοοποίοθαευνοείτη
συμμετοχήστηφυσικήδραστηριότητακαιτασπορ,με
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
σχολικέςκαιεξωσχολικέςδραστηριότητες,αλλάκαιμε
ψυχολογικήκαικοινωνικήυποστήριξη.
Αν και χρησιμοποιήθηκε ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο μετρήσεων των ανθρωπομετρικών δεδομένων
καιτηςαερόβιαςαντοχής,έναςπολύμεγάλοςαριθμός
ειδικώνσυμμετείχεστησυλλογήτωνστοιχείωναυτάτα
11έτη.Επιπλέον,πιθανοίσυγχυτικοίπαράγοντες,όπως
ηφυσικήδραστηριότητα,ησεξουαλικήωρίμανσηκαιοι
διατροφικέςσυνήθειες,δενέχουναξιολογηθεί.Ηεπιλογήτωνκατάλληλωνορίωνγιατοδιαχωρισμότωνεπιδόσεωνείναιίσωςέναςακόμηπιθανόςπεριορισμόςτηςμελέτηςμας,μιαςκαιδενυπάρχουνδιεθνήόριαταοποία
νακαθορίζουνταχαμηλάεπίπεδατηςαερόβιαςαντοχής
γιατιςηλικίεςτηςέρευνάςμας.Ανκαιηεπιλογήμαςγια
τη διαίρεση των επιδόσεων σε τεταρτημόρια είναι αυθαίρετη,ηNationalChildrenandYouthFitnessStudyII
προτείνειότι,γιατιςηλικίες6έως9ετών,επιδόσειςσε
αθλητικέςδοκιμασίεςχαμηλότερεςτου25ουεκατοστημορίου(χαμηλότεταρτημόριο)θαμπορούσανναθεωρηθούναποδεκτέςωςχαμηλές-φτωχέςαπότηνπλευρά
της δημόσιας υγείας.32 Επιπλέον, εξαιτίας του μεγάλου
αριθμού των συμμετεχόντων, η στατιστική σημαντικότητα μπορούσε εύκολα να επιτευχθεί. Τέλος, η μελέτη
μαςδενμπορείναπαράξειαιτιολογημένεςσυσχετίσεις
παράμόνουποθέσειςγιαπεραιτέρωέρευνα.
Συμπερασματικά, η παρούσα μελέτη ανέδειξε ότι
ταυτόχροναματηναύξησητωνρυθμώντηςπαχυσαρκίας,ηαερόβιαικανότητατωνπαιδιώντηςχώραςμας
ηλικίας 8 έως 9 ετών μειώθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια των τελευταίων 11 χρόνων. Επιπροσθέτως, παρατηρήσαμεμίαταχείααύξησητουεπιπολασμούτων
παιδιώνμεχαμηλήαπόδοσηστηδοκιμασίατηςαερόβιαςαντοχήςκαιγιαταδύοφύλα.Ταυπέρβαρακαιπαχύσαρκαπαιδιάπαρουσίασανυψηλότεροκίνδυνογια
χαμηλή απόδοση στη δοκιμασία της αερόβιας αντοχήςσεσχέσημετουςνορμοβαρείςσυνομήλικούςτους.
Επείγουσεςδράσειςείναιαναγκαίονααναληφθούναπό
τουςυπεύθυνουςγιατηχάραξητηςπολιτικήςυγείαςκαι
τουςγονείς,οιοποίεςθαεστιάζονταιστηνενθάρρυνση
ΑΕροβιΑΑνΤοχΗΚΑιΠΑχΥΣΑρΚιΑΣΕΕλλΗνοΠοΥλΑ
γιααυξημένηκαθημερινήσυμμετοχήσεφυσικέςδραστηριότητες, όπως και στην προώθηση υγιεινών διατροφικώνσυνηθειώντωνπαιδιώνμας.
Ευχαριστίες
Η παρούσα εργασία υποστηρίχθηκε από τη Γενική Γραμματεία Αθλητισμού του Υπουργείου Πολιτισμού και την
Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης. Είμαστε ευγνώμονες
στον κ. Δημήτριο οικονόμου και την κ. ιωάννα Μωραΐτη
(ανώτερους υπάλληλους της ΓΓΑ) για τη βοήθειά τους στη
συλλογήτωνδεδομένων,όπωςκαισεόλουςτουςκαθηγητές
ΦυσικήςΑγωγήςπουδιενήργησαντιςμετρήσεις.
Βιβλιογραφία
1. Kosti RI, Panagiotakos DB. The epidemic of obesity in children
and adolescents in the world. Cent Eur J Public Health 2006, 14:
151–159
2. Tambalis KD, Panagiotakos DB, Kavouras SA et al. Eleven-year
prevalence trends of obesity in Greek children: first evidence that
prevalence of obesity is leveling off. Obesity (Silver Spring) 2010,
18:161–166
3. Weiss R, Dziura J, Burgert TS et al. Obesity and the metabolic
syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004, 350:2362–
2374
4. French SA, Story M, Jeffery RW. Environmental influences on eating
and physical activity. Ann Rev Public Health 2001, 22:309–335
5. Ortega FB, Ruiz JR, Castillo MJ et al. Physical fitness in childhood
and adolescence: a powerful marker of health. Int J Obes (Lond)
2008, 32:1–11
6. Andersen LB, Wedderkopp N, Hansen HS et al. Biological
cardiovascular risk factors cluster in Danish children and
adolescents: the European Youth Heart Study. Prev Med 2003,
37:363–367
7. Gutin B, Islam S, Manos T et al. Relation of percentage of body fat
and maximal aerobic capacity to risk factors for atherosclerosis
and diabetes in black and white seven- to eleven-year-old children.
J Pediatr 1994, 125:847–852
8. Gutin B, Yin Z, Humphries MC et al. Relations of fatness and fitness
to fasting insulin in black and white adolescents. J Pediatr 2004,
145:737–743
9. Hurtig-Wennlof A, Ruiz JR, Harro M et al. Cardiorespiratory
fitness relates more strongly than physical activity to cardiovascular disease risk factors in healthy children and adolescents: the
European Youth Heart Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007,
14:575–581
10. Kasa-Vubu JZ, Lee CC, Rosenthal A et al. Cardiovascular fitness
and exercise as determinants of insulin resistance in postpubertal
adolescent females. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:849–854
11. Ekelund U, Anderssen SA, Froberg K et al. Independent associations
of physical activity and cardiorespiratory fitness with metabolic risk
factors in children: the European youth heart study. Diabetologia
2007, 50:1832–1840
12. Anderssen SA, Cooper AR, Riddoch C et al. Low cardiorespiratory
fitness is a strong predictor for clustering of cardiovascular disease
risk factors in children independent of country, age and sex. Eur J
Cardiovasc Prev Rehabil 2007, 14:526–531
13. Nassis GP, Psarra G, Sidossis LS. Central and total adiposity are
lower in overweight and obese children with high cardiorespiratory
fitness. Eur J Clin Nutr 2005, 59:137–141
14. Eisenmann JC, Wickel EE, Welk GJ et al. Relationship between
adolescent fitness and fatness and cardiovascular disease risk
17
factors in adulthood: the Aerobics Center Longitudinal Study
(ACLS). Am Heart J 2005, 149:46–53
15. Williams PT. Physical fitness and activity as separate heart disease
risk factors: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc 2001, 33:754–
761
16. Olds T, Tomkinson G, Leger L et al. Worldwide variation in the
performance of children and adolescents: an analysis of 109 studies
of the 20 m shuttle run test in 37 countries. J Sports Sci 2006, 24:1025–
1038
17. Stigman S, Rintala P, Kukkonen-Harjula K et al. Eight-year-old
children with high cardiorespiratory fitness have lower overall and
abdominal fatness. Int J Pediatr Obes 2009, 4:98–105
18. Stratton G, Canoy D, Boddy LM et al. Cardiorespiratory fitness
and body mass index of 9–11 year-old english children: a serial
cross-sectional study from 1998 to 2004. Int J Obes (Lond) 2007,
31:1172–1178
19. Koutedakis Y, Bouziotas C, Flouris AD et al. Longitudinal modeling
of adiposity in periadolescent Greek schoolchildren. Med Sci Sports
Exerc 2005, 37:2070–2074
20. Mamalakis G, Kafatos A, Manios Y et al. Obesity indices in a cohort
of primary school children in Crete: a six year prospective study. Int
J Obes Relat Metab Disord 2000, 24:765–771
21. Tokmakidis SP, Kasambalis A, Christodoulos AD. Fitness levels of
Greek primary schoolchildren in relationship to overweight and
obesity. Eur J Pediatr 2006, 165:867–874
22. Leger L, Lambert J, Goulet A et al. Aerobic capacity of 6 to 17 yearold quebecois 20 meter shuttle run test with 1 minute stages. Can J
Appl Sport Sci 1984, 9:64–99
23. Leger LA, Mercier D, Gadoury C et al. The multistage 20 metre
shuttle run test for aerobic fitness. J Spor ννts Sci 1988, 6:93–101
24. Cole TJ, Flegal KM, Nicholls D et al. Body mass index cut offs to
define thinness in children and adolescents: international survey.
BMJ 2007, 335:194
25. Cole TJ, Bellizzi MC, Flegal KM et al. Establishing a standard
definition for child overweight and obesity worldwide: international
survey. BMJ 2000, 320:1240–1243
26. Tomkinson GR, Olds TS. Secular changes in pediatric aerobic fitness
test performance: the global picture. Med Sport Sci 2007, 50:46–66
27. Haug E, Rasmussen M, Samdal O et al; HBSC Obesity Writing
Group. Overweight in school-aged children and its relationship
with demographic and lifestyle factors: results from the WHOCollaborative Health Behaviour in School-aged Children (HBSC)
study. Int J Public Health 2009, 54(Suppl 2):167–179
28. Westerstahl M, Barnekow-Bergkvist M, Hedberg G et al. Secular
trends in body dimensions and physical fitness among adolescents
in Sweden from 1974 to 1995. Scand J Med Sci Sports 2003, 13:128–
137
29. Huotari PR, Nupponen H, Laakso L et al. Secular trends in aerobic
fitness and its determinants in finnish 13 to 18 year-old adolescents
from 1976 and 2001. Br J Sports Med 2010
30. Perusse L, Rankinen T, Rauramaa R et al. The human gene map
for performance and health-related fitness phenotypes: the 2002
update. Med Sci Sports Exerc 2003, 35:1248–1264
31. Nassis GP, Papantakou K, Skenderi K et al. Aerobic exercise training
improves insulin sensitivity without changes in body weight, body
fat, adiponectin, and inflammatory markers in overweight and
obese girls. Metabolism 2005, 54:1472–1479
32. Ross JG, Pate RR, Delpy LA et al. The national children and youth
study fitness study II. New health-related fitness norms. JOPERD
1987, 58: 66–70
Ημερομηνία Υποβολής 30/03/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 03/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε Ρ Ε18Υ Ν Η Τ Ι Κ Η
Ε Ρ Γ Α Σ Ι Α
O R I G I N A L
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):18–24
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):18–24
Η ισορροπία οξειδωτικώναντιοξειδωτικών
ως δείκτης του οξειδωτικού
στρες σε παχύσαρκους
ασθενείς
Pro-oxidant anti-oxidant
balance as a marker
of oxidative stress
in obese subjects
Μ. Σαρηγιάννη, Α. τσάπας,
Ε. Μπεκιάρη, κ. παλέτας
Μονάδα Μελέτης Μεταβολικών Νοσημάτων,
Β΄ Παθολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
PM.Σαρηγιάννηκαισυν
A P E R
M. Sarigianni, A. Tsapas,
E. Mpekiari, K. Paletas
Metabolic Diseases Unit, 2nd Department of Internal Medicine,
"Hippokration" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle
University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΣκοποΣ: Το οξειδωτικό στρες είναι ένας πιθανός
σύνδεσμος μεταξύ της παχυσαρκίας, της αντίστασης
στην ινσουλίνη και της αθηροσκλήρωσης. Είναι όμως
πολύ δύσκολο να προσδιοριστεί. Σκοπός της παρούσας
εργασίας ήταν ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες
με τη μέθοδο μέτρησης της ισορροπίας οξειδωτικώναντιοξειδωτικών (pro-oxidant anti-oxidant balance,
PAB) σε άτομα με παχυσαρκία –με ή χωρίς αντίσταση στην ινσουλίνη– και η διερεύνηση συσχέτισής της
με γνωστούς δείκτες φλεγμονής, όπως το ινωδογόνο,
η ταχύτητα καθίζησης, τα λευκά αιμοσφαίρια και η cαντιδρώσα πρωτεΐνη (hsCRP).
ΥΛΙκο-ΜΕΘοΔοΣ: Στη μελέτη συμμετείχαν 55
συνολικά παχύσαρκα άτομα (δείκτης μάζας σώματος,
ΔΜΣ≥30 kg/m2) και 21 υγιείς εθελοντές φυσιολογικού
βάρους (ΔΜΣ<25 kg/m2) και αντίστοιχης ηλικίας και
φύλου. Μετρήθηκαν τα βιοχημικά τους χαρακτηριστικά και υπολογίστηκε η αντίσταση στην ινσουλίνη βάσει του τύπου της homeostatic model of assessment of
insulin resistance (HOMA-IR). Βάσει των τιμών της
HOMA-IR, τα παχύσαρκα άτομα διακρίθηκαν σε ινσουλινοευαίσθητα και ινσουλινοάντοχα.
ΑποτΕΛΕΣΜΑτΑ: Τα άτομα φυσιολογικού βάρους
έχουν χαμηλότερες τιμές PAB (71,1±9,7) σε σύγκριση
με τα άτομα με παχυσαρκία (93,7±24,3, P=0,004). Δεν
aim: Oxidative stress is a possible link between obesity, insulin resistance and atherosclerosis. However, its
estimation is very difficult. Aim of the present study
was to estimate the oxidative stress with the method of
pro-oxidant anti-oxidant balance (PAB) in obese subjects with or without insulin resistance and to investigate a possible correlation with known inflammatory
markers such as fibrinogen, erythrocyte sedimentation
rate, white blood cells and C-reactive protein (CRP).
MATERIAL-METhodS: 55 obese subjects (body
mass index, BMI≥30 kg/m2) participated in the study
and 21 age- and sex-matched healthy volunteers with
BMI<25 kg/m2. The biochemical parameters were
measured and insulin resistance was estimated with the
homeostatic model of assessment of insulin resistance
(HOMA-IR). According to the values of HOMA-IR,
the obese group was subdivided into the insulin resistant and insulin sensitive group.
RESuLTS: Control group had lower levels of PAB
(71.1±9.7) compared with the obese (93.7±24.3, P=0.004).
There was no significant difference between the insulin
sensitive and insulin resistant subjects (P >0.1). The PAB
values correlated with the values of uric acid, fibrinogen,
white blood cells, triglycerides, BMI, waist and hip circumference (r from 0.28 to 0.43, P<0.05).

Κ. Παλέτας
Κωνσταντινουπόλεως 49, 546 42 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2011
2011 Ελληνική
Ελληνική Εταιρεία
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης

K. Paletas
49 Konstantinoupoleos street, GR-546 42 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ
19
παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των
ινσουλινοανθεκτικών και των ινσουλινοευαίσθητων
ατόμων (P>0,1). Οι τιμές της ΡΑΒ παρουσίασαν σημαντική συσχέτιση με τις τιμές ουρικού οξέος, ινωδογόνου, λευκών αιμοσφαιρίων, τριγλυκεριδίων, το
ΔΜΣ και τις περιμέτρους μέσης και ισχίων (r από
0,28 έως 0,43, P<0,05).
ΣΥΜπΕρΑΣΜΑτΑ: Συμπερασματικά, ο προσδιορισμός του οξειδωτικού στρες με τη μέθοδο μέτρησης της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB) συσχετίζεται με γνωστούς δείκτες φλεγμονής
σε ομάδες υψηλού κινδύνου για αθηροσκλήρωση,
όπως είναι η παχυσαρκία.
ConCLuSIonS: In conclusion, estimation of
oxidative stress with the method of pro-oxidant antioxidant balance correlates with known inflammatory
markers in obese subjects.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, οξειδωτικό στρες,
παχυσαρκία, αντίσταση στην ινσουλίνη, ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών.
Key words: Αtherosclerosis, oxidative stress, obesity, insulin resistance, pro-oxidant anti-oxidant balance.
1. Εισαγωγή
ορισμόςτουοξειδωτικούστρεςέχειιδιαίτερησημασία
τόσο για την αναγνώριση ατόμων υψηλού κινδύνου
γιααθηροσκλήρωσηόσοκαιγιατηνπαρακολούθηση
της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής αγωγής.7
Η ερευνητική μας ομάδα πρόσφατα εισήγαγε τη χρήσημίαςνέαςμεθόδουπροσδιορισμούτουοξειδωτικού
στρες, 8 που στηρίζεται στη μέτρηση της ισορροπίας
μεταξύοξειδωτικώνκαιαντιοξειδωτικώνπαραγόντων
(pro-oxidantanti-oxidantbalance,PAB).Μέχριστιγμής,
ημέθοδοςέχειχρησιμοποιηθείσεομάδεςασθενώνμε
πιστοποιημένη αθηροσκλήρωση μετά από στεφανιογραφία,9 μετά από οξύ στεφανιαίο επεισόδιο,10 καθώς
καισεδιαβητικούςασθενείςπρινκαιμετάτηλήψηαντιοξειδωτικώνσκευασμάτων.8Δενέχειόμωςχρησιμοποιηθείσευγιήάτομα,πουέχουνμόνοπαράγοντεςκινδύνουγιααθηροσκλήρωση,όπωςείναιηπαχυσαρκίακαι
ηαντίστασηστηνινσουλίνη.
Τοοξειδωτικόστρεςκαιειδικότεραοιδραστικέςμορφές οξυγόνου (reactive oxygen species, ROS) παίζουν
σημαντικό ρόλο στην ανοσιακή απάντηση του οργανισμού έναντι των μικροοργανισμών. Εντούτοις, η αυξημένη συγκέντρωση δραστικών μορφών οξυγόνου
αφενόςπροκαλείβλάβητωνιστώνκαιαφετέρουεμπλέκεται στην ενεργοποίηση οδών μετάδοσης σήματος,
οδηγώντας σε διαταραγμένη κυτταρική λειτουργία ή
καισεκυτταρικόθάνατο.
οιROSεμπλέκονταιστηδιαδικασίατηςαθηροσκλήρωσης.1Πρόσφατημελέτησεπειραματόζωαδείχνειότι
υπάρχειαυξημένοοξειδωτικόστρεςστασημείατωναγγείωνπουείναιεπιρρεπήναεμφανίσουναθηρωματική
βλάβη.2Είναιγνωστόότιτοοξειδωτικόστρεςσυμμετέχει καιστην επιτάχυνσητηςαθηρογένεσης κυρίως μέσωπαραγόντωνκινδύνου,όπωςείναιηπαχυσαρκία,η
αντίστασηστηνινσουλίνηκαιοσακχαρώδηςδιαβήτης.
Τα τελευταία χρόνια, η παχυσαρκία θεωρείται ως μία
κατάστασηχρόνιουοξειδωτικούστρεςκαιήπιαςφλεγμονής. 3 Μάλιστα, η σχέση μεταξύ οξειδωτικού στρες,
παχυσαρκίας,αντίστασηςστηνινσουλίνηήσακχαρώδη
διαβήτητύπου2καιαθηροσκλήρωσηςθεωρείταιτόσο
ισχυρή,ώστεκάποιοιυποστηρίζουνότιηθεραπευτική
αντιμετώπισητουοξειδωτικούστρεςθαμπορούσενα
χρησιμοποιηθείστηνπρόληψηήκαιστηθεραπείατης
αθηροσκλήρωσης.4,5
ο in vivo υπολογισμός του οξειδωτικού στρες και ειδικότερα των ελεύθερων ριζών αποτελεί μία επιστημονικήπρόκληση,6καθώςοιROSείναιμόριαμεμικρή
διάρκειαζωήςκαιδιαρκώςμεταβαλλόμενα.οπροσδι-
Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν ο προσδιορισμόςτουοξειδωτικούστρεςμετημέθοδομέτρησηςτης
ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών (pro-oxidant
anti-oxidantbalance,PAB)σεάτομαμεπαχυσαρκία–με
ήχωρίςαντίστασηστηνινσουλίνη–καιηδιερεύνησητης
αξιοπιστίαςτηςμεθόδουμέσααπόσύγκρισήτηςμεγνωστούςδείκτεςφλεγμονής,όπωςτοινωδογόνο,ηταχύτητακαθίζησης,ταλευκάαιμοσφαίριακαιηC-αντιδρώσα
πρωτεΐνη(hsCRP).Απώτεροςσκοπόςείναιναδιαπιστωθείεάνημέθοδοςαυτήμπορείναχρησιμοποιηθείωςμέθοδοςπαρακολούθησηςκατάτοστάδιοτηςπρόληψης
της αθηροσκλήρωσης στα άτομα με παχυσαρκία με ή
χωρίςαντίστασηστηνινσουλίνη.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
20 2. Υλικό και μέθοδος
Συμμετείχαν 55 παχύσαρκοι ενήλικες (ΔΜΣ≥30 kg/
m2)και21υγιείςεθελοντέςφυσιολογικούβάρους(ΔΜΣ
<25kg/m2)καιαντίστοιχηςηλικίας.οιασθενείςμεπαχυσαρκία παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία
τηςΜονάδαςΜελέτηςΜεταβολικώννοσημάτωντηςβ΄
ΠαθολογικήςΚλινικήςτουιπποκράτειουνοσοκομείου
Θεσσαλονίκης.Κανέναςαπότουςσυμμετέχοντεςδενείχειστορικόσακχαρώδηδιαβήτη,δυσλιπιδαιμίας,αρτηριακήςυπέρτασης,πολυκυστικήςνόσουτωνωοθηκών.
Ταπερισσότεραάτομα με παχυσαρκίαείχαν θετικό οικογενειακό ιστορικό για παχυσαρκία, σακχαρώδη διαβήτη,δυσλιπιδαιμίακαιαρτηριακήυπέρταση.Αντίθετα,
τα άτομα φυσιολογικού βάρους είχαν αρνητικό οικογενειακόιστορικόγιατιςνόσουςαυτές.Ταπαχύσαρκα
άτομαπουέπασχαναπόυποθυρεοειδισμόβρίσκονταν
σε σταθερή αγωγή για τουλάχιστον 3 μήνες και ο ορμονικόςτουςέλεγχοςήτανμέσασταφυσιολογικάόρια.
Όλοιοισυμμετέχοντεςυπέγραψανσυγκατάθεσηαφού
ενημερώθηκανγιατημελέτη,σύμφωναμετιςοδηγίες
τηςΣυνθήκηςτουΕλσίνκι.11
Τα ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του δείγματος
(ύψοςκαιβάροςσώματος,περίμετροςμέσηςκαιισχίων)
μετρήθηκαν από τον ίδιο ερευνητή. Στη συνέχεια, έγινε συλλογή ολικού αίματος, μετά από 12ωρη νηστεία,
από τους συμμετέχοντες για τον προσδιορισμό των
βιοχημικών παραμέτρων [γλυκόζη πλάσματος, ινσουλίνηνηστείας,ολική-χοληστερόλη,τριγλυκερίδια,high
density lipoprotein-χοληστερόλη (HDL-χοληστερόλη),
low density lipoprotein-χοληστερόλη (LDL-χοληστερόλη), γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη (HbA1c), SGOT,
SGPT, ουρία, κρεατινίνη ορού, ουρικό οξύ, γενική αίματος, ινωδογόνο, C-αντιδρώσα πρωτεΐνη υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP), ταχύτητα καθίζησης των ερυθροκυττάρων (ΤΚΕ) και ορμόνες θυρεοειδούς (TSH, FT4,
FT3)]. ο προσδιορισμός των βιοχημικών παραμέτρων
έγινε σύμφωνα με τις εγκεκριμένες μεθόδους που
χρησιμοποιούνται στο Εργαστήριο του ιπποκράτειου
νοσοκομείουΘεσσαλονίκης.Επιπλέον,προσδιορίστηκε
ηαντίστασηστηνινσουλίνησύμφωναμετοντύποτης
homeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance:
HOMA-IR=[ινσουλίνηνηστείαςορού(µU/mL)]×[γλυκόζη
πλάσματος νηστείας (mmol/L)]/22,5 (www.dtu.ox.ac.
uk/homa).Απόόλουςτουςσυμμετέχοντεςσυλλέχθηκε
πλάσμαγιατονπροσδιορισμότηςρΑβ,ωςάμεσοςδείκτηςτουοξειδωτικούστρες.
3. Μέτρηση της ισορροπίας οξειδωτικώναντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)
ΗισορροπίαανάμεσασεοξειδωτικάκαιαντιοξειδωτικάμετρήθηκεμεβάσητημέθοδοτωνAlamdarietal.8
Παρασκευάσθηκανρυθμιστικόδιάλυμαυποστρώματος
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Σαρηγιάννηκαισυν
(ρυθμιστικόφωσφορικούκιτρικού),διάλυματουυδροχλωρικούοξέος(HCl:2N)καιρυθμιστικόδιάλυμα3’,5,5’Tetramethylbenzidine(TMB).Τοποθετήθηκαν10µLαπό
κάθεδείγμαπροςμέτρηση,απόδιαλύματααναφοράς
καιαπόαποστειρωμένονερό,στιςαντίστοιχεςυποδοχές πινακίου πολυεστερενίου 96-υποδοχών (96-well
ELISA plate). Στη συνέχεια, προστέθηκαν 200 µL μίγματοςΤΜβ-υπεροξειδάσηςκαικατιόντοςTMBσεκάθε
πηγαδάκι,καιεπωάστηκανσεθερμοκρασίαδωματίου
για12λεπτά(σεσκοτεινόμέρος).Ακολούθησεπροσθήκη100µLυδροχλωρικούοξέος(2N)σεκάθεπηγαδάκι
καιηαναλυτικήπλάκαεπωάστηκεσεθερμοκρασίαδωματίουγια45λεπτάσεσκοτεινόμέρος.Τέλος,ηισορροπία μεταξύ οξειδωτικών και αντιοξειδωτικών (ρΑβ)
τωνδειγμάτωνπροσδιορίστηκεμετρώνταςτηνοπτική
απορρόφηση των δειγμάτων με φασματοφωτόμετρο
(Stat-Fax-2100-Awareness-TechnologyInc)σεμήκοςκύματος 450 nm, έχοντας σημεία αναφοράς τα μήκη κύματος620ή570nm.
Παράλληλα, δημιουργήθηκε μία καμπύλη αναφοράς με την οπτική απορρόφηση των δειγμάτων αναφοράς γνωστής περιεκτικότητας διάφορων αναλογιών(1–100%)υπεροξειδίουτουυδρογόνουκαιουρικού
οξέος.Ηαπορρόφηση(άξοναςy)αντιπαρατέθηκεμετις
τιμέςτηςισορροπίαςτωνοξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB)(στονάξοναx,οιτιμέςτηςPABείναιτοποσοστό
του υπεροξειδίου του υδρογόνου πολλαπλασιασμένο
με το 6 mM του ουρικού οξέος). Τα αποτελέσματα εκφράστηκανμεμίααυθαίρετημονάδα,HK.Τοαποτέλεσμα εκφράσθηκε ως η οπτική απορρόφηση του κάθε
πειραματικούδείγματοςσυγκριτικάμετιςτιμέςτηςρΑβ
βάσειτηςκαμπύληςαναφοράς.
4. Στατιστική ανάλυση
Για τη στατιστική ανάλυση των δεδομένων χρησιμοποιήθηκε το στατιστικό πακέτο SPSS for Windows
ver15,0(SPSSInc,Chicago,Illinois,USA).Όλεςοιτιμές
εκφράζονται ως μέση τιμή±τυπική απόκλιση. ο έλεγχος της κανονικότητας έγινε με τη δοκιμασία ShapiroWilkγιαταδείγματαμετιμέςλιγότερεςαπό50καιγια
τα υπόλοιπα δείγματα χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία
Kolomogorov-Smirnov. Στις συνεχείς μεταβλητές κανονικής κατανομής για να ελεγχθεί η διαφορά τους
ανάμεσα στις ομάδες που εξετάσθηκαν, χρησιμοποιήθηκαν οι παραμετρικές δοκιμασίες: one-way analysis
ofvariance(ANOVA)γιατησύγκρισηανάμεσασετρεις
ομάδεςκαιStudent’st-testγιατησύγκρισηανάμεσασε
δύοομάδες.Στιςμεταβλητέςμεμηκανονικήκατανομή
χρησιμοποιήθηκανοιμηπαραμετρικέςμέθοδοι:MannWhitneyγιατησύγκρισητωνμέσωντιμώνμεταξύδύο
ομάδωνκαιKruskal-Wallisγιατησύγκρισηανάμεσασε
περισσότερεςτωνδύοομάδων.Ησχέσημεταξύμηκανονικάκατανεμημένωνμεταβλητώνεξετάσθηκεμετο
συντελεστήσυσχέτισηςSpearman’sRankorder.
21
ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ
Τοεπίπεδοτηςστατιστικήςσημαντικότηταςορίστηκε
στοP<0,05.
5. Αποτελέσματα
5.1. Ανθρωπομετρικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά
του συνολικού δείγματος
Στημελέτησυμμετείχαν55άτομα(6άντρεςκαι49γυναίκες)μεπαχυσαρκία(δείκτηςμάζαςσώματος,ΔΜΣ≥
30kg/m2)και21άτομα(3άντρεςκαι18γυναίκες)φυσιολογικούβάρους(ΔΜΣ<25kg/m2).Όλαταάτομαείχαν
ελεύθεροατομικόιστορικό.Ημέσηηλικίατουδείγματοςήταν43,8±12,7έτηκαιδεδιέφερεμεταξύτηςομάδαςτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιτωνατόμωνφυσιολογικούβάρους(P=0,5)(πίνακας1).
Μελετήθηκανταανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάτους
χαρακτηριστικά(πίνακας1).Kατάτηνένταξήτουςστη
μελέτη,στηνομάδατων55παχύσαρκωνατόμων,οι13
(25,5%)εμφάνιζαναρτηριακήυπέρταση,οι18(36,7%)
υπερτριγλυκεριδαιμία,οι2(4,2%)σακχαρώδηδιαβήτη
τύπου 2 και οι 11 (22,9%) διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας.Tαάτοματηςομάδαςφυσιολογικούβάρουςδεν
παρουσίαζανκανέναπαθολογικόεύρημα.Στησυνέχεια,
βάσει της γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας, υπολογίστηκεηHOMA-IR.Ακολούθως,βρέθηκεηδιάμεσοςτιμήτηςΗοΜΑ-ιR(3,2086)γιατοσύνολοτωνατόμωνμε
παχυσαρκίακαιχωρίστηκανσεδύουπο-ομάδες,δηλαδήστηνομάδατωνατόμωνμεευαισθησίαστηνινσουλίνη,μετιμέςμικρότερεςτηςδιαμέσου(27άτομα),και
αυτώνμεαντίστασηστηνινσουλίνη,μετιμέςμεγαλύτερεςτηςδιαμέσου(28άτομα).οιδύοαυτέςυπο-ομάδες
ήτανσυγκρίσιμες[δεδιέφερανμεταξύτους,όσοναφοράστοφύλο,τηνηλικία(P=0,7),τοΔΜΣ(P=0,09)καιτις
περιμέτρουςμέσης(P=0,1)καιισχίων(P=0,14)](πίνακας
2). Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των
δύοφύλων.
Πίνακας 1.Ανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάχαρακτηριστικάτουδείγματος.
Ηλικία(έτη)
Φύλο(Α/Γ)
ΔΜΣ(kg/m2)
Περίμετροςμέσης(cm)
Περίμετροςισχίων(cm)
ΣΑΠ(mmHg)
ΔΑΠ(mmHg)
χοληστερόλη(mg/dL)
Τριγλυκερίδια(mg/dL)
HDL-χοληστερόλη(mg/dL)
LDL-χοληστερόλη(mg/dL)
HOMA-IR
ινσουλίνη(μU/mL)
Γλυκόζη(mg/dL)
HbA1c(%)
οξαλοξεικήτρανσαμινάση(SGOT)(U/L)
Πυροσταφυλικήτρανσαμινάση(SGPT)(U/L)
γ-γλουταμυλοτρανσφεράση(γGT)(U/L)
Αλκαλικήφωσφατάση(ALP)(U/L)
ουρία(mg/dL)
Κρεατινίνηορού(mg/dL)
ολικάλευκώματαορού(g/dL)
TSH(μU/mL)
λευκάαιμοσφαίρια(x103/μL)
Άτομα φυσιολογικού
βάρους
(n=21)
Άτομα με παχυσαρκία
(n=55)
Tιμή P
42±14,5
3/18
23,3±1,4
89±7
110±8
125±15,7
78±9,5
195±38
98±32
47±10
126±33
1,73±1,5
7,6±6,7
93±10
5,04±0,9
19±5
20±10
17±8
68±22
26±5
0,81±0,09
7,06±0,8
2,02±1,2
7,08±2,9
44,3±12,2
6/49
36,3±5,5
112±15
124,5±12
130,5±12,6
85,1±7,7
205±38
143±78
48±10
129±35
3,48±1,6
14,53±6,2
94±14
5,4±0,7
22±9
27±16
23±19
107±63
28±7
0,88±0,18
7,18±0,58
2,82±2,3
6,98±1,6
NS
−
<0,001
<0,001
<0,001
NS
0,03
NS
0,065
NS
NS
0,005
0,006
NS
NS
NS
NS
NS
0,09
NS
0,075
NS
NS
NS
ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνφυσιολογικούβάρουςκαιτωνατόμων
μεπαχυσαρκία.οιτιμέςαντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.
ΗοΜΑIR:Homeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance,NS:στατιστικάμησημαντικήδιαφορά(nonsingnificant).
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
22 M.Σαρηγιάννηκαισυν
Πίνακας 2.Ταανθρωπομετρικάκαιβιοχημικάχαρακτηριστικάτωνδύουπο-ομάδωντωνατόμωνμεπαχυσαρκία,δηλαδήτων
ατόμωνμεευαισθησίαστηνινσουλίνηκαιτωνατόμωνμεαντίστασηστηνινσουλίνη.
Άτομα με παχυσαρκία
και ευαισθησία στην ινσουλίνη
(n=27)
Άτομα με παχυσαρκία
και αντίσταση στην ινσουλίνη
(n=28)
Tιμή P
44±12
2/25
34,9±5,2
108±14
122±10
126,5±11
84,2±6,4
210±42
125±65
51±10
135±41
2,6±1
11,8±4,2
90±15
5,37±0,52
45±12
4/24
37,6±5,5
115±16
127±14
134±13
86±8,9
201±35
161±86
46±9
123±28
4±1,7
16,24±6,7
99±12
5,39±0,8
0,7
−
0,9
0,1
0,14
0,008
0,4
0,4
0,14
0,052
0,25
0,008
0,038
0,005
0,7
Ηλικία
Φύλο(Α/Γ)
ΔΜΣ(kg/m2)
Περίμετροςμέσης(cm)
Περίμετροςισχίων(cm)
ΣΑΠ(mmHg)
ΔΑΠ(mmHg)
χοληστερόλη(mg/dL)
Τριγλυκερίδια(mg/dL)
HDL-χοληστερόλη(mg/dL)
LDL-χοληστερόλη(mg/dL)
HOMA-IR
ινσουλίνη(μU/mL)
Γλυκόζη(mg/dL)
HbA1c(%)
ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιευαισθησίαστην
ινσουλίνη,καιτωνατόμωνμεπαχυσαρκίακαιαντίστασηστηνινσουλίνη.Όπου,ΔΜΣ:δείκτηςμάζαςσώματος,ΣΑΠ:συστολική
αρτηριακήπίεση,ΔΑΠ:διαστολικήαρτηριακήπίεση,HOMA-IR:Homeostaticmodelofassessmentofinsulinresistance.οιτιμές
αντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.
6. Ισορροπία οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών
(PAB)
Στοσύνολοτωνατόμων,προσδιορίστηκεηPABκαιη
σύγκριση μεταξύ των ομάδων έδειξε ότι τα άτομα φυσιολογικούβάρουςέχουνχαμηλότερεςτιμέςPAB(71,1±
9,7) από τα άτομα με παχυσαρκία (P=0,004). Επιπλέον,
στηνομάδατωνατόμωνμεπαχυσαρκίαοιτιμέςτηςρΑβ
δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των ινσουλινοανθεκτικών (95,9±26,5) και των ινσουλινοευαίσθητων ατόμων
(90,6±20,9,P>0,1) (πίνακας 3). Τέλος, δεν παρατηρήθηκανδιαφορέςμεταξύτωνδύοφύλων.
Ακολούθως, διερευνήθηκε η ύπαρξη συσχέτισης
μεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιγνωστώνδεικτώνφλεγμονής, καθώς και βιοχημικών παραμέτρων. οι τιμές
της ρΑβ παρουσίασαν συσχέτιση με το ινωδογόνο, το
ουρικό οξύ και τον αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων,
αποδεικνύοντας ότι αποτελούν έναν αξιόπιστο δείκτη
τουοξειδωτικούστρες.Επιπλέον,διαπιστώθηκεθετική
συσχέτισημεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωντριγλυκεριδίων.Τέλος,οιτιμέςτηςρΑβείχανθετικήσυσχέτιση
μεανθρωπομετρικούςδείκτες,δηλαδήτοΔΜΣκαιτις
περιμέτρουςμέσηςκαιισχίων(πίνακας4).Μάλιστα,όσο
αυξάνεταιοΔΜΣ,τόσοαυξάνονταιοιτιμέςτηςρΑβ,δηλαδήτοοξειδωτικόστρες.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
7. Συζήτηση
Στηνπαρούσαεργασία,προσδιορίστηκεηισορροπία
μεταξύοξειδωτικώνκαιαντιοξειδωτικώνπαραγόντων
στοπλάσμαολικούαίματοςατόμωνμεπαχυσαρκίακαι
ατόμωνφυσιολογικούβάρους.Σκοπόςήτανναελεγχθεί
εάνησυγκεκριμένημέθοδοςμπορείναχρησιμοποιηθεί
γιατονπροσδιορισμότουοξειδωτικούστρεςσεάτομα
υψηλούκινδύνουγιααθηροσκλήρωση.
Διαπιστώθηκανυψηλότερεςτιμέςοξειδωτικούστρες
σταάτομαμεπαχυσαρκίασεσύγκρισημεταάτομαφυσιολογικού βάρους, καθώς και συσχέτιση μεταξύ του
δείκτημάζαςσώματοςκαιτουοξειδωτικούστρες.Είναι
ηπρώτηφοράπουησυγκεκριμένημεθοδολογίαεφαρμόζεται για τον προσδιορισμό του οξειδωτικού στρες
σε άτομα με παχυσαρκία. Συμφωνεί όμως με αρκετές
μελέτες που χρησιμοποιούν διαφορετικούς δείκτες
τουοξειδωτικούστρεςκαικαταλήγουνστοίδιοσυμπέρασμαότι,δηλαδή,ηπαχυσαρκίαεμφανίζειαυξημένο
οξειδωτικόστρεςτόσοσταπειραματόζωαόσοκαιστον
άνθρωπο.12–14Επιπλέον,πλήθοςμελετώνεπιβεβαιώνουν
τηνύπαρξησυσχέτισηςμεταξύτουοξειδωτικούστρες
καιτουδείκτημάζαςσώματος.13–15
Δενείναιξεκάθαρογιατίυπάρχειαυξημένοοξειδωτικό
στρεςστηνπαχυσαρκία.Πιθανολογείταιότιείναιδυνατό
ναοφείλεταιστηναυξημένηπρόσληψητροφήςήστην
23
ΜΕΤρΗΣΗοΞΕιΔΩΤιΚοΥΣΤρΕΣΣΤΗνΠΑχΥΣΑρΚιΑ
Πίνακας 3. Δείκτεςφλεγμονήςκαιοξειδωτικόστρεςμετημέθοδοπροσδιορισμούτηςισορροπίαςμεταξύοξειδωτικώνκαι
αντιοξειδωτικών(ρΑβ).
ρΑβ
ινωδογόνο(mg/dL)
hsCRP(μg/mL)
ΤΚΕ(mm/h)
ουρικόοξύ
Άτομα
φυσιολογικού
βάρους
(n=21)
Άτομα
με παχυσαρκία
(n=55)
Άτομα
με παχυσαρκία
και ευαισθησία
στην ινσουλίνη
(n=27)
Άτομα
με παχυσαρκία
και αντίσταση
στην ινσουλίνη
(n=28)
Τιμή P
71,1±9,7
342,7±70
2,07±1,3
19±10
4,7±1,1
93,7±24,3
357,5±65,2
4,3±3
17±13
4,8±1,4
90,6±20,9
346,3±48
3,33±2
17±10
4,6±1,2
95,9±26,5
367±77
4,96±3,5
17±15
5±2
0,004
0,5
0,029
1
0,7
ΌπουP,αντιπροσωπεύειτηστατιστικήπιθανότηταναείναιίδιεςοιομάδεςτωνατόμωνφυσιολογικούβάρουςκαιτωνατόμων
μεπαχυσαρκία.Ταάτομαμεπαχυσαρκίακαιαντίστασηστηνινσουλίνηδεδιέφεραναπόταάτομαμεευαισθησίαστηνινσουλίνη(P>0,1).οιτιμέςαντιπροσωπεύουντομέσοόρο±σταθερήαπόκλιση.
Πίνακας 4. ΣυσχέτισημεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωνβιοχημικώνπαραμέτρωνκαθώςκαιτωνδεικτώνφλεγμονής.
Συσχέτιση Spearman
Περίμετροςμέσης
Περίμετροςισχίων
Ηλικία
ΔΜΣ
ουρικόοξύ
ινωδογόνο
λευκάαιμοσφαίρια
Τριγλυκερίδια
Ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών
και αντιοξειδωτικών (ΡΑΒ)
rho
Τιμή P
0,28
0,3
0,28
0,32
0,4
0,32
0,29
0,43
0,033
0,024
0,033
0,013
0,003
0,034
0,031
0,001
ΌπουΔΜΣ:δείκτηςμάζαςσώματος,ΣΑΠ:συστολικήαρτηριακήπίεση.
αυξημένη μάζα του λιπώδους ιστού. Σε προηγούμενες
μελέτες,έχειδιαπιστωθείότικατάτηδιάρκειατηςδοκιμασίαςανοχήςστηγλυκόζηαυξάνεταιηπαραγωγήτων
ελευθέρωνριζώνσταλευκάαιμοσφαίριατόσοτωνατόμωνφυσιολογικούβάρουςόσοκαιτωνατόμωνμεπαχυσαρκία.16 Εντούτοις, μόνο στα άτομα φυσιολογικού βάρουςμειώνεταιηπαραγωγήτωνελευθέρωνριζώνμετά
απόνηστεία48ωρών.16Τααποτελέσματααυτάδείχνουν
ότιστηπαχυσαρκίαείτεδενυπάρχειηικανότηταναμειωθείηπαραγωγήτωνελευθέρωνριζώνμετάτογεύμα
είτεπαράγονταιδιαρκώςελεύθερεςρίζες,διότιοοργανισμόςβρίσκεταισχεδόνδιαρκώςσεμεταγευματικήκατάστασηλόγωτηςσυχνήςκατανάλωσηςτροφής.
Σεσυμφωνίαμεταπαραπάνω,οπεριορισμόςτηςπροσλαμβανόμενης τροφής και η επακόλουθη απώλεια βάρους σε άτομα με παχυσαρκία συντελούν στη μείωση
του οξειδωτικού στρες.17 Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η τακτικήφυσικήάσκηση,γιατουλάχιστον6μήνες,οδηγείσε
μείωσητουοξειδωτικούστρεςμεταυτόχρονηαπώλεια
σωματικού βάρους στα άτομα με παχυσαρκία,18 χωρίς
όμωςναείναιξεκάθαροεάνημείωσητουοξειδωτικού
στρες οφείλεται στη φυσική άσκηση ή στην απώλεια
βάρους.Ανεξάρτηταόμωςτουμηχανισμού,ημέτρηση
της ισορροπίας των οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών θα
μπορούσεναχρησιμοποιηθείστηνκλινικήπράξηγιατην
παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της παρέμβασης,υγιεινοδιαιτητικήςήφαρμακευτικής.
Το οξειδωτικό στρες είναι απαραίτητο να αντιμετωπίζεταισταάτομαμεπαχυσαρκία,καθώςθεωρείταιότι
είναιοσυνδετικόςκρίκοςανάμεσαστηπαχυσαρκία,την
αντίστασηστηνινσουλίνηκαιτηναθηροσκλήρωση.19,20
Στηνπαρούσαμελέτη,δενεπιβεβαιώθηκεσυσχέτισημεταξύ της ισορροπίας οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών και
τηςευαισθησίαςστηνινσουλίνη,ηοποίαεκτιμήθηκεμε
τομαθηματικότύποτηςHOMA-IR.21Σεπροηγούμενημελέτη,βρέθηκεότισεάτομαμενοσογόνοπαχυσαρκίατο
οξειδωτικό στρες έχει γραμμική συσχέτιση με την αντίστασηστηνινσουλίνη.22Παρόμοια,σεάλλημελέτηδιαπιστώθηκε συσχέτιση μεταξύ άλλων δεικτών του οξειδωτικούστρες,όπωςμεταξύτης8-επι-προσταγλανδίνης
F2α και της ινσουλινοευαισθησίας.14 Στη συγκεκριμένη
όμως μελέτη, η ινσουλινοευαισθησία είχε μετρηθεί με
τον ευγλυκαιμικό υπερινσουλιναιμικό αποκλεισμό, που
είναιπολύπιοαξιόπιστημέθοδοςαπότηνHOMA-IR.Η
μεθοδολογίααυτήείναιμέθοδοςαναφοράς,δενμπορεί
όμωςναχρησιμοποιηθείεύκολασεμεγάλουςαριθμούς
ατόμωνκαιείναιεξαιρετικάχρονοβόρασεσχέσημετον
προσδιορισμό βάσει της HOMA-IR. Πιθανόν, λοιπόν, το
διαφορετικό αποτέλεσμα που παρατηρήσαμε να μην
οφείλεταιστημέθοδοπροσδιορισμούτουοξειδωτικού
στρες, αλλά στο διαγνωστικό κριτήριο της αντίστασης
στηνινσουλίνηπουθέσαμε.Σεμελλοντικήεργασία,θα
πρέπειναπροσδιοριστείηαντίστασηστηνινσουλίνημε
πιοαξιόπιστημέθοδο,όπωςγιαπαράδειγματονευγλυκαιμικόυπερινσουλιναιμικόαποκλεισμό.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
24 Η διαπίστωση συσχέτισης με δείκτες φλεγμονής,
όπωςτοινωδογόνο,τοουρικόοξύκαιτοναριθμότων
λευκώναιμοσφαιρίων,ενισχύειπεραιτέρωτηνεγκυρότητατηςμεθόδου.Σημαντικήείναιεπίσηςησυσχέτιση
μεταξύτωντιμώντηςρΑβκαιτωνσωματομετρικώνδεικτών,όπωςοιπερίμετροιμέσηςκαιισχίων,καθώςκαιο
ΔΜΣ. Παρόμοια αποτελέσματα αναφέρονται σε προηγούμενηεργασίαμας,όπουπροσδιορίστηκεηρΑβσε
ασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτητύπου2πρινκαιμετά
τη χορήγηση αντιοξειδωτικών σκευασμάτων.8 Στη μελέτηαυτή,ημέθοδοςπροσδιορισμούτουοξειδωτικού
στρες, ρΑβ, ελέγχθηκε έναντι γνωστού οξειδωτικού
(Η2ο2)καιαντιοξειδωτικού(ουρικόοξύ)συστατικούτου
αίματος, και διαπιστώθηκε ότι τα αποτελέσματα της
ρΑβ έχουν γραμμική συσχέτιση με μίγματα διαφόρων
συγκεντρώσεων αυτών. Τέλος, βρέθηκε ότι τα αποτελέσματατηςρΑβέχουνσυσχέτισημεγνωστέςμεθόδους
προσδιορισμού του οξειδωτικού στρες, όπως είναι οι
μέθοδοι προσδιορισμού του ενζυματικού υπεροξειδίου (enzymatic hydroperoxide assay), των προϊόντων
τελικήςοξείδωσηςτωνπρωτεϊνών(advancedoxidative
proteinproductsassay)καιτωντελικώνπροϊόντωνγλυκοζυλίωσης(advancedglycationendproductsassay).8
Αξίζει να αναφερθεί ότι ενώ διαπιστώθηκε διαφορά
στιςτιμέςτηςρΑβμεταξύτωνπαχύσαρκωνκαιφυσιολογικώνατόμων,καισυσχέτισητηςρΑβμετοουρικόοξύ,
δεδιαπιστώθηκεσημαντικήδιαφοράστιςτιμέςτουουρικούοξέοςμεταξύτωνδύοομάδων.Μίαπιθανήεξήγησηείναιότιταπαχύσαρκαάτομαήτανστηνπλειοψηφία
τουςυγιή,δηλαδήδενεμφάνιζανάλλεςμεταβολικέςδιαταραχές(υπεργλυκαιμία,δυσλιπιδαιμία).Είναιγνωστόότι
τααυξημέναεπίπεδατουουρικούοξέοςσυνήθωςσυνυπάρχουνμετομεταβολικόσύνδρομο. 23
Συμπερασματικά, η μέτρηση της ισορροπίας μεταξύ οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών είναι δυνατό να μας
δώσει πληροφορίες για την κατάσταση του οξειδωτικού στρες σε άτομα με παχυσαρκία, καθώς διαπιστώθηκεότισυσχετίζεταιμεγνωστούςδείκτεςφλεγμονής.
Μελλοντικές εργασίες μπορεί να αποδείξουν την αξία
της ρΑβ στη διάγνωση ατόμων υψηλού κινδύνου για
αθηροσκλήρωσηκαιστηνπαρακολούθησητηςαπόκρισήςτουςστηθεραπευτικήαγωγή.
Βιβλιογραφία
1. Harrison D, Griendling KK, Landmesser U et al. Role of oxidative
stress in atherosclerosis. Am J Cardiol 2003, 91:7A–11A
2. Haidari M, Ali M, Gangehei L et al. Increased oxidative stress in atherosclerosis-predisposed regions of the mouse aorta. Life Sci 2010,
87:100–110
3. Vincent HK, Innes KE, Vincent KR. Oxidative stress and potential
interventions to reduce oxidative stress in overweight and obesity.
Diabetes Obes Metab 2007, 9:813–839
4. Dandona P, Aljada A. A rational approach to pathogenesis and treatment of type 2 diabetes mellitus, insulin resistance, inflammation,
and atherosclerosis. Am J Cardiol 2002, 90:27G–33G
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Σαρηγιάννηκαισυν
5. Levonen AL, Vahakangas E, Koponen JK et al. Antioxidant gene therapy for cardiovascular disease: current status and future perspectives.
Circulation 2008, 117:2142–2150
6. Schnabel R, Blankenberg S. Oxidative stress in cardiovascular disease: successful translation from bench to bedside? Circulation 2007,
116:1338–1340
7. Uno K, Nicholls SJ. Biomarkers of inflammation and oxidative stress
in atherosclerosis. Biomark Med 2010, 4:361–373
8. Alamdari DH, Paletas K, Pegiou T et al. A novel assay for the evaluation of the prooxidant-antioxidant balance, before and after antioxidant vitamin administration in type II diabetes patients. Clin
Biochem 2007, 40:248–254
9. Alamdari DH, Ghayour-Mobarhan M, Tavallaie S et al. Pro-oxidant
anti-oxidant balance as a new risk factor in patients with angiographically defined coronary artery disease. Clin Biochem 2008,
41:375–380
10. Ghayour-Mobarhan M, Alamdari DH, Moohebati M et al. Determination of pro-oxidant anti-oxidant balance after acute coronary
syndrome using a rapid assay: a pilot study. Angiology 2009, 60:657–
662
11. A fifth amendment for the Declaration of Helsinki. Lancet 2000,
356:1123
12. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M et al. Increased oxidative stress
in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004,
114:1752–1761
13. Mittal PC, Kant R. Correlation of increased oxidative stress to body
weight in disease-free post menopausal women. Clin Biochem 2009,
42:1007–1011
14. Urakawa H, Katsuki A, Sumida Y et al. Oxidative stress is associated
with adiposity and insulin resistance in men. J Clin Endocrinol Metab
2003, 88:4673–4676
15. Rytter E, Vessby B, Asgard R et al. Glycaemic status in relation to
oxidative stress and inflammation in well-controlled type 2 diabetes
subjects. Br J Nutr 2009, 101:1423–1426
16. Mohanty P, Hamouda W, Garg R et al. Glucose challenge stimulates reactive oxygen species (ROS) generation by leucocytes. J Clin
Endocrinol Metab 2000, 85:2970–2973
17. Dandona P, Mohanty P, Ghanim H et al. The suppressive effect of
dietary restriction and weight loss in the obese on the generation of
reactive oxygen species by leukocytes, lipid peroxidation, and protein
carbonylation. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86:355–362
18. Shin YA, Lee JH, Song W et al. Exercise training improves the antioxidant enzyme activity with no changes of telomere length. Mech Ageing
Dev 2008, 129:254–260
19. Perticone F, Ceravolo R, Candigliota M et al. Obesity and body fat
distribution induce endothelial dysfunction by oxidative stress: protective effect of vitamin C. Diabetes 2001, 50:159–165
20. Matsuzawa-Nagata N, Takamura T, Ando H et al. Increased oxidative
stress precedes the onset of high-fat diet-induced insulin resistance
and obesity. Metabolism 2008, 57:1071–1077
21. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS et al. Homeostasis model
assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting
plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985,
28:412–419
22. Tinahones FJ, Murri-Pierri M, Garrido-Sanchez L et al. Oxidative
stress in severely obese persons is greater in those with insulin resistance. Obesity (Silver Spring) 2009, 17:240–246
23. Riches PL, Wright AF, Ralston SH. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout. Hum Mol Genet 2009, 18:R177R184
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 26/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):25–33
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):25–33
Επίδραση
της αντιυπερτασικής
αγωγής στην πρόγνωση
ασθενών με υπερτασική
καρδιακή νόσο
Effects of antihypertensive
treatment on patient
prognosis with
hypertensive heart
disease
Θ.Δ. Γκόσιος,1 Δ. Παρχαρίδου,1
Γ. Ευθυμιάδης,1 Χ. Καρβούνης,1 Π. Γκελερής2
2
Th.D. Gossios,1 D. Parcharidou,1
G. Efthimiadis,1 Ch. Karvounis,1 P. Geleris2
1
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Γ΄ Καρδιολογική Κλινική, ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»,
Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο
Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
1
1st Cardiology Department, "AHEPA" General Hospital
of Thessaloniki, 23rd Cardiology Department, "Hippokration"
General Hospital of Thessaloniki, Medical School, Aristotle
University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
ΑΒSTRACT: Hypertensive heart disease (HHD) is
characterized by left ventricular hypertrophy (LVH),
myocardial disarray and collagen deposition in the
intracellular matrix, leading to myocardial fibrosis
and diastolic dysfunction. Electrocardiographic and
echocardiographic indices are used for the diagnosis
of HHD, whereas novel modalities such as cardiac
magnetic resonance are applied for its assessment.
HHD has substantial impact on patient's morbidity
and mortality, being linked to increased frequency
of major cardiovascular events, cardiovascular
death and also arrhythmogenic episodes, atrial
fibrillation and sudden cardiac death. Utility of
antihypertensive treatment, especially targeted at
renin angiotensin aldosterone system inhibition, has
proven efficacy in LVH regression with beneficial
effects on patients prognosis. Moreover, studies
have displayed that regression of myocardial
fibrosis with the use of antihypertensive treatment
is feasible. Additional benefits that derive from
treatment targeting the complete stratum of HHD
πΕρΙΛΗΨΗ: Η υπερτασική καρδιακή νόσος αποτελεί μια παθολογική οντότητα που εκδηλώνεται
με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας (ΥΑΚ), διαταραχή της αρχιτεκτονικής του καρδιακού μυός και
εναπόθεση κολλαγόνου στο μεσοκυττάριο χώρο που
οδηγεί σε μυοκαρδιακή ίνωση και διαστολική δυσλειτουργία. Ηλεκτροκαρδιογραφικοί και ηχοκαρδιογραφικοί δείκτες θέτουν τη διάγνωση της νόσου,
ενώ νεότερες μέθοδοι, όπως η καρδιακή μαγνητική
τομογραφία, αποτελούν χρήσιμα εργαλεία για την
αναλυτικότερη μελέτη της. Η εκδήλωση υπερτασικής καρδιακής νόσου έχει ισχυρό αντίκτυπο στη
θνητότητα και νοσηρότητα των υπερτασικών ασθενών, αυξάνοντας τη συχνότητα των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων, της εκδήλωσης καρδιακής
ανεπάρκειας, του καρδιαγγειακού θανάτου και αρρυθμιογενών επεισοδίων, κολπικής μαρμαρυγής και
αιφνιδίου θανάτου. Η χορήγηση αντιυπερτασικής
αγωγής, ιδίως φαρμάκων που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, έχει
αποδειχθεί ότι οδηγεί αποτελεσματικά σε υποστρο-
Θ.Δ. Γκόσιος
Ιατρείο Μυοκαρδιοπαθειών, Α΄ Καρδιολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης,
Στίλπωνος Κυριακίδη 1, 546 36 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης

Th.D. Gossios
Cardiomyopathies Laboratory, 1st Cardiology Department,
"AHEPA" General Hospital of Thessaloniki, Aristotle
University of Thessaloniki, 1 Stilponos Kyriakidi street,
GR-546 36 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
26 φή της ΥΑΚ, που αντικατοπτρίζεται σε οφέλη στην
πρόγνωση των ασθενών. Μελέτες έχουν αποδείξει
πως ο στόχος της υποστροφής της μυοκαρδιακής
ίνωσης, με παράλληλη βελτίωση της διαστολικής
δυσλειτουργίας, είναι εφικτός με τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής. Τα επιπρόσθετα οφέλη που
αναμένεται να προκύψουν από τη χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής στοχευμένης στη βελτίωση του
συνόλου των διαταραχών που χαρακτηρίζουν την
υπερτασική καρδιακή νόσο απομένει να ερευνηθούν
από μεγάλης κλίμακας προοπτικές μελέτες.
Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν
abnormalities remain to be investigated in large
scale prospective trials.
Λέξεις ευρετηρίου: Υπερτροφία αριστερής κοιλίας, μυοκαρδιακή ίνωση, διαστολική δυσλειτουργία, αρτηριακή
υπέρταση.
Key words: Left ventricular hypertrophy, myocardial
fibrosis, diastolic dysfunction, arterial hypertension.
1. Εισαγωγή
αυτή, η χορήγηση αντιυπερτασικής αγωγής, στοχευμένηςστηνυποστροφήτηςΥΑΚκαιτηςμυοκαρδιακής
ίνωσης, θα συνιστούσε θεραπευτική παρέμβαση με
πολλαπλάοφέλη.
Ηυπερτροφίατηςαριστεράςκοιλίας(ΥΑΚ)σευπερτασικούςασθενείςαποτελείτηφυσιολογικήαπάντηση
τουκαρδιακούμυόςσεσυνθήκεςλειτουργίαςυπόαυξημένομεταφορτίο,καθώςέχειαποδειχθείσυσχέτιση
τωνεπιπέδωντηςαρτηριακήςπίεσης(ΑΠ)μετησυχνότητα και το βαθμό αύξησης της μάζας της αριστεράς
κοιλίας.1Στηναρτηριακήυπέρταση(ΑΥ),όμως,ηυπερτροφίατωνμυοκαρδιακώνκυττάρωνσυνοδεύεταικαι
από αλλαγές της αρχιτεκτονικής και λειτουργίας του
καρδιακού μυός, όπως η πάχυνση του μέσου χιτώνα
τωνενδομυοκαρδιακώναρτηριδίων,ηδιαταραχήτης
αρχιτεκτονικήςτωνμυοκαρδιακώνινώνκαιηαυξημένη
απόπτωση.Επίσης,μεταβολέςστηδομήτουδιάμεσου
ιστού,μέσωαυξημένηςεναπόθεσηςκολλαγόνωνινών
στα μεσοκυττάρια διαστήματα, οδηγεί σε ποικίλου
βαθμούμυοκαρδιακήίνωσηκαιελάττωσητηςευενδοτότηταςτηςκαρδιάς.2Μεβάσηταπαραπάνω,φαίνεται
πως η ΥΑΚ και η μυοκαρδιακή ίνωση εντάσσονται σε
ένα σύνολο αιμοδυναμικών και νευροορμονικών μεταβολών της ΑΥ, και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο
στηφυσικήιστορίατωνυπερτασικώνασθενών,συνθέτονταςμιαενιαίαοντότητα,τηνυπερτασικήκαρδιακή
νόσο.
οιασθενείςμεΥΑΚεμφανίζουναυξημένηολικήκαι
καρδιαγγειακή θνητότητα 3,4 καθώς και υψηλότερο
κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου, καρδιακής
ανεπάρκειας (ΚΑ), καθώς και αγγειακού εγκεφαλικού
επεισοδίου(ΑΕΕ).Επίσης,διατρέχουναυξημένοκίνδυνο αρρυθμιογενών επεισοδίων, εμφάνισης κολπικής
μαρμαρυγής ή αιφνιδίου θανάτου. 5–9 Από την άποψη
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
2. Διαγνωστικά κριτήρια της ΥΑΚ
Η διάγνωση της ΥΑΚ με βάση τις πρόσφατες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Υπέρτασης βασίζεται σε
ηλεκτροκαρδιογραφικά(ΗΚΓ)ήσεηχοκαρδιογραφικά
κριτήρια.10
ΤοΗΚΓαποτελείοικονομικήκαιευρέωςδιαθέσιμημέθοδοστηνεκτίμησηκαιπαρακολούθησηυπερτασικών
ασθενών. Η διαπίστωση αθροίσματος SV1+RV5,6≥38
mm(SokolowLyonIndex)ήγινομένου[(SV3+RaVL)επί
τηδιάρκειαQRS]>2,440mm*ms(CornellCriteria)αποτελούν τους πλέον διαδεδομένους από μια πληθώρα
δεικτώνώστενατεθείηδιάγνωση(πίνακας1).Ακόμη,
ηπαρουσίαΗΚΓεικόναςδιαστολικήςφόρτισης(strain)
αριστεράς κοιλίας (κατάσπαση ST διαστήματος, ανάστροφαΤεπάρματα)συσχετίζεταιμεπαρουσίαΥΑΚ.Αν
καιείναιμέθοδοςμεχαμηλήευαισθησία(21–50%,αναλόγωςκριτηρίουπουχρησιμοποιείται,ειδικότητα95%),
ηδιαπίστωσηΥΑΚστοΗΚ Γ,όπωςκαιοιμεταβολέςτου
σεβάθοςχρόνου,συσχετίσθηκανμεαυξημένοκίνδυνο
καρδιαγγειακώνσυμβαμάτωνκαιθνητότητας.11–13
Η ηχοκαρδιογραφία επιτρέπει την ποσοτικοποίηση
τηςμάζαςτουκαρδιακούμυόςτηςαριστερήςκοιλίας,
αναλυτικότερη εκτίμηση της αναδιαμόρφωσης της
καρδιακής γεωμετρίας και αποτελεί μέθοδο υψηλότερης ευαισθησίας στην ανίχνευση της ΥΑΚ από το ΗΚΓ
(ευαισθησία 93%, ειδικότητα 95%), αν και υπόκειται
27
ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο
Πίνακας 1. Hλεκτροκαρδιογραφικοίδείκτεςυπερτροφίαςαριστερήςκοιλίας.
Δείκτης
Sokolow-Lyon
CornellVoltage
CornellProduct
Εικόναδιαστολικήςφόρτισης(strain)
Romhilt-EstesScore
ΥΑΚ≥5πόντοι
ΠιθανήΥΑΚ=4πόντοι
Framingham
LewisScoreSystem
MinessotaCode3-1
PERUGIA
RaVL
λόγοςRV6προςRV5
Gubner-Ungerleider
Ορισμός
SV1+RV5,6>3,8mV
RaVL+SV3>2,8mV
RaVL+SV3>2,0mV
(RaVL+SV3)×εύροςQRS>2440mm*ms
(RaVL+SV3+8mV)×εύροςQRS>2440mm*ms
ΚατάσπασηST>0,1mV,αρνητικάΤV2–V6
ΕύροςQRS>0,09ms–1πόντος
Αριστερήστροφήάξονα–2πόντοι
Διάτασηαριστερούκόλπου–3πόντοι
Εικόναstrain–3πόντοι
Υψηλάδυναμικά–3πόντοι
Εκόναstrain+έναεκτωνπαρακάτω:
R aVL>1,1mV,RI+SIII≥2,5mV,SV1,2+RV5,6>3,5mV,SV1,2≥2,5mV,
RV5,6≥2,5mV
(RI+SIII)–(SI+RIII)≥1,7mV
RV5,6>2,6ήRI≥2,0mVήRIII≥2,0mVήRaVL>1,2mV
SV3+RaVL>2,4mV
+εικόναstrainήRomhilt-Estes
SV3+RaVL>2,0mV
Score≥5πόντοι
RaVL>1,1mV
RV6/RV5>1
RI+SIII≥2,5mV
σε τεχνικούς περιορισμούς, όπως πτωχό ακουστικό
παράθυρο σε ορισμένους ασθενείς, ποικιλομορφία
μετρήσεων μεταξύ ερευνητών.13,14 ΥΑΚ διαγιγνώσκεταιότανημάζατηςαριστεράςκοιλίας[LeftVentricular
Mass Index (LVMI)] είναι ≥115 g/m2 στους άνδρες και
≥95 g/m2 στις γυναίκες (πίνακας 2). Η ΥΑΚ χαρακτηρίζεταιμορφολογικάβάσειτηςσχέσηςτουπάχουςτων
τοιχωμάτων της αριστερής κοιλίας προς την τελοδιαστολική της διάμετρο (Relative Wall Thickness, RWT).
Συνηθέστερα χρησιμοποιείται ο λόγος RWT=(πάχος
οπισθίου τοιχώματος+πάχος μεσοκοιλιακού διαφράγματος)/τελοδιαστολική διάμετρος αριστερής κοιλίας.
λόγος >0,42 και ≤0,42 οδηγεί στη διάκριση μεταξύ
συγκεντρικήςκαιέκκεντρηςΥΑΚαντίστοιχα,ενώηπαρουσία RWT>0,42 και φυσιολογικού LVMI ονομάζεται
συγκεντρικήαναδιαμόρφωση(πίνακας3).15
αποκαλύπτοντας ταυτόχρονα την παρουσία συνοδών
διαταραχώνσταενδομυοκαρδιακάαρτηριόλιακαιτις
μεταβολέςστημορφολογίατωνμυοκαρδιακώνκυττάρων, η πρόοδος όμως των μη επεμβατικών απεικονιστικώντεχνικών,όπωςτηςηχοκαρδιογραφίαςκαιτης
CMR,έχειπλέονπεριορίσειτορόλοτης.17
3. Μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης
Η μυοκαρδιακή ίνωση ανιχνεύεται ηχοκαρδιογραφικά ως παρουσία αυξημένης ηχοανακλαστικότητας
(backscatter signal) περιοχών του μυοκαρδίου όπου
απαντάταιινώδηςιστόςσεσύγκρισημετοφυσιολογικό
μυοκάρδιο.οιμετρήσειςμετημέθοδοαυτήεμφάνισαν
στενήσυσχέτισημεευρήματααπόενδομυοκαρδιακές
βιοψίες.18 Μια άλλη μέθοδος ανίχνευσης ίνωσης, η
οποία συσχετίσθηκε με ιστολογικά ευρήματα, είναι η
δειγματοληψία περιοχών του μυοκαρδίου και η ανάλυσή τους ως φάσμα συχνοτήτων της κλίμακας του
γκριμέσωηλεκτρονικούυπολογιστή(echoreflectivityvideodensitometry).Στημέθοδοαυτή,παρατηρήθηκε
αυξημένη ετερογένεια του μυοκαρδίου ασθενών με
ΥΑΚσεσχέσημεασθενείςμεφυσιολογικόπάχοςτοιχωμάτων.19οιπαραπάνωμέθοδοι,παράτημηεπεμβατική
τουςφύσηκαιτησχετικάαπλήμεθοδολογίατους,δεν
εφαρμόζονταιστηνκαθημερινήκλινικήπράξη,αποτελώνταςκυρίωςερευνητικάεργαλεία.
Η ενδομυοκαρδιακή βιοψία απετέλεσε τη μέθοδο εκλογής για τη μελέτη της μυοκαρδιακής ίνωσης
ΗCMRπαρέχειεικόνεςυψηλήςευκρίνειαςόσοναφορά στη μέτρηση των καρδιακών διαστάσεων και στη
νεότερες τεχνικές υπολογισμού της μάζας της αριστερής κοιλίας, όπως η ηχοκαρδιογραφία τριών διαστάσεωνκαιηκαρδιακήαξονικήκαιμαγνητικήτομογραφία(cardiacmagneticresonance,CMR),παρέχουν
ακριβέστερεςμετρήσειςμευψηλότερηευαισθησία,αλλάδενείναιακόμηευρέωςδιαθέσιμες.16
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
28 Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν
Πίνακας 2. ΤαξινόμησητηςβαρύτηταςτηςΥΑΚβάσειυπολογισμούτηςμάζαςτηςαριστερήςκοιλίας.15
Τιμές αναφοράς
Άνδρες
Γυναίκες
2
≤115g/m ≤95g/m2
Ήπια
Μέτρια
2
116–131g/m 96–108g/m2
Σοβαρή
2
≥149g/m2
≥122g/m2
132–148g/m 109–121g/m2
ΥΑΚ:Υπερτροφίααριστερήςκοιλίας
Πίνακας 3. ΤαξινόμησητηςΥΑΚβάσειλόγουπάχουςοπίσθιουτοιχώματος/πρόσθιουμεσοκοιλιακούτοιχώματοςκαιμάζας
τηςαριστερήςκοιλίας.15
RWT
LVMI
>0,42
≤0,42
Άνδρες
Γυναίκες
Συγκεντρικήαναδιαμόρφωση
Φυσιολογικήγεωμετρία
≤115g/m2
≤95g/m2
Συγκεντρικήυπερτροφία
Έκκεντρηυπερτροφία
>115g/m2
>95g/m2
ΥΑΚ:Υπερτροφίααριστερήςκοιλίας,RWT:RelativeWallThickness,LVMI:LeftVentricularMassIndex
γεωμετρία του καρδιακού μυός, ενώ με την ενδοφλέβιαχορήγησηγαδολινίου,τοοποίοκατανέμεταιστον
εξωκυττάριο χώρο, επιτυγχάνεται η ποσοτικοποίηση
της μυοκαρδιακής ίνωσης με ακρίβεια. Μια μελέτη
αποκάλυψε την παρουσία εστιών μυοκαρδιακής ίνωσηςσεόλεςτιςμορφέςΥΑΚ,είτεαυτήήτανσυνέπειαΑΥ
(50%) είτε αορτικής στένωσης (62%) ή υπερτροφικής
μυοκαρδιοπάθειας (72%). 20 Όπως και στις μυοκαρδιοπάθειες,έτσικαιστηνΑΥ,ηπαρουσίαίνωσηςφαίνεται
ναείναιεντοπισμένηπαράδιάχυτη.21Τοποσοστόκαθυστερημένηςπρόσληψηςγαδολινίουέχεισυσχετισθεί
ισχυράμετηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςαριστερής
κοιλίαςσεΥΑΚανεξαρτήτωςαιτιολογίας. 22Τέλος,πολλέςμελέτεςυποστηρίζουντησυσχέτισητηςπαρουσίας
ίνωσης με αυξημένη προδιάθεση εκδήλωσης κοιλιακώναρρυθμιώνκαιαιφνιδίουθανάτουσεμηισχαιμικές
μυοκαρδιοπάθειες,χωρίςόμωςπροςτοπαρόνναέχει
αποδειχθεί κάτι τέτοιο στην υπερτασική καρδιοπάθεια.23–25
Πέρααπότιςαπεικονιστικέςμεθόδους,είναιεφικτός
ο έμμεσος προσδιορισμός της μυοκαρδιακής ίνωσης
μέσωβιοχημικώνδεικτώνπουσχετίζονταιμετηνομοιόστασητουκολλαγόνου.οπροσδιορισμόςτωνεπιπέδωντωνπροπεπτιδίωντουπροκολλαγόνουτύπουικαι
ιιι(PICP,PINP,CITP,PιιινP),πουσχετίζονταιμετησύνθεσήτου,καθώςκαιενζύμωναποδόμησήςτου,όπωςτων
στρωματικών μεταλλοπρωτεϊνασών (MMP-1, MMP-2,
MMP-9)καιτουιστικούαναστολέατηςμεταλλοπρωτεϊνάσης1(TIMP-1),αντικατοπτρίζειτοβαθμόεναπόθεσης
κολλαγόνουστομυοκάρδιοκαισυσχετίζεταιμεαποτελέσματαπουπροκύπτουναπότηχρήσητωνπροανα 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
φερθεισών απεικονιστικών μεθόδων. 26,27 Καθώς η αύξησητουποσοστούκολλαγόνουτουκαρδιακούμυός
μπορείναοδηγήσεισεελαττωμένηευενδοτότητάτου
καιεκδήλωσηδιαστολικήςδυσλειτουργίας,ταεπίπεδα
των παραπάνω πεπτιδίων συσχετίσθηκαν με αύξηση
τελοδιαστολικήςπίεσηςστηναριστερήκοιλίαυπερτασικών ασθενών και με αυξημένη πιθανότητα εξέλιξης
σεσυστολικήΚΑ. 28–32
4. Επίδραση της υποστροφής της ΥΑΚ
στην πρόγνωση των ασθενών
ΈχειαποδειχθείότιηπαραμονήτηςΥΑΚπαράτηχορήγησηαντιυπερτασικήςαγωγής,επιβαρύνειτηνπρόγνωσητωνασθενώνόσοναφοράσταμηθανατηφόρα
καρδιαγγειακάσυμβάματα,ενώαντίθεταηυποστροφή
τηςσυσχετίσθηκεσημαντικάμεελάττωσητουαριθμού
τωνσυμβαμάτωνήδηαπότα2πρώταχρόνιαχορήγησηςαντιυπερτασικήςαγωγής.33,34ΌσοναφοράσταΑΕΕ,
ηπαραμονήήνεοεμφανιζόμενηΥΑΚσεασθενείςυπό
αντιυπερτασικήαγωγή,τριπλασίασετοσχετικόκίνδυνο ανεξαρτήτως επιπέδων 24ωρης ΑΠ και ηλικίας. 35
Επίσης,ηαπουσίαήυποστροφήΗΚΓεικόναςΥΑΚσυνδέεταιμεχαμηλότερηπιθανότηταδιάτασηςαριστερού
κόλπουκαικολπικήςμαρμαρυγής,ανεξάρτητααπότη
συνύπαρξηάλλωνπαραγόντωνκινδύνου. 36,37
Στη μελέτη LIFE, ερευνήθηκε η επίδραση της αντιυπερτασικήςαγωγής(λοσαρτάνηέναντιατενολόλης)
στα καρδιαγγειακά συμβάματα σε 9139 ασθενείς με
ΥΑΚ.ΗυποστροφήτηςΥΑΚπαρουσίασεγραμμικήσυσχέτισημεελάττωσηστοσύνθετοτελικόσημείοτης
ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο
29
μελέτης (καρδιαγγειακός θάνατος, οΕΜ, ΑΕΕ) ανεξάρτητα από τη χορηγούμενη αγωγή. 38 Στο ηχοκαρδιογραφικόσκέλοςτηςμελέτης,ηελάττωσητουLVMI,
ανεξαρτήτωςλαμβανόμενηςαγωγήςκαιλοιπώνπαραγόντων, οδήγησε σε χαμηλότερη κατά 38% καρδιαγγειακή θνητότητα, κατά 24% και 15% συχνότητα ΑΕΕ
καιοΕΜαντίστοιχα,ενώηολικήθνητότηταμειώθηκε
κατά28%. 39Σε8479ασθενείςτηςμελέτηςχωρίςιστορικό ΚΑ, η ελάττωση του γινομένου Cornell συνδυάστηκεεπίσηςμεστατιστικάσημαντικήελάττωσητων
νοσηλειώνγιαΚΑ.40
Enalapril Study Evaluating Regression of Ventricular
Enlargement),στηνοποίαμελετήθηκεηχοκαρδιογραφικάσε303ασθενείςηεπίδρασητηςχορήγησηςεναλαπρίλης έναντι νιφεδιπίνης-GITS (gastrointestinal treatment system) στην ΥΑΚ, διαπιστώθηκε ίδιου βαθμού
υποστροφήτουLVMIκαιστιςδύοομάδεςγιατονίδιο
βαθμόελάττωσηςτηςΑΠ.45Παρόμοιααποτελέσματα
είχε και η μελέτη ELVERA (Effects of Amlodipine and
Lisinopril on Left Ventricular Mass) σε 166 πρωτοδιεγνωσθέντεςυπερτασικούςασθενείς60–75ετών.Ηχορήγησηλισινοπρίληςέναντιαμλοδιπίνης,οδήγησεσε
παρόμοιουβαθμούυποστροφήτουLVMI.46
Στη μελέτη HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) μελετήθηκε η επίδραση της χορήγησης ραμιπρίλης έναντι εικονικού φαρμάκου στην ΗΚΓ διαπιστωμένηΥΑΚ8281ασθενώνυψηλούκαρδιαγγειακού
κινδύνου, νορμοτασικούς ή με ρυθμισμένη ΑΥ. Στην
ομάδατηςραμιπρίλης,σημειώθηκεμεγαλύτερουβαθμούυποστροφήτηςΥΑΚκαθώςκαιελάττωσητωνπρωτοεμφανιζόμενωνΗΚΓμεταβολών,ενδεικτικώνΥΑΚγια
τα ίδια επίπεδα ΑΠ ιατρείου μεταξύ των δύο ομάδων,
ανκαισευπομελέτητηςεμφανίσθηκεσημαντικότερη
ελάττωση της 24ωρης ΑΠ στην ομάδα της ραμιπρίλης.41,42 Η υποστροφή ή πρόληψη της ΥΑΚ έναντι της
παραμονής ή εμφάνισής της συσχετίσθηκε με στατιστικάσημαντικήελάττωσητηςολικήςθνητότητας,του
αιφνιδίου θανάτου, του καρδιαγγειακού θανάτου και
τηςεμφάνισηςσυμφορητικήςΚΑ.41
Τέλος, δύο μετα-αναλύσεις της επίδρασης της υποστροφής της ηχοκαρδιογραφικά διαπιστωμένης ΥΑΚ
στην ολική καρδιαγγειακή θνητότητα, έδειξαν παρόμοια αποτελέσματα, αναφέροντας υποδιπλασιασμό
τουσχετικούκινδύνου.43,44
5. Η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής
στην ΥΑΚ
Στις οδηγίες για την αντιμετώπιση της ΑΥ της
Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας/Ευρωπαϊκής
ΕταιρείαςΥπέρτασης,ανκαιαναφέρεταιπωςοβασικός
στόχοςείναιηρύθμισητηςΑΠανεξάρτητααπότηχορηγούμενηαγωγή,στηνπερίπτωσηύπαρξηςΥΑΚ,προτιμώμενη είναι η έναρξη αγωγής με αναστολείς ΜΕΑ
(α-ΜΕΑ),ανταγωνιστέςτηςαγγειοτενσίνηςιιΑΤ1(ΑΥΑ)
ήανταγωνιστέςδιαύλωνασβεστίου(ΑΑ).10
Η χορήγηση αγωγής που αναστέλλει το ΣρΑΑ έχει
μελετηθεί εκτενώς σε μεγάλες προοπτικές διπλές τυφλές μελέτες, αποδεικνύοντας σε μεγάλο βαθμό την
κεντρικήθέσηπουκατέχουνοια-ΜΕΑκαιοιΑΥΑ,καθώς και το σημαντικό ρόλο των ΑΑ στην υποστροφή
τηςΥΑΚέναντιτωνυπολοίπωναντιυπερτασικώνφαρμάκων.ΣτημελέτηPRESERVE(ProspectiveRandomized
Η επίδραση των α-ΜΕΑ στην πρόληψη ΥΑΚ φάνηκε και στη μελέτη BENEDICT (Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial) σε 816 υπερτασικούς
ασθενείςμεσακχαρώδηδιαβήτητύπου2.Ηχορήγηση
τραντολαπρίλης έναντι βεραπαμίλης βραδείας αποδέσμευσης, αν και είχε ως αποτέλεσμα μεγαλύτερη
πτώσητηςΑΠστηνομάδαπουελάμβανεα-ΜΕΑ,οδήγησεσεστατιστικάσημαντικήελάττωσητωνδεικτών
Sokolow-Lyon και του γινομένου Cornell στο 1ο έτος
παρακολούθησης,ακόμηκαιμετάτηστάθμισηγιαάλλουςπροδιαθεσικούςπαράγοντεςγιαεμφάνισηΥΑΚ.47
οσυνδυασμόςτωνα-ΜΕΑμεθειαζιδικάδιουρητικά
έχει επιπλέον ευεργετική δράση.48,49 ο συνδυασμός
περινδοπρίλης/ινδαπαμίδης υπερείχε της εναλαπρίλης στη μελέτη PIXCEL (Preterax in a Double-Blind
Controlled Study Versus Enalapril in LVH) και της ατενολόλης στη μελέτη REASON (Preterax in Regression
ofArterialStiffnessinaControlledDouble-BlindStudy)
όσον αφορά στους ηχοκαρδιογραφικούς δείκτες ΥΑΚ,
ανκαιστιςδύοαυτέςμελέτεςοσυνδυασμόςπέτυχεκαι
σημαντικότερηελάττωσητηςαρτηριακήςπίεσης.50,51
Σε πρόσφατες μετα-αναλύσεις φάνηκε πως οι ΑΥΑ
πιθανώς εμφανίζουν κάποιου βαθμού υπεροχή έναντιτωνυπόλοιπωναντιυπερτασικώνφαρμάκων,ιδίως
τωνβ-αποκλειστών,όσοναφοράστηνυποστροφήτης
ΥΑΚ.49,52 Πρέπει να τονισθεί πως στις κατευθυντήριες
οδηγίεςγιατηναντιμετώπισητηςΑΥ,υιοθετήθηκανεν
μέρειταπαραπάνωευρήματα,καθώςπροτείνεταιηχορήγησηα-ΜΕΑ,ΑΥΑκαιΑΑ,καιόχιτωνβ-αποκλειστών
γιατηνυποστροφήτηςΥΑΚ,χωρίςόμωςναπροτείνεται
κάποιαεκτων3ομάδωνωςπρώτηεπιλογή.10
Στη μελέτη LIFE, διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική υπεροχή της λοσαρτάνης έναντι της ατενολόλης
όσοναφοράστηνυποστροφήτηςΥΑΚγιαταίδιαεπίπεδα ελάττωσης της ΑΠ, ήδη από το πρώτο έτος θεραπείας,καιδιατήρησηαυτούτουαποτελέσματοςως
τηλήξητηςπεριόδουπαρακολούθησης. 53Ηυπεροχή
τηςλοσαρτάνηςστημελέτηαυτήοδήγησεσεβελτίωση της πρόγνωσης όσον αφορά στην καρδιαγγειακή
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
30 νοσηρότητακαιθνητότητα.54Παρόμοιααποτελέσματα
όσοναφοράστησύγκρισητωνδύοφαρμάκωνέδειξε
καιημελέτηREGAAL(RegressionwiththeAngiotensin
AntagonistLosartan),μετηνυπεροχήτηςλοσαρτάνης
έναντιτηςατενολόληςνασυνδυάζεταικαιμεσημαντικήελάττωσητωνεπιπέδωντωννατριουρητικώνπεπτιδίων.55ΣτατιστικάσημαντικήυποστροφήτηςΥΑΚμετη
χρήσητελμισαρτάνηςέναντικαρβεδιλόληςφάνηκεκαι
σεμιαμελέτη80ασθενώνμετηχρήσητρισδιάστατης
ηχοκαρδιογραφίας και CMR, παρά την ίδια ελάττωση
της 24ωρης ΑΠ και στις δύο ομάδες ασθενών. 56 Στη
μελέτηONTARGET(ONgoingTelmisartanAloneandin
Combination With Ramipril Global Endpoint Trial), σε
287ασθενείςπουελάμβαναντελμισαρτάνη,ραμιπρίλη
ήσυνδυασμότωνδύοφαρμάκωνκαιμελετήθηκανμε
CMR,δενεμφανίσθηκανδιαφορέςστοβαθμόελάττωσηςτουLVMI,πληνυπεροχήςτουσυνδυασμούέναντι
τηςτελμισαρτάνης(P=0,04).57Όσοναφοράόμωςστην
πρόληψητηςΥΑΚ,σεμιαανάλυσηόπουσυμμετείχαν
28.508 ασθενείς υψηλού κινδύνου από συνδυασμό
τωνμελετώνONTARGETκαιTRANSCEND(Telmisartan
RandomizedAssessmentStudyinACEIntolerantSubjects With Cardiovascular Disease), η τελμισαρτάνη
εμφάνισε μεγαλύτερου και στατιστικά σημαντικού
βαθμού αποτελεσματικότητα έναντι του εικονικού
φαρμάκουαλλάκαιέναντιτηςραμιπρίλης,χωρίςόμως
σε αυτή την περίπτωση να επιτύχει στατιστική σημαντικότητα. 58 Και στην περίπτωση αυτή, τονίσθηκε η
σημασία της πρωτοεμφανιζόμενης ΥΑΚ, καθώς αυτή
συσχετίσθηκεμεαύξησητουσχετικούκινδύνουκατά
77% για επίτευξη του σύνθετου τελικού σημείου της
μελέτης(καρδιαγγειακόςθάνατος,οΕΜ,ΑΕΕ,νοσηλεία
γιαΚΑ). 58Τέλος,συγκρίνονταςτηνκαντεσαρτάνηέναντι της αμλοδιπίνης στη μελέτη CASE-J (Candesartan
AntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan),σε4728
ασθενείςυψηλούκινδύνου,ασιατικήςκαταγωγής,από
τους οποίους οι 404 εμφάνιζαν ΥΑΚ, προέκυψε μεγαλύτερηελάττωσητουLVMIαπότονΑΥΑ,παρόλοπου
στηνομάδατηςαμλοδιπίνηςπαρατηρήθηκεμεγαλύτερηπτώσητηςΑΠ.οιδιαφορέςαυτέςμεταξύτωνδύο
ομάδων,όμως,δεναντικατοπτρίστηκανκαισεδιαφορέςόσοναφοράστηνπρόγνωσητωνασθενών,καθώς
παρουσιάσθηκεπαρόμοιαελάττωσητουσχετικούκινδύνουγιακαρδιαγγειακάσυμβάματα. 59
Σημαντικού βαθμού υποστροφή της ΥΑΚ φαίνεται
ναπροκαλούνκαινεότεραφάρμακαπουσυμμετέχουν
στηνανατολήτουΣρΑΑ,όπωςοαναστολέαςτηςρενίνηςαλισκιρένηκαιοανταγωνιστήςτωνυποδοχέωντης
αλδοστερόνηςεπλερενόνη.Ηαλισκιρένησυγκρίθηκε
με τη λοσαρτάνη και το συνδυασμό τους στη μελέτη
ALLAY (Aliskiren in Left Ventricular Hypertrophy,) η
οποίαχρησιμοποίησεCMRγιατονυπολογισμότωνμε 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν
ταβολώντουLVMIσε465ασθενείς.Καιστις3ομάδες
ασθενώνσημειώθηκεελάττωσητηςΑΠκαιυποστροφή
τηςΥΑΚ,χωρίςστατιστικάσημαντικέςδιαφορέςμεταξύ
τους.60Προςτοπαρόν,δενυπάρχουνολοκληρωμένες
μελέτεςεπιβίωσηςστιςοποίεςναφαίνεταιανηεπίδρασηαυτήτηςαλισκιρένηςστηνΑΠκαιτηνΥΑΚοδηγεί
καισεανάλογαοφέληγιατηνπρόγνωσητωνασθενών.
Στημελέτη4E(Eplerenone,Enalapril,andEplerenone/
Enalapril Combination Therapy in Patients with Left
Ventricular Hypertrophy), χορηγήθηκε επλερενόνη,
εναλαπρίληκαιοσυνδυασμόςτους,καιμελετήθηκεη
επίδρασήτουςστοLVMIμεχρήσηCMR.οσυνδυασμός
τωνδύοφαρμάκωνοδήγησεστημεγαλύτερηελάττωσητουLVMI,χωρίςαυτήνασυσχετισθείμετημεγαλύτερηπτώσηΑΠσεαυτήτηνομάδα,ενώηεναλαπρίλη
καιηεπλερενόνηεμφάνισανισότιμααποτελέσματα.61
6. Η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής
στη μυοκαρδιακή ίνωση
Αν και δεν υπάρχουν ακόμη μελέτες που να αποδεικνύουν βελτίωση της πρόγνωσης των ασθενών με
υπερτασική καρδιακή νόσο από την υποστροφή της
μυοκαρδιακής ίνωσης, η επίδραση της αντιυπερτασικής αγωγής στην εναπόθεση κολλαγόνου στο υπόστρωμα του καρδιακού μυός αποτελεί αντικείμενο
πολλώνερευνώνμεστόχοτηνπρόληψητηςΚΑκαιτων
αρρυθμιογενώνεπεισοδίωνσευπερτασικούςασθενείς.
Πρωτεύονταρόλοστηνυποστροφήτηςίνωσης,όπως
καιστηνΥΑΚ,παίζουνοιαναστολείςτουΣρΑΑ.62
Αρχικά, σε πειραματικά μοντέλα σε υπερτασικούς
επίμυες, ανιχνεύθηκε υποστροφή του φορτίου ίνωσης, καθώς και αύξηση της ενεργότητας της MMP-1,
βιοχημικού δείκτη αποδόμησης του κολλαγόνου που
αναστέλλεταιαπότηνΑιι,μετάαπότηχορήγησηλισινοπρίλης. οι μεταβολές αυτές συσχετίσθηκαν με βελτίωση της διαστολικής δυσλειτουργίας, ανεξάρτητα
απότηνελάττωσητουLVMI.63Ταπαραπάνωδεδομένα
επαληθεύθηκανσε65υπερτασικούςασθενείς,οιοποίοιυποβλήθηκανσεενδομυοκαρδιακήβιοψίακαικαρδιακόκαθετηριασμόκαθώςκαιηχοκαρδιογραφικήμελέτη.Ηχορήγησηλισινοπρίληςέναντιτηςχορήγησης
υδροχλωροθειαζίδης για 6 μήνες οδήγησε σε μεγαλύτερουβαθμούελάττωσητουποσοστούμυοκαρδιακής
ίνωσης,καθώςκαισεσημαντικήβελτίωσητωνδεικτών
διαστολικήςπλήρωσηςτηςαριστερήςκοιλίας,παρόλο
πουστιςδύοομάδεςηελάττωσητηςΑΠήτανίδιακαι
μάλισταστηνομάδατουδιουρητικούσημειώθηκεσημαντικότερη ελάττωση της μάζας των μυοκαρδιακών
κυττάρων.64Ταπαραπάνωστοιχείαοδήγησανστοσυμπέρασμαότισευπερτασικούςασθενείς,ημυοκαρδιακή ίνωση πιθανόν να διαδραματίζει σημαντικότερο
ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο
31
ρόλοαπότηνΥΑΚστηνεκδήλωσηδιαστολικήςδυσλειτουργίας.64 Ανάλογη αποτελεσματικότητα στην υποστροφή της ίνωσης έδειξε και η ιμιδαπρίλη, αφού πέτυχεταυτόχρονηελάττωσητουLVMIκαιτωνεπιπέδων
PIIIP, αποδεικνύοντας έτσι την ισχυρή συσχέτιση της
μεταβολήςτουLVMIκαιτηςελάττωσηςτωνεπιπέδων
βιοχημικώνδεικτώνίνωσης.65
διαστολικής δυσλειτουργίας και ΚΑ σε υπερτασικούς
ασθενείς, φαίνεται να υπάρχει πρόσφορο έδαφος για
τη διενέργεια μεγάλων προοπτικών μελετών που θα
συμβάλλουνστηνκαλύτερηκατανόησητηςεπίδρασης
της αντιυπερτασικής αγωγής στη φυσική πορεία της
υπερτασικής καρδιακής νόσου και το κλινικό όφελος
πουπροκύπτειαπόαυτή.
Σε μια μετα-ανάλυση, μελετήθηκαν 120 ενδομυοκαρδιακέςβιοψίεςυπερτασικώνασθενώνυπόαγωγή
με α-ΜΕΑ, ασθενών με άλλη αγωγή (εκτός αναστολέων ΣρΑΑ) και υγιών καρδιακών ιστών από μοσχεύματα (ομάδα ελέγχου), ενώ μια υποομάδα ασθενών
υποβλήθηκε και σε καρδιακό καθετηριασμό προς
προσδιορισμό των παραμέτρων διαστολικής πλήρωσης.Στατιστικάσημαντικάμικρότεροποσοστόίνωσης
βρέθηκεμεταξύυπερτασικώνυπόα-ΜΕΑέναντιυπερτασικώνσεάλληαγωγή.Ανκαιοιυπερτασικοίασθενείς
εμφάνιζανμεγαλύτερημάζαμυοκαρδιακώνκυττάρων
και ποσοστό ίνωσης σε σχέση με την ομάδα ελέγχου,
η διαστολική δυσλειτουργία συσχετίσθηκε μόνο με
τηνπαρουσίαυψηλούβαθμούίνωσης.66Τέλος,σεμια
ηχοκαρδιογραφικήμελέτη,43ασθενείςμεΥΑΚκαιδιαστολικήδυσλειτουργίατυχαιοποιήθηκανανάλογαμετο
βαθμόίνωσης(υψηλόςήχαμηλός)καιέλαβανβαλσαρτάνη για ένα έτος. Και στις δύο ομάδες διαπιστώθηκε
υποστροφή της ΥΑΚ, αλλά μόνο στην ομάδα υψηλής
ίνωσηςσημειώθηκεβελτίωσητωνπαραμέτρωνδιαστολικής δυσλειτουργίας και μυοκαρδιακής ίνωσης, υπογραμμίζονταςτησημασίατηςελάττωσηςτουφορτίου
κολλαγόνουστηβελτίωσητηςευενδοτότηταςτηςαριστερήςκοιλίας.67Ανάλογεςεπιδράσειςείχεκαιηλοσαρτάνησεμιαμελέτηπουχρησιμοποίησεδεδομένααπό
ενδομυοκαρδιακές βιοψίες 34 υπερτασικών ασθενών
γιατηνποσοτικοποίησητηςίνωσης.68
7. Συμπεράσματα
Ηυπερτασικήκαρδιακήνόσοςφαίνεταινααποτελεί
μέροςενόςσυνόλουνευροορμονικώνδιαταραχώνπου
συνοδεύουν την ΑΥ και οδηγούν σε μεταβολές τόσο
της αρχιτεκτονικής όσο και της λειτουργικότητας της
καρδιάςωςοργάνου-στόχου.Ηπαρούσατακτικήαντιμετώπισήςτους,μέσωτηςρύθμισηςτηςΑΠ,τηςπρόληψηςκαιυποστροφήςτηςΥΑΚ,φαίνεταιπωςβελτιώνει
τηνπρόγνωσητωνυπερτασικώνασθενών,παραβλέπει
όμως το επιπρόσθετο όφελος που ενδεχομένως να
προκύψειαπόθεραπευτικέςεπιλογέςστοχευμένεςτόσοστηβελτίωσητηςλειτουργίαςτουκαρδιακούμυός
όσοκαιστηνυποστροφήτουινώδουςυποστρώματός
του.Δεδομένηςτηςπροόδουτωντεχνικώνδιάγνωσης
καιμελέτηςτηςκαρδιακήςίνωσης,καθώςκαιτηςδιαφαινόμενης ιδιαίτερης σημασίας της στην εκδήλωση
Βιβλιογραφία
1. Cheng S, Xanthakis V, Sullivan LM et al. Correlates of
echocardiographic indices of cardiac remodeling over the adult
life course: longitudinal observations from the Framingham
Heart Study. Circulation 2010, 122:570–578
2. Cuspidi C, Ciulla M, Zanchetti A. Hypertensive myocardial
fibrosis. Nephrol Dial Transplant 2006, 21:20–23
3. Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implications
of echocardiographically determined left ventricular mass in the
Framingham Heart Study. N Engl J Med 1990, 322:1561–1566
4. Koren MJ, Devereux RB, Casale PN et al. Relation of left ventricular
mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated
essential hypertension. Ann Intern Med 1991, 114:345–352
5. Kannel WB, Gordon T, Castelli WP et al. Electrocardiographic left
ventricular hypertrophy and risk of coronary heart disease. The
Framingham study. Ann Intern Med 1970, 72:813–822
6. Aronow WS, Ahn C, Kronzon I et al. Congestive heart failure,
coronary events and atherothrombotic brain infarction in elderly
blacks and whites with systemic hypertension and with and
without echocardiographic and electrocardiographic evidence of
left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1991, 67:295–299
7. McLenachan JM, Henderson E, Morris KI et al. Ventricular
arrhythmias in patients with hypertensive left ventricular
hypertrophy. N Engl J Med 1987, 317:787–792
8. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ et al. Increased left
ventricular mass and hypertrophy are associated with increased
risk for sudden death. J Am Coll Cardiol 1998, 32:1454–1459
9. Verdecchia P, Reboldi G, Gattobigio R et al. Atrial fibrillation
in hypertension: predictors and outcome. Hypertension 2003,
41:218–223
10. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A et al. 2007 Guidelines for
the management of arterial hypertension: The Task Force for the
Management of Arterial Hypertension of the European Society of
Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology
(ESC). Eur Heart J 2007, 28:1462–1536
11. Levy D, Salomon M, D’ Agostino RB et al. Prognostic implications
of baseline electrocardiographic features and their serial changes
in subjects with left ventricular hypertrophy. Circulation 1994,
90:1786–1793
12. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Prognostic value of serial
electrocardiographic voltage and repolarization changes in essential hypertension: the HEART Survey study. Am J Hypertens 2007,
20:997–1004
13. Reichek N, Devereux RB. Left ventricular hypertrophy: relationship of anatomic, echocardiographic and electrocardiographic
findings. Circulation 1981, 63:1391–1398
14. Devereux RB, Bella J, Boman K et al. Echocardiographic left
ventricular geometry in hypertensive patients with electrocardiographic left ventricular hypertrophy: The LIFE Study. Blood
Press 2001, 10:74–82
15. Lang RM, Bierig M, Devereux RB et al. Recommendations for
chamber quantification. Eur J Echocardiogr 2006, 7:79–108
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
32 16. Celebi AS, Yalcin H, Yalcin F. Current cardiac imaging techniques
for detection of left ventricular mass. Cardiovasc Ultrasound 2010,
8:19
17. Ciulla M, Paliotti R, Hess DB et al. Echocardiographic patterns
of myocardial fibrosis in hypertensive patients: endomyocardial
biopsy versus ultrasonic tissue characterization. J Am Soc
Echocardiogr 1997, 10:657–664
18. Picano E, Pelosi G, Marzilli M et al. In vivo quantitative ultrasonic
evaluation of myocardial fibrosis in humans. Circulation 1990,
81:58–64
19. Bombardini T, Galli R, Paterni M et al. A videodensitometric study
of transmural heterogeneity of cyclic echo amplitude variation in
human myocardium. Am J Cardiol 1996, 78:212–216
20. Rudolph A, Abdel-Aty H, Bohl S et al. Noninvasive detection of
fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance
in different forms of left ventricular hypertrophy relation to
remodeling. J Am Coll Cardiol 2009, 53:284–291
21. Andersen K, Hennersdorf M, Cohnen M et al. Myocardial delayed
contrast enhancement in patients with arterial hypertension:
initial results of cardiac MRI. Eur J Radiol 2009, 71:75–81
22. Moreo A, Ambrosio G, De Chiara B et al. Influence of myocardial
fibrosis on left ventricular diastolic function: non-invasive
assessment by cardiac magnetic resonance and echo. Circ
Cardiovasc Imag 2009, 2:437–443
23. Adabag AS, Maron BJ, Appelbaum E et al. Occurrence and
frequency of arrhythmias in hypertrophic cardiomyopathy in
relation to delayed enhancement on cardiovascular magnetic
resonance. J Am Coll Cardiol 2008, 51:1369–1374
24. Leonardi S, Raineri C, De Ferrari GM et al. Usefulness of cardiac
magnetic resonance in assessing the risk of ventricular arrhythmias
and sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy.
Eur Heart J 2009, 30:2003–2010
25. O’Hanlon R, Grasso A, Roughton M et al. Prognostic significance
of myocardial fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll
Cardiol 2010, 56:867–874
26. Maceira AM, Barba J, Varo N et al. Ultrasonic backscatter and
serum marker of cardiac fibrosis in hypertensives. Hypertension
2002, 39:923–928
27. Ho CY, López B, Coelho-Filho OR et al. Myocardial fibrosis as
an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J
Med 2010, 363:552–563
28. Li-Saw-Hee FL, Edmunds E, Blann AD et al. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor metalloproteinase-1 levels in
essential hypertension. Relationship to left ventricular mass and
anti-hypertensive therapy. Int J Cardiol 2000, 75:43–47
29. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diagnosis of heart failure
with preserved ejection fraction: improved accuracy with the use
of markers of collagen turnover. Eur J Heart Fail 2009, 11:191–
197
30. Martos R, Baugh J, Ledwidge M et al. Diastolic heart failure:
evidence of increased myocardial collagen turnover linked to
diastolic dysfunction. Circulation 2007, 115:888–895
31. González A, López B, Querejeta R et al. Filling pressures and
collagen metabolism in hypertensive patients with heart failure
and normal ejection fraction. Hypertension 2010, 55:1418–1424
32. López B, González A, Querejeta R et al. Alterations in the pattern
of collagen deposition may contribute to the deterioration of
systolic function in hypertensive patients with heart failure. J Am
Coll Cardiol 2006, 48:89–96
33. Muiesan ML, Salvetti M, Rizzoni D et al. Persistence of left
ventricular hypertrophy is a stronger indicator of cardiovascular
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Δ.Γκόσιοςκαισυν
events than baseline left ventricular mass or systolic performance:
10 years of follow-up. J Hypertens Suppl 1996, 14:43–49
34. Pierdomenico SD, Lapenna D, Cuccurullo F. Regression of
echocardiographic left ventricular hypertrophy after 2 years of
therapy reduces cardiovascular risk in patients with essential
hypertension. Am J Hypertens 2008, 21:464–470
35. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R et al. Regression of left
ventricular hypertrophy and prevention of stroke in hypertensive
subjects. Am J Hypertens 2006, 19:493–499
36. Okin PM, Gerdts E, Wachtell K et al. Relationship of left
atrial enlargement to persistence or development of ECG left
ventricular hypertrophy in hypertensive patients: implications
for the development of new atrial fibrillation. J Hypertens 2010,
28:1534–1540
37. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB et al. Regression of
electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased
incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with
hypertension. JAMA 2006, 296:1242–1248
38. Okin PM, Devereux RB, Jern S et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive treatment and the prediction of major cardiovascular events.
JAMA 2004, 292:2343–2349
39. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E et al. Prognostic significance
of left ventricular mass change during treatment of hypertension.
JAMA 2004, 292:2350–2356
40. Okin PM, Devereux RB, Harris KE et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy is associated with less
hospitalization for heart failure in hypertensive patients. Ann
Intern Med 2007, 147:311–319
41. Mathew J, Sleight P, Lonn E et al. Reduction of cardiovascular risk
by regression of electrocardiographic markers of left ventricular
hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme inhibitor
ramipril. Circulation 2001, 104:1615–1621
42. Svensson P, de Faire U, Sleight P et al. Comparative effects of
ramipril on ambulatory and office blood pressures: a HOPE
Substudy. Hypertension 2001, 38:28–32
43. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Risk reduction after regression of
echocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertension:
a meta-analysis. Am J Hypertens 2010, 23:876–881
44. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C et al. Changes in cardiovascular
risk by reduction of left ventricular mass in hypertension: a metaanalysis. Am J Hypertens 2003, 16:895–899
45. Devereux RB, Palmieri V, Sharpe N et al. Effects of once-daily
angiotensin-converting enzyme inhibition and calcium channel
blockade-based antihypertensive treatment regimens on left
ventricular hypertrophy and diastolic filling in hypertension: the
prospective randomized enalapril study evaluating regression
of ventricular enlargement (preserve) trial. Circulation 2001,
104:1248–1254
46. Terpstra WF, May JF, Smit AJ et al. Long-term effects of amlodipine
and lisinopril on left ventricular mass and diastolic function in
elderly, previously untreated hypertensive patients: the ELVERA
trial. J Hypertens 2001, 19:303–309
47. Ruggenenti P, Iliev I, Costa GM et al. Preventing left ventricular
hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type
2 diabetes: a prespecified analysis of the Bergamo Nephrologic
Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabet Care 2008,
31:1629–1634
48. Dahlöf B, Hansson L. Regression of left ventricular hypertrophy
in previously untreated essential hypertension: different effects
of enalapril and hydrochlorothiazide. J Hypertens 1992, 10:1513–
1524
ΑνΤιΥΠΕρΤΑΣιΚΗΑΓΩΓΗΣΤΗνΥΠΕρΤΑΣιΚΗΚΑρΔιΑΚΗνοΣο
33
49. Fagard RH, Celis H, Thijs L et al. Regression of left ventricular
mass by antihypertensive treatment: a meta-analysis of randomized comparative studies. Hypertension 2009, 54:1084–1091
50. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P et al. Perindopril/indapamide
combination more effective than enalapril in reducing blood
pressure and left ventricular mass: the PICXEL study. J Hypertens
2005, 23:2063–2070
51. de Luca N, Mallion JM, O’Rourke MF et al. Regression of
left ventricular mass in hypertensive patients treated with
perindopril/indapamide as a first-line combination: the REASON
echocardiography study. Am J Hypertens 2004, 17:660–667
52. Klingbeil AU, Schneider M, Martus P et al. A meta-analysis of
the effects of treatment on left ventricular mass in essential
hypertension. Am J Med 2003, 115:41–46
53. Devereux RB, Dahlöf B, Gerdts E et al. Regression of hypertensive
left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol:
the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 2004, 110:1456–1462
54. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE et al. Cardiovascular
morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial
against atenolol. Lancet 2002, 359:995–1003
55. Dahlof B, Zanchetti A, Diez J et al. Effects of losartan and atenolol
on left ventricular mass and neurohormonal profile in patients
with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. J
Hypertens 2002, 20:1855–1864
56. Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L et al. Three-dimensional
echocardiographic and magnetic resonance assessment of the
effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J
Hypertens 2005, 18:1563–1569
57. Cowan BR, Young AA, Anderson C et al. Left ventricular mass
and volume with telmisartan, ramipril, or combination in patients
with previous atherosclerotic events or with diabetes mellitus
[from the ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With
Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET)]. Am J Cardiol
2009, 104:1484–1489
58. Verdecchia P, Sleight P, Mancia G et al. Effects of telmisartan,
ramipril, and their combination on left ventricular hypertrophy
in individuals at high vascular risk in the Ongoing Telmisartan
Alone and in Combination With Ramipril Global End Point Trial
and the Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE
Intolerant Subjects With Cardiovascular Disease. Circulation
2009, 120:1380–1389
59. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K et al. ARB candesartan and CCB
amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Rev
Cardiovasc Ther 2008, 6:1195–1201
60. Solomon SD, Appelbaum E, Manning WJ et al. Effect of the direct
Renin inhibitor aliskiren, the Angiotensin receptor blocker losartan,
or both on left ventricular mass in patients with hypertension and
left ventricular hypertrophy. Circulation 2009, 119:530–537
61. Pitt B, Reichek N, Willenbrock R et al. Effects of eplerenone,
enalapril, and eplerenone/enalapril in patients with essential
hypertension and left ventricular hypertrophy: the 4E-left
ventricular hypertrophy study. Circulation 2003, 108:1831–1838
62. Díez J. Diagnosis and treatment of myocardial fibrosis in
hypertensive heart disease. Circ J 2008, 72(Suppl A):8–12
63. Brilla CG, Matsubara L, Weber KT. Advanced hypertensive heart
disease in spontaneously hypertensive rats. Lisinopril-mediated
regression of myocardial fibrosis. Hypertension 1996, 28:269–
275
64. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-mediated regression of
myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease.
Circulation 2000, 102:1388–1393
65. Sasaguri M, Noda K, Tashiro E et al. The regression of left
ventricular hypertrophy by imidapril and the reduction of serum
procollagen type III amino-terminal peptide in hypertensive
patients. Hypertens Res 2000, 23:317–322
66. Brilla CG, Rupp H, Maisch B. Effects of ACE inhibition versus nonACE inhibitor antihypertensive treatment on myocardial fibrosis
in patients with arterial hypertension. Retrospective analysis of
120 patients with left ventricular endomyocardial biopsies. Herz
2003, 28:744–753
67. Mizuta Y, Kai H, Mizoguchi M et al. Long-term treatment with
valsartan improved cyclic variation of the myocardial integral
backscatter signal and diastolic dysfunction in hypertensive
patients: the echocardiographic assessment. Hypertens Res 2008,
31:1835–1842
68. Díez J, Querejeta R, López B et al. Losartan-dependent regression of
myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular
chamber stiffness in hypertensive patients. Circulation 2002,
105:2512–2517
Ημερομηνία Υποβολής 29/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 23/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
34 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):34–39
E.Tζατζάκηκαισυν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):34–39
Το εγκεφαλικό
νατριουρητικό πεπτίδιο
στη χρόνια νεφρική νόσο
τελικού σταδίου
Use of brain natriuretic
peptide in end-stage
renal disease
Ε. Τζατζάκη,1 Γ. Γιαννακούλας,1
Β. Καμπερίδης,1 Ζ. Παππά,1
Δ. Καπουκρανίδου,2 Χ. Καρβούνης,1
Ι. Στυλιάδης1
1
R E V I E W
E. Tzatzaki,1 G. Giannakoulas,1
V. Kamperidis,1 Z. Pappa,1
D. Kapoukranidou,2 H. Karvounis,1
I. Styliadis1
1
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
2
Εργαστήριο Φυσιολογίας, Ιατρική Σχολή, Αριστοτέλειο
Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
1st Cardiology Department, "AHEPA" University General
Hospital of Thessaloniki, 2Laboratory of Physiology, Medical
School, Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
πΕρΙΛΗΨΗ: Το εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο
(ΒΝP) είναι ένα αγγειοδραστικό πεπτίδιο που συμβάλλει στη ρύθμιση του ισοζυγίου νατρίου-ύδατος. Ανήκει
σε ένα ευρύτερο ρυθμιστικό σύστημα και εκτός από τα
αγγεία δρα στην καρδιά, στους νεφρούς και στους ενδοκρινείς αδένες. Τα επίπεδα του ΒΝP στον ορό αποτελούν έναν αξιόπιστο δείκτη διάγνωσης και πρόγνωσης
της καρδιακής ανεπάρκειας, γεγονός που το καθιστά
πολύ χρήσιμο εργαλείο για τους καρδιολόγους. Τόσο
η καρδιακή ανεπάρκεια όσο και η νεφρική ανεπάρκεια
συμβάλλουν στην απελευθέρωση και ενεργοποίηση
του BNP. Ιδιαίτερα στους ασθενείς που πάσχουν από
χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ), προστίθενται διάφοροι
επιπλέον παράγοντες όπως η υπέρταση, ο σακχαρώδης
διαβήτης, οι μεταβολικές διαταραχές, η υπερφόρτωση
του όγκου, που επηρεάζουν τα επίπεδα του ΒΝP στον
ορό και τη διαγνωστική του αξία. Η αξιοπιστία του
BNP σε ασθενείς με ΧΝΝ, ιδιαίτερα σε όσους υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, βρίσκεται υπό διερεύνηση. Γι'
αυτό και πολλοί ερευνητές οδηγούνται στο συμπέρασμα πως ο προσδιορισμός διαγνωστικών τιμών είναι
απαραίτητος ώστε να μπορεί να χρησιμοποιηθεί και σε
ασθενείς με ΧΝΝ.
ΑΒSTRACT: Brain natriuretic peptide (BNP) is a
vasoactive peptide, which controls the balance of
water and sodium. It belongs to a regulatory system
and acts in heart, kidneys, endocrine glands as well as
vessels. Plasma BNP levels are a reliable marker for the
diagnosis and prognosis of heart failure, something that
makes this biomarker a very useful tool for cardiologists.
Heart failure as well as renal failure both contribute
in BNP release and activation. There are many factors
in patients with chronic kidney disease (CKD), like
hypertension, diabetes, metabolic disorders, arterial
stiffness, volume overload, which may influence serum
BNP levels. All these conditions lead to increased
BNP concentration, making it difficult to use it as an
accurate biomarker. The value of BNP in CKD patients,
especially in those undergoing haemodialysis, is under
investigation. Many investigators have come to the
conclusion that it is important to find cut of values, in
order to make BNP valuable in renal failure.
Λέξεις ευρετηρίου: Εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο, νεφρική ανεπάρκεια, καρδιακή ανεπάρκεια.
Key words: Brain natriuretic peptide, renal failure, heart
failure.

Ε. Τζατζάκη
Α΄ Καρδιολογική Κλινική, ΠΓΝ Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ»,
Αιγαίου 8, 562 24 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]

 2011
2011 Ελληνική
Ελληνική Εταιρεία
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης
Ε. Tzatzaki
1st Cardiology Department, "AHEPA" University General
Hospital of Thessaloniki, 8 Aigaiou street, GR-562 24
Thessaloniki, Greece, e-mail: [email protected]
ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ
1. Εισαγωγή
Μεγάλοςαριθμόςασθενώνεμφανίζειδιαφόρουβαθμούκαρδιακήκαινεφρικήδυσλειτουργία.1Πρωτογενείς
διαταραχές του ενός ή του άλλου οργάνου οδηγούν
δευτερoγενώς σε δυσλειτουργία του δεύτερου, μέσω
ενεργοποίησης διαφόρων νευροορμονικών μηχανισμών. 2 Μια καρδιά που νοσεί, επηρεάζει ποικιλοτρόπως τη νεφρική λειτουργία, καθώς επίσης η έκπτωση
της νεφρικής λειτουργίας έχει σοβαρές επιπτώσεις
στην καρδιακή λειτουργικότητα.4 Αυτές οι παρατηρήσειςαφορούνστηνπαθοφυσιολογικήβάσηγιαμια
κλινικήοντότηταγνωστήωςκαρδιονεφρικόσύνδρομο
(cardiorenalsyndrome). 3
2. Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί καρδιακής
δυσλειτουργίας σε ασθενείς με ΧΧΝ
Έχουν παρατηρηθεί διάφοροι μηχανισμοί οι οποίοι
συμβάλλουν στην εμφάνιση καρδιακής δυσλειτουργίαςσεασθενείςμεχρόνιανεφρικήνόσο(χνν)τελικού
σταδίουήστηνεπιδείνωσηαυτήςεφόσονπροϋπήρχε.
Ανάμεσα στις κυριότερες επιπλοκές που παρατηρούνται, είναι η υπερτροφία της αριστερής κοιλίας που
ότανσυνυπάρχειμεδιάτασητηςαριστερήςκοιλίαςκαι
συστολική δυσλειτουργία, ονομάζεται ουραιμική καρδιοπάθεια.Ηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςαριστερής
κοιλίαςεμφανίζεταιστααρχικάστάδιατηςνόσου,ενώ
στη συνέχεια προστίθεται και συστολική δυσλειτουργία. Επίσης, σε ασθενείς τελικού σταδίου παρατηρείταιεπασβέστωσητουμιτροειδικούδακτυλίουκαιτης
αορτικής βαλβίδας, πνευμονική υπέρταση και στεφανιαία νόσος. 5 Η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης
διαβήτης,ηαναιμία,ηυπερφόρτωσητουόγκου,είναι
μερικοίμόνοαπότουςπαράγοντεςπουεπιδρούνστην
καρδιακή λειτουργικότητα και οδηγούν σε ελάττωση
τηςπαροχήςοξυγόνουστομυοκάρδιο,σεαύξησητου
προφορτίουκαισεαύξησηήελάττωσητουμεταφορτίου.5
Ελάττωση της παροχής οξυγόνου στο μυοκάρδιο:
οφείλεταικυρίωςστηνυπερτροφίατηςαριστερήςκοιλίας.Ηαύξησητηςμάζαςτηςαριστερήςκοιλίαςείναιη
πιοσυχνήκαρδιακήανωμαλία(80%)πουπαρατηρείται
σεασθενείςμεχνντελικούσταδίουπρινξεκινήσουν
θεραπεία υποκατάστασης. Η υπερτροφία της αριστερήςκοιλίαςείναιισχυρόςκαιανεξάρτητοςπαράγοντας
κινδύνουγιακαρδιαγγειακάσυμβάματατόσοστογενικόπληθυσμόόσοκαισεασθενείςμεχνν.ιδιαίτεροχαρακτηριστικόαυτώντωνασθενώνείναιπωςκαιοιδύο
μορφέςυπερτροφίας,έκκεντρηκαισυγκεντρική,είναι
παρούσες.Ηέκκεντρηεμφανίζεταιωςαποτέλεσματης
υπερφόρτωσηςτουόγκουκαιησυγκεντρικήωςαποτέλεσματηςυπέρτασηςκαιτηςαύξησηςτουμεταφορτί-
35
ου.Στηνεξέλιξηκαιεπιδείνωσητηςυπερτροφίαςσυμβάλλουνακόμαηαναιμία,ουπερπαραθυρεοειδισμός
και οι υψηλές συγκεντρώσεις της αγγειοτενσίνης ιι. 5
Στογενικόπληθυσμό,ηυπέρτασηαποτελείτηνκυριότερηαιτίαυπερτροφίαςτηςαριστερήςκοιλίας,ωστόσο
κλινικέςκαιπειραματικέςμελέτεςσεασθενείςμεχνν
τελικούσταδίουέχουνδείξειπωςυπερτροφίαπαρατηρείταικαισενορμοτασικούςασθενείς.6
Ηαθηροσκλήρωσηαναπτύσσεταιταχύτατασεασθενείς με χνν τελικού σταδίου. οφείλεται κυρίως στην
ουραιμία,πουοδηγείστοσχηματισμόκαιτηκυκλοφορίααθηροσκληρωτικώνπαραγόντων. 5Δευτεροπαθής
δυσλιπιδαιμία,9 διαταραχή του μεταβολισμού του
ασβεστίουκαιτουφωσφόρου,8καιενεργοποίησητου
ανοσοποιητικού συστήματος,9 είναι μερικές από τις
επιπλοκέςτιςουραιμίας.Αυτοίοιπαράγοντεςέρχονται
ναπροστεθούνστουςπαράγoντεςκινδύνουγιαεμφάνιση στεφανιαίας νόσου, που παρατηρούνται και σε
ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, όπως η
ηλικία,ηυπέρταση,τοκάπνισμα,τοαντρικόφύλοκαιη
αντίστασηστηνινσουλίνη.7Παρόλοπουηαθηροσκλήρωση είναι η κυριότερη αιτία μακροαγγειοπάθειας,
πολλέςαγγειακέςδιαταραχέςπαρατηρούνταισεασθενείς με χνν χωρίς να εμφανίζουν κλινικά σημαντική
αθηροσκληρυντική νόσο. Η μικροαγγειοπάθεια είναι
συχνότερηαπότημακροαγγειοπάθειασεαυτούςτους
ασθενείς.Συχνήεπίσηςεπιπλοκήείναιηεπασβέστωση
των αγγείων, στην οποία συμβάλλουν ο σακχαρώδης
διαβήτηςκαιηουραιμίαηοποίαοδηγείσεδιαταραχή
τουμεταβολισμούτουασβεστίουκαιτουφωσφόρου.5
οσυνδυασμόςτωνανωτέρωπαραγόντων,υπερτροφίατηςαριστερήςκοιλίας,υπέρταση,αναιμίακαιστεφανιαία νόσος, δυσχεραίνουν την παροχή οξυγόνου
στομυοκάρδιο.5
Αύξηση του προφορτίου:οιπερισσότεροιασθενείςμε
χνντελικούσταδίουείναιανουρικοίήέχουνελαττωμένηδιούρηση.Ηαύξησητουπροφορτίουοφείλεται
στηναύξησητουόγκουπουπαρατηρείταισταδιαστήματα μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης. 5 Αυτή η
περίσσεια υγρών αφαιρείται με την αιμοκάθαρση σε
προγραμματισμένες συνεδρίες που γίνονται συνήθως
δύο ή τρεις φορές την εβδομάδα. Με την αιμοκάθαρσηοιασθενείςεπανέρχονταιστοιδανικότουςβάρος,η
τιμήτουοποίουεξαρτάταιαπόπολλούςπαράγοντες.5
λανθασμένος υπολογισμός του ιδανικού βάρους οδηγείσεχρόνιαυπερφόρτωσηκαιέχεισοβαρέςεπιπτώσεις στην καρδιακή λειτουργικότητα.10 Άλλοι παράγοντεςπουεπηρεάζουντοπροφορτίοείναιηαναιμίακαι
η ροή στην αρτηριοφλεβική αναστόμωση. Η αναιμία
οφείλεται κυρίως στην ελαττωμένη σύνθεση ερυθροποιητίνηςκαιοδηγεί,λόγωαύξησηςτηςφλεβικήςεπαναφοράς,σεαύξησητουπροφορτίουκαι,λόγωαυξη 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
36 μένης συμπαθητικής δραστηριότητας και ινοτρόπων
παραγόντων, στην αύξηση της συσταλτικότητας της
αριστερήςκοιλίας.5
Μεταβολές στο μεταφορτίο:Ελάττωσητουμεταφορτίουπαρατηρείταικυρίωςμετάτηναιμοκάθαρση,όπου
οασθενήςεπανέρχεταιστοιδανικότουβάρος,καθώς
επίσηςκαιστηναναιμία,ηύπαρξητηςοποίαςοδηγείσε
ελάττωσητωναγγειακώναντιστάσεων. 5
Η αύξησητουμεταφορτίουοφείλεται στηνυπέρταση,τηναθηροσκλήρωση,τηδυσλειτουργίατουενδοθηλίου, τη διέγερση του συμπαθητικού και την υπερφόρτωσητουόγκουπουπαρατηρείταισταδιαστήματα
μεταξύτωνσυνεδριώναιμοκάθαρσης. 5
3. Νατριουρητικά πεπτίδια
Τανατριουρητικάπεπτίδιαείναιμιαοικογένειααγγειοδραστικώνπεπτιδίων,ρυθμίζουντοισοζυγίουνατρίου
καιύδατος,τοντόνοτωναγγείωνκαιαποτελούντμήμα
ενόςευρύτερουρυθμιστικούμηχανισμούπουενεργοποιείταιτόσοσεκαταστάσειςκαρδιακήςόσοκαινεφρικήςδυσλειτουργίας.11Σεαυτήντηνοικογένειαανήκουν
τοΑνρ(κολπικόήτύπουΑνατριουρητικόπεπτίδιο)και
τοβνρ(εγκεφαλικόήτύπουβνατριουρητικόπεπτίδιο),
που σχηματίζονται στους κόλπους και τις κοιλίες, καθώςκαιτοCNP(τύπουCνατριουρητικόπεπτίδιο),που
παράγεταιαπότοενδοθήλιοτωναγγείων.12
Τογονίδιοπουείναιυπεύθυνογιατοσχηματισμότου
βνρβρίσκεταιστοβραχύσκέλοςτουχρωμοσώματος1
στηνπεριοχή36,στηνυποπεριοχή2(1p36.2).13Σταμυοκαρδιακάκύτταρα,αρχικάσχηματίζεταιτοpre-proBNP
που αποτελείται από 134 αμινοξέα. Από αυτό προκύπτειτοproBNPμε108αμινοξέα,πουπαραμένειμετά
το σχηματισμό του μέσα στα αποθηκευτικά κυστίδια.
Ωςαπάντησησεδιάφορεςκαταστάσειςστιςοποίεςμεταβάλλεταικυρίωςητοιχωματικήτάση,τοproBNPδιασπάταισεέναενεργόμόριοτοBNP(32αμινοξέα)και
σεέναανενεργότονΤ-proBNP(76αμινοξέα),ταοποία
στησυνέχειααπελευθερώνονταιστηνκυκλοφορία.12
E.Tζατζάκηκαισυν
σύνδεση των πεπτιδίων ενεργοποιείται μια γουανυλική κυκλάση που οδηγεί στην αύξηση του cGMP μέσαστοκύτταρο.οιNPR-Cυποδοχείς(μοριακόβάρος
60–70kDa)εντοπίζονταιστοσπείραμα,στιςαγγειακές
δομέςτουνεφρού,σταεπινεφρίδια,στουςπνεύμονες,
στο ήπαρ, στο μυοκάρδιο και στο τοίχωμα των αγγείων.Αποτελούντο95%τωνNPRsστονεφρικόφλοιόκαι
πιθανολογείται πως συμμετέχουν στην κάθαρση των
πεπτιδίων,αφούμετάτηνενεργοποίησήτουςδενενεργοποιείταιδεύτεροαγγελιοφόροσύστημα.Εκτόςαπό
τους NPRs-C και τους νεφρούς, σημαντικό ρόλο στην
κάθαρσητωνπεπτιδίωνδιαδραματίζεικαιηουδέτερη
ενδοπεπτιδάση, μια μεταλλοπρωτεϊνάση που βρίσκεταιστουςπνεύμονεςκαιτουςνεφρούς.19,20Επίσης,παράγεταιαπότοενδοθήλιοτωναγγείωνκαιτηνκαρδιά.
Σεπαθολογικέςκαταστάσειςόπουπαρατηρείταικορεσμός των NPRs-C, η συνεισφορά της ουδέτερης ενδοπεπτιδάσηςστηνκάθαρσητωνπεπτιδίωνείναιιδιαίτερασημαντική.οχρόνοςημίσειαςζωήςτουβνρείναι22
λεπτά,ενώτουΑνρμόλις3λεπτά,καιαυτήηδιαφορά
εξηγείταιαπότηχαμηλήσυγγένειασύνδεσηςτουβνρ
μετουςNPRs-C,καθώςκαιτηβραδείαυδρόλυσήτου
απότιςενδοπεπτιδάσες(CNP≥Ανρ>βνρ).14
ΤοβνρσυνδέεταικυρίωςμετονNPR-A,ηενεργοποίηση του οποίου οδηγεί σε διαφορετικές δράσεις ανάλογαμετοόργανο-στόχο(πίνακας1).15–20
Σεασθενείςμεχρόνιακαρδιακήανεπάρκειαέχειπαρατηρηθεί αντίσταση στη δράση του βνρ στα διάφορα όργανα-στόχους και κυρίως στο νεφρό. Διάφοροι
μηχανισμοίέχουνπροταθείγιατηνεξήγησηαυτούτου
φαινομένου:20
1.Παραγωγήανώμαλωνμορφώνβνρ.
2.Ελάττωσητωνυποδοχέωντουβνρ.
3.Αύξησητηςαποδόμησηςτόσοτουβνραπόενδοπεπτιδάσεςόσοκαιτουδεύτερουαγγελιοφόρου,του
cGMP,απόφωσφοδιεστεράσες.
4.Ενεργοποίησηορμονικώνσυστημάτων,όπωςτοσύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης, το
συμπαθητικόνευρικόσύστημα,ηενδοθηλίνηκαιη
αντιδιουρητικήορμόνη,πουανταγωνίζονταιτηδράσητουβνρ.
Τοβνρωςενεργόμόριοσυνδέεταιμεειδικούςυποδοχείς και δρά σε διάφορα όργανα-στόχους. οι υποδοχείςτωννατριουρητικώνπεπτιδίωνβρίσκονταιστη
νεφρικήαρτηρία,στησπειροειδήζώνητουφλοιούτων
επινεφριδίων, στα σπειραματικά, μεσαγγειακά και επιθηλιακάκύτταρα,στααθροιστικάσωληνάρια,στοκεντρικόνευρικόσύστημακαιστοαγγειακόδίκτυο.15,16
Γιατουςενήλικες,οιφυσιολογικέςτιμέςτουβνρείναι
<100ng/LκαιτουNT-proBNP<300ng/L,καιοποιαδήποτε μεταβολή θέτει την υποψία καρδιακής δυσλειτουργίας(πίνακας2).21
Έχουναναγνωριστεί3τύποιυποδοχέων,οnatriuretic
peptide A receptor (NPR-A), ο natriuretic peptide β
receptor (NPR-β) και ο natriuretic peptide C receptor
(NPR-C). οι NPR-A και NPR-β είναι διαμεμβρανικές
πρωτεΐνες με μοριακό βάρος 120~140 kDa. Μετά τη
Στη βιβλιογραφία αναφέρονται και περιπτώσεις
ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια και φυσιολογικές
τιμές βνρ, φαινόμενο το οποίο μπορεί να παρατηρηθείσεδιάφορεςκαταστάσεις,όπωςηνεαρήηλικία,το
γυναικείο φύλο, η καλή νεφρική λειτουργία, η καλή
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
37
ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ
Πίνακας 1. οιδράσειςτουβνρσταόργανα-στόχοι.
Όργανο στόχος
Δράση
νεφροί
ΑύξησηGFR,μέσωαγγειοδιαστολήςστοπροσαγωγόκαιαγγειοσύσπασηςστοαπαγωγό
αρτηρίδιο
νατριούρηση,μέσωαναστολής:
1.Τηςανταλλαγήςνa-Ηστοεγγύςεσπειραμένοσωληνάριο
2.ΤηςσυμμεταφοράςNa-Clστοάπωεσπειραμένοσωληνάριο
3.Τωνδιαύλωννατρίουστααθροιστικάσωληνάρια
Διούρηση,μέσωαναστολήςτηςδράσηςτηςADHστααθροιστικάσωληνάρια
Καρδιά
Μείωσητουπροφορτίουκαιελάττωσητηςκαρδιακήςπαροχής
Αναστολήαναδιαμόρφωσης
Αγγεία
Αγγειοδιαστολή
Ελάττωσητωντριχοειδικώναντιστάσεων
Μείωσηπροφορτίουκαιμεταφορτίου
Ενδοκρινείςαδένες
Καταστολήτουσυστήματοςρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης,τουσυμπαθητικού
νευρικούσυστήματος,τηςαντιδιουρητικήςορμόνης,τηςενδοθηλίνης
Κυτταρικόεπίπεδο
Αναστολήτουπολλαπλασιασμούτωνλείωνμυϊκώνκυττάρων
Αναστολήαυξητικώνπαραγόντωνπουσυμβάλλουνστηνυπερτροφίατωνκαρδιακών
μυϊκώνινών
Πίνακας 2.ΑλγόριθμοςγιατηχρήσητωνBNPκαιNT-proBNPστηδιάγνωσητηςκαρδιακήςανεπάρκειας.
Αποκλεισμός ΚΑ
BNP<100ng/L
NT-proBNP<300ng/L
Περαιτέρω διερεύνηση
BNP100–400ng/L
NT-proBNP
<450ng/L(<50ετών)
<900ng/L(50–75ετών)
<1800ng/L(>75ετών)
Τιμές διαγνωστικές για ΚΑ
BNP>400ng/L
NT-proBNP
>450ng/L(<50ετών)
>900ng/L(50–75ετών)
>1800ng/L(>75ετών)
λειτουργικότητατηςαριστερήςκοιλίαςκαιηκαρδιακή
ανεπάρκειαμηισχαιμικήςαιτιολογίας. 22
δεν είναι ευρέως αποδεκτές και δε χρησιμοποιούνται
στηνκλινικήπράξη.23,24
Έχουν ωστόσο παρατηρηθεί μεταβολές στις τιμές
των πεπτιδίων και σε παθολογικές καταστάσεις ανεξάρτητες με την καρδιακή λειτουργικότητα, όπως σε
δυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίας,στεφανιαίανόσο,
πνευμονική υπέρταση, οξεία πνευμονική εμβολή, σηπτικό shock, νεφρική νόσο, κίρρωση ήπατος, υπαραχνοειδήαιμορραγία,υπερθυρεοειδισμόκ.ά.
Το νΤ-proBNP είναι αξιόπιστος δείκτης έκπτωσης
τηςνεφρικήςλειτουργίας,ητιμήτουαυξάνεταικαθώς
ελαττώνεταιοGFR,αφούηκάθαρσήτουγίνεταικυρίωςαπότουςνεφρούς.Επίσης,ησταθερότητάτουκαιο
μεγάλοςχρόνοςημίσειαςζωήςαυξάνουνακόμαπερισσότεροτηναξιοπιστίατου.
4. Εγκεφαλικό νατριουρητικό πεπτίδιο
και νεφρική ανεπάρκεια
Η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει σημαντικάτιςτιμέςτωννατριουρητικώνπεπτιδίων,γι'αυτό και οι φυσιολογικές τιμές τους μεταβάλλονται ανάλογαμετηνέκπτωσητουGFR.ΈναςμικρόςαριθμόςμελετώνπροτείνουνορισμένεςτιμέςβνρκαινΤ-proBNP
ως φυσιολογικές ανάλογα με το στάδιο της χρόνιας
νεφρικήςνόσουπουβρίσκονταιοιασθενείς,τιμέςπου
Μπορείναχρησιμοποιηθείωςδιαγνωστικόςδείκτης
σταδιάφοραστάδιατηςχρόνιαςνεφρικήςνόσου,ωστόσοηδιαγνωστικήτουαξίααμφισβητείταιγιαασθενείς
τελικού σταδίου. Αυτό συμβαίνει γιατί η αύξηση των
επιπέδων του καθορίζεται σε ένα πολύ μεγάλο ποσοστόαπότηνελαττωμένηκάθαρση,εξαιτίαςτηςέκπτωσητηςνεφρικήςλειτουργίαςκαιτουρυθμούσπειραματικήςδιήθησης.Σεσυνδυασμόμετομεγάλοχρόνοημίσειαςζωήςκαιτηναδυναμίασύνδεσήςτουμεπρωτεΐνες,ησυγκέντρωσήτουστοπλάσμαείναιτόσουψηλή
πουπολλέςφορέςξεπερνάτηνκαμπύληκορεσμούκαι
δενμπορείναανιχνευτείαπόταδιάφορααντιδραστή 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
38 ρια. Επίσης, έχει παρατηρηθεί αδυναμία συσχέτισης
τωνμεταβολώντουόγκουσεασθενείςμεχνντελικού
σταδίουμετιςμεταβολέςτουνΤ-proBNP.25,26
Πολλοί ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα πως
ταεπίπεδατωνπεπτιδίωνμειώνονταισημαντικάμετά
τηναιμοκάθαρση, 34ενώορισμένοιπαρατήρησανπως
οιτιμέςτωνπεπτιδίωναυξάνονταιήπαραμένουναμετάβλητεςκατάτηδιάρκειατηςαιμοκάθαρσης.29,30
Αρκετέςμελέτες27,28αναφέρουνπωςσεασθενείςμε
χνντελικούσταδίου,υψηλάεπίπεδαβνρσχετίζονται
μεδυσλειτουργίακαιαύξησητηςμάζαςτηςαριστερής
κοιλίας, και χαμηλό κλάσμα εξώθησης. Επίσης, στην
πρώτη συνεδρία της εβδομάδας οι τιμές των πεπτιδίων τόσο πριν όσο και μετά την αιμοκάθαρση ήταν
πολύ υψηλότερες από αυτές της τελευταίας συνεδρίας. 31,33
Αρκετοί ερευνητές35 δεν παρατήρησαν συσχέτιση
μεταξύτηςμεταβολήςτουόγκουπρινκαιμετάτηναιμοκάθαρση,καιτωνμεταβολώντωνπεπτιδίων.27,28
Υπάρχουνδύομελέτεςπουεξέτασαντηναξιοπιστία
τουβνρκαιτουνΤ-proBNPαντίστοιχα,ωςδιαγνωστικώνδεικτώνκαρδιακήςδυσλειτουργίαςσεασθενείςμε
χνντελικούσταδίου.Στηνπρώτη,μελέτησαν56ασθενείς και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως χρησιμοποιώνταςωςόριοτο152pg/mLπριντηναιμοκάθαρση,το
βνρέχει81%ευαισθησίακαι83%ειδικότηταστηδιάγνωσητηςδυσλειτουργίαςτηςαριστερήςκοιλίας.Δεν
αξιολόγησαν όμως τις μεταβολές του όγκου. Στη δεύτερη,μελέτησαν62ασθενείςκαιπαρατήρησανπωςμε
όριοτο7200ng/Lμετάτηναιμοκάθαρση,τονΤ-proBNP
μπορείναχρησιμοποιηθείωςδείκτηςδυσλειτουργίας
τηςαριστερήςκοιλίαςμεευαισθησία80%και90%ειδικότητα.Σεαυτήτημελέτηπαρατηρείταιγιαπρώτηφοράστηβιβλιογραφίαδιαχωρισμόςτωνασθενώνσεδύο
κατηγορίες,σεαυτούςμεδυσλειτουργίατηςαριστερής
κοιλίαςκαισεαυτούςχωρίς.Καταλήγονταςστοσυμπέρασμα πως οι μεταβολές του νΤ-proBNP σε ασθενείς
μεδυσλειτουργίατηςαριστερήςκοιλίαςσχετίζονταιμε
τιςμεταβολέςτουόγκου. 36,37
5. Συμπεράσματα
Από τα παραπάνω συμπεραίνουμε πως παρά τις
εκτεταμένεςμελέτεςπουέχουνγίνειμέχρισήμερα,δεν
έχουνκαθοριστείανώτεραφυσιολογικάόριαγιατηδιάγνωσητηςκαρδιακήςδυσλειτουργίαςσεασθενείςμε
χνντελικούσταδίου.Δεναναφέρονταικαθορισμένες
τιμές αναφοράς, ώστε να χρησιμοποιείται το βνρ ως
διαγνωστικός δείκτης που να ξεχωρίζει την υπερυδάτωσηαπότηνκαρδιακήδυσλειτουργία.Σεαρκετέςμελέτεςαποκλείοντανασθενείςμεκαρδιακήανεπάρκεια
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E.Tζατζάκηκαισυν
καιίσωςαυτόναεξηγείγιατίοιμεταβολέςτωνπεπτιδίωνδενακολουθούσαντιςμεταβολέςτουόγκου.Όταν
δενπαρατηρείταιδιαταραχήτηςλειτουργικότηταςτης
αριστερήςκοιλίαςπαράτηνυπερφόρτωσητουόγκου,
οιπιέσειςπλήρωσηςδιατηρούνταισεφυσιολογικάεπίπεδα,καισεαυτέςτιςπεριπτώσειςοιτιμέςτωνπεπτιδίωνδεναυξάνονταισημαντικά
Βιβλιογραφία
1. Dar O, Cowie MR. Acute heart failure in the intensive care unit:
epidemiology. Crit Care Med 2008, 36(Suppl 1):S3–S8
2. Schrier RW. Cardiorenal versus renocardiac syndrome: is there a
difference? Nat Clin Pract Nephrol 2007, 3:637
3. Ronco C. Cardiorenal and renocardiac syndromes: clinical disorders in search of a systematic definition. Int J Artif Organs 2008,
31:1–2
4. Berl T, Henrich W. Kidney-heart interactions: epidemiology,
pathogenesis, and treatment. Clin J Am Soc Nephrol 2006, 1:8–18
5. Malνk J, Tuka V, Mokrejsova M et al. Mechanisms of chronic heart
failure development in end-stage renal disease patients on chronic
hemodialysis. Physiol Res 2009, 58:613–21
6. Rattazzi M, Puato M, Faggin E et al. New markers of accelerated
atherosclerosis in end-stage renal disease. J Nephrol 2003, 16:11–
20
7. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR et al. The prognostic value of
C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable
angina. N Engl J Med 1994, 331:417–24
8. Panichi V, Maggiore U, Taccola D et al. Interleukin-6 is a stronger
predictor of total and cardiovascular mortality than C-reactive
protein in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004,
19:1154–1160
9. Tonelli M, Wiebe N, Culleton B et al. Chronic kidney disease
and mortality risk: a systematic review. J Am Soc Nephrol 2006,
17:2034–2047
10. Urquhart BL, House AA. Assessing plasma total homocysteine in
patients with end-stage renal disease. Perit Dial Int 2007, 27:476–
488
11. De Bold AJ, Borenstein HB, Veress AT et al. A rapid and potent
natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial
extract in rats. Life Sci 1981, 28:89–94
12. Espiner EA, Richards AM, Yandle TG. Natriuretic hormones.
Endocrinol Metab Clin North Am 1995, 24:481–509
13. Takei Y. Does the natriuretic peptide system exist throughout the
animal and plant kingdom? Comp Biochem Physiol B Biochem Mol
Biol 2001, 129:559–573
14. McGrath MF, de Bold ML, de Bold AJ. The endocrine function of
the heart. Trends Endocrinol Metab 2005, 16:469–477
15. Ballermann BJ, Brenner BM, George E. Brown memorial lecture.
Role of atrial peptides in body fluid homeostasis. Circ Res 1986,
58:619–630
16. Brenner BM, Ballermann BJ, Gunning ME et al. Diverse biological actions of atrial natriuretic peptide. Physiol Rev 1990, 70:665–
699
17. Inagami T, Naruse M, Hoover R. Endothelium as an endocrine
organ. Annu Rev Physiol 1995, 57:171–189
18. Maack T. Receptors of atrial natriuretic factor. Annu Rev Physiol
1992, 54:11–27
19. Roques BP, Noble F, Daugé V et al. Neutral endopeptidase: structure, inhibition, and experimental and clinical pharmacology.
Pharmacol Rev 1993, 45:87–146
ΤοβνρΣΤΗχννΤΕλιΚοΥΣΤΑΔιοΥ
20. Abassi Z, Karram T, Ellaham S et al. Implications of the natriuretic
peptide system in the pathogenesis of heart failure: diagnostic and
therapeutic importance. Pharmacol Ther 2004, 102:223–241
21. Appel RG. Growth-regulatory properties of atrial natriuretic factor. Am J Physiol 1992, 262:F911–F918
22. Omland T. Advances in congestive heart failure management in
the intensive care unit: B-type natriuretic peptides in evaluation
of acute heart failure. Crit Care Med 2008, 36:S17–S27
23. McCullough PA, Duc P, Omland T et al. B-type natriuretic peptide and renal function in the diagnosis of heart failure: an analysis from the Breathing Not Properly Multinational Study. Am J
Kidney Dis 2003, 41:571–579
24. Anwaruddin S, Lloyd-Jones DM, Baggish A et al. Renal function,
congestive heart failure, and amino-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement: results from the ProBNP Investigation of
Dyspnea in the Emergency Department (PRIDE) Study. J Am Coll
Cardiol 2006 3, 47:91–97
25. Clerico A, Caprioli R, Del Ry S, Giannessi D. Clinical relevance
οf cardiac natriuretic peptides measured by means of competitive and non-competitive immunoassay methods n patients with
renal failure on chronic hemodialysis. Endocrinol Invest 2001,
24:24–30
26. Lee JA, Kim DH, Yoo SJ et al. Association between serum N-terminal pro-brain natriuretic peptide concentration and left ventricular dysfunction and extracellular water in continuous ambulatory
peritonealdialysis patients. Perit Dial Int 2006, 26:360–365
27. Flemmer M, Rajab H, Mathena T et al. Blood B-type natriuretic peptide and dialysis: present assessment and future analyses.
South Med J 2008, 101:1094–1100
28. Bargnoux AS, Klouche K, Fareh J et al. Prohormone brain natriuretic peptide (proBNP), BNP and N-terminal-proBNP circulating levels in chronic hemodialysis patients. Correlation with ventricular function, fluid removal and effect of hemodiafiltration.
Clin Chem Lab Med 2008, 46:1019–1024
39
29. Sommerer C, Heckele S, Schwenger V et al. Cardiac biomarkers are influenced by dialysis characteristics. Clin Nephrol 2007,
68:392–400
30. Biasioli S, Zamperetti M, Borin D et al. Significance of plasma
B-type natriuretic peptide in hemodialysis patients: blood sample
timing and comorbidity burden. ASAIO J 2007, 53:587–591
31. Naganuma T, Sugimura K, Wada S et al. The Prognostic Role of
Brain Natriuretic Peptides in Hemodialysis Patients. Am J Nephrol
2002, 22:437–444
32. Nishikimi T, Futoo Y, Tamano K et al. Plasma brain natriuretic
peptide levels in chronic hemodialysis patients: Influence of coronary artery disease. Am J Kidney Dis 2001, 37:1201–1208
33. Madsen LH, Ladefoged S, Corell P et al. N-terminal Pro Brain
Natriuretic Peptide Predicts Mortality in Patients With End-stage
Renal Disease in Hemodialysis. Kidney Int 2007, 71:548–554
34. Safley DM, Awad A, Sullivan RA et al. Changes in B-type natriuretic peptide levels in hemodialysis and the effect of depressed
left ventricular function. Adv Chronic Kidney Dis 2005, 12:117–
124
35. Lee SW, Song JH, Kim GA et al. Plasma brain natriuretic peptide
concentration on assessment of hydration status in hemodialysis
patient. Am J Kidney Dis 2003, 41:1257–1266
36. Zeng C, Wei T, Jin L, Wang L. Value of B-type natriuretic peptide
in diagnosing left ventricular dysfunction in dialysis-dependent
patients. Int Med J 2006, 36:552–557
37. David S, Kόmpers P, Seidler V et al. Diagnostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) for left ventricular dysfunction in patients with chronic kidney disease stage 5 on
haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1370–1377
Ημερομηνία Υποβολής 01/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
40 A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):40–46
R E V I E W
Θ.Γρίβακαισυν
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):40–46
Ο ρόλος των τελικών The role of advanced
προϊόντων μη ενζυμικής glycation end-products
γλυκοζυλίωσης at the development
στην ανάπτυξη of atherosclerosis
αθηρoσκλήρωσης in diabetes mellitus
στο σακχαρώδη διαβήτη type 2
τύπου 2
Θ. Γρίβα*, Ε. Θεοχαρίδου, Χ. Κουμαράς*,
Κ. Καργιώτης*, Ι. Ζωγράφου, Β. Άθυρος,
Α. Καραγιάννης
Th. Griva, E. Theocharidou, Ch. Koumaras,
K. Kargiotis, I. Zografou, V. Athyros,
A. Karagiannis
Β΄ Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική,
ΓΝ Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο», Αριστοτέλειο
Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Θεσσαλονίκη
2nd Propedeutic Indernal Medicine Clinic, "Hippokration"
General Hospital of Thessaloniki, Aristotle University
of Thessaloniki, Thessaloniki, Greece
πΕρΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί
ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου και οι
μακροαγγειακές επιπλοκές του ευθύνονται για το μεγαλύτερο ποσοστό της νοσηρότητας και θνησιμότητας
ασθενών με ΣΔ. Η μακροχρόνια έκθεση στην υπεργλυκαιμία οδηγεί σε μεταβολές σε κυτταρικό επίπεδο,
οι οποίες επάγουν την αθηροσκληρωτική διαδικασία.
Ένας από τους μηχανισμούς είναι ο σχηματισμός
των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης
(Advanced Glycation End-products, AGEs). Η μη ενζυμική γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών
επηρεάζει τη φυσιολογική λειτουργία τους και παρεμβαίνει στην αναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους.
Επιπρόσθετα, τα AGEs αλληλεπιδρούν με ειδικούς κυτταρικούς υποδοχείς (Receptor for Glycation Advanced
End-products, RAGE). Η αλληλεπίδραση των AGEs
με τον ειδικό υποδοχέα οδηγεί στην επαγωγή του οξειδωτικού στρες και στην προφλεγμονώδη ανταπόκριση
που οδηγεί στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσης. Εκτός
από τον RAGE των κυττάρων, στο πλάσμα ανιχνεύεται και το διαλυτό τμήμα των RAGE (soluble RAGE,
ΑΒSTRACT: Diabetes Mellitus (DM) is an independent risk factor for cardiovascular disease and its
macrovascular complications account for the majority
of morbidity and mortality among patients with DM.
Prolonged exposure to hyperglycemia induces alterations
at cellular level, which promotes the atherosclerotic
process. One of the mechanisms is the formation of
Advanced Glycation End-products (AGEs). Non
enzymatic glycosylation of proteins and lipoproteins
interfere with their normal functions and with their
receptor recognition. In addition, AGEs interact with
a specific cellular receptor (Receptor for Advanced
Glycation End-products, RAGE). The interaction of
AGEs with their specific receptor results in the induction
of oxidative stress and proinflammatory responses that
promote the development of atherosclerosis. Except the
cellular RAGE, in the circulation exists and the soluble
form of the RAGE (soluble RAGE, sRAGE), which acts
as scavenger receptor for circulating AGEs and inhibit
the interaction RAGE-ligand and her atherogenic
effect. A large number of trials support the importance
*ΥπότροφοςτηςΕλληνικήςΕταιρείαςΑθηροσκλήρωσης

Θ. Γρίβα
Τζαβέλλα 45, 542 49 Θεσσαλονίκη
e-mail: [email protected]
2011 Ελληνική
ΕλληνικήΕταιρεία
ΕταιρείαΑθηροσκλήρωσης
Αθηροσκλήρωσης
2011
Th. Griva
45 Tzabella street, GR-542 49 Thessaloniki, Greece
e-mail: [email protected]
ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
sRAGE), το οποίο δρα ως εκκαθαριστής, παγιδεύοντας
τα κυκλοφορούντα AGEs και αναστέλλοντας έτσι τη
σύνδεση AGE-RAGE και την αθηρογόνο δράση της.
Ένας μεγάλος αριθμός μελετών υποστηρίζει τη σημασία των AGEs, RAGEs και sRAGE στην ανάπτυξη της
αθηροσκλήρωσης, και τα καθιστά πιθανούς στόχους
μελλοντικών θεραπειών για την πρόληψη των αγγειακών επιπλοκών του ΣΔ.
41
of AGEs, RAGEs and sRAGE in the development of
atherosclerosis and identify them as potential target
for future treatment.
Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, αθηρoσκλήρωση, τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης,
υποδοχέας για τα τελικά προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης.
Key words: Diabetes, atherosclerosis, advanced glycation end-products, receptor for advanced glycation endproducts.
1. Εισαγωγή
τισμότωνπροϊόντωνAmadori,καιαυτάμέσωπεραιτέρωενδομοριακώνδιαδικασιώνμετατρέπονταιστατελικάπροϊόνταμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσης(AGEs).4Το
τελικόστάδιοείναιμηαντιστρεπτήαντίδρασηκαιέχει
χρονικήδιάρκειααπόμήνεςέωςχρόνια,σεαντίθεσημε
τααρχικάστάδιαπουδιαρκούναπόώρεςέωςημέρες.
οβαθμόςτηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσηςκαθορίζεται
απότησυγκέντρωσητηςγλυκόζηςκαιτοχρόνοέκθεσης,ανκαισημαντικόρόλοφαίνεταιναδιαδραματίζει
καιτοοξειδωτικόstress.2
Η επίπτωση του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) αυξάνεταιπαγκόσμιακαιηκαρδιαγγειακήνόσοςπαραμένειη
κύριααιτίανοσηρότηταςκαιθνησιμότηταςσεαυτούς
τουςασθενείς.1οΣΔαποτελείπαράγοντακαρδιαγγειακούκινδύνουκαιέναςαπότουςμηχανισμούςπουσύμφωναμεπρόσφατεςμελέτεςευθύνεταιγιατηνεπιταχυνόμενηαθηροσκλήρωσηστοΣΔείναιοσχηματισμός
των τελικών προϊόντων μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης
(Advanced Glycation End-Products, AGEs), ως αποτέλεσματηςχρόνιαςυπεργλυκαιμίας,τηςδυσλιπιδαιμίας
καιτουοξειδωτικούstress.ΤαAGEsεμπλέκονταιστην
ανάπτυξηκαιεξέλιξητηςαγγειακήςνόσουμέσωενός
ευρέως φάσματος επιδράσεων σε μοριακό και κυτταρικόεπίπεδοκαθώςκαιστουςιστούς. 2Ησημασίατης
γλυκοζυλίωσηςστηνπαθογένειατηςαγγειακήςνόσου
υποστηρίζεται από μεγάλες προοπτικές μελέτες που
δείχνουν ότι για κάθε μείωση κατά 1% της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1c), μειώνεται ο κίνδυνος
εμφράγματοςτουμυοκαρδίουκατά14%καιοκίνδυνος
θανάτουαπόεπιπλοκέςτουΣΔκατά21%. 3
2. Σχηματισμός των AGEs
ΤαAGEsείναιμιαετερογενήςομάδαενώσεωνπουπροέρχεταιαπότημηενζυμικήγλυκοζυλίωσητωνπρωτεϊνών,τωνλιπιδίωνκαιτωννουκλεϊκώνοξέων.Αυξάνονται
με την ηλικία, αλλά και σε παθολογικές καταστάσεις,
όπωςστοΣΔ,στηχρόνιανεφρικήανεπάρκεια,σεφλεγμονώδειςκαταστάσειςκαιστοοξειδωτικόstress.
Κατάτοαρχικόστάδιοτηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσης,οιελεύθερεςαμινοομάδεςμακρομορίων,όπωςοι
πρωτεΐνες,ταλιπίδιακαιτανουκλεϊκάοξέα,αντιδρούν
μετιςαλδεϋδομάδεςήκετονομάδεςσακχάρων,όπως
ηγλυκόζη,δημιουργώνταςασταθήπροϊόνταταοποία
ονομάζονταιβάσειςSchiff.οιβάσειςShiffυφίστανται
ενδομοριακέςανακατατάξειςπουοδηγούνστοσχημα-
ΕναλλακτικόμηχανισμόσχηματισμούτωνAGEsαποτελείηοξείδωσητωνσακχάρωνκαιτωνλιπιδίωνπου
δημιουργείδικαρβονυλικάπαράγωγα,ταοποίασυνδέονταιμετααμινοξέατωνπρωτεϊνώνσχηματίζονταςτα
AGEs. 5 ο μη γλυκοζοεξαρτώμενος μηχανισμός σχηματισμούτωνAGEsπεριλαμβάνειτηφλεγμονώδηδιέγερσητωνουδετερόφιλων,τωνμονοκυττάρωνκαιτωνμακροφάγων,ταοποίαπαράγουνμυελοϋπεροξειδάσηκαι
NADPHοξειδάση(νicotinamideΑdenineDinucleotide
Phosphate-Oxidase),ένζυμαπουοδηγούνστοσχηματισμότωνAGEsμέσωοξείδωσηςτωναμινοξέων.6Τέλος,
AGEs μπορούν να σχηματιστούν μέσω της οδού των
πολυολώνκαιτουενζύμουαναγωγάσητηςαλδόζης.Η
αντίδρασηαυτήπροκαλείμείωσητηςNADPHκαιτης
γλουταθειόνης, και το επακόλουθο οξειδωτικό stress
αυξάνειάμεσατηνπαραγωγήτωνAGEs.7
ΤαAGEsμπορούνναπροέρχονταικαιαπότηδιατροφή, και έχουν τις ίδιες προοξειδωτικές και προφλεγμονώδειςιδιότητεςμεταενδογενή.Τομαγείρεμασευψηλέςθερμοκρασίες,όπωςτηγάνισμακαιψήσιμο,αυξάνει
σημαντικάταAGEs,ενώτομαγείρεμασεχαμηλότερες
θερμοκρασίες, για λιγότερο χρόνο και με μεγαλύτερη
ποσότητα νερού, όπως βράσιμο και μαγείρεμα στον
ατμό,προκαλείμικρότερηαύξηση.Τροφέςπλούσιεςσε
πρωτεΐνηκαιλίπος,όπωςκρέαςκαιζωικάπροϊόντα,είναι
πιοπλούσιεςσεAGEsσεσχέσημετιςτροφέςμεχαμηλή
περιεκτικότητασελίποςκαιυψηλήσευδατάνθρακες.8
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
42 Τα AGEs επιταχύνουν την αθηροσκλήρωση μέσω
μηχανισμώνπουδενεξαρτώνταιαπόυποδοχείς(non
receptordependent)αλλάκαιεξαρτώμενωναπόυποδοχείς(receptormediated).9
3. Δράσεις των AGEs μη εξαρτώμενες
από υποδοχείς
Η γλυκοζυλίωση των πρωτεϊνών και λιποπρωτεϊνών
μπορείναεπηρεάσειτηφυσιολογικήλειτουργίατους,
μεταβάλλονταςτημοριακήτουςδομή,αλλάζονταςτην
ενζυμικήτουςδραστηριότηταήπαρεμβαίνονταςστην
αναγνώρισή τους από τους υποδοχείς τους. Αλλαγές
στηφυσιολογίαπρωτεϊνώνπουσχετίζονταιμετηναθηρογένεση,μπορείνασυμβάλουνστηναθηροσκλήρωσηατόμωνμεΣΔ.
Ημηενζυμικήγλυκοζυλίωσητωνπρωτεϊνώντουτοιχώματοςτωνμεγάλωναγγείων,όπωςτουκολλαγόνου,
οδηγεί στη δημιουργία γεφυρών (cross links) μεταξύ
τωνινιδίωντωναγγείωνμεαποτέλεσματηνελάττωση
τηςελαστικότηταςτωνπρωτεϊνών.10Ησκλήρυνσητων
κεντρικώναρτηριώνκαιηαύξησητηςταχύτηταςδιάδοσηςτουσφυγμικούκύματος(PulseWaveVelocity)έχει
αποδειχθεί ανεξάρτητος παράγοντας καρδιαγγειακής
νόσου,11ενώμελέτεςέχουναποδείξειότιησυνύπαρξη
αυξημένηςσκληρίαςσεασθενείςμεΣΔσυνδέεταιμεαυξημένηθνησιμότητακαιεπίπτωσηστεφανιαίαςνόσου.12
Παράλληλα, διάφορες πρωτεΐνες, όπως οι λιποπρωτεΐνες, συνδέονται με τα ινίδια κολλαγόνου και παγιδεύονται υπενδοθηλιακά προκαλώντας πάχυνση της βασικής μεμβράνης και στένωση του αυλού των αγγείων.13
Επίσης,ηγλυκοζυλίωσησυστατικώντηςεξωκυττάριας
θεμέλιαςουσίας,όπωςτουκολλαγόνουVI,τηςλαμινίνης
καιβιμπρονεκτίνης,προκαλείαντισταθμιστικήυπερπαραγωγήάλλωνσυστατικώντηςθεμέλιαςουσίας.14
Απότηδιαδικασίατηςμηενζυμικήςγλυκοζυλίωσης
επηρεάζονται και οι χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες(LowDestinyLipoprotein,LDL).ΜηενζυμικήγλυκοζυλίωσηυφίστανταιτόσοηΑποπρωτείνηβ(ApoB)
όσοκαιτοφωσφολιπιδαιμικότμήματηςLDL,γεγονός
πουοδηγείσελειτουργικέςαλλαγέςστηνκάθαρσητης
LDLκαιστηναύξησητηςευαισθησίαςτηςσεοξειδωτικέςμετατροπές.ΗγλυκοζυλίωσητηςApoBπραγματοποιείταιστοτμήματηςπουδεσμεύεταιαπότονειδικό
υποδοχέατηςLDLκαιπουείναιβασικόγιατηνειδική
αναγνώρισή της από τον υποδοχέα της, μειώνοντας
έτσισημαντικάτην in vivoκάθαρσήςτηςσεσχέσημε
τημηγλυκοζυλιωμένηLDL.15Αντίθετα,ταμακροφάγα
αναγνωρίζουν τη γλυκοζυλιωμένη LDL (Gly-LDL) σε
μεγαλύτερο βαθμό μέσω ενός μη ειδικού υποδοχέα
(scavenger),αυξάνονταςτηνπρόσληψήτηςαπότακύτταρα της αορτής και τα μακροφάγα, οδηγώντας στη
δημιουργίααφρωδώνκυττάρων,γεγονόςπουσυντελεί
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Γρίβακαισυν
στηνενδοκυττάριασυσσώρευσητωνχοληστερινικών
εστέρωνκαιοδηγείστηναθηροσκλήρωση.16
Άλλημίααθηρογόνοςεπίδρασητηςγλυκοζυλίωσης
είναι η αύξηση της ευαισθησίας σε οξειδωτικές μετατροπές. οι οξειδωτικές αντιδράσεις που εμφανίζονται
κατάτηγλυκοζυλίωσημπορούνναοξειδώσουντιςαμινοομάδεςτωνφωσφολιπιδίωντηςLDL,οδηγώνταςσε
προοδευτικήοξειδωτικήτροποποίησητωνακόρεστων
λιπαρώνοξέων.ΤαAGEsεπίσηςπροκαλούνμείωσητου
μονοξειδίουτουαζώτου,δημιουργούνελεύθερεςρίζες
οξυγόνουδιεγείρονταςτηδραστηριότητατηςNADPH
οξειδάσης,μεαποτέλεσματημεταβολήτηςενδοθηλιακήςαγγειοδιαστολής.17
Τέλος,αλλαγέςπαρατηρούνταικαιστηφυσιολογική
λειτουργίαρυθμιστικώνπρωτεϊνώντουσυμπληρώματος.ΗεναπόθεσητηςMAC(MembraneAttackcomplex
ofComplement)στααγγεία,διεγείρειτωνπολλαπλασιασμότωνινοβλαστώνκαιτωνλείωνμυϊκώνκυττάρων,
κυρίωςμετηναπελευθέρωσηαυξητικώνπαραγόντων.
Η εναπόθεση της MAC φυσιολογικά περιορίζεται από
τηνπρωτεΐνηCD59πουπεριορίζειτηδραστηριότητα
τουσυμπληρώματος.Ηγλυκοζυλίωσήτηςοδηγείστην
αδρανοποίησή της και στην αύξηση της ευαισθησίας
του ενδοθηλίου των διαβητικών σε αυξητικούς παράγοντεςκαικυτταροκίνες.18
4. Ο υποδοχέας για τα AGEs
οι κυτταρικές επιδράσεις των AGEs μεσολαβούνται
από έναν ειδικό υποδοχέα για τα AGEs (Receptor for
AdvancedGlycationEnd-products,RAGE).19ORAGEαποτελείμέλοςτωνκυτταρικώνυποδοχέωντηςυπεροικογένειαςτωνανοσοσφαιρινών.Εκφράζεταισεμεγάλοαριθμόκυττάρωνπουσχετίζονταιμετηναθηρωσκληρωτική
διαδικασία, όπως τα μακροφάγα, τα ενδοθηλιακά κύτταρακαιταλείαμυϊκάκύτταρα.20Αποτελείταιαπόμία
V- type και δύο C-type ανοσοσφαιρινικές ομάδες, που
αποτελούντοεξωκυττάριοτμήματου,έναδιαμεμβρανικότμήμακαιένακυτταροπλασματικόμέρος.ΗV-type
ανοσοσφαιρίνησυνδέεταιμετουςπροσδέτεςτουRAGE,
ενώ το κυτταροπλασματικό τμήμα του είναι υπεύθυνο
γιατιςενδοκυτταρικέςδιαδικασίεςπουακολουθούντη
σύνδεσητουRAGEμετουςπροσδέτεςτου.21Εκτόςαπό
τονRAGEπουεκφράζεταιστηνεπιφάνειατωνκυττάρων,
στηνκυκλοφορίαανιχνεύεταικαιτοδιαλυτότμήματου
RAGE(solubleRAGE,sRAGE),τοοποίοπεριέχειμόνοτο
εξωκυττάριοτμήματωνRAGE.Προέρχεταιτόσοαπότο
διαχωρισμόαπότηνεπιφάνειατωνκυττάρωντουεξωκυττάριουτμήματοςτουRAGEμέσωπρωτεϊνασώνόσο
καιαπότηδιαφορετικήέκφρασητουγονιδίουτωνRAGE
(endogenoussolubleRAGE).22
O RAGE δεν αποτελεί υποδοχέα μόνο για τα AGEs,
αλλά αναγνωρίζει και άλλους προσδέτες, όπως το
αμυλοειδέςΑ,τοαμυλοειδέςβ-πεπτίδιο,καιπροφλεγ-
ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
μονώδειςπροσδέτες,όπωςτιςπρωτεΐνεςS100καιτην
αμφοτερικίνη (HMGB1). 23 Σε αντίθεση με άλλους υποδοχείς,ησύνδεσητουRAGEστουςπροσδέτεςτουέχει
ωςαποτέλεσματημεγαλύτερηέκφρασήτουυποδοχέα
(θετικόfeedback).24
5. Δράσεις των AGEs εξαρτώμενες
από υποδοχείς
H αλληλεπίδραση των AGEs με τους RAGEs των ενδοθηλιακών κυττάρων αυξάνει το ενδοκυττάριο οξειδωτικόstress,γεγονόςπουεπάγειτηνέκφρασητουμεταγραφικούπαράγονταNF-KB(NuclearFactorKappaB),
μεαποτέλεσματηνέκφρασηγονιδίωνπουκωδικοποιούν μόρια προσκόλλησης, όπως το VCAM-1 (Vascular
CellAdhesionMolecule1)καιτοICAM-1(Inter-Cellular
AdhesionMolecule1).25Επιπλέον,διαταράσσεταιηλειτουργία του ενδοθηλιακού φραγμού, με αύξηση της
διαπερατότητάςτου,γεγονόςπουοδηγείστηναυξημένηείσοδολιπιδίωνστηνυπενδοθηλιακήστιβάδα.26
ΗσύνδεσητωνAGEsμετουςRAGEsτωνμονοκυττάρωνοδηγείστηνπαραγωγήμεσολαβητώνφλεγμονής
όπως η ιντερλευκίνη-1, ο παράγοντας νέκρωσης των
όγκων(TumorνecrosisFactor-alpha,TNF-a),οαυξητικός παράγοντας των αιμοπεταλίων (Platelet-Derived
GrowthFactor,PDGF)καιοινσουλινο-εξαρτώμενοςαυξητικόςπαράγοντας(Insulin-likegrowthfactor1,IGF),
οιοποίοιπαίζουνσημαντικόρόλοστηδιαδικασίατης
αθηροσκλήρωσης.27ΕνώησύνδεσητωνAGE-RAGEστα
λείαμυϊκάκύτταρατουαγγειακούτοιχώματοςαυξάνει
τονκυτταρικόπολλαπλασιασμόκαιτημετανάστευση
φλεγμονωδώνκυττάρων.28
Τις δύο τελευταίες δεκαετίες ένας μεγάλος αριθμός
ερευνώνέχουνδιεξαχθείγιατηδιερεύνησητηςσυμβολήςτωνRAGEστηνπαθογένειατηςδιαβητικήςαγγειοπάθειας.
ΈχειμελετηθείορόλοςτωνRAGEsσεδιαβητικάποντίκιαανενεργάγιατηναποπρωτεΐνηΕ(Aponull)και
διαπιστώθηκεότιησύνδεσήτουςμετουςπροσδέτες
(ligand) οδηγεί σε επιτάχυνση της αθηροσκληρωτικής διαδικασίας. 29 Σε άλλη μελέτη, διαπιστώθηκε ότι
ηπαρουσίατωνRAGE-προσδετώνείναιπιοέντονησε
διαβητικάποντίκιαμεπροχωρημένηαθηροσκλήρωση,
ενώ η αναστολή της σύνδεσης των RAGE-προσδετών
οδήγησε σε αξιοσημείωτη μείωση της έκφρασης των
RAGE και της παραγωγής προφλεγμονωδών κυττάρωνπροσκόλλησης(VCAM-1καιιστικούπαράγοντα).30
ΑυτάταευρήματαστηρίζουντηνυπόθεσηότιημακροαγγειακήαθηροσκλήρωσησεδιαβητικάποντίκιαοφείλεταιενμέρειστηδράσητωνRAGEs.
ΠρόσφαταστοιχείαεμπλέκουνταRAGEκαισεδιαταραχές του αγγειακού τοιχώματος. Το χαρακτηριστικό
τηςαγγειακήςνόσουκαιτοπρώτοπαθογενετικόβήμα
43
είναιηυπερδιαπερατότητατουενδοθηλίου.Σεδιαβητικά ποντίκια χορηγήθηκαν AGEs και παρατηρήθηκε
μειωμένηκάθαρσήτουςκαιαύξησητηςδιαπερατότητας του ενδοθηλίου από τα AGEs λόγω της σύνδεσής
τουςμετουςRAGEs,ενώηαναστολήτηςσύνδεσηςAGERAGEμετηχορήγησηsRAGEμείωσετηδιαπερατότητα
τουενδοθηλίου31καιτηνανάπτυξηαθηροσκλήρωσης.
Σεμιαμελέτημεποντίκιαμεβλάβηστηνκαρωτίδα,
τα διαβητικά ποντίκια είχαν αυξημένα επίπεδα AGEs,
S100/calgranulsκαιRAGEs,μεεπακόλουθηαύξησητης
νεοαγγείωσηςκαιτουπάχουςτουμέσουχιτώναστην
περιοχή της βλάβης. Η χορήγηση sRAGE οδήγησε σε
μείωση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και του
σχηματισμούτωννεοαγγείων,μεεπακόλουθηαύξηση
τηςδιαμέτρουτουαυλούσεδιαβητικάκαιμηποντίκια
(0,83±0,35 έναντι 0,15±0,04 mm2, P=0,001). 32 Επίσης,
η χορήγησή του ανέστειλε τη δράση ενδογενών κυτταροκινών, και ειδικά του TNF-a, και μείωσε την έκφρασητωνRAGEστοαγγειακότοίχωμα,γεγονόςπου
συσχετίστηκε με μικρότερη ανάπτυξη νεοαγγείωσης
στημηριαίααρτηρίαπαχύσαρκωνποντικιώνZucker. 33
Μια κριτική για τις μελέτες που πραγματεύονται την
επανεστένωσηείναιότιστοτοίχωματωναγγείωντων
ανθρώπωνχαρακτηριστικόείναιτοπλούσιοσελιπίδια
περιβάλλον, εύρημα που δεν απαντάται στα πειραματόζωα.Γιαναδιευκρινιστείαυτό,σεμιαμελέτημεποντίκιαApo-Enullμευπερχοληστεριναιμία,ηχορήγηση
sRAGEμείωσεεπίσηςτηνεοαγγείωσησεσύγκρισημε
ταποντίκιαπουέλαβαναλβουμίνη. 34
λίγες μελέτες με ανθρώπους έχουν ερευνήσει τη
συμμετοχήτωνRAGEsστηνανάπτυξηκαιεξέλιξητης
αθηροσκλήρωσης. H σύνδεση RAGE–προσδετών έχει
εμπλακείστηνεμφάνισηεπαναστένωσηςμετάαπόδιαδερμικήαγγειοπλαστική.Σεσύγκρισημετουςμηδιαβητικούςασθενείς,οιασθενείςμεΣΔέχουναυξημένο
κίνδυνοεπανεστένωσηςκαιανάγκηςγιαεπαναγγείωση
μετάαγγειοπλαστικήσταστεφανιαίααγγεία(PR=0,60,
P=0,01),λόγωτηςνεοαγγείωσηςπουεμφανίζεταιστα
σημείατουαγγειακούτραυματισμού. 35
ΜελέτεςυποστηρίζουντοσημαντικόρόλοτωνRAGE
καιτηναστάθειατηςαθηρωματικήςπλάκας.Ανάλυση
καρωτιδικών πλακών ασθενών που υποβλήθηκαν σε
ενδαρτηριεκτομή,καθώςκαιπλακώναπόστεφανιαία
αγγεία ατόμων που υπέστησαν αιφνίδιο θάνατο, απέδειξανότιοιαθηρωματικέςπλάκεςασθενώνμεΣΔείχαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση του RAGEs, ενώ
συνυπήρχε η υπερέκφραση των πρωτεινών S100A12,
NF-kB (Nuclear Factor Kb), COX-2 (Cyclooxygenase-2),
MMP-2(ΜatrixMetalloProteinase-2)καιMMP-9(Matrix
MetalloProteinase-9), καθώς και διείσδυση μακροφάγων, παράγοντες που έχουν συνδυαστεί με αστάθεια
της αθηρωματικής πλάκας. 36 Μια τυχαιοποιημένη μελέτη 70 διαβητικών με ασυμπτωματική στένωση καρωτίδας(>70%),χώρισετουςασθενείςσεδύοομάδες.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
44 Ηπρώτηομάδαέλαβεσιμβαστατίνη40mgκαιδίαιτα,
καιηδεύτερηυποβλήθηκεμόνοσεδίαιταγια4μήνες.
Μετάτηνενδαρτηρεκτομή,φάνηκεότιοικαρωτιδικές
πλάκεςτωνασθενώνπουέλαβανσιμβαστατίνηπαρουσίασανμείωσητηςέκφρασηςτουRAGE(9±3%έναντι
30±4%, P<0,001), της δραστηριότητας του ΜΜρ, ενώ
αυξήθηκεκαιηπεριεκτικότητατηςπλάκαςσεκολλαγόνο,καθιστώνταςτηνπλάκαπιοσταθερή. 37
Τέλος, ενδογενείς παράγοντες, εξαρτώμενοι από
τους RAGEs, φαίνεται να εμπλέκονται στην έκφραση
της καρδιαγγειακούς νόσου, καθώς όλοι οι ασθενείς
με ΣΔ δεν αναπτύσσουν μακροαγγειακές επιπλοκές.
Πολυμορφισμοί του γονιδίου των RAGE είναι υπό διερεύνηση. Μια αλληλουχία (-374 Α/Α) σχετίζεται με μικρότερηανάπτυξημακροαγγειακήςνόσουσεασθενείς
με ΣΔ. Μία μελέτη έδειξε ότι και μη διαβητικά άτομα
με γονότυπο -374Α/Α είχαν μικρότερης σοβαρότητας
αθηροσκλήρωση στα στεφανιαία αγγεία σε σχέση με
αυτούςπουείχαν-374Τ/Α.38
6. O ρόλος του sRAGE
οsRAGEπουυπάρχειστηνκυκλοφορία(solubleRAGE,
sRAGE) προέρχεται από τη διαφορετική έκφραση του
γονιδίουτωνRAGE(endogenoussolubleRAGE,esRAGE),
αλλάκαιαπότοδιαχωρισμόαπότηνεπιφάνειατωνκυττάρωντουεξωκυττάριουτμήματοςτουRAGE.Ηβιολογική σημασία του sRAGE πρόσφατα άρχισε να γίνεται
κατανοητή. O sRAGE δρα ως εκκαθαριστής «δόλωμα»
γιατακυκλοφορούνταAGEsκαιτουςάλλουςπροσδέτες,
ανταγωνίζεταιδηλαδήτησύνδεσητωνRAGE-ligandκαι
τωνεπακόλουθωνεπιδράσεώντους.39
Μια σειρά μελετών σε πειραματόζωα που έχουν δημοσιοποιηθεί, υποστηρίζουν το ρόλο των sRAGEς στην
αθηρoσκλήρωση.Ηκαθημερινήεξωγενήςχορήγησητου
sRAGE σε Apo-E null διαβητικά ποντίκια περιόρισε την
ανάπτυξη της αθηροσκλήρωσης με δοσοεξαρτώμενο
τρόπο,ανεξάρτητααπόταεπίπεδατηςγλυκόζηςκαιτων
λιπιδίων.Αξιοσημείωτοείναιτογεγονόςότιταποντίκια
πουέλαβανυψηλέςδόσειςτωνsRAGEsδενπαρουσίασαν
ανάπτυξηαθηρωματικήςνόσου.40Αυτέςοιπαρατηρήσεις
έδειξαντηθετικήσυσχέτισητηςχορήγησηςτουsRAGEμε
τημηανάπτυξηδιαβητικήςαγγειακήςνόσου.
Επίσης, η χορήγηση των sRAGE σε διαβητικά ποντίκια με εγκατεστημένη αθηρωματική νόσο περιόρισε
τιςαθηρωματικέςβλάβεςσεσχέσημεαυτάπουέλαβαν
λευκωματίνη (placebo). Παράλληλα, παρατηρήθηκε
και σημαντικά μειωμένη δραστηριότητα φλεγμονωδώνκαιπροθρομβωτικώνπαραγόντων,όπωςτωνMCP1,COX-2,VCAM-1καιMMP-9,ηοποίασυσχετίστηκεμε
σημαντικά χαμηλότερη έκφραση του RAGE στην αθηρωματικήπλάκα.41ΜιαάλλημελέτημεποντίκιαApo-E
nullκαιdb/dbανενεργά,γονότυποςπουεκφράζεταιμε
αντίστασηστηνινσουλίνη,έδειξεότιταδιαβητικάApo 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Γρίβακαισυν
Enullποντίκιαείχανσημαντικάπερισσότερεςβλάβες
στααγγεία,ενώηχορήγησηsRAGEοδήγησεσεμείωση
της αθηροσκλήρωσης, ανάλογη με αυτή των μη διαβητικώνποντικιών,καθώςκαισεχαμηλότεραεπίπεδα
VCAM-1καιMMP.Αυτάταευρήματααποδεικνύουντη
θετική επίδραση των RAGE-AGE στην ανάπτυξη και
εξέλιξητηςαθηροσκλήρωσης.42
λίγεςμελέτεςέχουνγίνειγιαναδιερευνήσουντηδράση των sRAGEs στην αθηροσκλήρωση στους ανθρώπους.Σεμηδιαβητικoύςάνδρες,φάνηκεότιταχαμηλότεραεπίπεδατωνsRAGEσυσχετίζονταιμεαυξημένοκίνδυνοστεφανιαίαςνόσου(OD=6,71995%CI3,73–11,964
P<0,01), όπως αποδείχθηκε αγγειογραφικά. Όταν τα
επίπεδατωνsRAGEδιαιρέθηκανσετέσσεριςομάδες,η
ομάδαμεταχαμηλότεραεπίπεδατωνsRAGEεμφάνισε
2,64φορέςμεγαλύτεροκίνδυνογιατηνόσο.43οπληθυσμόςπουμελετήθηκεήτανομοιογενής,αλλάμικρός,και
τααποτελέσματααυτάδενμπορούνναγενικευτούν.
Μια πρόσφατη μελέτη παρατήρησης σε ασθενείς
με ΣΔ έδειξε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων sRAGE και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης.
Επιπλέον,υψηλάεπίπεδατωνsRAGEσυσχετίστηκανμε
υψηλότεραεπίπεδατηςυψηλήςπυκνότηταςλιποπρωτεΐνης(HighDensityLipoprotein,HDL).44Μιαάλλημελέτη
έδειξεότιταεπίπεδατωνesRAGEsσχετίζονταιαντιστρόφωςανάλογαμεαρκετάαπόταχαρακτηριστικάτουμεταβολικούσυνδρόμου,όπωςτοδείκτημάζαςσώματος,
τηνHbA1cκαιτηναντίστασηστηνινσουλίνη.45TαεπίπεδατουesRAGEφαίνεταιότιείναιαντιστρόφωςανάλογα
τουπάχουςτουέσω/μέσουχιτώναστηνκαρωτίδα,που
αποτελείδείκτηυποκλινικήςαθηροσκλήρωσης.46Σεμία
άλλημελέτη,φάνηκεότιταεπίπεδατωνesRAGEsείναι
ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας καρδιαγγειακήςθνησιμότηταςσεδιαβητικούςκαιμηασθενείςμετελικούσταδίουνεφρικήανεπάρκεια.Ταχαμηλάεπίπεδά
του συσχετίστηκαν με αυξημένη πιθανότητα καρδιαγγειακούθανάτου.47Επίσης,ταεπίπεδατωνsRAGEsβρέθηκαν χαμηλότερα σε διαβητικούς ασθενείς και σχετίστηκανμετογλυκαιμικόέλεγχο,τουςπροφλεγμονώδεις
παράγοντεςκαιτηναντίστασηστηνινσουλίνη.Επιπλέον,
ταχαμηλάεπίπεδατωνsRAGEκαιτααυξημέναεπίπεδα
τωνS100A12συσχετίστηκανμεαυξημένοκίνδυνοκαρδιαγγειακήςνόσου.48
7. Αναστολή των AGEs
ΗαναστολήτηςπαραγωγήςτωνAGEsαποτελείπροφανή φαρμακευτικό στόχο. οι πρώτες μελέτες που
προσπάθησαν να το πετύχουν αυτό, χρησιμοποίησαν
την αμινογουανιδίνη, η οποία αναστέλλει το σχηματισμότωνAGEs,παγιδεύοντάςτασεπρόδρομαστάδια.
Σε μελέτες με πειραματόζωα, η αμινογουανιδίνη επιβράδυνε την εξέλιξη των αγγειακών επιπλοκών του
ΣΔ.49ΕνώσεμιακλινικήμελέτημεασθενείςμεΣΔ,η
45
ΣΑΚχΑρΩΔΗΣΔιΑβΗΤΗΣΚΑιΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
αμινογουανιδίνημείωσετηναλβουμινουρίακαιτηνεξέλιξητηςαμφιβληστροειδοπάθειας,αλλάδενεπηρέασε
τηνεξέλιξητηςνεφροπάθειας.50Ωστόσο,περισσότερες
μελέτεςαπαιτούνται,γιατίηχορήγησήτηςσυνδυάστηκε με έλλειψη της β6 και νευροτοξικότητα, ενώ όταν
χορηγήθηκε σε υψηλές δόσεις κάποιοι ασθενείς εμφάνισαν φαρμακογενή λύκο.50 Επίσης, άλλοι παράγοντες
έχουν πρόσφατα χρησιμοποιηθεί για να μπλοκάρουν
την επίδραση των AGEs, σταματώντας την παραγωγή
τους,τηναυτοοξείδωσήτους,καιδιασπώνταςτιςσυνάψεις(crosslinkbreaker)τωνήδησχηματισμένωνAGEs,
όπως,τοALT-711.HχορήγησητουALT-711βελτίωσετην
αρτηριακή ευενδοτότητα σε μη διαβητικούς ασθενείς
καιελάττωσετημάζατηςαριστερήςκοιλίας,βελτίωσε
τηδιαστολικήδυσλειτουργίατηςκαθώςκαιτηνποιότηταζωήςασθενώνμεδιαστολικήανεπάρκεια.51ΗχορήγησητουsRAGEσεπειραματόζωαμεΣΔπρολαμβάνει
τησύνδεσητωνRAGEsμετουςπροσδέτεςτουςκαιτην
επακόλουθηκυτταρικήδυσλειτουργίακαιτηνανάπτυξη
αθηροσκλήρωσης,αλλάμελέτεςμετηχορήγησήτουσε
ανθρώπουςδενέχουνδημοσιευτεί.Ακόμη,ηχορήγηση
αντιοξειδωτικών, όπως βενφοτιαμίνης και βιταμίνης C,
μείωσεταεπίπεδατωνAGEsστονορό.52Τέλος,απότα
διαθέσιμα φάρμακα οι αναστολείς του μετατρεπτικού
ενζύμου,αντιδιαβητικάφάρμακακαιοιστατίνες,φαίνεταιναμειώνουνταεπίπεδατωνAGEsκαινααυξάνουν
αυτάτωνsRAGEs.ΑνκαιείναιλίγεςοιμελέτεςπουεστιάζουνστησχέσητωνεπιπέδωντωνAGEsμετηχορήγηση
τωνσυγκεκριμένωνφαρμάκων,σεμιααπότιςμελέτες
πουμελέτησαντηνενδογενήπαραγωγήτωνsRAGE,διεπιστώθηότισεσχέσημετοεικονικόφάρμακοoαναστολέαςτουμετατρεπτικούενζύμουπερινδοπρίληαύξησε
ταεπίπεδατωνsRAGEsκαιμείωσετησυγκέντρωσητων
AGEsστοπλάσμα.53ΕνώκαιηατορβαστατίνησεμίαμελέτηαύξησεταεπίπεδαsRAGEσεασθενείςμευπερχοληστεριναιμία,σεεπίπεδαανάλογαμεαυτάτηςομάδας
ελέγχου,δηλαδήτωνασθενώνχωρίςυπερχοληστεριναιμία.54Αύξησηπαρατηρήθηκεκαισεασθενείςπουέλαβανροσιγλιταζόνη.55
8. Συμπεράσματα
Ένας μεγάλος αριθμός μελετών εμπλέκει τη δράση
των AGEs και των RAGEs στην ανάπτυξη αθηροσκλήρωσηςσεασθενείςμεΣΔ.Εναλλακτικοίθεραπευτικοί
στόχοι αναζητούνται για την πρόληψη των μακροαγγειακών επιπλοκών, εκτός από το γλυκαιμικό έλεγχο.
Έναν πιθανό στόχο φαίνεται να αποτελεί η σύνδεση
AGE-RAGE. Η διακοπή της σύνδεσης AGE-RAGE με τη
χορήγησηsRAGEsσεπειραματικάμοντέλαέχειοδηγήσεισεσταθεροποίησηήακόμηκαιτηνυποχώρησητης
αθηρoσκλήρωσης.Ηαναστολήτουσχηματισμούτων
AGEs και η εξωγενής χορήγηση του sRAGE ίσως αποτελέσουνεναλλακτικέςθεραπείεςκατάτηςδιαβητικής
αγγειακήςνόσου.
Βιβλιογραφία
1. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Μortality in adults with and without
diabetes in a national cohort of the US population, 1971–1993.
Diabetes Care 1998, 7:1138–1145
2. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic
complications. Nature 2001, 414:813–820
3. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2
diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000,
321:405–412
4. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321
5. Miyata T, van Ypersele de Strihou C, Kurokawa K et al. Alterations
in nonenzymatic biochemistry in uremia: origin and significance
of “carbonyl stress” in long-term uremic complications. Kidney
Int 1999, 55:389–399
6. Wautier MP, Chappey O, Corda S et al. Activation of NADPH
oxidase by AGE links oxidant stress to altered gene expression via
RAGE. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001, 280:E685–694
7. Kaneko M, Bucciarelli L, Hwang YC et al. Aldose reductase and
AGE-RAGE pathways: key players in myocardial ischemic injury.
Ann N Y Acad Sci 2005, 1043:702–709
8. Goldberg T, Cai W, Peppa M et al. Advanced glycoxidation endproducts in commonly consumed foods. J Am Diet Assoc 2004
104:1287–1291
9. Basta G, Schmidt AM, De Caterina R. Advanced glycation endproducts and vascular inflammation: implications for accelerated
atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004, 63:582–592
10. Bakris GL, Bank AJ, Kass DA et al. Advanced glycation endproduct cross-link breakers. A novel approach to cardiovascular
pathologies related to the aging process. Am J Hypertens 2004,
17:23S–30S
11. Boutouyrie P, Tropeano AI, Asmar R et al. Aortic stiffness is an
independent predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension 2002, 39:10–15
12. Schram MT, Henry RM, van Dijk RA et al. Increased central artery
stiffness in impaired glucose metabolism and type 2 diabetes: The
Hoorn Study. Hypertension 2004, 43:176–181
13. Brownlee M, Vlassara H, Cerami A. Nonenzymatic glycosylation products on collagen covalently trap low-density lipoprotein.
Diabetes 1985, 34:938–941
14. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation endproducts in tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Engl J Med 1988, 318:1315–1321
15. Knott HM, Brown BE, Davies MJ et al. Glycation and glycoxidation of low-density lipoproteins by glucose and low-molecular
mass aldehydes. Formation of modified and oxidized particles.
Eur J Biochem 2003, 270:3572–3582
16. Iwashima Y, Eto M, Hata A et al. Advanced glycation end- products-induced gene expression of scavenger receptors in cultured
human monocyte-derived macrophages. Biochem Biophys Res
Commun 2000, 277:368–380
17. Januszewski AS, Alderson NL, Jenkins AJ et al. Chemical modification of proteins during peroxidation of phospholipids. J Lipid
Res 2005, 46:1440–1449
18. Acosta J, Hettinga J, Flückiger R et al. Molecular basis for a link
between complement and the vascular complications of diabetes.
Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:5450–5455
19. Vlassara H. Receptor-mediated interactions of advanced glycosylation end-products with cellular components within diabetic
tissues. Diabetes 1992, 41(Suppl 2):52–56
20. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a
newly characterized receptor for advanced glycation end-products in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
46 21. Schmidt AM, Yan SD, Yan SF et al. The biology of the receptor for
advanced glycation end-products and its ligands. Biochim Biophys
Acta 2000, 1498:99–111
22. Schlueter C, Hauke S, Flohr AM et al. Tissue-specific expression
patterns of the RAGE receptor and its soluble forms-a result of regulated alternative splicing? Biochim Biophys Acta 2003, 1630:1–6
23. Hofmann MA, Drury S, Fu C et al. RAGE mediates a novel proinflammatory axis: a central cell surface receptor for S100/calgranulin polypeptides. Cell 1999, 97:889–901
24. Hori O, Brett J, Slattery T et al. The receptor for advanced glycation
end-products (RAGE) is a cellular binding site for amphoterin.
Mediation of neurite outgrowth and co-expression of rage and
amphoterin in the developing nervous system. J Biol Chem 1995,
270:25752–25761
25. Schmidt AM, Hori O, Chen JX et al. Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce
expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in
cultured human endothelial cells and in mice. A potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest
1995, 96:1395–1403
26. Otero K, Martínez F, Beltrán A et al. Albumin-derived advanced
glycation end-products trigger the disruption of the vascular
endothelial cadherin complex in cultured human and murine
endothelial cells. Biochem J 2001, 359:567–574
27. Kirstein M, Brett J, Radoff S et al. Advanced protein glycosylation
induces transendothelial human monocyte chemotaxis and secretion of platelet-derived growth factor: role in vascular disease of
diabetes and aging. Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87:9010–9014
28. Reddy MA, Li SL, Sahar S et al. Key role of Src kinase in S100Binduced activation of the receptor for advanced glycation endproducts in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 2006,
281:13685–13693
29. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes
established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice.
Circulation 2002, 106:2827–2835
30. Kislinger T, Tanji N, Wendt T et al. Receptor for advanced glycation end-products mediates inflammation and enhanced expression of tissue factor in vasculature of diabetic apolipoprotein Enull mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001, 21:905–910
31. Wautier JL, Zoukourian C, Chappey O et al. Receptor-mediated
endothelial cell dysfunction in diabetic vasculopathy. Soluble
receptor for advanced glycation end-products blocks hyperpermeability in diabetic rats. J Clin Invest 1996, 97:238–243
32. Zhou Z, Wang K, Penn MS et al. Receptor for AGE (RAGE)
mediates neointimal formation in response to arterial injury.
Circulation 2003, 107:2238–2243
33. Takeda R, Suzuki E, Satonaka H et al. Blockade of endogenous
cytokines mitigates neointimal formation in obese Zucker rats.
Circulation 2005, 111:1398–1406
34. Brett J, Schmidt AM, Yan SD et al. Survey of the distribution of a
newly characterized receptor for advanced glycation end-products in tissues. Am J Pathol 1993, 143:1699–1712
35. BARI Investigators The final 10-year follow-up results from the
BARI randomized trial. Am Coll Cardiol 2007, 49:1600–1606
36. Cipollone F, Iezzi A, Fazia M et al. The receptor RAGE as a progression factor amplifying arachidonate-dependent inflammatory
and proteolytic response in human atherosclerotic plaques: role
of glycemic control. Circulation 2003, 108:1070–1077
37. Cuccurullo C, Iezzi A, Fazia ML et al. Suppression of RAGE as a
basis of simvastatin-dependent plaque stabilization in type 2 diabetes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006, 26:2716–2723
38. Falcone C, Campo I, Emanuele E et al. -374T/A polymorphism
of the RAGE gene promoter in relation to severity of coronary
atherosclerosis. Clin Chim Acta 2005, 354:111–116
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Θ.Γρίβακαισυν
39. Malherbe P, Richards JG, Gaillard H et al. cDNA cloning of a novel
secreted isoform of the human receptor for advanced glycation
end-products and characterization of cells co-expressing cell-surface scavenger receptors and Swedish mutant amyloid precursor
protein. Brain Res Mol Brain Res 1999, 71:159–170
40. Park L, Raman KG, Lee KJ et al. Suppression of accelerated diabetic atherosclerosis by the soluble receptor for advanced glycation
end-products. Nat Med 1998, 4:1025–1031
41. Bucciarelli LG, Wendt T, Qu W et al. RAGE blockade stabilizes
established atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-null mice.
Circulation 2002, 10:2827–2835
42. Wendt T, Harja E, Bucciarelli L et al. RAGE modulates vascular
inflammation and atherosclerosis in a murine model of type 2
diabetes. Atherosclerosis 2006, 185:70–77
43. Falcone C, Emanuele E, D’Angelo A et al. Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end-products and coronary
artery disease in nondiabetic men. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2005, 25:1032–1037
44. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous
secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT
in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23
45. Koyama H, Shoji T, Yokoyama H et al. Plasma level of endogenous
secretory RAGE is associated with components of the metabolic
syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005,
25:2587–2593
46. Katakami N, Matsuhisa M, Kaneto H et al. Serum endogenous
secretory RAGE levels are inversely associated with carotid IMT
in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2007, 190:22–23
47. Koyama H, Shoji T, Fukumoto S et al. Low circulating endogenous
secretory receptor for AGEs predicts cardiovascular mortality in
patients with end-stage renal disease. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2007, 27:147–153
48. Basta G, Sironi AM, Lazzerini G et al. Circulating soluble receptor
for advanced glycation end-products is inversely associated with
glycemic control and S100A12 protein. J Clin Endocrinol Metab
2006, 91:4628–4634
49. Brownlee M, Vlassara H, Kooney A et al. Aminoguanidine prevents diabetes-induced arterial wall protein cross-linking. Science
1986, 232:1629–1632
50. ACTION I Investigator Group. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end-products in diabetic
nephropathy. Am J Nephrol 2004, 24:32–40
51. Candido R, Forbes JM, Thomas MC et al. A breaker of advanced
glycation end-products attenuates diabetes-induced myocardial
structural changes. Circ Res 2003, 92:785–792
52. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N et al. Prevention of
incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine. Diabetes 2003, 52:2110–2120
53. Forbes JM, Thorpe SR, Thallas-Bonke V et al. Modulation of soluble receptor for advanced glycation end-products by angiotensinconverting enzyme-1 inhibition in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol 2005, 16:2363–2372
54. Tam HL, Shiu SW, Wong Y et al. Effects of atorvastatin on serum
soluble receptors for advanced glycation end-products in type 2
diabetes. Atherosclerosis 2010, 209:173–177
55. Marx N, Walcher D, Ivanova N et al. Thiazolidinediones reduce
endothelial expression of receptors for advanced glycation endproducts. Diabetes 2004, 53:2662–2668
Ημερομηνία Υποβολής 30/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 02/12/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):47–51
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):47–51
Η ποδοκυττουρία
ως πρώιμος δείκτης
της διαβητικής
νεφροπάθειας
Podocyturia as an early
marker of diabetic
nephropathy
Ε. Λιουδάκη,1,2 Ε. Γανωτάκης,1
Ε. Δαφνής2,3
E. Lioudaki,1,2 E. Ganotakis,1
E. Daphnis2,3
1
1
Παθολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο
Ηρακλείου, 2Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή,
Κρήτη, 3Νεφρολογική Κλινική, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο,
Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Ηράκλειο, Κρήτη
Department of Internal Medicine, University Hospital
of Heraklion, 2Laboratory of Experimental Nephrology, Medical
School, Crete, 3Department of Nephrology, University Hospital
of Heraklion, Medical School, University of Crete, Crete, Greece
πΕρΙΛΗΨΗ: Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) ευθύνεται
για την πλειονότητα των περιπτώσεων νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στις δυτικές κοινωνίες. Περίπου το 30% των
ασθενών με ΣΔ τύπου 1 και το 10% εκείνων με ΣΔ τύπου 2
θα αναπτύξει διαβητική νεφροπάθεια (ΔΝ), ενώ δύο στους
τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελικού σταδίου νεφρική
νόσο. Η ΔΝ συνοδεύεται από αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Η ανεύρεση δεικτών ανίχνευσης
της νεφρικής βλάβης πριν από την εμφάνιση μικρολευκωματινουρίας θα βελτίωνε την πρόγνωση της νόσου. Η ΔΝ
χαρακτηρίζεται από πάχυνση της σπειραματικής βασικής
μεμβράνης, αύξηση της μεσαγγείου ουσίας, σωληναροδιάμεση ίνωση, αλλά και προσβολή των ποδοκυττάρων του
σπειράματος, τα οποία έχουν ανιχνευθεί στα ούρα διαβητικών ασθενών. Στην παρούσα ανασκόπηση, περιγράφονται
οι σχετικές μελέτες και αξιολογείται η ενδεχόμενη χρησιμότητα της ποδοκυττουρίας ως πρώιμο δείκτη της ΔΝ. Η
ποδοκυττουρία φαίνεται να εμφανίζεται ήδη από τα πρώιμα σταδια της ΔΝ, χωρίς να συσχετίζεται ποσοτικά με την
απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα. Επίσης, έχει αναφερθεί
ύφεση της ποδοκυττουρίας υπό την επίδραση φαρμακολογικών ή άλλων παρεμβάσεων. Τυχαιοποιημένες κλινικές
μελέτες παρέμβασης σε ευρύ δείγμα διαβητικών ασθενών
θα δώσουν απαντήσεις ως προς την κλινική αξία της ανίχνευσης ποδοκυττάρων στα ούρα και τη δυνατότητα επιβράδυνσης της εξέλιξης της νόσου.
ABSTRACT: Diabetes mellitus is the cause of the majority of end-stage renal disease cases in western world.
Approximately 30% of type 1 and 10% of type 2 diabetic
patients will develop diabetic nephropathy (DN), while
two thirds of them will evolve to end-stage renal disease.
Moreover, DN is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. The establishment of novel
markers indicative of renal damage earlier than microalbuminuria detection would enhance DN prognosis.
Histologic findings of DN are suggestive of thickening
of the glomelural basement membrane, mesangial expansion, tubulointerstitial fibrosis as well as podocyte damage. Podocytes have been detected in the urine of diabetic
patients (podocyturia). In the present review, data from
the relevant studies and the possible value of podocyturia
as an early marker of DN are discussed. Podocyturia has
been detected as early as the initial stages of DN, while
it does not correlate quantitatively with albuminuria.
There are data suggesting an amelioration of podocyturia induced by certain pharmacological agents or lifestyle
measures. Large randomized intervention studies are required to evaluate the clinical utility of podocyturia in
diagnosis and treatment of DN.
Λέξεις ευρετηρίου: Σακχαρώδης διαβήτης, διαβητική
νεφροπάθεια, ποδοκύτταρα.
Key words: Diabetic mellitus, diabetic nephropathy, podocytes.

Ε. Λιουδάκη
Εργαστήριο Πειραματικής Νεφρολογίας, Ιατρική Σχολή,
Πανεπιστήμιο Κρήτης, 710 03 Βούτες, Κρήτη
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
E. Lioudaki
Laboratory of Experimental Nephrology, Medical School,
University of Crete, GR-710 03 Voutes, Crete, Greece
e-mail: [email protected]
48 1. Εισαγωγή
οσακχαρώδηςδιαβήτης(ΣΔ)ευθύνεταιγιατηνπλειονότητατωνπεριπτώσεωννεφρικήςνόσουτελικούσταδίουστιςδυτικέςκοινωνίες.1Υπολογίζεταιότιπερίπουτο
30%τωνασθενώνμεΣΔτύπου1καιτο10%εκείνωνμε
ΣΔτύπου2θααναπτύξειδιαβητικήνεφροπάθεια(Δν),
ενώ δύο στους τρεις εξ αυτών θα καταλήξουν σε τελικούσταδίουνεφρικήνόσο.2ΗΔνχαρακτηρίζεταιαπό
αυξημένηαπέκκρισηπρωτεΐνηςσταούρα,ηοποίαστα
αρχικά στάδια έχει τη μορφή μικρολευκωματινουρίας
[απέκκριση λευκωματίνης στα ούρα (urinary albumin
excretion, UAE) 30–300 mg/24 h].1 Η ποσότητα αυτή
τηςπρωτεΐνηςδενανιχνεύεταιμεταινίακαιαπαιτείτον
προσδιορισμότηςλευκωματίνηςσταούρα.Αργότερα,οι
ασθενείςεμφανίζουνπρωτεϊνουρία(UAE>300mg/24h),
μείωσητουρυθμούσπειραματικήςδιήθησης(ρΣΔ)και
αύξησητηςαρτηριακήςπίεσης.1Ηαπέκκρισηπρωτεΐνης
σταούραχρησιμοποιείταιωςδείκτηςγιατηδιάγνωση
της Δν. 3 Η παρουσία μικρολευκωματινουρίας/πρωτεϊνουρίας υποδηλώνει διαταραγμένη λειτουργία του
σπειραματικού ηθμού, ενώ συμβάλλει και αιτιολογικά
στη νεφρική βλάβη.4 Μάλιστα, έχει παρατηρηθεί άμεση σχέση μεταξύ της ποσότητας της απεκκρινόμενης
πρωτεΐνηςσταούρακαιτουρυθμούέκπτωσηςτηςνεφρικήςλειτουργίας,καθώςκαιτηςπιθανότηταςεξέλιξης
τηςΔνσετελικούσταδίουνεφρικήνόσο.5,6Εκτόςαπό
τονκίνδυνοεξέλιξηςσετελικούσταδίουνεφρικήνόσο,
οιασθενείςμεΔνχαρακτηρίζονταιαπόαυξημένηκαρδιαγγειακήνοσηρότητακαιθνητότητα.1οβαθμόςτης
λευκωματινουρίας φαίνεται να αντανακλά τη βαρύτητα της αθηροσκληρωτικής νόσου και να συσχετίζεται
μετονκαρδιαγγειακόκίνδυνο.7Είναιενδιαφέροντοότι
υπάρχουνδεδομέναπουδείχνουνότιακόμακαιχαμηλά
επίπεδαλευκωματινουρίαςσυνδέονταιμεαυξημένηεπίπτωσηστεφανιαίαςνόσουκαικαρδιαγγειακούθανάτου,
ανεξάρτητα από τη νεφρική λειτουργία και την παρουσίαΣΔ.8λαμβάνονταςυπόψητησυνεχώςαυξανόμενη
επίπτωσητουΣΔπαγκοσμίως,ηπρόληψηκαιαντιμετώπισητηςΔνείναιιδιαίτερηςσημασίας.Ηανεύρεσηδεικτών ανίχνευσης της νεφρικής βλάβης σε πρωιμότερο
στάδιο(πριναπότηνεμφάνισημικρολευκωματινουρίας)
θαμπορούσενασυμβάλειαποτελεσματικάστημείωση
τηςνοσηρότηταςκαιθνητότηταςτηςΔν,καιναβελτιώσειτοπροσδόκιμοεπιβίωσηςκαιτηνποιότηταζωήςτων
διαβητικώνασθενών.
2. Φυσιολογική δομή του σπειράματος
ο σπειραματικός διηθητικός φραγμός αποτελείται
από3στιβάδες:το«θυριδωτό»ενδοθήλιοτωνσπειραματικώντριχοειδών,τησπειραματικήβασικήμεμβράνη
(ΣβΜ) και τα ποδοκύτταρα. Τα ποδοκύτταρα είναι επιθηλιακά κύτταρα υψηλής διαφοροποίησης, τα οποία
επενδύουν την εξωτερική επιφάνεια της ΣβΜ.9 Με την
αρνητικάφορτισμένηεπιφάνειάτουςσυμμετέχουνστην
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.λιουδάκηκαισυν
εκλεκτικήωςπροςτοφορτίοδιήθηση.Απότοκυτταρικό
σώμα εξορμούν οι πρωτογενείς εκβλαστήσεις οι οποίες καταλήγουν σε πολυάριθμες δευτερογενείς, τις ποδοειδείς εκβλαστήσεις. Μέσω αυτών, το ποδοκύτταρο
προσκολλάταιστηΣβΜκαιεπικοινωνείμεταγειτονικά
ποδοκύτταρα. οι ποδοειδείς εκβλαστήσεις παρακείμενων ποδοκυττάρων διαπλέκονται, ενώ τα μεταξύ τους
διάκενα καλύπτονται από μια λεπτή μεμβράνη, το σχισμοειδέςήλεπτόδιάφραγμα.Τολεπτόδιάφραγμααποτελείένακυτταρικόσύνδεσμοπουκαθορίζεισεμεγάλο
βαθμότηνεκλεκτικήωςπροςτομέγεθοςδιήθησηαπό
το σπείραμα. Στην περιοχή του λεπτού διαφράγματος
εντοπίζονται πρωτεΐνες, όπως η νεφρίνη, η ποδοσίνη,
ηρ-καντχερίνη,ηCD2-AP(CD2-associatedprotein)και
πολλέςάλλεςπουπαίζουνβασικόρόλοστηδιατήρηση
της δομής και λειτουργίας του.10 Επιπλέον, κάποια από
αυτάταμόρια(κυρίωςηνεφρίνη)συμμετέχουνσεσηματοδοτικάμονοπάτιασημαντικάγιατηνεπιβίωσηκαιτη
λειτουργίατωνποδοκυττάρων.
3. Διαβητική νεφροπάθεια
Η Δν παθολογοανατομικά χαρακτηρίζεται από πάχυνσητηςΣβΜ,αύξησητηςμεσαγγείουουσίας,σωληναροδιάμεσηίνωσηκαιυαλινοποίησητωναρτηριδίων.1
Μάλιστα,μεβάσητηνπρόσφατηπαθολογοανατομική
ταξινόμηση,ταιστολογικάευρήματατηςΔνκατατάσσονταισε4κατηγορίεςαυξανόμενηςβαρύτητας,λαμβάνονταςυπόψητόσοτηδιάμεσηόσοκαιτηναγγειακή
προσβολή.11 Η λευκωματινουρία μπορεί να οφείλεται
σεβλάβητουσπειραματικούενδοθηλίου,τηςΣβΜ,του
μηχανισμού πρόσληψης/επαναρρόφησης λευκωματίνης του εγγύς σωληναρίου και/ή του ποδοκυττάρου/
λεπτούδιαφράγματος.12–14
H ποδοκυτταρική βλάβη συνίσταται σε αποπλάτυνση και/ή εξάλειψη των ποδοειδών εκβλαστήσεων,
καθώς και μείωση του συνολικού αριθμού των ποδοκυττάρων (ποδοκυττοπενία). Η προσβολή των ποδοκυττάρων συμμετέχει αιτιολογικά στην ανάπτυξη της
πρωτεϊνουρίας στη Δν, όπως συμβαίνει και σε άλλες
σπειραματοπάθειες, όπως η εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρυνση, η μεμβρανώδης νεφροπάθεια, η
νόσος ελαχίστων αλλοιώσεων και η μεμβρανοϋπερπλαστικήσπειραματονεφρίτιδα.15Μάλιστα,μίαμελέτη
σεινδιάνουςPimaέδειξεότιημείωσητουαριθμούτων
ποδοκυττάρωνστοσπείραμαπροηγείταικατάαρκετά
χρόνιατηςεμφάνισηςκλινικάανιχνεύσιμηςλευκωματινουρίας και αποτελεί ισχυρό προγνωστικό δείκτη για
τηνανάπτυξηΔν.16Επιπλέον,οαριθμόςτωνποδοκυττάρωνστοσπείραμασυσχετίζεταικαιμετοβαθμότης
πρωτεϊνουρίας,17ενώηαπογύμνωσητηςΣβΜαπότα
ποδοκύτταρα φαίνεται να πυροδοτεί το παθοφυσιολογικό μηχανισμό που θα οδηγήσει προοδευτικά στη
σπειραματοσκλήρυνση.15
49
ΗΠοΔοΚΥΤΤοΥριΑΣΤΗΔιΑβΗΤιΚΗνΕΦροΠΑΘΕιΑ
3.1. Παθοφυσιολογία της ποδοκυτταρικής
προσβολής στη ΔΝ
Ηποδοκυττοπενίαφαίνεταιναείναιτοαποτέλεσμα
περισσότερων του ενός μηχανισμού.17 Η μειωμένη έκφραση μορίων προσκόλλησης, όπως η α3β1-ιντεγκρίνηκαιπιθανόταταμορφολογικέςμεταβολέςτηςΣβΜ,18
οδηγούν στην αποκόλληση από τη ΣβΜ και, ως εκ
τούτου,στηνπαρουσίαβιώσιμωνποδοκυττάρωνστα
ούρα.Επιπλέον,παράγοντεςόπωςτοοξειδωτικόστρες
επάγουντηναπόπτωσητωνποδοκυττάρων.19οιπαραπάνωμηχανισμοίσεσυνδυασμόμετηναπουσίαικανότηταςπολλαπλασιασμούτωνποδοκυττάρων(λόγωτης
υψηλής τους διαφοροποίησης) οδηγούν στη μείωση
τουαριθμούτουςστασπειράματα.17
Έναςάλλοςμηχανισμόςπουπιθανόνναμετέχειστην
ποδοκυτταρικήβλάβηείναιηεπιθηλιο-μεσεγχυματική
μετατροπή (epithelial-mesenchymal transition, EMT)
των κυττάρων.2 Κατά την ΕΜΤ, τα επιθηλιακά κύτταρα
υφίστανταιμορφολογικέςαλλαγές,όπωςμεταβολήτης
πολικότητας,απώλειατωνμεταξύτουςεπαφώνκαιαναδιοργάνωσητουκυτταροσκελετού,καισυχνάαποκτούν
φαινοτυπικά χαρακτηριστικά πρωιμότερων σταδίων
ανάπτυξης.Ηδιαδικασίααυτήφαίνεταιναεπάγεταιαπό
τομετατρεπτικόπαράγονταανάπτυξηςβ[transforming
growthfactor(TGF)-β],ηέκφρασητουοποίουείναιαυξημένηστηΔνκαιάλλεςσπειραματοπάθειες.20
Επιπλέον,έχειπαρατηρηθείότιηέκφρασητηςνεφρίνης είναι μειωμένη στη Δν.18,19 Τα ποδοκύτταρα είναι
ευαίσθηταστηδράσητηςινσουλίνηςκαιαποκρίνονται
σεαυτήμετηνάμεσηπρόσληψηγλυκόζης.Στηναπόκριση αυτή συμμετέχει η νεφρίνη, με αποτέλεσμα τα
ποδοκύτταραμεπλημμελήέκφρασηαυτήςναπαρουσιάζουναντίστασηστηνινσουλίνη. 21Επίσης,ηινσουλίνηέχειάμεσηδράσησεσηματοδοτικάμονοπάτιατων
ποδοκυττάρων, οδηγώντας στην αναδιάταξη του κυτταροσκελετούτηςακτίνης.22,23Συνεπώς,οιδιαταραχές
τηςνεφρίνηςκαιτηςινσουλίνης,καθώςκαιηαλληλεπίδρασηαυτών,πιθανάενέχονταιστηνπαθοφυσιολογία
τηςποδοκυτταρικήςπροσβολήςστοΣΔ.23
Πολλαπλοί παράγοντες συντελούν στην προσβολή
τωνποδοκυττάρων.Ηυπεργλυκαιμία,τοαιμοδυναμικό
στρες,ηενεργοποίησητουσυστήματοςρενίνης-αγγειοτενσίνης,ηδράσητωνπροστανοειδών,τωνπροϊόντων
τελικής γλυκοζυλίωσης, ελεύθερων ριζών οξυγόνου
καιαυξητικώνπαραγόντων,όπωςοTGF-βκαιοαγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας (vascular
endothelial growth factor, VEGF), τα χαμηλά επίπεδα
αδιπονεκτίνης,είναικάποιοιαπότουςπαράγοντεςπου
αλληλεπιδρώνταςοδηγούνστημορφολογικήεκφύλιση,
τηναπόπτωση,τηναποκόλλησηαπότηΣβΜκαιευρύτεραστηναπώλειατηςφυσιολογικήςλειτουργίαςτων
ποδοκυττάρων. Αξίζει να σημειώσουμε ότι η ενεργο-
ποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης οδηγείσεποδοκυτταρικήβλάβητόσομέσωαύξησηςτης
ενδοσπειραματικήςπίεσηςκαιμηχανικούστρες,αλλά
καιεπάγονταςτηναπόπτωση24καιτηνέκφρασηπαραγόντωνόπωςοTGF-βτοπικά.2
3.2. Ανίχνευση της ποδοκυτταρικής προσβολής
και προστατευτικές παρεμβάσεις
Υπάρχουν ιστολογικά ευρήματα που αποδεικνύουν
τηνπαρουσίαποδοκυτταρικήςβλάβηςσεασθενείςμε
ΣΔ τύπου 1 και 2. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 εμφάνιζαν
μειωμένοαριθμόποδοκυττάρωνανεξάρτητααπότην
ηλικία (10–69 ετών) ή τη διάρκεια του ΣΔ. 25 Μείωση
του αριθμού των ποδοκυττάρων και αύξηση του εύρουςτωνποδοειδώνεκβλαστήσεωνέχειπαρατηρηθεί
σεασθενείςμεΣΔτύπου2τόσοινδιάνουςPima26όσο
καιΚαυκάσιαςφυλής.27,28Μάλιστα,οχαμηλόςαριθμός
τωνποδοκυττάρωνανάσπείραμαέχειαναδειχθείωςο
ισχυρότεροςπρογνωστικόςπαράγονταςγιαταχύτερη
εξέλιξη της νεφρικής νόσου.16 Σε μια άλλη μελέτη τύπου 2 διαβητικών ασθενών, η UAE συσχετίστηκε αρνητικά με την πυκνότητα των ποδοκυττάρων και του
λεπτούδιαφράγματοςανάσπείραμα,καιθετικάμετο
εύροςτωνποδοειδώνεκβλαστήσεων. 27
Αρχικά, η παρουσία ποδοκυττάρων στα ούρα (ποδοκυττουρία)παρατηρήθηκεσεζωικάμοντέλακαιασθενείς
μεάλλεςσπειραματοπάθειες(π.χ.νόσοςτωνελαχίστων
αλλοιώσεων, μεμβρανώδης νεφροπάθεια, μεμβρανοϋπερπλαστική σπειραματονεφρίτιδα, IgA νεφροπάθεια
καινεφρίτιδατουλύκου).29–32Μάλιστα,ηαπομόνωσητων
ποδοκυττάρωναπόταούρακαιηανάπτυξήτουςσεκαλλιέργειες,υποδηλώνειότιτακύτταρααυτάπαραμένουν
βιώσιμαμετάτηναποκόλλησηαπότηΣβΜ.33Επιπλέον,η
παρουσίαποδοκυττουρίαςφαίνεταινααποτελείσημείο
ενεργότηταςτηςσπειραματικήςνόσου.29,34
Αντίστοιχαευρήματαπροέκυψανκαισεπειραματικό
μοντέλο Δν. Ποδοκύτταρα απομονώθηκαν στα ούρα
αρουραίωνSprague-Dawley,ηβιωσιμότητατωνοποίωνεπίσηςαποδείχθηκεμετηνανάπτυξήτουςσεκυτταροκαλλιέργειες. 34Ποδοκυττουρίαέχειαναφερθείκαι
σεασθενείςμεΣΔτύπου2.ΣεμιαμελέτηπουσυμπεριέλαβεδιαβητικούςασθενείςμεδιάφοραεπίπεδαUAE,
ποδοκύτταρα στα ούρα ανιχνεύθηκαν στο 53% των
ασθενώνμεμικρολευκωματινουρία (0,8–1,9κύτταρα/
mL) και στο 80% εκείνων με πρωτεϊνουρία (0,8–5,3%
κύτταρα/mL). 35 Αντίθετα, δεν αναδείχθηκαν αντίστοιχα ευρήματα στους υγιείς μάρτυρες, σε διαβητικούς
ασθενείςμεφυσιολογικήαπέκκρισηλευκωματίνηςκαι
εκείνους με τελικού σταδίου νεφρική νόσο (απουσία
ποδοκυττάρων στα ούρα). Δεν προέκυψε ποσοτική
συσχέτιση μεταξύ αριθμού ποδοκυττάρων και ποσού
λευκωματίνηςσταούρα,καθώςεντόςτηςκάθεομάδας
(μικρολευκωματινουρίακαιπρωτεϊνουρία)εκείνοιπου
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
50 δενεμφάνισανποδοκυττουρίαείχανμεγαλύτερηUAE
σεσχέσημετουςαντίστοιχουςασθενείςπουείχανποδοκύτταρασταούρα. 35
Σεαντίθεσημετηνπροηγούμενημελέτη,πρόσφατα
αναφέρθηκε η παρουσία ποδοκυττουρίας και σε διαβητικούς ασθενείς με φυσιολογική απέκκριση λευκωματίνηςσταούρα. 36οιασθενείςμεΣΔκαιμικρολευκωματινουρίαεμφάνιζανεπίσηςποδοκύτταρασταούρα,
εν αντιθέσει με τους υγιείς μάρτυρες, όπως και στις
προαναφερθείσεςμελέτες.Γιαάλλημιαφορά,δενπροέκυψε ποσοτική συσχέτιση μεταξύ του αριθμού των
ποδοκυττάρωνκαιτηςUAE.
Επίσης, δεν παρατηρήθηκε ποσοτική συσχέτιση μεταξύτωνεπιπέδωνγλυκόζηςστοαίμακαιαρτηριακής
πίεσηςμετηνποδοκυττουρία.
Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι ο βαθμός
της ποδοκυττουρίας φαίνεται να μειώνεται υπό την
επίδρασηπαρεμβάσεων.Συγκεκριμένα,ηδιακοπήτου
καπνίσματοςοδήγησεσεμείωσηκαιτελικάσεεξάλειψητωνποδοκυττάρωνσταούραμετάαπό3χρόνιασε
ασθενείςμετύπου2ΣΔκαιμικρολευκωματινουρία.οι
συγκεκριμένοιασθενείςεμφάνιζανμεγαλύτεροβαθμό
ποδοκυττουρίαςπριντηδιακοπήσεσχέσημετουςμη
καπνιστές. 37 Επίσης, ότι αριθμός των ποδοκυττάρων
σταούραμειώθηκεσημαντικά(P<0,01)μετάαπό2μήνεςαγωγήςμετρανταλοπρίλησεδιαβητικούςασθενείς
μεμικρολευκωματινουρίαήπρωτεϊνουρία.35Πρέπεινα
σημειώσουμεότιητρανταλοπρίλημείωσεσημαντικά
τηναρτηριακήπίεσηκατάπερίπου12mmHg,αλλάδεν
επηρέασεταεπίπεδακρεατινίνηςκαιγλυκοζυλιωμένης
αιμοσφαιρίνης. 35
Επιπλέον,αγωγή6μηνώνμεπιογλιταζόνη(30mg/ημέρα)οδήγησεσεσημαντικήμείωσητουαριθμούτωνποδοκυττάρωνσταούρακαιτηςUAE(P<0,01)σεασθενείς
μεΣΔτύπου2καιμικρολευκωματινουρία.Αξίζεινασημειωθείότικαισεαυτήτημελέτηδενπροέκυψεποσοτικήσυσχέτισημεταξύποδοκυττουρίαςκαιλευκωματινουρίας.38Ηπιογλιταζόνημείωσεσημαντικάταεπίπεδα
γλυκόζηςστοαίμακαιγλυκοζυλιωμένηςαιμοσφαιρίνης,
αλλάδενεπηρέασετουςδείκτεςτηςνεφρικήςλειτουργίας(κρεατινίνηκαιουρίαπλάσματος)καιτηναρτηριακήπίεση.38Αυτάταευρήματαέρχονταισεσυμφωνίαμε
πρόσφατα πειραματικά δεδομένα που προτείνουν την
ευνοϊκή επίδραση αγωνιστών των PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptors) υποδοχέων στα ποδοκύτταρα,μειώνονταςτηναπόπτωσηαυτών.39
Επίσης, ποδοκυττουρία ανιχνεύθηκε στο 36% μιας
ομάδας ασθενών με ΣΔ τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία (0,4–2,2 κύτταρα/mL), η οποία ελαττώθηκε σημαντικά (P<0,01) μετά από αγωγή με διυδροχλωρική
διλαζέπη.40Ηδιυδροχλωρικήδιλαζέπηείναιέναςαντιαιμοπεταλιακόςπαράγονταςπουαυξάνειταεπίπεδααδε 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε.λιουδάκηκαισυν
νοσίνηςστοεξωκυττάριουγρό,μεαποτέλεσμαναεμποδίζειτησυγκόλλησητωναιμοπεταλίων,νακαταστέλλει
τηδράσητηςφωσφολιπάσηςτωναιμοπεταλίωνκαινα
διατηρείτορΣΔμέσωαγγειοδιαστολήςκαιακόλουθης
αύξησης της νεφρικής αιματικής ροής. Η μείωση της
ποδοκυττουρίας αλλά και της λευκωματινουρίας, που
παρατηρήθηκαν μετά από 6 μήνες αγωγή, αποδόθηκε
απότουςσυγγραφείςστηνκαταστολήτηςυπεραντιδραστικότηταςτωναιμοπεταλίων,στημείωσητουανιονικού
φορτίουκαιτηναύξησητηςνεφρικήςαιματικήςροής.40
Τέλος, η ποδοκυττουρία, όπως και η πρωτεϊνουρία,
μειώθηκε σημαντικά (P<0,01 και P<0,001, αντίστοιχα)
μετάαπόπλασμαφαίρεσηλιποπρωτεΐνηςχαμηλήςπυκνότητας(lowdensitylipoprotein,LDL)σεασθενείςμε
νεφρωσικόσύνδρομοαπόΔν.41
Αξίζει να σημειώσουμε ότι ποικίλοι παράγοντες,
όπως η ερυθροποιητίνη, οι ανταγωνιστές των υποδοχέωνκανναβινοειδών,ηιρβεσαρτάνη,ηαλισκιρένηκ.ά.
φαίνεται να έχουν προστατευτική δράση ως προς τη
βλάβητωνποδοκυττάρων.42–46Ωςεκτούτου,θαήταν
ίσωςσκόπιμοναμελετηθείηεπίδρασητωνενλόγωπαραγόντωνστηνποδοκυττουρία.
4. Συμπεράσματα
Συνοψίζοντας τα παραπάνω δεδομένα, μια σειρά
παραγόντων επιδρούν στα ποδοκύτταρα παρουσία
ΣΔ, τα οποία έχουν ανιχνευθεί στα ούρα διαβητικών
ασθενών.Ηποδοκυτταρικήπροσβολήσυμβαίνειστα
πρώιμαστάδιατηςΔνκαιμάλιστααποτελείκρίσιμο
σημείο για την ανάπτυξη και την εξέλιξη αυτής. Για
την ακρίβεια, η βλάβη των ποδοκυττάρων φαίνεται
να προηγείται χρονολογικά και να μετέχει παθοφυσιολογικά στην εγκατάσταση της λευκωματινουρίας
που χαρακτηρίζει τη Δν. Δεδομένου της αδυναμίας
πολλαπλασιασμού, η απώλεια των ποδοκυττάρων
συνεπάγεταιμηαντιστρεπτέςεπιπτώσειςστοσπειραματικόφραγμό.Μεβάσηταπαραπάνω,ηανίχνευση
ποδοκυττάρων στα ούρα διαβητικών ασθενών θα
μπορούσενααποτελέσειέναχρήσιμοδείκτηγιατην
ανίχνευση της Δν σε πρώιμα στάδια, πριν την εγκατάσταση μόνιμων βλαβών. Μάλιστα, η απώλεια των
ποδοκυττάρωνφαίνεταιναπεριορίζεταιαπόφαρμακολογικούςπαράγοντες(π.χ.τρανταλοπρίλη).Ωστόσο,
ταέωςτώραδεδομέναπροκύπτουναπόμικρόαριθμό
μελετώνκαιπεριορισμένοπλήθοςασθενώνκαιζώων.
Υπάρχει ανάγκη για μελέτη μεγάλου πληθυσμού διαβητικώνασθενώνσεδιαφορετικάστάδιαλευκωματινουρίας.Επίσης,τυχαιοποιημένεςκλινικέςμελέτεςθα
παρέχουνστοιχείαγιατοανμπορείνααποφευχθείη
εγκατάστασηήναεπιβραδυνθείηεξέλιξητηςΔνμε
κατάλληλεςφαρμακολογικέςήάλλες(π.χ.διαιτητικές)
παρεμβάσεις.
ΗΠοΔοΚΥΤΤοΥριΑΣΤΗΔιΑβΗΤιΚΗνΕΦροΠΑΘΕιΑ
Βιβλιογραφία
1. Zelmanovitz T, Gerchman F, Balthazar AP et al. Diabetic nephropathy. Diabetol Metab Syndr 2009, 1:10
2. Stitt-Cavanagh E, MacLeod L, Kennedy CRJ. The podocyte in diabetic kidney disease. Scient World J 2009, 9:1127–1139
3. Standards of medical care in diabetes, 2009. Diabet Care 2009,
32(Suppl 1):13–61
4. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A. Mechanisms of progression
and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J Clin Invest 2006, 116:288–296
5. Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J et al. The effect of
irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients
with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001, 345:870–878
6. Mogensen CE, Christensen CK. Predicting diabetic nephropathy in
insulin-dependent patients. N Engl J Med 1984, 311:89–93
7. Basi S, Lewis JB. Microalbuminuria as a target to improve cardiovascular and renal outcomes in diabetic patients. Curr Diab Rep 2007,
7:439–442
8. Klausen KP, Scharling H, Jensen JS. Very low level of microalbuminuria is associated with increased risk of death in subjects with cardiovascular or cerebrovascular diseases. J Intern Med 2006, 260:231–237
9. Mathieson PW. Update on the podocyte. Curr Opin Nephrol Hypertens
2009 18:206–211
10. Michaud JL, Kennedy CR. The podocyte in health and disease:
insights from the mouse. Clin Sci (Lond) 2007, 112:325–335
11. Tervaert TW, Mooyaart AL, Amann K et al. Pathologic classification
of diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2010, 21:556–563
12. Comper WD, Russo LM. Where does albuminuria come from in diabetic kidney disease? Curr Diab Rep 2008, 8:477–485
13. Lewis EJ, Xu X. Abnormal glomerular permeability characteristics
in diabetic nephropathy: implications for the therapeutic use of lowmolecular weight heparin. Diabet Care 2008, 31(Suppl 2): 202–207
14. Satchell SC, Tooke JE. What is the mechanism of microalbuminuria
in diabetes: a role for the glomerular endothelium? Diabetologia 2008,
51:714–725
15. Shankland SJ. The podocyte’s response to injury: role in proteinuria
and glomerulosclerosis. Kidney Int 2006, 69:2131–2147
16. Meyer TW, Bennett PH, Nelson RG. Podocyte number predicts longterm urinary albumin excretion in Pima Indians with Type II diabetes
and microalbuminuria. Diabetologia 1999, 42:1341–1344
17. Jefferson JA, Shankland SJ, Pichler RH. Proteinuria in diabetic kidney
disease: a mechanistic viewpoint. Kidney Int 2008, 74: 22–36
18. Chen HC, Chen CA, Guh JY et al. Altering expression of alpha3beta1
integrin on podocytes of human and rats with diabetes. Life Sci 2000,
67:2345–2353
19. Susztak K, Raff AC, Schiffer M et al. Glucose-induced reactive oxygen
species cause apoptosis of podocytes and podocyte depletion at the
onset of diabetic nephropathy. Diabetes 2006, 55:225–233
20. Liu Y. Renal fibrosis: new insights into the pathogenesis and therapeutics. Kidney Int 2006, 69:213–217
21. Coward RJ, Welsh GI, Koziell A et al. Nephrin is critical for the action
of insulin on human glomerular podocytes. Diabetes 2007, 56:1127–
1135
22. Welsh GI, Hale LJ, Eremina V et al. Insulin signaling to the glomerular podocyte is critical for normal kidney function. Cell Metab 2010,
12:329–340
23. Welsh GI, Saleem MA. Nephrin-signature molecule of the glomerular
podocyte? J Pathol 2010, 220:328–337
24. Lee SH, Yoo TH, Nam BY et al. Activation of local aldosterone system
within podocytes is involved in apoptosis under diabetic conditions.
Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297:1381–1390
25. Steffes MW, Schmidt D, McCrery R et al. Glomerular cell number
in normal subjects and in type 1 diabetic patients. Kidney Int 2001,
59:2104–2013
51
26. Pagtalunan ME, Miller PL, Jumping-Eagle S et al. Podocyte loss and
progressive glomerular injury in type II diabetes. J Clin Invest 1997,
99:342–348
27. Dalla Vestra M, Masiero A, Roiter AM et al. Is podocyte injury relevant in diabetic nephropathy? Studies in patients with type 2 diabetes.
Diabetes 2003, 52:1031–1035
28. White KE, Bilous RW. Structural alterations to the podocyte are related to proteinuria in type 2 diabetic patients. Nephrol Dial Transplant
2004, 19:1437–1440
29. Habara P, Mareckova H, Sopkova Z et al. A novel method for the estimation of podocyte injury: podocalyxin-positive elements in urine.
Folia Biol (Praha) 2008, 54:162–167
30. Hara M, Yanagihara T, Itoh M et al. Immunohistochemical and urinary markers of podocyte injury. Pediatr Nephrol 1998, 12:43–48
31. Hara M, Yanagihara T, Kihara I. Urinary podocytes in primary focal
segmental glomerulosclerosis. Nephron 2001, 89:342–347
32. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary podocytes for the
assessment of disease activity in lupus nephritis. Am J Med Sci 2000,
320:112–116
33. Petermann AT, Krofft R, Blonski M et al. Podocytes that detach in
experimental membranous nephropathy are viable. Kidney Int 2003,
64:1222–1231
34. Petermann AT, Pippin J, Krofft R et al. Viable podocytes detach in
experimental diabetic nephropathy: potential mechanism underlying glomerulosclerosis. Nephron Exp Nephrol 2004, 98: 114–123
35. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S et al. Urinary excretion of podocytes in patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant
2000, 15:1379–1383
36. Sharma S, Bonal D, Thomas D et al. Urinary excretion of podocytes as
an early marker of diabetic nephropathy. National Kidney Foundation
2010, Spring Clinical Meetings Abstracts, 2010
37. Nakamura T, Kawagoe Y, Koide H. Effect of cigarette smoking on urinary podocyte excretion in early diabetic nephropathy. Diabet Care
2003, 26:1324–1325
38. Nakamura T, Ushiyama C, Osada S et al. Pioglitazone reduces urinary
podocyte excretion in type 2 diabetes patients with microalbuminuria. Metabolism 2001, 50:1193–1196
39. Miglio G, Rosa AC, Rattazzi L et al. The subtypes of peroxisome proliferator-activated receptors expressed by human podocytes and their
role in decreasing podocyte injury. Br J Pharmacol 2010
40. Nakamura T, Ushiyama C, Shimada N et al. Effect of the antiplatelet
drug dilazep dihydrochloride on urinary podocytes in patients in the
early stage of diabetic nephropathy. Diabet Care 2000, 23:1168–1171
41. Nakamura T, Kawagoe Y, Ogawa H et al. Effect of low-density lipoprotein apheresis on urinary protein and podocyte excretion in patients
with nephrotic syndrome due to diabetic nephropathy. Am J Kidney
Dis 2005, 45:48–53
42. Barutta F, Corbelli A, Mastrocola R et al. Cannabinoid receptor 1
blockade ameliorates albuminuria in experimental diabetic nephropathy. Diabetes 2010, 59:1046–1054
43. Bonnet F, Cooper ME, Kawachi H et al. Irbesartan normalises the
deficiency in glomerular nephrin expression in a model of diabetes
and hypertension. Diabetologia 2001, 44:874–877
44. Cai Y, Chen Y, Zheng S et al. Sirolimus damages podocytes in rats with
protein overload nephropathy. J Nephrol 2010
45. Ruester C, Franke S, Bondeva T et al. Erythropoietin Protects
Podocytes from Damage by Advanced Glycation End-Products.
Nephron Exp Nephrol 2010, 117:e21–e30
46. Sakoda M, Ichihara A, Kurauchi-Mito A et al. Aliskiren inhibits intracellular angiotensin II levels without affecting (pro)renin receptor signals in human podocytes. Am J Hypertens 2010, 23:575–580
Ημερομηνία Υποβολής 05/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 25/11/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):52–60
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):52–60
Παράγοντας ενεργοποίησης Platelet activating factor
αιμοπεταλίων and atherosclerosis
και αθηροσκλήρωση The beneficial effects
Οι ευεργετικές δράσεις
των αναστολέων του
of its inhibitors
Γ. Σταματάκης
G. Stamatakis
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece.
ΑΒSTRACT: The cardiovascular disease is one
of the leading causes of death in the “developed
world”. This review presents the most widely recognized mechanisms concerning the initiation and
progression of the atheromatous disease, namely the
response to injury hypothesis, the oxidative modification hypothesis and the response to retention
hypothesis. Emphasis will be given to the “PAF implicated atherosclerosis theory” which is the most
recent, integrating the key elements from all other
hypotheses. The PAF is the most potent, hitherto
known, inflammatory mediator directly involved in
atheromatous disease. The initial step for the “PAF
implicated atherosclerosis theory” is the increment
of PAF levels in patients’ blood due to established
risk factor such as smoking, diabetes etc. On the
other hand PAF receptor inhibitors/agonists, either
endogenous or diet derived, have beneficial effects
against atherosclerosis. Several studies have demonstrated the presence of specific PAF receptor inhibitors/agonists in basic foods of the Mediterranean diet,
like olive oil, fish, wine etc. “PAF implicated atherosclerosis theory” offers a biochemical explanation of
the epidemiological data concerning the protective
effects of the Mediterranean diet against the occurrence and progression of atherosclerotic disease.
Finally the presence of PAF inhibitors in olive mill
πΕρΙΛΗΨΗ: Τα καρδιαγγειακά νοσήματα, τα
οποία αποτελούν διαφορετικές κλινικές εκβάσεις
της αθηρωματικής νόσου, είναι από τις κυριότερες
αιτίες, θανάτου στις «ανεπτυγμένες χώρες». Στην
παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται οι ευρύτερα
αναγνωρισμένοι μηχανισμοί που έχουν διατυπωθεί
κατά τη διάρκεια των ετών από τους ερευνητές,
δηλαδή τη θεωρία της απόκρισης σε τραυματισμό,
της οξειδωτικής τροποποίησης και της κατακράτησης, ενώ θα δοθεί έμφαση στη θεωρία ανάπτυξης
αθηρωματικών πλακών με εμπλοκή του Παράγοντα
Ενεργοποίησης Αιμοπεταλίων (PAF), η οποία είναι
η πιο πρόσφατη και ενοποιεί τα βασικότερα στοιχεία των υπολοίπων θεωριών. Ο PAF είναι ο δραστικότερος, μέχρι σήμερα γνωστός, φλεγμονώδης
μεσολαβητής άμεσα εμπλεκόμενος με την αθηρωματική νόσο. Το βασικό στάδιο για τη θεωρία της
εμπλοκής του PAF στην αθηρωματική νόσο είναι η
αύξηση των επιπέδων του στο αίμα των ασθενών,
λόγω ύπαρξης κάποιου παράγοντα κινδύνου, όπως
κάπνισμα, διαβήτης κ.ά. Αντίθετα, ευεργετικές
δράσεις εμφανίζουν οι αναστολείς/αγωνιστές του
υποδοχέα του PAF, οι οποίοι είτε είναι ενδογενείς ή
προσλαμβάνονται μέσω της τροφής. Αρκετές έρευνες έχουν αποδείξει την ύπαρξη ισχυρότατων ειδικών αναστολεών του PAF στα βασικά τρόφιμα της
μεσογειακής δίαιτας, όπως το ελαιόλαδο, τα ψάρια,

Γ. Σταματάκης
Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας,
Πανεπιστημιούπολη, 157 71 Ζωγράφου, Αθήνα
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
G. Stamatakis
Laboratory of Biochemistry, Faculty of Chemistry,
Panepistimioupolis, GR-157 71 Zografos, Athens, Greece
e-mail: [email protected]
οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
το κρασί κ.ά. Δηλαδή η θεωρία με εμπλοκή του PAF
δίνει και μια βιοχημική εξήγηση των επιδημιολογικών δεδομένων που αφορούν στην προστατευτική
δράση της μεσογειακής δίαιτας έναντι της εμφάνισης και εξέλιξης της αθηρωματικής νόσου. Τέλος, η
ύπαρξη ισχυρότατων αναστολέων του PAF και στα
συμπαράγωγα ελαιουργίας ανοίγει προοπτικές αξιοποίησής τους και φιλικότερης προς το περιβάλλον
διαχείρισής τους.
53
by-products offers an opportunity for their utilization and environmentally friendly management.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηροσκλήρωση, μεσογειακή δίαιτα, αναστολείς του παράγοντα ενεργοποίησης αιμοπεταλίων, ελαιόλαδο, ψάρια.
Key words: Atherosclerosis, mediterranean diet, PAF
antagonists, olive oil, fish.
1. Θεωρίες για το μηχανισμό
της αθηρογένεσης
δενείναιαθηρογόνος,ενώηχημικώςτροποποιημένη
LDLφαγοκυτώνεταιεύκολααπόταμακροφάγαμέσω
εκκαθαριστώνυποδοχέων.οιLDLκαθίστανται,in vitro,
προσδενόμενα μόρια στον εκκαθαριστή υποδοχέα
μέσωτηςοξείδωσηςτωνλιποειδώντους,πουέχειως
αποτέλεσμα την τροποποίηση της απολιποπρωτεΐνης
β-100.Συγκεκριμένα,ότανοξειδωθούνταλιποειδή,οι
ομάδεςλυσίνηςτηςαπολιποπρωτεΐνηςβ-100τροποποιούνταιέτσιώστετοκαθαρόαρνητικόφορτίοτωνλιποπρωτεϊνικώνσωματιδίωννααυξάνεται.Αυτήητροποποίησητωναπολιποπρωτεϊνώνβ-100καθιστάτηνLDL
«στόχο» για την πρόσληψη από τα μακροφάγα μέσω
εκκαθαριστών υποδοχέων, δημιουργώντας αφρώδη
κύτταρα «φορτωμένα» με εστέρες χοληστερόλης. Η
συσσώρευσηαφρωδώνκυττάρωναποτελείτηνεστία
τηςαναπτυσσόμενηςαθηροσκληρωτικήςβλάβης. 3
Μιααπότιςπρώτεςθεωρίεςαθηροσκλήρωσηςήταν
η «θεωρία της επικάλυψης», η οποία θεωρούσε ότι η
πάχυνση του έσω χιτώνα των αγγείων ήταν αποτέλεσματηςαπόθεσηςινώδουςστοαρτηριακότοίχωμακαι
ακολούθησεηθεωρία«λιποειδικήςδιαπίδυσης»,βάσει
τηςοποίαςσύμπλοκαλιποειδώνμεβλεννο(μυκο)πολυσακχαρίτεςπροκαλούσαντηναθηροσκλήρωση.
οι Ross και Glomset άλλαξαν ριζικά τη θεώρηση
της νόσου, προτείνοντας τη θεωρία της «απόκρισης
στον τραυματισμό» (response-to-injury).1 Σε αυτή την
υπόθεση,τοαρχικόστάδιοτηςαθηρογένεσηςείναιη
απογύμνωσητουενδοθηλίουπουοδηγείσεδιάφορες
αντισταθμιστικές αποκρίσεις, οι οποίες αλλάζουν τη
φυσιολογική ομοιοστασία των αγγείων. ο τραυματισμόςαυξάνειτησυγκολλητικότητατωνενδοθηλιακών
κυττάρωνμεταλευκοκύτταρακαιτααιμοπετάλια,και
μεταβάλλειτοτοπικόπεριβάλλοναπόαντιθρομβωτικό
σεπροθρομβωτικό,μετηναπελευθέρωσηκυτταροκινών,χημοκινώνκαιαυξητικώνπαραγόντων.Σύμφωνα
μετηθεωρίατηςκατακράτησηςτωνλιποπρωτεϊνών,το
εναρκτήριοβιοχημικόφαινόμενογιατηναθηροσκλήρωση είναι η κατακράτηση των λιποπρωτεϊνών στον
υποενδοθηλιακό χώρο. Η απολιποπρωτεΐνη β-100, η
μόνη πρωτεΐνη που σχετίζεται με την LDL, κατακρατείταιμέσαστοαρτηριακότοίχωμαπροσδεδεμένημε
αρτηριακές πρωτεογλυκάνες. Με την πρόσδεση στις
πρωτεογλυκάνεςαρχίζουνναεπιδρούνλιπολυτικάκαι
λυσοσωμικά ένζυμα της εξωκυττάριας ύλης, ενώ η
συσσωρευμένη LDL προσλαμβάνεται ισχυρά από τα
μακροφάγακαιταλείαμυϊκάκύτταρα,σχηματίζοντας
αφρώδη κύτταρα. 2 Η θεωρία της οξειδωτικής τροποποίησηςεστιάζειστοότιηLDLστηφυσικήτηςμορφή
Παρότι η κάθε θεωρία δίνει έμφαση στο δικό της
εναρκτήριο γεγονός, υπάρχουν πολλά κοινά στοιχεία
ανάμεσα σε αυτές τις ανταγωνιστικές θεωρίες. Το κυριότερο είναι ότι όλες περιλαμβάνουν ως σημαντικό
στοιχείο της νόσου τη φλεγμονή, που είναι γνωστό
χαρακτηριστικό της αθηροσκλήρωσης.4 Η σημασία
της φλεγμονής στην αθηρωματική νόσο διαφαίνεται
από τα επιδημιολογικά δεδομένα, τα οποία δείχνουν
την ύπαρξη κινδύνου εμφράγματος του μυοκαρδίου
σεασθενείςμελιποειδήαίματοςκάτωτουστόχου(200
mg/dL TC και 130 mg/dL LDL-C), φαινόμενο το οποίο
αποδίδεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου, όπως το
κάπνισμα,οδιαβήτηςκ.ά.
Η ενοποίηση των μηχανισμών που προτείνουν οι
τρειςθεωρίεςμπορείνακαταστείδυνατήμόνομετάτη
παραδοχήτουPAFωςτογενεσιουργόαίτιοκαικεντρικόμόριοστηνεμφάνισηκαιεξέλιξητηςαθηρωματικής
νόσου(σχήμα1).5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
54 2. Η θεωρία αθηροσκλήρωσης με εμπλοκή
του Παράγοντα Ενεργοποίησης
Αιμοπεταλίων (PAF)
Γ.Σταματάκης
Το κεντρικό σημείο του μηχανισμού αθηρογένεσης
μεεμπλοκήτουPAFείναιηαύξησητωνεπιπέδωντου
στοαίμα,10κυρίωςμέσωτηςβιοσύνθεσήςτουαπότα
λευκοκύτταρα,11ενώμεγάληεπίδρασηστοφαινόμενο
έχουν (α) η ανεπάρκεια ενδογενών ή προερχομένων
απότηντροφήαντιοξειδωτικών,αλλάκαιαναστολέων/
αγωνιστών του PAF και (β) η μειωμένη δραστικότητα
τηςPAF-AH,ηοποίαείναιτοβασικόκαταβολικόένζυμο
τουPAF.
οΠαράγονταςΕνεργοποίησηςτωνΑιμοπεταλίωνείναι
οδραστικότεροςμέχρισήμεραγνωστόςφλεγμονώδης
παράγοντας, εμφανίζοντας τις παθοφυσιολογικές δράσειςτουσεσυγκεντρώσειςτηςτάξηςτων10 –9Μ,ενώσε
ορισμένασυστήματαμπορείναφτάσειακόμακαιστο
10 –12Μ.6οPAFπαράγεταιαπόπληθώρακυττάρωντόσο
σεφυσιολογικέςσυνθήκεςόσοκαιμετάαπόδιέγερση,
ενώυποδοχείςτουυπάρχουνσεπολλάκύτταρα.6PAF
ονομάστηκετομόριο1-O-αλκυλ-2-ακετυλ-sn-γλυκερο3-φωσφοχολίνη,τουοποίουηδομήδιαλευκάνθηκετο
1979.7οισυνεχείςέρευνεςγύρωαπότομόριοανέδειξαν
τηνύπαρξηκαιάλλωνμορίωνμεπαρόμοιαδομήήκαι
βιοχημικέςδράσειςμετονPAF,τηνοικογένειατων"PAFlike"μορίων.8Ταμόριααυτάδιαφέρουνπ.χ.στομήκος
τηςαλυσίδαςστιςθέσειςsn-1 και sn-2 ή στο είδος του
δεσμούσεαυτέςτιςθέσεις(εστερικός,αιθερικόςήβινυλαιθερικός),ενώηπροέλευσήτουςμπορείναείναι
είτεαπόμεταβολισμότωνφωσφολιποειδώνήαπότη
μηενζυμικήοξείδωσήτους.9ΕκτόςόμωςαπόταδομικάανάλογατουPAF,υπάρχειπληθώραμορίωνταοποία
προσδένονταιστονεπταδιαμεμβρανικόυποδοχέατου
PAF (PAF-R), χωρίς να έχουν καμία δομική ομοιότηταμετονPAF.Σεαυτήτηνομάδαμορίωνανήκουνοι
γνωστότεροιαναστολείςτουPAF,όπωςτοBN52021το
WΕβ2086,ηρουπαταδίνη,αλλάκαιταμικροσυστατικά
τηςμεσογειακήςδίαιτας(σχήμα2).
Τα επίπεδα του PAF στον οργανισμό αυξάνονται σε
διάφορες παθοφυσιολογικές καταστάσεις φλεγμονής,
όπως η αλλεργία, το άσθμα, ο διαβήτης και το κάπνισμα,πουταυτόχρονααποτελούνπαράγοντεςκινδύνου
γιατηνεξέλιξητηςαθηρωματικήςνόσου.6
ΕνδιαφέρονπαρουσιάζειτογεγονόςότιταPAF-ανάλογαείναισεθέσηναπροκαλέσουνπεραιτέρωτηβιοσύνθεση του PAF.12 ο PAF και τα PAF-ανάλογα προκαλούναπόκοινούτηνελευθέρωσηδραστικώνμορφών
οξυγόνου(ROS),13πουοδηγούνστηνοξείδωσητωνLDL
(ox-LDL),14οιοποίεςμετησειράτουςπαράγουνPAFκαι
PAF-likeμόρια,δημιουργώνταςέτσιένανατέρμονακύκλοανατροφοδότησηςτηςδιαδικασίας.15,16
Όπως προαναφέρθηκε, προστατευτική δράση σε
αυτό το φαινόμενο παρέχει το βασικό καταβολικό ένζυμο του PAF, η PAF ακετυλο-υδρολάση (PAF-AH), η
οποία βρίσκεται τόσο στις LDL όσο και στις Υψηλής
Πυκνότηταςλιποπρωτεΐνες(HDL),καιαναφέρεταισυνήθωςμετοόνομαLpPLA2.ΗPAF-AH,εκτόςαπότην
υδρόλυση της ακετυλομάδας στην sn-2 θέση του μο-
Μονοκύτταρο
Αιμοπετάλια
ΜCP-1
PAF-R
vWF
PAF
GPIIb/IIIa
PAF
ICAM-1
VCAM-1
P, E-selection
Ινώδες κάλυμα
Ενδοθηλιακά
κύτταρα
PAF-R
SR
Νεκρωτικός
πυρήνας
Mακροφάγα
Μ-CSF
PAF-R
Ox-LDL πλούσιες
σε PAF και PAF-like μόρια
Ασβέστιο
Απόπτωση
TxA2
Πολλαπλασιασμός
και μετανάστευση λείων
μυϊκών κυττάρων
Αφρώδης κύτταρο
Θραύσματα κυττάρων
Eστέρες χοληστερόλης
PDGF
EGF
PAF-R
Σχήμα 1.ΣυνοπτικήσχηματικήαναπαράστασητουμηχανισμούαθηρωμάτωσηςμεεμπλοκήτουPAF.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Λεία μυϊκά κύτταρα
55
οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
1
OH
Η
O
2
OH
O
O
O
Cl
Ν
O
Η
Ν
Cl
CH3
O
O
H3C
3
Ν
Ν
O
OH
O
Ν
S
Ν
O
O
Ν
O
Ν
OH
O
H
H
H
OH
O
O
O
OH
H
OH
H CH3 H
H CH3 H
O
H
OH
O
CH3
H
H
OH
O
O
OH
CH3
OH
4
H
O
S
O
O
H
O
O
CH3
HO
OC34O2H63
O
CH3
OSOH2
H
5
OH
H
H H
H
O
OCOCH3
OCH3
O H HO2SO
O H HO2SO
H
NHCOCH3
H
OCH3
NHCOCH3
OH
H H
O
OH
NHCOCH3
O
H
H
O
H
O
OCH3
H H
H
O HHO2SO
NHCOCH3
HΟ
OCO23H59
6
OH
OSOH3
HO
H
O H
H H
O H
H
H
H
H3COCO NHCOCH3
O
H
H
H3COCO
CH3Ο
O
HΟ
H
8
H3C
ΟH
ΟH
Ο
7
ΟCH3
ΟH
O
ΟH
ΟH
O
OH
Ο
Ο
HΟ
Ο
CH3
O
ΟH
H
ΟH
CH3
O
H3C
O
O
H
OH
H
H
O H
O
H
H
OH
O
CH3
O
O
H
O
H
CH3
H
H
O
OCH3
H
OCH3
OCH3
CH3
Σχήμα 2.οιδομέςχαρακτηρισμένωναναστολέωνκαιαγωνιστώντουPAF.1.βν52021,2.WEB2086,3.ρουπαταδίνη,4.Αγωνιστής
τουPAFαπόταυγράαπόβληταελαιουργίας,5.ΑγωνιστήςτουPAFαπότοελαιόλαδο,6.ΑγωνιστήςτουPAFαπότονελαιοπυρήνα,
7.Διγλυκοζίτηςτηςσεκοϊσολαρισιρεζινόληςκαι8.ΑγωνιστήςτουPAFαπότολευκόκρασί.
ρίου του PAF, έχει την ικανότητα να υδρολύει και τα
οξειδωμέναPAF-likeλιποειδήμεέως8άτομαάνθρακα
στην ανθρακική αλυσίδα της sn-2 θέσης, ανεξάρτητα
απότηναλυσίδατηςsn-1θέσης.17ΔηλαδήηPAF-AHκαταστέλλειτηφλεγμονήκαιτηνενεργοποίησητωνλευ-
κοκυττάρωνπουπροκαλείηox-LDL.18ΗενζυμικήδράσητηςPAF-AHόμωςμειώνεταισταδιακάόσοοξειδώνεταιηLDL,χάνονταςέτσιτηνπροστατευτικήτηςδράση
έναντι του PAF και των αναλόγων του.15,19 Επιπλέον, η
δράσητηςPAF-AHστοπλάσμαεθελοντώναναστέλλε 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
56 ται από τα ROS.17 Αντίθετα, η χορήγηση ειδικών ανταγωνιστώντουυποδοχέατουPAF,όπωςτοWEB2086και
τοCV-6209,προκαλείπλήρηαναστολήτηςπαραγωγής
ο2– πουεπάγεταιαπότονPAF,20ενώέρευνεςδείχνουν
ότιηδισμουτάσητουυπεροξειδίου(SOD),πουαποτελεί ένα ενδογενές αντιοξειδωτικό, επίσης μειώνει τις
βιολογικέςδράσειςτουPAF. 21
Εκτόςαπότηνυδρολυτικήτηςικανότητα,ηPAF-AH
εμφανίζει και δράσεις τρανσακετυλάσης, μεταφέρονταςτηνακετυλομάδατηςαπότομόριοτουPAFσεμόριαλυσο-φωσφατιδυλ-χολίνης,22ενώσεπιοπρόσφατη
έρευναηδραστικότητάτηςστημαστικήαρτηρίαοδήγησετουςερευνητέςναδιατυπώσουντηθεωρίαότιη
PAF-AHσεφυσιολογικάαγγείαδενεπιτρέπειτηναύξησητωνεπιπέδωντουPAF,ενώστααθηρωματικάαγγεία
παρατηρείται μικτή δράση του ενζύμου (λειτουργεί
τόσο ως υδρολάση όσο και ως τρανσακετυλάση) που
οδηγείσεαύξησητωνεπιπέδωντουPAF. 23
οι οx-LDL, οι οποίες είναι πλούσιες σε PAF και PAFlike μόρια (σχήμα 1), ενεργοποιούν τα ενδοθηλιακά
κύτταραμέσωτουPAF-R,αυξάνονταςτηβιοσύνθεση
κυτταροκινώνκαισυγκολλητικώνπαραγόντωνμεταυτόχρονηαύξησητηςδιακυτταρικήςαπόστασης,επιφέρονταςαύξησητηςδιαπερατότηταςτουενδοθηλίου. 24
οισυγκολλητικοίπαράγοντεςδεσμεύουναιμοπετάλια
καιμονοκύτταρα,ταοποίασεφυσιολογικέςσυνθήκες
κυλούν πάνω στον αρτηριακό αυλό. Στη συνέχεια, τα
μονοκύτταραεισέρχονταιστονυποενδοθηλιακόχώρο
όπου διαφοροποιούνται σε μακροφάγα. Τα μακροφάγα προσλαμβάνουν ανεξέλεγκτα τις ox-LDL, σχηματίζοντας τα αφρώδη κύτταρα τα οποία τελικά οδηγούνταισεαπόπτωση,απελευθερώνονταςτοπεριεχόμενό
τουςσχηματίζονταςτονεκρωτικόπυρήνα.Ταυτόχρονα,
η έκκριση κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων
από τα αφρώδη και τα αιμοπετάλια, οδηγεί στον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των λείων μυϊκών
κυττάρωνπροςτοενδοθήλιο,σχηματίζονταςτοινώδες
κάλυμμα.
O PAF ενεργοποιεί τη μεταγραφή του επιδερμικού
αυξητικού παράγοντα (EGF) στα μονοκύτταρα, ενεργοποιώνταςτονπολλαπλασιασμότωνSMC,24τοσήμα
τουοποίουενισχύεταιαπότηβιοσύνθεσήτουσταμακροφάγακαιαφρώδηκύτταρα,αλλάκαιτηδράσητων
PAF-likeπουσχηματίζονταιαπότηνοξείδωση.24Ησυσσώρευση των λευκοκυττάρων και των αφρωδών κυττάρωνμέσαστονέσωχιτώνα,οδηγείστοσχηματισμό
τωνχαρακτηριστικών«λιπαρώνραβδώσεων»πουαποτελούντοαρχικόστάδιοτηςαθηροσκλήρωσηςορατό
μεγυμνόμάτι. 25Ηφαγοκυτταρικήενεργοποίησητων
αφρωδώνκυττάρωνοδηγείστηντοπικήπαραγωγήτου
PAFστιςπεριοχέςτων«λιπαρώνραβδώσεων»καιτων
προχωρημένωναθηροσκληρηντικώνβλαβών. 5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Σταματάκης
ο πολλαπλασιασμός και η μετανάστευση των SMC
οδηγείστοσχηματισμότουινώδουςκαλύμματοςστην
άκρη των λιπαρών ραβδώσεων. Τα SMC μεταναστεύουνμέσαστιςλιπαρέςραβδώσεις,ενώσυγχρόνωςτα
μονοκύτταρα εξακολουθούν να προσκολλώνται στο
ενδοθήλιο και μεταναστεύουν στον υποενδοθηλιακό
χώρο,μεαποτέλεσματηναύξησησεμέγεθοςτηςαθηρωματικής βλάβης. Τα SMC συνεχίζουν να πολλαπλασιάζονταικαισχηματίζουνένακάλυμμαπουκαλύπτει
τηβλάβη.26Μέσασεαυτήντηνεντοπισμένηβλάβη,η
συνεχής φλεγμονώδης απόκριση μπορεί να οδηγήσει
στηνκυτταρικήνέκρωσηκαιτηνπεραιτέρωπροσέλκυσητωνμονοκυττάρωνκαιτωνλεμφοκυττάρων,μεμια
συνακόλουθη απελευθέρωση των κυτταροκινών, αυξητικών παραγόντων και πρωτεολυτικών ενζύμων. οι
διεργασίεςαυτέςαποτελούντοέναυσμαγιανέκρωση
μέσαστηβλάβη,πουμπορείναπροκαλέσειτηναυτοκαταλυτικήεπέκτασητηςβλάβης.Καθώςηαθηρωματικήπλάκαδιευρύνεται,ηβλάβηαρχίζειναεισβάλλει
στοναρτηριακόαυλόκαιηαρτηρίαδενμπορείπλέον
νααντισταθμίσειτιςμορφολογικέςαλλαγές,παρεμποδίζονταςέτσιτηροήτουαίματος.27
ο PAF προκαλεί την έκκριση ελαστάσης,28 η οποία
αποικοδομείτασυστατικάτηςεξωκυττάριαςύληςτου
έσω και μέσου χιτώνα, φαινόμενο το οποίο αποτελεί
ένα σημαντικό χαρακτηριστικό γνώρισμα της αθηροσκλήρωσης. 27 Τα αφρώδη κύτταρα στον πυρήνα της
βλάβης νεκρώνονται, σχηματίζοντας ένα νεκρωτικό
πυρήναοοποίοςείναιπλούσιοςσεκρυστάλλουςχοληστερόλης, ενεργοποιημένα λεμφοκύτταρα και αποθέσειςασβεστίου,δημιουργώνταςτηνινώδηπλάκα.Στις
«ινώδεις πλάκες» προχωρημένων αρτηριοσκληρυντικώνβλαβών,τοενδοθήλιομπορείναραγεί,ιδιαίτερα
σταλεπτάάκρατουινώδουςκαλύμματος,μεσυνέπεια
τηναιμορραγία,τηθρόμβωσηκαιτελικάτηναπόφραξητουαρτηριακούαυλού.
3. Αναστολείς του PAF και ανάπτυξη
αθηρωματικών πλακών
3.1. BN 52021
Όπωςήτανφυσικό,ένααπόταπρώταμόριαπουδοκιμάστηκαν ήταν το BN 52021, επίσης γνωστό και ως
GingolideB(εικόνα2),τοοποίοπαραλαμβάνεταιαπό
τοδέντροGinkgobilobaκαιείναιειδικόςανταγωνιστής
τουυποδοχέαPAF.ΤοβνανταγωνίζεταιτονPAFστην
πρόσδεσηστονυποδοχέατου,αναστέλλειτηνπροκαλούμενηαπότονPAFσυσσώρευσητωναιμοπεταλίων,
μειώνει την κινητοποίηση του ασβεστίου στα αιμοπετάλιακαιτηνπαραγωγήυπεροξειδίουτουυδρογόνου
από τα λευκά αιμοσφαίρια ύστερα από επίδραση με
PAF. 29Όσοναφοράστηναθηρωματικήνόσο,όταντο
57
οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
βν52021συγχορηγήθηκεμεαθηρογόνοδίαιτασεαρσενικάκουνέλιανέαςΖηλανδίας,μείωσετηνπεριεκτικότητα των αθηρωματικών πλακών σε χοληστερόλη
κατά36%,χωρίςναμειώσειτηχοληστερόλητουαίματος,ενώημορφολογικήανάλυσητωναγγείωνέδειξε
ότιτοBNαπέτρεψετηνασβεστοποίησητωνάκρωντων
αρτηριών,σεαντίθεσημετηνομάδαελέγχου. 30
ΕνδοθηλιακόςΑυξητικόςΠαράγοντας(VEGF),τηςαγγειοποιητίνης-1καιτηςΦωσφορυλιωμένηςΕνδοθηλιακής
Συνθάσηςτουμονοξειδίουτουαζώτου(p-eNOS).Ηex
vivo μελέτη ενός μοντέλου ισχαιμίας/επαναιμάτωσης
καρδιών αρουραίων εμφάνισε μείωση του εμφράγματοςτουμυοκαρδίουκαιτηςαπόπτωσηςτωνκυττάρων
τουμυοκαρδίου.42
3.2. Διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης
3.3. WEB 2086
ΈναςάλλοςαναστολέαςτουPAFπουέχειδοκιμαστεί
μεεξαιρετικάαποτελέσματαείναιτολιγνάνιο:διγλυκοζίτης της σεκοϊσολαρισιρεζινόλης (secoisolariciresinol
diglucoside, SDG) (εικόνα 2). 31,32 Η πλουσιότερη πηγή
τουSDGείναιολιναρόσποροςμεσυγκεντρώσειςπου
φτάνουντο1,8g/100gκαρπού.33οSDGμεταβολίζεται
στονοργανισμόστοάγλυκοπαράγωγότουαπόβακτήριατουεντερικούσωλήνασεεντεροδιόληκαιεντερολακτόνη. 34 Όλα τα παραπάνω μόρια, συμπεριλαμβανομένου του SDG, είναι αντιοξειδωτικά μόρια. 35,36 Η
χορήγησηSDGσεκουνέλιαπουτρέφοντανμεαθηρογόνοδίαιτα,ανέστειλετοσχηματισμόαθηρωματικών
πλακών κατά 73%. Ταυτόχρονα, στο λιπιδαιμικό προφίλτωνπειραματόζωωνπαρατηρήθηκεμείωσητηςTC
τουορούκατά33%,τηςLDL-Cκατά35%καιτουλόγου
TC/HDL-Cκατά64%,σεσχέσημετηνομάδαελέγχου.
ΗHDL-Cαυξήθηκετις4πρώτεςεβδομάδεςκατά140%,
αλλά παρέμεινε σταθερή μέχρι τη λήξη του πειράματος. 37Εκτόςαπότακουνέλια,ηδράσητουSDGδοκιμάστηκεκαισεάλλαπειραματόζωα,έτσιησυγχορήγησή
τουσεποντίκιατρεφόμεναμεδίαιταπλούσιασελίπος
μείωσεταTGτουορούκατά38%καιτηνTCκατά15%,38
ενώσευπερλιπιδαιμικούςαρουραίουςπαρατηρήθηκαν
μειώσειςτηςTCκατά33%,τωνTGκατά39%καιτηςLDLCκατά45%,καιαύξησητηςHDL-Cκατά22%. 39
οWEB2086(εικόνα2),οοποίοςείναιέναςσυνθετικός
ανταγωνιστήςτουυποδοχέατουPAF, 43ότανδόθηκεσε
LDLR-/-ποντίκιαπουτρέφοντανμεδυτικούτύπουδίαιτα,μείωσεκατά62%τοσχηματισμόαθηρωματικών
πλακών στη βαλβίδα της αορτής, ενώ δεν επέδρασε
σταεπίπεδατωνλιποπρωτεϊνών.44
Σεπειράματαυποστροφήςτωναθηρωματικώνπλακών,τακουνέλιαταοποίατρέφοντανμετυπικήτροφή
εμφάνισαν αύξηση του σχηματισμού των αθηρωματικώνπλακών,κάτιπουδενπαρατηρήθηκεστηνομάδα
πουγινότανπαρέμβασημεSDG,τοοποίομηδένισετο
ρυθμόαύξησης,ενώπαρατηρήθηκεακόμακαιμείωση
τωναθηρωματικώνπλακώνστις120ημέρες,σεποσοστό17,5%,χωρίςόμωςστατιστικήσημαντικότητα.40Η
ενδοφλέβια χορήγηση SDG σε αναίσθητους αρουραίουςεμφάνισεδοσοεξαρτώμενημείωσηστησυστολική,
διαστολική και μέση αρτηριακή πίεση μέχρι τη δόση
των10mg/kg,καθώςοιμεγαλύτερεςδόσειςείχαντην
ίδια δράση. οι πιέσεις άρχιζαν να επανέρχονται μετά
από15min,αλλάακόμακαιμετάαπό4hυπήρχανμεγάλεςποσοστιαίεςμειώσειςστημέσηαρτηριακήπίεση.41
Τέλος,τοSDGφαίνεταιναείναιέναςδραστικότατοςαγγειογενετικόςκαιαντιαποπτωτικόςπαράγοντας,καθώς
αυξάνει την έκφραση παραγόντων όπως ο Αγγειακός-
4. Αναστολείς του PAF προερχόμενοι
από τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας
Τα τρόφιμα της μεσογειακής δίαιτας είναι πλούσια
σεβιολογικώςδραστικάμικροσυστατικά.Έρευνεςπου
έχουν πραγματοποιηθεί στο εργαστήριο βιοχημείας
του Τμήματος χημείας του Πανεπιστημίου Αθηνών
έχουναποδείξειότιταλιποειδήαπότοελαιόλαδο,το
κρασί, τα ψάρια, το μέλι, το γάλα και το γιαούρτι, τα
οποία αποτελούν βασικά παραδοσιακά τρόφιμα της
μεσογειακήςδίαιτας,περιέχουνισχυρούςαναστολείς/
αγωνιστέςτουPAF,καθώςέχουντηνικανότητανααναστέλλουντιςδράσειςτουσεπλυμένααιμοπετάλιακουνελιού,ενώάλλοιερευνητέςέχουναποδείξειαντίστοιχες αντι-PAF δράσεις για το σκόρδο και το κρεμμύδι,
πουεπίσηςανήκουνσταμεσογειακάτρόφιμα.45Εκτός
τωνδιατροφικών,ενδογενείςαναστολείςτουPAFέχουν
προσδιοριστείσεαρουραίο,46ενώστουςανθρώπους47
έχουναπομονωθείκαρδιολιπίνεςαπόαίμαεθελοντών,
οιοποίεςαναγνωρίστηκανωςαναστολείςτουPAFπου
πιθανόν να ρυθμίζουν την εκδήλωση των in vivo δράσεώντου.15,48Ταστοιχείαδείχνουνότιηαπουσία,ενδογενώνήπροερχομένωναπότηντροφή,αναστολέων/
αγωνιστώντουPAFθαμπορούσεναοδηγήσεισεπλήρηεκδήλωσητηςδραστικότηταςτουPAF.
4.1. Ελαιόλαδο
Στη μελέτη της in vitro ικανότητας των συστατικών
του ελαιολάδου να αναστέλλουν τη συσσωρευτική
δράση του PAF σε πλυμένα αιμοπετάλια κουνελιών,
βρέθηκε ότι τα ολικά λιποειδή (ολΕ) του ελαιόλαδου
αλλάκαιτοκλάσματωνπολικών(ΠλΕ)εμφάνισαντη
μεγαλύτερηβιολογικήδραστικότητακαιόχιτοκλάσμα
τωνουδετέρωνλιποειδώντου(οΥλΕ).ΤοΠλΕπουεμφάνισετημεγαλύτερηβιολογικήδραστικότηταδιαχω 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
58 ρίστηκεπεραιτέρωμεHPLCκαιτακλάσματαπουσυλλέχθηκαναπόαυτήδοκιμάστηκανξεχωριστάπάλισε
βιολογικήδοκιμασίαμεπλυμένααιμοπετάλιακουνελιών.Ταδραστικότεραεξαυτώναναλύθηκανδομικάμε
χημικούς προσδιορισμούς και φασματομετρία μάζας,
προσδιορίζοντας τη δομή τους ως γλυκεριναιθερικά
γλυκολιποειδή(εικόνα2).49
Στησυνέχεια,ταίδιακλάσματα(ολΕ,ΠλΕ,οΥλΕ)δοκιμάστηκανσεκουνέλιαπουτρέφοντανμεαθηρογόνο
δίαιτα.Τακουνέλιατηςομάδαςπουτράφηκεμεαθηρογόνοδίαιτακαιαποτελούσετηνομάδαελέγχου,καιτης
ομάδας που τράφηκαν με αθηρογόνο δίαιτα εμπλουτισμένη από τα οΥλΕ (που περιέχονται στο 15% του
ελαιολάδου), είχαν μεγαλύτερο πάχος αθηρωματικών
πλακώναπότιςομάδεςπουτράφηκανμεαθηρογόνο
δίαιταεμπλουτισμένηκατά15%σεελαιόλαδοήταΠλΕ,
που περιέχονται στο 15% του ελαιολάδου.50 οι βιοχημικοίδείκτες(TC,HDL-C,LDL-CκαιTG)τωνπειραματόζωων βρέθηκαν αυξημένοι σε όλα τα πειραματόζωα,
εκτός από την ομάδα που τρεφόταν με τα ΠλΕ στην
οποίαυπήρξεμείωσητηςHDL-C,παρατηρήσειςόμως
που συμφωνούν με άλλες έρευνες. 51 Όλες οι ομάδες
εμφάνισαν αύξηση του χρόνου της λανθάνουσας φάσηςκατάτηνοξείδωσητωνλιποειδώντουπλάσματος
τωνπειραματόζωωνμειόνταCu2+.Ηδραστικότητατης
Lp-PLA2ήτανσημαντικάαυξημένησεόλεςτιςομάδες
εκτόςαπότηνομάδαπουτράφηκεμεταΠλΕ,επιβεβαιώνονταςτιςεπιδημιολογικέςμελέτεςπουθεωρούντα
αυξημέναεπίπεδατηςLp-PLA2ωςένασημαντικότατο
παράγοντακινδύνουγιατηναθηρωματικήνόσο. 52
4.2. Ψάρια
Τα λιποειδή των ψαριών επίσης έχουν δοκιμαστεί
για την ανασταλτική τους ικανότητα έναντι της εμφάνισης της αθηρωματικής νόσου και την ύπαρξη ισχυρώναναστολέων/αγωνιστώντουPAFσεδιάφοραείδη
ψαριών, όπως σκουμπρί (Scomber scombrus), πέστροφα(Oncorhyncus mykissκαιOnchorhyncus aguabonita),
λαβράκι ανοιχτής θάλασσας και ιχθυοτροφείου (Dicentrarchus labrax), μπακαλιάρος (Melanogrammus
aeglefinus),κολιός(Pollachius virens)καιγλώσσα(pleuronectes platessa), τα οποία διατηρούσαν τη βιολογική
δραστικότητάτουςακόμακαιμετάαπόμαγείρεμα. 53,54
Σε in vivo πείραμα με κουνέλια που τρέφονταν με
αθηρογόνο δίαιτα, δοκιμάστηκαν τα πολικά λιποειδή
απότσιπούρες(Sparus aurata)(ΠλΤ),ταοποίαόπωςκαι
στηνπερίπτωσητουελαιολάδουπεριείχανταβιολογικώςδραστικότεραμόριαενσυγκρίσειμετοαντίστοιχο
κλάσματωνουδέτερωνλιποειδώνωςπροςτηναναστολήτουPAF,καιβρέθηκεότιτακουνέλιαπουτράφηκαν
μεΠλΤεμφάνισανστατιστικώςσημαντικήμείωσητόσο
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Σταματάκης
τουπάχουςόσοκαιτηςεπιφάνειαςτωναθηρωματικών
πλακών.Ημέτρησητωνλιποειδώντουαίματοςέδειξε
μιααύξησηστηνHDL-Cτωνκουνελιώνπουτρέφονταν
μεΠλΤ,ταοποίαείχανκαιαυξημένηδραστικότητατης
Lp-PLA2ενσυγκρίσειμετααντίστοιχατιςομάδαςελέγχου.Δενπαρατηρήθηκεκαμίαδιαφοράστοχρόνοτης
λανθάνουσας φάσης της οξειδώσεως των λιποειδών
τουπλάσματοςμειόνταCu2+.55
5. Αναστολείς του PAF από τα συμπαράγωγα
της ελαιουργίας
Τα θετικά αποτελέσματα της δοκιμής με το ελαιόλαδο και τα κλάσματα των λιποειδών του, οδήγησαν
τουςερευνητέςνααναζητήσουναναστολείς/αγωνιστές
του PAF στα διάφορα στάδια της ελαιοπαραγωγής. 56
Συγκεκριμένα στον ελαιοπυρήνα, του οποίου επίσης
ταπολικάλιποειδή(ΠλΠ)ήταναυτάμετημεγαλύτερη
βιολογική δραστικότητα (εικόνα 2), πειράματα πρόσδεσης έδειξαν ότι για δέσμευση στο 50% των υποδοχέωντουPAFχρειάστηκαν0,42±0,11×10 –7ΜτωνΠλΠ
εκφρασμένα σε ανάλογα σακχάρου, ενώ για το ελαιόλαδο χρειάστηκαν 1,5±0,2×10 –7 Μ των ΠλΕ με αντίστοιχησυγκέντρωσηγιατοBN520212,3±0,8×10 –7Μ.
Όταν στα πειραματόζωα δόθηκε αθηρογόνος δίαιτα
εμπλουτισμένημεταΠλΠσεποσοστό0,13%w/wστην
τροφή,παρατηρήθηκεστατιστικώςσημαντικήμείωση
τωναθηρωματικώνπλακώνενσυγκρίσειμετηνομάδα
ελέγχου.Τααποτελέσματααυτάσχετίζονταιμόνομετα
επίπεδατουπροσδεδεμένουPAFστασυστατικάτουαίματος,αλλάκαιτηναύξησητουαπαιτούμενουPAFγια
την πρόκληση συσσώρευσης των αιμοπεταλίων των
πειραματόζωωνπουτράφηκανμεταΠλΠ,δηλαδήτα
αιμοπετάλιατηςομάδαςελέγχουήτανήδηενεργοποιημένα. Παραδόξως, η HDL μειώθηκε στην ομάδα της
παρέμβασης,ενώηLp-PLA2δενεμφάνισεδιαφοροποιήσεις.10
Σεπειράματαυποστροφήςτωναθηρωματικώνπλακών,ταπειραματόζωαπουτράφηκανμεαθηρογόνοδίαιταγιαέξιεβδομάδεςκαιστησυνέχειαμετυπικήτροφήγια3εβδομάδες,εμφάνισανσημαντικήαύξησητου
πάχουςκαιτηςεπιφάνειαςτωναθηρωματικώνπλακών
σεσχέσημετιςομάδεςπουτράφηκανμετυπικήτροφή
εμπλουτισμένη με 0,34 mg ΠλΠ/g τροφής και με 0,13
mgSimvastatin/gτροφής(θετικήομάδαελέγχου).ΗLpPLA2τηςομάδαςελέγχουήταναυξημένηέναντικαιτων
2άλλωνομάδων,οιοποίεςεπανήλθανσεσχεδόνφυσιολογικά επίπεδα. Αρκετά ενδιαφέρουσα παρατήρηση
τηςμελέτηςήτανηαύξησητουχρόνουλανθάνουσας
φάσης στην ομάδα των ΠλΠ και της Simvastatin έναντιτηςομάδαςελέγχου,παράτοότιούτεταΠλΠαλλά
ούτεκαιηSimvastatinέχουνισχυρέςαντιοξειδωτικές
οPAFΚΑιοιΑνΑΣΤολΕιΣΤοΥΣΤΗνΑΘΗροΣΚλΗρΩΣΗ
ιδιότητες.Τοφαινόμενοαυτόαποδίδεταιστοότικαιη
SimvastatinείναιαναστολέαςτουPAF,αναστέλλοντας
τιςδράσειςτου,57μεταξύτωνοποίωνείναικαιηπαραγωγήROSόπωςέχειαναφερθείπαραπάνω.
Εκτός από τον ελαιοπυρήνα, ισχυροί αναστολείς/
αγωνιστέςτουPAFπεριέχονταικαισταΥγράΑπόβλητα
Ελαιουργίας(ΥΑΕ),ηδομήτωνοποίωνείναιπαρόμοια
μεαυτέςπουαπομονώθηκαναπότοελαιόλαδοκαιτον
ελαιοπυρήνα (εικόνα 2). 56 Τα ΥΑΕ είναι το μίγμα των
υπολειμμάτωντουελαιοκάρπουμαζίμετοπεριεχόμενο
στονκαρπόνερό,ταοποίααπομακρύνονταικαιμέχρι
σήμερααπορρίπτονταιανεξέλεγκτακατάτηνεξαγωγή
τουελαιολάδου.ΤοιδιαίτεροχαρακτηριστικότωνΥΑΕ
είναιότιπεριέχουνμεγάλοαριθμόφαινολικώνμορίων
καισεπολύμεγάλεςσυγκεντρώσεις.Ταφαινολικάμόριαεμφανίζουνπλειοτροπικέςπροστατευτικέςδράσεις
έναντιτηςαθηροσκλήρωσης,μεταξύτωνοποίωνείναι
η ανασταλτική δράση έναντι του PAF, ισχυρή αντιοξειδωτική ικανότητα και ρύθμιση βιοχημικών μονοπατιών.45λόγωτηςεκτενέστατηςβιβλιογραφίαςόσον
αφορά στις δράσεις των φαινολικών μορίων, δε θα
αναπτυχθούν περαιτέρω στην παρούσα ανασκόπηση.
οι μεγάλη συγκέντρωση των ΥΑΕ σε βιολογικώς δραστικάσυστατικά(σεκάποιαμόριαμεγαλύτερεςακόμα
καιαπόαυτέςτουελαιολάδου)έχειοδηγήσειπολλούς
ερευνητές στη μελέτη μεθόδων ανάκτησης και αξιοποίησής τους. 58,59 Η ανάκτηση βιολογικά δραστικών
μορίων,ταπερισσότερατωνοποίωνείναιυψηλήςπροστιθέμενηςαξίας,θααποτελέσεικαικίνητρογιατηφιλικότερηπροςτοπεριβάλλονδιαχείρισήτους.
Ταπαραπάνωπειραματικάδεδομένασεσυνδυασμό
με τις βιβλιογραφικές αναφορές συνηγορούν και ενισχύουν τη θεωρία αθηροσκλήρωσης με εμπλοκή του
PAF,αναδεικνύονταςτηνκατανάλωσητροφώνπλούσιωνσεαναστολείςτουPAFωςκαθοριστικήςσημασίας
βήμαγιατηνπρόληψητηςεμφάνισηςκαιτηςεξάπλωσηςτηςαθηρωματικήςνόσου.Επιπλέον,ηύπαρξηισχυρότατωνειδικώναναστολέωντουPAFσταβασικότερα
τρόφιματηςμεσογειακήςδίαιτας,ίσωςείναικαιηβιοχημικήαπόδειξητωνεπιδημιολογικώνπαρατηρήσεων
γιαταοφέλητηςέναντιτηςαθηρωματικήςνόσου.
Βιβλιογραφία
1. Ross R, Glomset JA. Atherosclerosis and the arterial smooth muscle
cell: Proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of
the lesions of atherosclerosis. Science 1973, 180:1332–1339
2. Tabas I, Williams KJ, Boren J. Subendothelial lipoprotein
retention as the initiating process in atherosclerosis - Update and
therapeutic implications. Circulation 2007, 116:1832–1844
3. Stocker R, Keaney JF Jr. Role of oxidative modifications in
atherosclerosis. Physiol Rev 2004, 84:1381–1478
4. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature 2002, 420:868–
874
59
5. Demopoulos CA, Karantonis HC, Antonopoulou S. Platelet
activating factor – a molecular link between atherosclerosis
theories. Eur J Lipid Sci Technol 2003, 105:705–716
6. Antonopoulou S, Nomikos T, Karantonis HC et al. PAF, a potent
lipid mediator. Ιn: Tselepis ΑD (ed) Bioactive phospholipids.
Role in inflammation and atherosclerosis. Transworld Research
Network, Kerala, India, 2008:85–134
7. Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ. Platelet-activating
factor. Evidence for 1-O-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholine as the active component (a new class of lipid chemical
mediators). J Biol Chem 1979, 254:9355–9358
8. Demopoulos CA, Antonopoulou S. A discovery trip to compounds
with PAF-like activity. Adv Exp Med Biol 1996, 416:59–63
9. McIntyre TM, Zimmerman GA, Prescott SM. Biologically active
oxidized phospholipids. J Biol Chem 1999, 274:25189–25192
10. Tsantila N, Karantonis HC, Perrea DN et al. Antithrombotic and
antiatherosclerotic properties of olive oil and olive pomace polar
extracts in rabbits. Mediat Inflamm 2007, 2007:36204
11. Nasopoulou C, Tsoupras A, Karantonis HC et al. Protective in
vivo effects of cultured gilthead sea bream (Sparus aurata) polar
lipid extracts towards Platelet Activating Factor metabolism in
hypercholesterolaemic rabbits. Submited
12. Travers JB. Oxidative stress can activate the epidermal plateletactivating factor receptor. J Invest Dermatol 1999, 112:279–283
13. Childs EW, Udobi KF, Wood JG et al. In vivo visualization of
reactive oxidants and leukocyte-endothelial adherence following
hemorrhagic shock. Shock 2002, 18:423–427
14. Gaut JP, Heinecke JW. Mechanisms for oxidizing low-density
lipoprotein. Insights from patterns of oxidation products in the
artery wall and from mouse models of atherosclerosis. Trends
Cardiovasc Med 2001, 11:103–112
15. Liapikos TA, Antonopoulou S, Karabina SP et al. Platelet-activating
factor formation during oxidative modification of low-density
lipoprotein when PAF-acetylhydrolase has been inactivated.
Biochim Biophys Acta 1994, 1212:353–360
16. Tsoukatos DC, Arborati M, Liapikos T et al. Copper-catalyzed
oxidation mediates PAF formation in human LDL subspecies.
Protective role of PAF:acetylhydrolase in dense LDL. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1997, 17:3505–3512
17. Stafforini DM. Biology of Platelet-activating Factor Acetylhydrolase [PAF-AH, Lipoprotein Associated Phospholipase A(2)].
Cardiovasc Drugs Ther 2009, 23:73–83
18. Stafforini DM, Zimmerman GA, McIntyre TM et al. The plateletactivating factor acetylhydrolase from human plasma prevents
oxidative modification of low-density lipoprotein. Trans Assoc
Am Physicians 1992, 105:44–63
19. Dentan C, Lesnik P, Chapman MJ et al. PAF-acether-degrading
acetylhydrolase in plasma LDL is inactivated by copper- and cellmediated oxidation. Arterioscler Thromb 1994, 14:353–360
20. Osterud B, Bjorklid E. Role of monocytes in atherogenesis. Physiol
Rev 2003, 83:1069–1112
21. Zhang YP, Gu Y, Lucas MJ et al. Antioxidant superoxide dismutase
attenuates increased endothelial permeability induced by plateletactivating factor. J Soc Gynecol Investig 2003, 10:5–10
22. Tsoukatos DC, Liapikos TA, Tselepis AD et al. Platelet-activating
factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human
plasma low-density lipoprotein. Biochem J 2001, 357:457–464
23. Tsoukatos DC, Brocheriou I, Moussis V et al. Platelet-activating
factor acetylhydrolase and transacetylase activities in human
aorta and mammary artery. J Lipid Res 2008, 49:2240–2249
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
60 24. Montrucchio G, Alloatti G, Camussi G. Role of platelet-activating
factor in cardiovascular pathophysiology. Physiol Rev 2000, 80:
1669–1699
25. Tedgui A, Mallat Z. Cytokines in atherosclerosis: Pathogenic and
regulatory pathways. Physiol Rev 2006, 86:515–581
26. Hegele RA. The pathogenesis of atherosclerosis. Clin Chim Acta
1996, 246:21–38
27. Keaney JF Jr. Atherosclerosis: from lesion formation to plaque
activation and endothelial dysfunction. Mol Aspects Med 2000,
21:99–166
28. Partrick DA, Moore EE, Offner PJ et al. Maximal human neutrophil
priming for superoxide production and elastase release requires
p38 mitogen-activated protein kinase activation. Arch Surg 2000,
135:219–225
29. Koltai M, Hosford D, Guinot P et al. PAF a review of its effects,
antagonists and possible future clinical implications. Drugs 1991,
42:174–204
30. Feliste R, Perret B, Braquet P et al. Protective Effect of Bn-52021,
a Specific Antagonist of Platelet-Activating Factor (Paf-Acether)
against Diet-Induced Cholesteryl Ester Deposition in Rabbit
Aorta. Atherosclerosis 1989, 78:151–158
31. Bakke JE, Klosterman HJ. A new diglucoside from flaxseed. Proc
North Dakota Acad Sci 1956, 10:18–22
32. Cox CP, Wood KL. Selective Antagonism of Platelet-ActivatingFactor (Paf)-Induced Aggregation and Secretion in Washed
Rabbit Platelets by Cv-3988, L-652731. Triazolam and Alprazolam.
Thromb Res 1987, 47:249–257
33. Prasad K, Mantha SV, Muir AD et al. Reduction of hypercholesterolemic atherosclerosis by CDC-flaxseed with very low
alpha-linolenic acid. Atherosclerosis 1998, 136:367–375
34. Rickard SE, Orcheson LJ, Seidl MM et al. Dose-dependent
production of mammalian lignans in rats and in vitro from the
purified precursor secoisolariciresinol diglycoside in flaxseed.
J Nutr 1996, 126:2012–2019
35. Prasad K. Hydroxyl radical-scavenging property of secoisolariciresinol diglucoside (SDG) isolated from flax-seed. Mol Cell
Biochem 1997, 168:117–123
36. Kitts DD, Yuan YV, Wijewickreme AN et al. Antioxidant activity
of the flaxseed lignan secoisolariciresinol diglycoside and its
mammalian lignan metabolites enterodiol and enterolactone.
Mol Cell Biochem 1999, 202:91–100
37. Prasad K. Reduction of serum cholesterol and hypercholesterolemic atherosclerosis in rabbits by secoisolariciresinol diglucoside
isolated from flaxseed. Circulation 1999, 99:1355–1362
38. Fukumitsu S, Aida K, Ueno N et al. Flaxseed lignan attenuates
high-fat diet-induced fat accumulation and induces adiponectin
expression in mice. Br J Nutr 2008, 100:669–676
39. Penumathsa SV, Koneru S, Zhan LJ et al. Secoisolariciresinol
dilucoside induces neovascularization-mediated cardioprotection
against ischemia-reperfusion injury in hypercholesterolemic
myocardium. J Mol Cell Cardiol 2008, 44:170–179
40. Prasad K. Regression of hypercholesterolemic atherosclerosis in
rabbits by secoisolariciresinol diglucoside isolated from flaxseed.
Atherosclerosis 2008, 197:34–42
41. Prasad K. Antihypertensive activity of secoisolariciresinol diglucoside (SDG) isolated from flaxseed: Role of guanylate cyclase.
Int J Angiol 2004, 13:7–14
42. Penumathsa SV, Koneru S, Thirunavukkarasu M et al. Secoisolariciresinol diglucoside: Relevance to angiogenesis and cardioprotection against ischemia-reperfusion injury. J Pharmacol Exp
Ther 2007, 320:951–959
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Γ.Σταματάκης
43. Casals-Stenzel J, Muacevic G, Weber KH. Pharmacological actions
of WEB 2086, a new specific antagonist of platelet activating factor.
J Pharmacol Exp Ther 1987, 241:974–981
44. Subbanagounder G, Leitinger N, Shih PT et al. Evidence that
phospholipid oxidation products and/or platelet-activating factor
play an important role in early atherogenesis - In vitro and in vivo
inhibition by WEB 2086. Circ Res 1999, 85:311–318
45. Nomikos T, Fragopoulou E, Antonopoulou S. Food ingredients
and lipid mediators. Curr Nutr and Food Sci 2007, 3:255–276
46. Unno N, Nakamura T, Kaneko H et al. Plasma platelet-activating
factor acetylhydrolase deficiency is associated with atherosclerotic
occlusive disease in japan. J Vasc Surg 2000, 32:263–267
47. Macpherson JL, Kemp A, Rogers M et al. Occurrence of PlateletActivating Factor (Paf) and an Endogenous Inhibitor of PlateletAggregation in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. Clin Exp
Immunol 1989, 77:391–396
48. Antonopoulou S, Demopoulos CA, Iatrou C. Blood cardiolipin
in haemodialysis patients, its implication in the biological
action of platelet-activating factor. Int J Biochem Cell Biol 1996,
28:43–51
49. Karantonis HC, Antonopoulou S, Demopoulos CA. Antithrombotic lipid minor constituents from vegetable oils. Comparison
between olive oils and others. J Agric Food Chem 2002, 50:1150–
1160
50. Karantonis HC, Antonopoulou S, Perrea DN et al. In vivo
antiatherogenic properties of olive oil and its constituent lipid
classes in hyperlipidemic rabbits. Nutr Metab Carbiovasc Dis 2006,
16:174–185
51. De la Cruz JP, Villalobos MA, Carmona JA et al. Antithrombotic
potential of olive oil administration in rabbits with elevated
cholesterol. Thromb Res 2000, 100:305–315
52. Blankenberg S, Stengel D, Rupprecht HJ et al. Plasma PAFacetylhydrolase in patients with coronary artery disease: results
of a cross-sectional analysis. J Lipid Res 2003, 44:1381–1386
53. Nomikos T, Karantonis HC, Skarvelis C et al. Antiatherogenic
properties of lipid fractions of raw and fried fish. Food Chem 2006,
96:29–35
54. Nasopoulou C, Nomikos T, Demopoulos CA et al. Comparison
of antiatherogenic properties of lipids obtained from wild and
cultured sea bass (Dicentrarchus labrax) and gilthead sea bream
(Sparus aurata). Food Chem 2007, 100:560–567
55. Nasopoulou C, Karantonis HC, Perrea DN et al. In vivo antiatherogenic properties of cultured gilthead sea bream (Sparus
aurata) polar lipid extracts in hypercholesterolaemic rabbits.
Food Chem 2010, 120:831–836
56. Karantonis HC, Tsantila N, Stamatakis G et al. Bioactive polar
lipids in olive oil, pomace and waste byproducts. J Food Biochem
2008, 32:443–459
57. Tsantila N, Tsoupras A, Fragopoulou E et al. In vitro and in vivo
effects of statins on Platelet Activating Factor (PAF) and its
metabolic enzymes. Angiology 2010, Accepted
58. Niaounakis M, Halvadakis CP. Olive Processing Waste Management – Literature Review and Patent Survey. 2nd ed. Elsevier,
Oxford UK, 2006:1–498
59. Stamatakis G, Tsantila N, Samiotaki M et al. Detection and
Isolation of Antiatherogenic and Antioxidant Substances Present
in Olive Mill Wastes by a Novel Filtration System. J Agric Food
Chem 2009, 57:10554–10564
Ημερομηνία Υποβολής 27/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 13/11/2010
A N A Σ Κ Ο Π Η Σ Η
R E V I E W
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):61–67
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):61–67
Ο πυρηνικός υποδοχέας Peroxisome proliferatorενεργοποίησης activated receptor γ
υπεροξεισωμάτων γ (PPARγ) in atherogenesis
(PPARγ) στην αθηρογένεση
Μ.Κ. Κοροπούλη, Ε.Ε. Κοτσιφάκη
M.K. Koropouli, E.E. Kotsifaki
Εργαστήριο Πειραματικής Φυσιολογίας,
ΕΚΠΑ, Ιατρική Σχολή, Αθήνα
Department of Experimental Physiology,
University of Athens, Medical School, Athens, Greece
πΕρΙΛΗΨΗ: Οι οξειδωτικά τροποποιημένες LDL
(oxLDL) προσλαμβάνονται από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα που έχουν μεταναστεύσει στον υποενδοθηλιακό χώρο, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδών
κυττάρων τα οποία και αποτελούν το αρχικό στάδιο
σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας. Η υδρόλυση
των οξειδωμένων φωσφολιπιδίων (oxPL) των oxLDL
από εκκριτικές φωσφολιπάσες, όπως η LpPLA2, που
παράγονται από τα μονοκύτταρα/μακροφάγα στον υποενδοθηλιακό χώρο, οδηγεί στην απενεργοποίηση μορίων με προφλεγμονώδη δράση, όπως τα ανάλογα του
παράγοντα ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων (PAF)oxPL, στο σχηματισμό μορίων με προφλεγμονώδη
δράση, όπως η λυσοφωσφατιδυλοχολίνη (λυσοPC), και
στη μείωση του βαθμού πρόσληψης των oxLDL από τα
μακροφαγα. Η πρόσληψη των oxLDL από τα μακροφάγα γίνεται κυρίως μέσω των εκκαθαριστών υποδοχέων
SRs AI, AII B και CD36. Η έκθεση των μονοκυττάρων
στις οξειδωτικά τροποποιημένες LDL ενεργοποιεί τη
μεταγραφή των πυρηνικών υποδοχέων ενεργοποίησης
υπεροξεισωμάτων τύπου γ (PPARγ). Η ενεργοποίηση
των PPARγ οδηγεί σε αυξημένη έκφραση των CD36
υποδοχέων και κατ’ επέκταση σε αυξημένη πρόσληψη
των oxLDL. Υπάρχει μια σχέση θετικής ανάδρασης
μεταξύ της ενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσης των oxLDL.
ΑΒSTRACT: Oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) are recognized by monocytes/macrophages in the
subendothelial space. oxLDL-uptake by macrohages in
the arterial intima leads to the formation of foam cells
which is the first step in atherosclerosis development.
Secretory phospholipases A2 such as LpPLA2, produced by monocytes/macrophages of the arterial wall,
hydrolyse the oxLDL oxidized phospholipids (oxPL).
This process leads to the inactivation of proinflammatory molecules such as platelet activating factor (PAF)
analogues, as well as to the production of inflammatory
molecules such as lysophosphatidylcholine (lysoPC)
and the decrease of the oxLDL uptake by macrophages.
The oxLDL-uptake by macrophages is mainly mediated by scavenger receptors (SRs), namely SRAI, AII,
B and CD36. The macrophages exposure in oxidatevely
modified LDL activates the transcription of peroxisome
proliferators-activated receptors γ (PPARγ). There
seems to be a positive feedback mechanism between
PPARγ activation and oxLDL phagocytosis by macrophages. PPARγ activation leads to an increased expression of CD36 and subsequently to an increased uptake
of oxLDL by macrophages, leading to the formation of
foam cells.
Key words: Atherosclerosis, oxLDL, secretory phospholipases A 2, scavenger receptors, lysoPC, PPARγ,
CD36.
Λέξεις ευρετηρίου: Αθηρωμάτωση, oxLDL, εκκριτικές
φωσφολιπάσες Α 2, εκκαθαριστές υποδοχείς, λυσοPC,
PPARγ, CD36.

Μ.Κ. Κοροπούλη
Μικράς Ασίας 75, 115 27 Γουδή, Αθήνα
e-mail.: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.K. Koropouli
75 Mikras Asias street, GR-115 27 Goudi, Athens, Greece
e-mail.: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
62 1. Αθηροσκλήρωση
Ηαθηροσκλήρωσηείναιμιαχρόνιανόσοςτουαρτηριακούτοιχώματος,φλεγμονώδουςαιτιολογίας,ηοποία
εξελίσσεταισεέναπεριβάλλονυπερλιπιδαιμίαςκαιοξειδωτικούστρες,μετηνταυτόχρονησυμμετοχήπλήθους
μεσολαβητών, γενετικών παραγόντων, ανοσολογικών
αντιδράσεωνκαιαιμοδυναμικώνμηχανισμών.
Είναι γνωστό πως υψηλά επίπεδα λιποπρωτεϊνών χαμηλήςπυκνότητας(LDL)στοπλάσμαέχουνπροαθηρογόνοδράσηκαισυνδέονταιμευψηλόκίνδυνοστεφανιαίαςνόσου.Ηδράσηαυτήασκείταιμέσωτηςοξείδωσης
τωνLDL,ηοποίαπραγματοποιείταιστονέσωχιτώνατου
αρτηριακού τοιχώματος. Στη διαδικασία αυτή εμπλέκονται τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα λεία μυϊκά κύτταρα (λΜΚ) και τα μακροφάγα. oxLDL ανευρίσκονται σε
αφθονίαστιςαθηρωματικέςπλάκες.1
Με την οξείδωση των LDL μεταβάλλεται η σύστασή
τους και οι φυσικοχημικές τους ιδιότητες. οι σημαντικότερεςμεταβολέςπουπαρατηρούνταιείναι:(α)ηοξείδωσητωνλιπιδίων,(β)ημετατροπήσεμεγάλοποσοστό
(~50%)τηςφωσφατιδυλοχολίνης(PC),ηοποίααποτελεί
περίπου το 20% της μάζας των LDL, σε λυσοPC, (γ) η
αύξηση της πυκνότητάς τους, (δ) η διάσπαση της αποπρωτεΐνηςB100(apoB100)σεμικρότεραπεπτίδια,(ε)η
τροποποίησητηςapoB100μεδέσμευσησεαυτήνπροϊόντωνπουπροκύπτουναπότηνοξείδωσητωνλιπιδίων
και(στ)ηαύξησητουαρνητικούφορτίουτωνLDL.2
οι τροποποιήσεις αυτές στη δομή των LDL οδηγούν
σεποικίλεςαθηρογόνεςδράσειςόπως:(α)στηναυξημένηπρόσληψήτουςαπόταμονοκύτταρα/μακροφάγακαι
ταλΜΚ,ηοποίαοδηγείστοσχηματισμότωναφρωδών
κυττάρων,ένααπότααρχικάστοιχείατουσχηματισμού
τηςαθηρωματικήςπλάκας,(β)στηχημειοταξίαπροςτα
κυκλοφορούνταμονοκύτταρα,(γ)στηναυξητικήδράση
προςταμονοκύτταρα/μακροφάγακαιταλΜΚ,(δ)στην
αναστολήτηςεξαρτώμενηςαπότοενδοθήλιοχάλασης
τουαγγειακούτοιχώματος,(ε)στηνκυτταροτοξικότητα
προςταενδοθηλιακάκύτταρα. 3
οσχηματισμόςτωναφρωδώνκυττάρωνγίνεταιμέσω
πρόσληψης των oxLDL από τους εκκαθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων και των λΜΚ. οι εκκαθαριστές
υποδοχείς συνδέονται με τροποποιημένες μορφές των
LDL(όπωςoxLDL,ακετυλο-LDL).οιμητροποποιημένες
LDL (native LDL) δεν μπορούν να προσληφθούν σε μεγάλεςποσότητεςκαιναοδηγήσουνστοσχηματισμότων
αφρωδώνκυττάρων,δεδομένουότιουποδοχέαςτους
υπόκειταισεμηχανισμόαρνητικήςρύθμισης.4Ωστόσο,
υπάρχουν στοιχεία που υποδηλώνουν ότι σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, λόγω δυσλειτουργίας του μηχανισμού ρύθμισης των LDL υποδοχέων, είναι δυνατόν να
προσλαμβάνονταικαιοιμητροποποιημένεςLDLαπότα
μακροφάγα, με αποτέλεσμα το σχηματισμό αφρωδών
κυττάρων.5
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη
Αρχικά θεωρείτο πως οι oxLDL συνδέονται με τους
εκκαθαριστές υποδοχείς των μακροφάγων μόνο μέσω
τηςox-apoB.Μελέτεςόμωςέδειξανπωςκαιηλιπιδική
ομάδατωνoxLDLμπορείνασυνδεθείμεεκκαθαριστές
υποδοχείς.6–8
λιποσώματαπουσχηματίζονταιαπότολιπιδικόεκχύλισμα των oxLDL προσλαμβάνονται επίσης από τα μακροφάγακαιανταγωνίζονταιτηνπρόσληψητωνoxLDL
απόαυτά. 8Επίσης,πολλάαπόταπροϊόντατηςοξείδωσης φωσφολιπιδίων, όπως η 1-παλμιτοϋλο-2-αραχιδονοϋλο-φωσφατιδυλοχολίνη (PAPC), μπορούν να αναστείλουντηνπρόσληψητωνoxLDLσυνδεόμεναμετους
εκκαθαριστές υποδοχείς.7 Είναι πλέον τεκμηριωμένο
ότι στην πρόσληψη των oxLDL παίζει σημαντικό ρόλο
καιηλιπιδικήομάδαμέσωδύοοδών:(α)μέσωμορίων
πουπαράγονταικατάτηνοξείδωσητωνλιπιδίωνκαιτα
οποίασυνδέονταιπάνωστηνapoB,αυξάνονταςέτσιτη
συγγένειάτηςπροςτουςεκκαθαριστέςυποδοχείςκαι(β)
μέσω οξειδωμένων λιπιδίων (ιδίως φωσφολιπιδίων) μη
συνδεδεμένων με την apoB, που αναγνωρίζονται από
τουςεκκαθαριστέςυποδοχείς.9
1.1. Εκκριτικές φωσφολιπάσες στην αθηρωμάτωση
ΚατάτηδιάρκειατηςοξείδωσηςτωνLDLμεγάλομέροςτηςφωσφατιδυλοχολίνηςμετατρέπεταισελυσοφωσφατιδυλοχολίνη(λυσοPC).ΗμετατροπήαυτήαποδίδεταιστηδράσημιαςσυνδεδεμένηςμετιςLDLφωσφολιπάσηςΑ2(Lp-PLA2)γνωστήςκαιωςακετυλοϋδρολάση
τουπαράγονταενεργοποίησηςτωναιμοπεταλίων(PAFAH),ενόςενζύμουτουοποίουηδραστικότηταστοπλάσμαεντοπίζεταικατά70–80%στιςLDLκαικατά20–30%
στιςHDL.10ΗLp-PLA2καταλύειτηνυδρόλυσητουsn-2
εστερικού δεσμού του PAF, ενός ισχυρού μεσολαβητή
της φλεγμονής, παράγοντας λυσοPAF και οξικό οξύ,11
αλλάκαιoxPLμεμικρέςαλυσίδεςατόμωνάνθρακαστην
sn-2θέση,παράγονταςλυσοPCκαιοξειδωμέναλιπαρά
οξέα.12,13ΤέτοιαoxPL,πουαποτελούνυποστρώματατης
Lp-PLA2,παράγονταικατάτηνοξείδωσητωνLDLαπό
φωσφατιδυλοχολίνεςπουπεριέχουνστηνsn-2θέσητου
γλυκερινικού σκελετού ακόρεστα λιπαρά οξέα. Πρέπει
να σημειωθεί ότι τα oxPL με μικρό αριθμό ατόμων άνθρακαστηθέσηsn-2δρουνμέσωτωνυποδοχέωντου
PAFκαιμιμούνταιτιςδράσειςτου.14ΗLp-PLA2σχηματίζεταισεμεγάλεςσυγκεντρώσειςαπόταμακροφάγατης
αθηρωματικήςπλάκας.15
Όσον αφορά στο ρόλο της Lp-PLA2 στην αθηρωμάτωση, οι απόψεις είναι αντικρουόμενες. Πρόσφατες
μελέτεςθεωρούντηδραστικότητατηςLp-PLA2ωςαθηρογόνοκαιεκτιμούνότιταυψηλάεπίπεδαLp-PLA2στο
πλάσμα είναι ένας ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου
γιαστεφανιαίανόσο.16Άλλοιερευνητέςπροτάσσουνως
αντιαθηρογόνο μηχανισμό την υδρόλυση από την LpPLA2τουPAFκαιτωνPAF-likeμορίων,πουπροκύπτουν
κατάτηνοξείδωσητωνLDL,ταοποίαωςγνωστόνπροκαλούνσυσσώρευσητωναιμοπεταλίωνκαιαποτελούν
63
PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ
ισχυρούς παράγοντες φλεγμονής.17 Πειραματικά δεδομέναμελετώνπουέγινανστοεργαστήριόμας,έδειξαν
επίσηςότιηυδρόλυσητωνoxLDLαπότηνLp-PLA2μειώνειτηνπρόσληψητωνoxLDLαπότουςεκκαθαριστές
υποδοχείς.18
ΠρέπεινασημειωθείότιηλυσοPCπουπαράγεταιαπό
τηδράσητηςLp-PLA2έχειεπίσηςπροαθηρογόνοδράση.Συνοπτικά,έχειπαρατηρηθείότι:ηλυσοPC(α)αναστέλλειτηνεξαρτώμενηαπότοενδοθήλιοχάλασητου
αγγειακούτοιχώματος,19(β)δραχημειοτακτικάπροςτα
κυκλοφορούνταμονοκύτταρα,20(γ)επάγειτηνπαραγωγήτουμορίουπροσκόλλησηςστααγγειακάκύτταρατύπου1(VCAM-1)καιτουδιακυτταρικούμορίουπροσκόλλησης τύπου 1 (ICAM-1),21 (δ) επάγει στα ενδοθηλιακά
κύτταρα την παραγωγή αυξητικών παραγόντων, όπως
τουαυξητικούπαράγοντατωναιμοπεταλίων(PDGF)και
του επιθηλιακού αυξητικού παράγοντα που συνδέεται
με ηπαρίνη (HB-EGF),22 (ε) δρα ανασταλτικά στον ινωδολυτικό μηχανισμό, διεγείροντας την απελευθέρωση
του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου
τύπου 1 (PAI-1) και αναστέλλοντας την απελευθέρωση
τουιστικούενεργοποιητήτουπλασμινογόνου(t-PA)από
ταενδοθηλιακάκύτταρα,23(στ)διεγείρειτηναύξησησε
μακροφάγακαιλΜΚ.24,25
ρόλοστηντροποποίησητωνLDLστιςθέσειςτωναθηρωματικών βλαβών πιθανόν παίζουν και οι εκκριτικές
φωσφολιπάσες Α2 (sPLA2) χαμηλού μοριακού βάρους
(14 kDa), ένζυμα που επάγονται στη φλεγμονή και παράγονται από πολλά κύτταρα όπως τα ενδοθηλιακά,
τα λΜΚ, τα ουδετερόφιλα πολυμορφοπύρηνα και τα
μακροφάγα. 26 οι sPLA2 καταλύουν την υδρόλυση του
sn-2 εστερικού δεσμού των φωσφολιπιδίων, απελευθερώνοντας λυσο-παράγωγα και ελεύθερα λιπαρά οξέα.
Δραστικότητα sPLA2 ανευρίσκεται στις αθηρωματικές
πλάκες.27
2. Οι υποδοχείς των μονοκυττάρων/μακροφάγων
Ταμονοκύτταραχαρακτηρίζονταιαπότηνπαρουσία
επιφανειακών υποδοχέων CD14 οι οποίοι εκφράζονται
σειδιαίτεραυψηλάεπίπεδα,CD16οιοποίοιεκφράζονται
σεχαμηλότεραεπίπεδακαιόχισεόλαταμονοκύτταρα,
και CD36 υποδοχέων. 28 οι CD36 χαρακτηρίζονται ως
εκκαθαριστέςυποδοχείς.βρίσκονταισταμονοκύτταρα
αλλάκυρίωςσταμακροφάγα,καθώςκατάτηδιαφοροποίηση των μονοκυττάρων σε μακροφάγα ο αριθμός
τουςαυξάνεται.29Σταμονοκύτταραεκφράζονταιεπίσης
καιυποδοχείςιντεγκρίνης. 30
οιCD36υποδοχείςτωνμονοκυττάρων/μακροφάγων
είναιμονομερείςγλυκοπρωτεΐνεςμοριακούβάρουςπερίπου88kDa,αποτελούνταιαπό472αμινοξέακαιέχουν
δύοδιαμεμβρανικάτμήματα.Ανήκουνστηνοικογένεια
τωνεκκαθαριστώνυποδοχέωντάξηςβ,στηνοποίαανήκεικαιουποδοχέαςτωνεστέρωντηςχοληστερόλης,SRBI.οιCD36είναιυποδοχείςτωνoxLDLκαιτωνμεγάλου
μοριακούβάρουςλιπαρώνοξέων, 31αλλάκαιτηςθρομ-
βοσπονδίνης, 32 του κολλαγόνου ι και IV, 33 και των ερυθροκυττάρωνπουέχουνμολυνθείαπότοπαράσιτοτης
ελονοσίαςPlasmodiunfalciparum. 34
Σταμονοκύτταρακαιταμακροφάγα,οιCD36υποδοχείςαναγνωρίζουνκαιοδηγούνσεφαγοκυττάρωσητις
oxLDL, με αποτέλεσμα το σχηματισμό των αφρωδών
κυττάρων,γεγονόςπουαποτελείσημαντικόστάδιογια
τηνέναρξησχηματισμούτηςαθηρωματικήςπλάκας. 35
3. Πυρηνικοί υποδοχείς ενεργοποίησης
υπεροξεισωμάτων (PPARs)
οπολλαπλασιασμόςτωνυπεροξεισωμάτωντουκυττάρουγίνεταιμετάαπόεπαγωγήαπότουςPPARs.οιPPARs
είναι πρωτεϊνικοί υποδοχείς που βρίσκονται στην πυρηνικήμεμβράνηκαιδρουνωςμεταγραφικοίπαράγοντες
που ρυθμίζουν την έκφραση των γονιδίων και παίζουν
σημαντικόρόλοστηνκυτταρικήαύξηση,τηδιαφοροποίησηκαιτομεταβολισμό.36οιPPARsενεργοποιούνταιαπό
τηνενδοκυτταρικήσυγκέντρωσηλιπαρώνοξέωνκαιαπό
προσταγλανδίνες και λευκοτρίενια.37 Όπως και άλλα μέλητηςοικογένειαςτωνπυρηνικώνυποδοχέων,οιPPARs
λειτουργούνωςεπαγόμενοιαπόπροσδέτημεταγραφικοί
παράγοντες,σχηματίζονταςετεροδιμερήμετονυποδοχέατου9-cisρετινοϊκούοξέος(RXR).38Τοετεροδιμερές
PPARγ-RXRμετάτησύνδεσητουπροσδέτησυνδέεταιμε
συγκεκριμένηπεριοχήτουDNA,ταστοιχείααπόκρισης
τωνPPARs(PPREs),καιέτσιελέγχειτημεταγραφήτωνγονιδίων-στόχων.39
3.1. Έκφραση και λειτουργίες των PPARs
Στακύτταραέχουνβρεθεί3τύποιτωνPPARs,οια,β/δ
και γ. Στα μονοκύτταρα, στα μακροφάγα, στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα λΜΚ, έχουν βρεθεί και οι τρεις
τύποιτωνPPARs.40
οιδιαφορετικέςλειτουργίεςτωνδιαφορετικώντύπων
PPARs καθορίζονται από τη διαφορετική τους ιστική
έκφραση, τους διαφορετικούς προσδέτες τους και τις
αλληλεπιδράσεις τους με διαφορετικούς κάθε φορά
μεταγραφικούςσυμπαράγοντες,συνενεργοποιητέςκαι
συγκαταστολείς.41
οPPARαεκφράζεταιστοήπαρ,στοέντερο,στοπάγκρεας, στο νεφρό, στους μυς, στην καρδιά, στα επινεφρίδια, σε κύτταρα του αγγειακού τοιχώματος και στο
φαιόλιπώδηιστό,όπουκαταβολίζονταιταλιπαράοξέα.
Ενεργοποιείταιαπόλιπαράοξέαμακριάςαλύσου,πολυακόρεσταλιπαράοξέα,όπωςτοεικοσαπεντανοϊκόοξύ,
καιαπόφιμπράτες.42
οPPARβεκφράζεταισεμεγάληποικιλίαιστών,όπως
τοανθρώπινοεμβρυονικόνεφρό,τολεπτόέντερο,την
καρδιά,τολιπώδηιστό,τουςσκελετικούςμύεςκαιτον
αναπτυσσόμενοεγκέφαλο,μελιγότεροδιευκρινισμένη
λειτουργία.οPPARβφαίνεταινασυμμετέχειστηδιαφοροποίησητωνκερατινοκυττάρων,καθώςεπίσηςκαιστη
διαδικασίαεπούλωσης.43
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
64 οι PPARγ εκφράζονται σε όλους σχεδόν τους ιστούς.
ΤοανθρώπινογονίδιοτουPPARγεντοπίζεταιστοχρωμόσωμα3p25.Περιέχει9εξόνιακαιεπεκτείνεταισετμήμα
γονιδιώματος μεγέθους 100Kb (σχήμα 1). Στον άνθρωποέχουνπεριγραφεί3ισομορφέςmRNA,οιγ1,γ2,γ3,οι
οποίεςπροκύπτουναπόεναλλακτικόμάτισμακαιδιαφορετικήθέσηέναρξηςτηςμεταγραφής.44ΗέντασητηςέκφρασηςτουPPARγεπηρεάζεταιαπόθρεπτικούς,φαρμακολογικούςκαιορμονικούςπαράγοντες.45,46
4. Προσδέτες του PPARγ
ΑνκαιέχουναναγνωριστείκάποιοιπαράγοντεςφυσικήςπροέλευσηςμεικανότηταενεργοποίησηςτουPPARγ,
ηταυτότητατουπραγματικούφυσικούπροσδέτηείναι
άγνωστη.Πολυακόρεσταλιπαράοξέαμακράςαλυσίδας
ενεργοποιούντονPPARγσεσυγκεντρώσειςπαρόμοιες
μεεκείνεςπουπαρατηρούνταιστοανθρώπινοπλάσμα.
ΤοίδιοσυμβαίνεικαιμεκάποιουςμεταβολίτεςτηςπροσταγλανδίνηςD2(PGD2).ΔιαπιστώθηκεακόμαπωςδιέγερσημονοκυττάρωνμετοC-τελικότμήματηςα1-αντιθρυψίνηςενεργοποιείτονPPARγ.47
Διάφοροι συνθετικοί προσδέτες για τον PPARγ έχουν
αναπτυχθεί τα τελευταία χρόνια. Γνωστότεροι είναι οι
θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) που χορηγούνται ευρέως ως
αντιδιαβητικάφάρμακαεξαιτίαςτηςικανότητάςτουςνα
αυξάνουντηνευαισθησίαστηνινσουλίνη.48Απόαυτές,η
ροζιγλιταζόνη είναι ο ισχυρότερος και ο πιο εκλεκτικός
αγωνιστής.ΗαναζήτησηγιαακόμαισχυρότερουςπροσδέτεςοδήγησεσεανάλογαμεβάσητηνL-τυροσίνη,όπως
το GW-7845, που παρουσιάζουν μεγαλύτερη συγγένεια
προςτονPPARγκαιαποτελεσματικήδράσηωςπροςτην
ευαισθητοποίηση στην ινσουλίνη.49 Επίσης ορισμένα μη
στεροειδήαντιφλεγμονώδηφάρμακα,πουαναστέλλουν
τηνκυκλο-οξυγονάση,δεσμεύονταιστονPPARγ.50
νεότεροι συνθετικοί προσδέτες έχουν επίσης ταυτοποιηθεί,όπωςτο2-κυανο-3,12-διοξυολεαν-1,9-διενο-28ικόοξύ(CDDO),πουανήκειστατριτερπενοειδήκαιέχει
συμπεριφοράμερικούαγωνιστή.Ενώσειςόπωςοαιθέρας
βισφαινόλης A (BADGE) και το 2-[(5,5,8,8-τετραμεθυλο5,6,7,8-τετραυδρο-2-ναφθυλο)καρβόνυλο]βενζοϊκόοξύ
γ1
γ2
A1
hPPARγ1
A2
γ3 ATG
Β
A1 A2
ATG
12
3
4
mRNA
1–6
5
6
Γονίδιο
Πρωτεΐνη
γ1
1–6
hPPARγ2
hPPARγ3
γ2
1–6
γ3
Σχήμα 1. Γονίδιο και ισομορφές mRNA και πρωτεΐνης του
PPARγ.
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη
(LG-100641)φαίνεταιναεμφανίζουνανταγωνιστικήδράσηστονPPARγ,αναστέλλονταςτιςTZDs.47
5. Ρυθμιστικός ρόλος του PPARγ στη μεταγραφή
ο PPARγ σχηματίζει ετεροδιμερή σύμπλοκα με τον
υποδοχέαχτωνρετινοεϊδών(RXR).45ΔέσμευσηπροσδέτηείτεστονPPARγείτεστονRXRήκαιστουςδύοεπάγει
τη μεταγραφή, με μεγαλύτερη ένταση στην τελευταία
περίπτωση,δηλαδήεκδηλώνεταισυνεργιστικήδράση.Η
σύνδεσητουπροσδέτηαφενόςσταθεροποιείτηδιαμόρφωση του ετεροδιμερούς αφετέρου ευνοεί την απελευθέρωσητουσυν-καταστολέακαιτηνεπιστράτευσησυνενεργοποιητών.46 Το σύμπλοκο PPARγ/RXR αναγνωρίζει
ειδικέςαλληλουχίεςστην5'πλευρικήπεριοχήτωνγονιδίωνστόχωνPPREs.ΤοτυπικόPPREσχηματίζεταιαπόδύο
επαναλήψειςτηςεξαμερούςαλληλουχίας5΄-AGGNCA-3΄,
μεέναπαρεμβαλλόμενονουκλεοτίδιο.Τοπρότυποαυτό
είναι απόλυτα ειδικό για το ετεροδιμερές PPAR/RXR. To
PPREαποκτάπολικότηταχάρησεμιαβραχείααλληλουχίαστο5΄άκροτουDNA,μεσυνέπειατοετεροδιμερέςνα
προσδένεταιμετέτοιοτρόποώστεοPPARγναβρίσκεται
πάνταπροςτοάκροαυτό. 51
Πέρααπότημεταγραφικήενεργοποίησηγονιδίωνπου
φέρουνPPREs,οPPARγφαίνεταιναεπεμβαίνειστηδράσηάλλωνμεταγραφικώνπαραγόντων,όπωςηπρωτεΐνη
ενεργοποίησης1(AP-1),ηπρωτεΐνηεπαγωγήςσήματος
καιενεργοποίησηςτηςμεταγραφής(STAT),καιοπυρηνικόςπαράγονταςκβ(NF-κB).52Ηεπιρροήτωναγωνιστών
τουPPARγστηδράσητωνπαραπάνωμεταγραφικώνπαραγόντωνείναιπιθανόναοφείλεταικαισεμηχανισμούς
πουδεσχετίζονταιμετηνενεργοποίησητουυποδοχέα.
οNF-κBδιατηρείταισεανενεργήκατάστασηστοκυτταρόπλασμα,συνδεόμενοςτονανασταλτικόρυθμιστικό
παράγοντα IκB. Απαραίτητη προϋπόθεση για τη μετατόπισήτουστονπυρήνα,όπουεπάγειμεταγραφήγονιδίων,είναιηαποδόμησητωνανασταλτικώνπρωτεϊνών.
Έχειδιαπιστωθείπωςητελευταίααναστέλλεταιαπότην
ενεργοποίησητουPPARγ.53
οPPARγυπάγεταισερύθμισηαπόάλλαμεταγωγικά
μονοπάτια του κυττάρου. ο υποδοχέας υπόκειται σε
φωσφορυλίωση από τις ενεργοποιούμενες από μιτογόνα πρωτεϊνικές κινάσες (MAP κινάσες), με αποτέλεσμα
μείωσητηςμεταγραφικήςτουενεργοποίησης.Συνεπώς,
αυξητικοίπαράγοντες,όπωςEGF,PDGF,54καιομετατρεπτικός αυξητικός παράγοντας β (TGFβ),55 ελέγχουν τη
δράση του PPARγ μέσω ενεργοποίησης της οδού των
MAPκινασών.Εκτόςαπόαυξητικούςπαράγοντες,ηφωσφορυλίωση ρυθμίζεται και από την ινσουλίνη, καθώς
καιαπόπροσταγλανδίνες.56
6. Ο ρόλος του PPARγ στην αθηρογένεση
ΗενεργοποίησητουPPARγέχειβλαπτικήαλλάκαιπροστατευτικήεπίδρασηστηδιαδικασίατηςαθηρογένεσης.ο
υποδοχέας εκφράζεται σε υψηλό βαθμό στις αθηρωμα-
PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ
τικές πλάκες. Έκθεση μονοκυττάρων στις oxLDL επάγει
την έκφραση του PPARγ. Επιπλέον, δύο συστατικά των
oxLDL,τα(±)-9-υδροξυ-10Ε,12Ζ-δεκαοκταδιενοϊκόοξύ(9HODE) και (±)-13-υδροξυ-9Ζ,11Ε-δεκαοκταδιενοϊκό οξύ
(13-HODE), που προέρχονται από τον οξειδωτικό μεταβολισμότουλινελαϊκούοξέος,δρουνωςαγωνιστέςτου
υποδοχέα. Η αυξημένη έκφραση και ενεργοποίηση του
PPARγ, διεγείρουν τη μεταγραφή του γονιδίου του υποδοχέα CD36. Πρόκειται για υποδοχέα που δεσμεύει και
εσωτερικεύει τις oxLDL στα μακροφάγα. Δημιουργείται
δηλαδήκύκλωμαθετικήςανατροφοδότησης,πουέχειως
αποτέλεσματησυσσώρευσηλιπιδίωνκαιτοσχηματισμό
αφρωδώνκυττάρων(εικόνα1).57Ταπαραπάνωσυνιστούν
προαθηρογόνοδράσητουPPARγ.
Από την άλλη πλευρά, παρουσιάζει ευεργετική επίδρασήστονπεριορισμότηςφλεγμονήςτουαγγειακού
τοιχώματος,μέσωαναστολήςτηςέκκρισηςπροφλεγμονωδώνκυτταροκινώναπόταμακροφάγα. 58Επιπλέον,οι
TZDsμειώνουνστοαγγειακότοίχωματηνέκφρασηπροσκολλητικώνμορίωνγιαφλεγμονώδηκύτταρα,όπωςο
χημειοτακτικόςπαράγονταςτωνμονοκυττάρων(MCP-1)
καιταICAMκαιVCAM-147.
ο PPARγ επάγει την έκφραση πρωτεϊνών όπως η μεταφορικήπρωτεΐνηδέσμευσηςτουATPτύπουΑ1καιG1
(ABCA1 και ABCG1), οι οποίες συμμετέχουν στην αντίστροφη μεταφορά χοληστερόλης εκτός της αθηρωματικήςπλάκας. 51ΠροσδέτεςγιατονPPARγέχειβρεθείότι
αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και μετανάστευση
λείωνμυϊκώνκυττάρων,μέσωπαρεμπόδισηςτηςενεργοποίησης του AP-159.60 Η μεταλλοπρωτεϊνάση-9, ένζυμοτωνμονοκυττάρωνπουεμπλέκεταιστηρήξητης
αθηρωματικήςπλάκας,παρουσιάζειελαττωμένηέκκρισημετάτηνεπίδρασηPPARγαγωνιστών.61
6.1. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ
στην προσκόλληση και μετανάστευση
των μονοκυττάρων
Η διαδικασία σχηματισμού της αθηρωματικής πλάκας
αρχίζειμετηνπροσκόλλησημονοκυττάρων/μακροφάγων
καιαιμοπεταλίωνστοενδοθηλιακότοίχωματωναγγείων
που έχουν υποστεί βλάβη.62 H παραγωγή κυτταροκινών
καιάλλωνχημειοτακτικώνπαραγόντων,όπωςείναιοΜCP1,ηιντερλευκίνη2(ιL-2)καιηιντερφερόνηγ(IFNγ),επάγει
τημετανάστευσητωνμονοκυττάρωνδιαμέσουτουενδοθηλίουπροςτονυποενδοθηλιακόχώρο.63
οι κυτταροκίνες οδηγούν στην έκκριση σελεκτινών
από τα ενδοθηλιακά κύτταρα, οι οποίες εξασφαλίζουν
το κύλισμα των λευκοκυττάρων στο ενδοθήλιο. Έτσι,
ταμονοκύτταραβρίσκονταισεεπαφήμετοενδοθήλιο
λόγωτωνσελεκτινών.Παράλληλα,ηέκφρασητουPAF
απόταενδοθηλιακάκύτταρακαιησύνδεσήτουμετους
υποδοχείςτουσταμονοκύτταρα,εισάγειμιαδυναμική
διαδικασίαπροσκόλλησηςμέσωβ-ιντεγκρίνηςκαιμετανάστευσηςτωνλευκοκυττάρων.64
65
Εικόνα 1. Δημιουργία αθηρωματικών πλακών με τη συμμετοχήτουPPARγ.
Η προσκόλληση των μονοκυττάρων στο ενδοθήλιο
επάγει μια φλεγμονώδη αντίδραση παραγωγής και
έκλυσης κυτταροκινών και χημειοτακτικών παραγόντων,ηοποίαπροσελκύειπερισσότεραμονοκύτταρα
καιμακροφάγαστοσημείοτηςφλεγμονής,καιπροωθεί τη μετανάστευσή τους προς τον υποενδοθηλιακό
χώρo.65 Εκεί οι LDL οξειδώνονται προς oxLDL και φαγοκυτταρώνονται από τα μακροφάγα μέσω των εκκαθαριστώνυποδοχέωντους(SRsAI,AII,BCD36),γεγονός
πουοδηγείστημετατροπήτωνμακροφάγωνσεαφρώδηκύτταρα.63
H έκθεση των μονοκυττάρων στις oxLDL ενεργοποιεί τη μεταγραφή των PPARγ. Η ενεργοποίηση των
PPARγενεργοποιείτηνέκφρασητωνCD36υποδοχέων
προκειμένου να γίνει η φαγοκυττάρωση των oxLDL.
Υπάρχει, δηλαδή, μια σχέση ανάδρασης μεταξύ της
ενεργοποίησης των PPARγ και της φαγοκυττάρωσης
τωνoxLDL.66
Έχειαναφερθείότιηπροσκόλλησηκαιημετανάστευσητωνμακροφάγωνεξαρτάταιαπότηνενεργοποίηση
τωνPPARγ,μετηνοποίαενεργοποιούνταιοιυποδοχείς
χημειοκινών CX3CR1 και απενεργοποιούνται οι υποδοχείς χημειοκινών CCR2. Αποτέλεσμα είναι η αυξημένη
προσκόλλησηκαιμετανάστευσημακροφάγωνστολείο
μυϊκόιστό.67
Επιπλέον, στην περιοχή της φλεγμονής οι PPARγ
ρυθμίζουντηνπαραγωγήτωνκυτταροκινώνTNFακαι
ιL-1β, 68 τη δράση της συνθάσης του νο 61 και την έκφραση μορίων προσκόλλησης VCAM-1 και ICAM-1, 69
που επάγουν την προσκόλληση των μονοκυττάρων
στο ενδοθήλιο των αγγείων. Αντίθετα, υπάρχουν δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η ενεργοποίηση των
PPARγμεροσιγλιταζόνηαναστέλλειτηνέκφρασημορίων προσκόλλησης από τα λΜΚ.70 Επίσης, η ενεργοποίησητωνPPARγμεθειαζολιδινεδιόνεςέχειαναφερθείότιέχειαντιφλεγμονώδηδράσηκαισταενδοθηλιακάκύτταρα.71
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
66 6.2. Επίδραση της ενεργοποίησης των PPARγ
στην έκφραση των CD36 και στην πρόσληψη
των oxLDL
H ενεργοποίηση της μεταγραφής του γονιδίου του
PPARγσταμονοκύτταραγίνεταιμέσωτουσηματοδοτικούμονοπατιούπουξεκινάειαπότηναναγνώρισηκαι
τηφαγοκυττάρωσητωνoxLDLαπότουςCD36υποδοχείς.
ΈχειαναφερθείότιηενεργοποίησητωνPPARγεπάγει
την πρόσληψη των oxLDL μέσω των CD36 υποδοχέων
των μονοκυττάρων. 57 Επιπλέον, η ενεργοποίηση των
PPARγ ρυθμίζει τον αριθμό των CD36 υποδοχέων των
μακροφάγων κατά τη φαγοκυττάρωση των αποπτωτικώνκυττάρωνκαιτωνφλεγμονωδώναντιδράσεωνπου
εξαρτώνταιαπόταμακροφάγα,72καιότιηενεργοποίηση των PPARγ από την ιντερλευκίνη-13 (IL-13) ρυθμίζει
τηνέκφρασητωνCD36σταμονοκύτταρα.73
Η υδρόλυση των oxPL των oxLDL από την LpPLA2
πιθανόν να μεταβάλει το βαθμό ενεργοποίησης του
PPARγσταμονοκύτταρακαικατ’επέκτασητηνέκφρασητωνCD36καιτηνπρόσληψητωνoxLDL.
Βιβλιογραφία
1. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE et al. Beyond cholesterol.
Modifications of low-density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med 1989, 320:915–924
2. Parthasarathy S, Raghavamenon A, Garelnabi MO et al. Oxidized lowdensity lipoprotein. Methods Mol Biol 2010, 610:403–417
3. Miller YI, Choi SH, Fang L et al. Lipoprotein modification and macrophage uptake: role of pathologic cholesterol transport in atherogenesis.
Subcell Biochem 2010, 51:229–251
4. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in
atherogenesis. J Clin Invest 1991, 88:1785–1792
5. Ruan XZ, Moorhead JF, Tao JL et al. Mechanisms of dysregulation
of low-density lipoprotein receptor expression in vascular smooth
muscle cells by inflammatory cytokines. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2006, 26:1150–1155
6. Bird DA, Gillotte KL, Horkko S et al. Receptors for oxidized low-density lipoprotein on elicited mouse peritoneal macrophages can recognize both the modified lipid moieties and the modified protein moieties: implications with respect to macrophage recognition of apoptotic
cells. Proc Natl Acad Sci USA 1999, 96:6347–6352
7. Podrez EA, Poliakov E, Shen Z et al. Identification of a novel family
of oxidized phospholipids that serve as ligands for the macrophage
scavenger receptor CD36. J Biol Chem 2002, 277:38503–38516
8. Terpstra V, Bird DA, Steinberg D. Evidence that the lipid moiety of
oxidized low density lipoprotein plays a role in its interaction with
macrophage receptors. Proc Natl Acad Sci USA 1998, 95:1806–1811
9. Steinbrecher UP, Lougheed M, Kwan WC et al. Recognition of oxidized low density lipoprotein by the scavenger receptor of macrophages results from derivatization of apolipoprotein B by products of fatty
acid peroxidation. J Biol Chem 1989, 264:15216–15223
10. Stafforini DM, Prescott SM, McIntyre TM. Human plasma plateletactivating factor acetylhydrolase. Purification and properties. J Biol
Chem 1987, 262:4223–4230
11. Blank ML, Hall MN, Cress EA et al. Inactivation of 1-alkyl-2-acetylsn-glycero-3-phosphocholine by a plasma acetylhydrolase: higher
activities in hypertensive rats. Biochem Biophys Res Commun 1983,
113:666–671
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
M.Κ.ΚοροπούληκαιΕ.Ε.Κοτσιφάκη
12. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. Human plasma plateletactivating factor acetylhydrolase. Oxidatively fragmented phospholipids as substrates. J Biol Chem 1991, 266:11095–11103
13. Stremler KE, Stafforini DM, Prescott SM et al. An oxidized derivative
of phosphatidylcholine is a substrate for the platelet-activating factor acetylhydrolase from human plasma. J Biol Chem 1989, 264:5331–
5334
14. Itabe H. Oxidized phospholipids as a new landmark in atherosclerosis.
Prog Lipid Res 1998, 37:181–207
15. Hakkinen T, Luoma JS, Hiltunen MO et al. Lipoprotein-associated
phospholipase A(2), platelet-activating factor acetylhydrolase, is
expressed by macrophages in human and rabbit atherosclerotic lesions.
Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19:2909–2917
16. Thompson A, Gao P, Orfei L et al. Lipoprotein-associated phospholipase A(2) and risk of coronary disease, stroke, and mortality: collaborative analysis of 32 prospective studies. Lancet 2010, 375:1536–44
17. Heery JM, Kozak M, Stafforini DM et al. Oxidatively modified LDL
contains phospholipids with platelet-activating factor-like activity
and stimulates the growth of smooth muscle cells. J Clin Invest 1995,
96:2322–2330
18. Markakis KP, Koropouli MK, Grammenou-Savvoglou S et al.
Implication of lipoprotein associated phospholipase A2 activity in
oxLDL uptake by macrophages. J Lipid Res 2010, 51:2191–2201
19. Kugiyama K, Kerns SA, Morrisett JD et al. Impairment of endotheliumdependent arterial relaxation by lysolecithin in modified low-density
lipoproteins. Nature 1990, 344:160–162
20. Quinn MT, Parthasarathy S, Steinberg D. Lysophosphatidylcholine:
a chemotactic factor for human monocytes and its potential role in
atherogenesis. Proc Natl Acad Sci USA 1988, 85:2805–2809
21. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine,
a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured human and rabbit arterial
endothelial cells. J Clin Invest 1992, 90:1138–1144
22. Kume N, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidylcholine transcriptionally
induces growth factor gene expression in cultured human endothelial
cells. J Clin Invest 1994, 93:907–911
23. Kugiyama K, Sakamoto T, Misumi I et al. Transferable lipids in oxidized
low-density lipoprotein stimulate plasminogen activator inhibitor-1
and inhibit tissue-type plasminogen activator release from endothelial cells. Circ Res 1993, 73:335–343
24. Sakai M, Miyazaki A, Hakamata H et al. Lysophosphatidylcholine
plays an essential role in the mitogenic effect of oxidized low density
lipoprotein on murine macrophages. J Biol Chem 1994, 269:31430–
31435
25. Stiko A, Regnstrom J, Shah PK et al. Active oxygen species and lysophosphatidylcholine are involved in oxidized low density lipoprotein
activation of smooth muscle cell DNA synthesis. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1996, 16:194–200
26. Jaross W, Eckey R, Menschikowski M. Biological effects of secretory
phospholipase A(2) group IIA on lipoproteins and in atherogenesis.
Eur J Clin Invest 2002, 32:383–393
27. Hurt-Camejo E, Olsson U, Wiklund O. Cellular consequences of
the association of apoB lipoproteins with proteoglycans. Potential
contribution to atherogenesis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997,
17:1011–1017
28. Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role
in infection and inflammation. J Leukoc Biol 2007, 81:584–592
29. Huh HY, Pearce SF, Yesner LM. Regulated expression of CD36 during
monocyte-to-macrophage differentiation: potential role of CD36 in
foam cell formation. Blood 1996, 87:2020–2028
30. Kuhn K. Basement membrane (type IV) collagen. Matrix Biol 1995,
14:439–445
31. Calvo D, Gomez-Coronado D, Suarez Y. Human CD36 is a high affinity receptor for the native lipoproteins HDL, LDL, and VLDL. J Lipid
Res 1998, 39:777–788
PPARγΚΑιAΘΗροΓΕνΕΣΗ
32. Silverstein RL, Baird M, Lo SK. Sense and antisense cDNA transfection of CD36 (glycoprotein IV) in melanoma cells. Role of CD36 as a
thrombospondin receptor. J Biol Chem 1992, 267:16607–16612
33. Tandon NN, Kralisz U, Jamieson GA. Identification of glycoprotein
IV (CD36) as a primary receptor for platelet-collagen adhesion. J Biol
Chem 1989, 264:7576–7583
34. Oquendo P, Hundt E, Lawler J. CD36 directly mediates cytoadherence of Plasmodium falciparum parasitized erythrocytes. Cell 1989,
58:95–101
35. Nicholson AC, Febbraio M, Han J. CD36 in atherosclerosis. The role
of a class B macrophage scavenger receptor. Ann N Y Acad Sci 2000,
902:128–131, discussion 131–133
36. Michalik L, Auwerx J, Berger JP et al. International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors. Pharmacol
Rev 2006, 58:726–741
37. Qi C, Zhu Y, Reddy JK. Peroxisome proliferator-activated receptors,
coactivators, and downstream targets. Cell Biochem Biophys 2000,
32(Spring):187–204
38. Umesono K, Murakami KK, Thompson CC. Direct repeats as selective
response elements for the thyroid hormone, retinoic acid, and vitamin
D3 receptors. Cell 1991, 65:1255–1266
39. Green S, Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: finding the orphan a home. Mol Cell Endocrinol 1994, 100:149–153
40. Tham DM, Wang YX, Rutledge JC. Modulation of vascular inflammation by PPARs. Drug News Perspect 2003, 16:109–116
41. Braissant O, Foufelle F, Scotto C et al. Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of
PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology 1996,
137:354–366
42. Blanquart C, Barbier O, Fruchart JC. Peroxisome proliferator-activated receptors: regulation of transcriptional activities and roles in
inflammation. J Steroid Biochem Mol Biol 2003, 85:267–273
43. Peters JM, Gonzalez FJ. Sorting out the functional role(s) of peroxisome
proliferator-activated receptor-beta/delta (PPARbeta/delta) in cell proliferation and cancer. Biochim Biophys Acta 2009, 1796:230–241
44. Zieleniak A, Wojcik M, Wozniak LA. Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma.
Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2008, 56:331–345
45. Bar-Tana J. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation and its consequences in humans. Toxicol Lett 2001,
120:9–19
46. Debril MB, Renaud JP, Fajas L. The pleiotropic functions of peroxisome
proliferator-activated receptor gamma. J Mol Med 2001, 79:30–47
47. Houseknecht KL, Cole BM, Steele PJ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma) and its ligands: a review. Domest
Anim Endocrinol 2002, 22:1–23
48. Lehmann JM, Moore LB, Smith-Oliver TA et al. An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma). J Biol Chem 1995, 270:12953–
12956
49. Hihi AK, Michalik L, Wahli W. PPARs: transcriptional effectors of fatty
acids and their derivatives. Cell Mol Life Sci 2002, 59:790–798
50. Lehmann JM, Lenhard JM, Oliver BB et al. Peroxisome proliferatoractivated receptors alpha and gamma are activated by indomethacin
and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1997,
272:3406–3410
51. Rosen ED, Spiegelman BM. PPAR-gamma: a nuclear regulator of
metabolism, differentiation and cell growth. J Biol Chem 2001, 276:
37731–37734
52. Subbaramaiah K, Lin DT, Hart JC et al. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligands suppress the transcriptional activation
of cyclooxygenase-2. Evidence for involvement of activator protein1 and CREB-binding protein/p300. J Biol Chem 2001, 276:12440–
12448
53. Su CG, Wen X, Bailey ST et al. A novel therapy for colitis utilizing
PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response.
J Clin Invest 1999, 104:383–389
67
54. Camp HS, Tafuri SR. Regulation of peroxisome proliferator-activated
receptor gamma activity by mitogen-activated protein kinase. J Biol
Chem 1997, 272:10811–10816
55. Han J, Hajjar DP, Tauras JM et al. Transforming growth factor-beta1
(TGF-beta1) and TGF-beta2 decrease expression of CD36, the type B
scavenger receptor, through mitogen-activated protein kinase phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J
Biol Chem 2000, 275:1241–1246
56. Shao D, Rangwala SM, Bailey ST et al. Interdomain communication
regulating ligand binding by PPAR-gamma. Nature 1998, 396:377–
380
57. Tontonoz P, Nagy L, Alvarez JG et al. PPAR-gamma promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell
1998, 93:241–252
58. Reiss AB, Vagell ME. PPAR-gamma activity in the vessel wall: antiatherogenic properties. Curr Med Chem 2006, 13:3227–3238
59. Goetze S, Xi XP, Kawano H et al. PPAR-gamma-ligands inhibit migration mediated by multiple chemoattractants in vascular smooth muscle cells. J Cardiovasc Pharmacol 1999, 33:798–806
60. Law RE, Meehan WP, Xi XP et al. Troglitazone inhibits vascular
smooth muscle cell growth and intimal hyperplasia. J Clin Invest 1996,
98:1897–1905
61. Ricote M, Li AC, Willson TM et al. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation. Nature 1998, 391:79–82
62. Ross R. Cellular and molecular studies of atherogenesis. Atherosclerosis
1997, 131(Suppl):S3–S4
63. Brewer HBJr. The lipid-laden foam cell: an elusive target for therapeutic intervention. J Clin Invest 2000, 105:703–705
64. Prescott SM, McIntyre TM, Zimmerman GA. Sol Sherry lecture in
thrombosis: molecular events in acute inflammation. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2002, 22:727–733
65. Hansson GK. Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2001, 21:1876–18790
66. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez JG. Oxidized LDL regulates macrophage
gene expression through ligand activation of PPAR-gamma. Cell 1998,
93:229–240
67. Barlic J, Zhang Y, Foley JF. Oxidized lipid-driven chemokine receptor
switch, CCR2 to CX3CR1, mediates adhesion of human macrophages
to coronary artery smooth muscle cells through a peroxisome proliferator-activated receptor gamma-dependent pathway. Circulation
2006, 114:807–819
68. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of
monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391:82–86
69. Pasceri V, Wu HD, Willerson JT. Modulation of vascular inflammation in vitro and in vivo by peroxisome proliferator-activated receptorgamma activators. Circulation 2000, 101:235–238
70. de Dios ST, O’Brien RC, Little PJ. Clinical thiazolidinediones as PPARgamma ligands with the potential for the prevention of cardiovascular
disease in diabetes. Curr Diabetes Rev 2006, 2:227–239
71. Jung Y, Song S, Choi C. Peroxisome proliferator activated receptor
gamma agonists suppress TNFalpha-induced ICAM-1 expression by
endothelial cells in a manner potentially dependent on inhibition of
reactive oxygen species. Immunol Lett 2008, 117:63–69
72. Majai G, Sarang Z, Csomos K. PPAR-gamma-dependent regulation of
human macrophages in phagocytosis of apoptotic cells. Eur J Immunol
2007, 37:1343–1354
73. Berry A, Balard P, Coste A et al. IL-13 induces expression of CD36 in
human monocytes through PPAR-gamma activation. Eur J Immunol
2007, 37:1642–1652
Ημερομηνία Υποβολής 19/10/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 01/12/2010
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
CASE REPORT
ENΔΙΑΦΕΡΟΝ
ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟ
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1):68–70
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1):68–70
A patient
with capecitabine
associated severe
hypertriglyceridemia
Σοβαρή
υπερτριγλυκεριδαιμία
σε ασθενή που λάμβανε
καπεσιταμπίνη
A. Kei, E. Liberopoulos, C. Tolis,
N. Pavlidis, M. Elisaf
A. Κεή, Ε. Λυμπερόπουλος, Κ. Τόλης,
Ν. Παυλίδης, M. Ελισάφ
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, Ioannina, Greece
Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, Ιωάννινα
ABSTRACT: Capecitabine, an orally administered adjuvant therapy for colorectal and breast cancer, has been
rarely associated with severe hypertriglyceridemia and
hypercholesterolemia. We present a case of a 72-yearold Caucasian woman with metastatic breast cancer
treated with capecitabine. She was presented with severe hypertriglyceridemia (fasting triglycerides 1213
mg/dL) at the end of 4th circle of capecitabine therapy.
Hypertriglyceridemia was treated with fenofibrate administration. Capecitabine-treated patients should be
regularly screened for lipid abnormalities.
πΕρΙΛΗΨΗ: H καπεσιταμπίνη είναι συμπληρωματική αγωγή για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και
του μαστού, και έχει σπάνια συσχετισθεί με σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία και υπερχοληστερολαιμία.
Παρουσιάζεται η περίπτωση μιας γυναίκας 72 ετών με
μεταστατικό καρκίνο του μαστού που λάμβανε καπεσιταμπίνη. Η ασθενής παρουσίασε σοβαρή υπερτιγλυκεριδαιμία (τριγλυκερίδα νηστείας 1,213 mg/dL) μετά
τον 4ο κύκλο θεραπείας με καπεσιταμπίνη. Η υπερτριγλυκεριδαιμία ανταποκρίθηκε πλήρως στη χορήγηση
φενοφιμπράτης. Συμπερασματικά, το λιπιδαιμικό προφίλ θα πρέπει να ελέγχεται τακτικά σε ασθενείς που
λαμβάνουν καπεσιταμπίνη.
Key words: Breast cancer, capecitabine, dyslipidemia,
hypertriglyceridemia, lipids.
Λέξεις ευρετηρίου: Kαρκίνος του μαστού, καπεσιταμπίνη, δυσλιπιδαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία, λιπίδια.
1. Introduction
capecitabine-associatedcasesofhypertriglyceridemia
havebeenfullydescribedinliterature. 3–7Inonestudy
42 patients (24 with breast cancer, 17 with colorectal cancer and 1 with a pancreatic islet tumor) were
administered capecitabine at a dose of 1200 mg/m²
twice daily for 2 weeks every 21 days. Capecitabineassociatedhypertriglyceridemiawasobservedin5/12
patients who were tested for serum cholesterol and
triglycerides. 8Moreover,accordingtoanotherreport,
Capecitabine(Xeloda®,Roche)isanorallyadministered prodrug of 5-fluorouracil licensed in USA and
Europeforadjuvanttherapyincolorectal,breastand
gastric cancer.1,2 According to prescription information, capecitabine is rarely (0.2%) associated with
severe hypertriglyceridemia (>5–10 times increase
above normal levels). 2 To our best of knowledge, 7

Ε. Liberopoulos
Department of Internal Medicine, Medical School,
University of Ioannina, GR-451 00 Ioannina, Greece
e-mail: [email protected]
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
Ε. Λυμπερόπουλος
Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο
Ιωαννίνων, 451 00 Ιωάννινα
e-mail: [email protected]
69
CAPECITABINE-ASSOCIATEDHYPERTRIGLYCERIDEMIA
hypertriglyceridemiawasrecordedin10%ofcapecitabine-treatedpatients.9
Wepresenthereinacaseofseverecapecitabine-associatedhypertriglyceridemia.
2. Case report
A 72-year-old Caucasian woman developed hypertriglyceridemia during capecitabine therapy. She has
been diagnosed with grade II, T3N1M0 adenocarcinomaofleftbreastinDecember1997.Shewastreated
with left mastectomy, followed by adjuvant therapy
withtamoxifenforthenext5years.InJuly2007bone
metastaseswerediagnosed.Treatmentwithletrozole,
zolendronic acid and local radiotherapy to the lumbarspinewasgivenforthenext2years.Nevertheless,
progressionofbonemetastaseswasdocumentedand
treatment with fulverstrant was commenced in July
2009. She received a total of 4 monthly circles of fulverstrantwithoutanyresponse.Duetopersistentpain
Rhenium-188(HEDP)wasadministeredinOctober2009,
while in November 2009 capecitabine (2500 mg/m²/
dayin2divideddosesfor2weeksona21-daycircle)
andzolendronicacidwerecommenced.Patientwasalsoreceivingvalsartan(160mg/day),hydroclorothiazide
(12.5mg/day),metoprolol(50mg/day)andamlodipine
(5mg/day)forhypertension.
Priortocapecitabinetreatmentroutineserumchemistrystudiesincludingliverenzymesandthyroid-stimulatinghormone(TSH)assessmentwereunremarkable,
apart from slightly elevated fasting plasma glucose
level(118mg/dL,normalrange70–125mg/dL).Inaddition,alipidprofilerevealedslightlyelevatedlevels
oftriglycerides(209mg/dL,normalrange40–150mg/
dL) and total cholesterol (219 mg/dL, normal range
110–200 mg/dL). In addition, low-density lipoprotein
(LDL) cholesterol concentration was 139 mg/dL and
high-density lipoprotein (HDL) cholesterol 38 mg/dL
(normal range >50 mg/dL). However, a lipid profile
performedattheendofthe4thcircleofcapecitabine
treatment (January 2010) revealed marked hypertriglyceridemia(1213mg/dL)togetherwithverylowHDL
cholesterol levels (16 mg/dL), while total cholesterol
was180mg/dL.Fenofibrate(200mg/day)wasadministered. One month after fenofibrate initiation triglycerides'levelshadalmostreturnedtobaseline(271
mg/dL).
Other acute hypertriglyceridemia causes, including
uncontrolled diabetes mellitus, hypothyroidism, alcohol consumption and weight gain were excluded. Of
note, patient was on metoprolol and hydrochlorothiazideforhypertension,whicharebothassociatedwith
elevated triglycerides.10,11 However, she had been receivingbothdrugsforthelast3yearsandtriglycerides
hadneverreachedsuchahighlevel.
3. Discussion
Toourbestofknowledge7capecitabine-associated
hypertriglyceridemiacaseshavebeenfullydescribed.3–7
Severehypertriglyceridemiawasreportedafter2–7circlesofcapecitabinetreatment.
The mechanism of capecitabine-associated hypertriglyceridemia remains unknown. Capecitabine is a
5-fluorouracilprodrug.However,hypertriglyceridemia
has not been associated with 5-fluorouracil, thus
capecitabine-induced hypertriglyceridemia is probablyassociatedwithcapecitabineitselforitsmetabolitespriorto5-fluorouracilformation. 5Moreover,interpatientvariabilityinthewaycapecitabineorlipidsare
metabolizedmayexplaintherarityofthissideeffect.
As with the majority of the rest published cases pretreatmenttriglycerides'levelswerehigh. 3–5Thisimplies
thatcapecitabinemayexaggerateanalreadydeficient
lipidmetabolicpathway,leadingtomarkedhypertriglyceridemia.
Taking under consideration that capecitabine has
beenalsoassociatedwithpancreatitisandthatsevere
hypertriglyceridemiacanalsoresultinpancreatitis,12–14
lipidprofileincapecitabine-treatedpatientsandespecially those with borderline pre-treatment triglyceride
levelsshouldberegularlyassessed.
Very recently, a fasting blood lipid screening protocolwasintroducedintoclinicalpracticefor212patients receiving capecitabine for colorectal cancer.15
Eight patients (3.7%) developed clinically significant
hypertriglyceridemia(triglycerides>440mg/dL)and
receivedlipid-loweringtherapy(fenofibrate267mg/
day).Ofnote,2ofthe8patientshaddiabetesand1
hadpre-existingdyslipidemia.Onesufferedcerebral
infarctionduringchemotherapy.Therewerenocases
ofacutepancreatitis.An18-monthfollow-upshowed
that triglycerides returned to normal with appropriate treatment without discontinuation of capecitabine. These results suggest that hypertriglyceridemia
shouldberatherclassedasacommonsideeffectof
capecitabine. However, its incidence may not justify
routinescreeninginallpatients.Targetedscreening
inthosewithdiabetesorpre-existingdyslipidemiais
recommended.15
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
70 References
1. Xeloda. Product general characteristics by European Medicine
Agency. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000316/
WC500058151.pdf Last assessed 5 September, 2010
2. Xeloda. Prescription Information. Roche. Available at: http://
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/20896lbl.
pdf Last assessed 5 September, 2010
3. Kurt M, Babaoglu MO, Yasar U et al. Capecitabine-induced severe
hypertriglyceridemia: report of two cases. Ann Pharmacother
2006, 40:328–331
4. Koutras AK, Habeos IG, Vagenakis AG et al. Capecitabineinduced hypertriglyceridemia: a report of two cases. Anticanc Res
2006, 26:2249–2251
5. Bar-Sela G, Haim N. Uncontrolled hypertriglyceridemia induced
by capecitabine: case report and review of the literature. Cancer
Chemother Pharmacol 2009, 63:779–782
6. Garg R, Angus E, Fincher S. Capecitabine-induced severe hypertriglyceridaemia and diabetes: a case report and review of the literature. Diabet Med 2009, 26:1308–1309
7. Orphanos GS, Stavrou NG, Picolos MK. Hypertriglyceridemia:
An underdiagnosed side effect of capecitabine chemotherapy.
Acta Oncol 2010, 49:262–263
8. Stathopoulos GP, Koutantos J, Lazaki H et al. Capecitabine (Xeloda)
as monotherapy in advanced breast and colorectal cancer: effectiveness and side-effects. Anticanc Res 2007, 27:1653–1656
 2011 Ελληνική Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης
A.Keietal
9. Seminara P, Losanno T, Emiliani A et al. Cancer chemotherapy
and cardiovascular risks: is capecitabine-induced hypertriglyceridemia a rare adverse effect? Cardiology 2010, 116:42–44
10. Lopressor. Prescribing Information. Available at: http://www.
pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/lopressor.pdf Last assessed 5 September, 2010
11. Co-Diovan. Prescribing Information. Available at: http://www.
health. gov.il/units//pharmacy/trufot/alonim/3810.pdf Last assessed 5 September, 2010
12. Yucel H, Warmerdam LV. Capecitabine-induced pancreatitis. J
Oncol Pharm Pract 2010, 16:133–134
13. Jones KL, Valero V. Capecitabine-induced pancreatitis. Pharmacotherapy 2003, 23:1076–1078
14. Ewald N, Hardt PD, Kloer HU. Severe hypertriglyceridemia and
pancreatitis: presentation and management. Curr Opin Lipidol
2009, 20:497–504
15. Michie CO, Sakala M, Rivans I et al. The frequency and severity
of capecitabine-induced hypertriglyceridaemia in routine clinical
practice: a prospective study. Br J Cancer 2010, 103:617–621
Ημερομηνία Υποβολής 14/09/2010
Ημερομηνία Έγκρισης 28/09/2010
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1)
ΟΔΗΓΙΕΣ ΠΡΟΣ ΤΟΥΣ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ
Η «EΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ», έκδοση της Ελληνικής
Εταιρείας Αθηροσκλήρωσης, έχει στόχο τη συνεχή επιμόρφωση επιστημόνων
διαφόρων ειδικοτήτων όπως Ιατρών, Βιολόγων, Βιοχημικών, Διαιτολόγων,
κ.λπ. σε θέματα που αφορούν στην παθογένεια, τη διάγνωση και τη θεραπεία
της αθηρωματικής νόσου. Για την πραγμάτωση αυτού του σκοπού δημοσιεύονται στο περιοδικό:
1. Άρθρα Σύνταξης. Σύντομα άρθρα ανασκόπησης σε επίκαιρα ή και αμφιλεγόμενα θέματα σχετικά με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή
νόσο, χωρίς περίληψη (με έως και τρεις λέξεις κλειδιά), τα οποία γράφονται
με προτροπή της Συντακτικής Επιτροπής.
2. Ανασκοπήσεις. Ολοκληρωμένες αναλύσεις επίκαιρων θεμάτων σχετικών με την αθηροσκλήρωση και την καρδιαγγειακή νόσο.
3. Ερευνητικές εργασίες. Κλινικές δοκιμές, πειραματικές και επιδημιολογικές μελέτες προοπτικού ή αναδρομικού χαρακτήρα σχετικές με την
αθηροσκλήρωση, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με βάση ερευνητικό πρωτόκολλο, το οποίο θα περιγράφεται αναλυτικά στη μεθοδολογία. Οι εργασίες
αυτές θα πρέπει να περιέχουν πρωτότυπα αποτελέσματα (εξαιρούνται τα αποτελέσματα που έχουν δημοσιευτεί με τη μορφή περιλήψεων σε επιστημονικά).
Οι κλινικές και οι επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν Ελληνικό πληθυσμό
και έχουν γενικότερο ενδιαφέρον δημοσιεύονται κατά προτεραιότητα. Κατ’
εξαίρεση και μετά από απόφαση της Συντακτικής Επιτροπής δύνανται να δημοσιευθούν αυτούσιες ερευνητικές εργασίες Ελλήνων επιστημόνων, οι οποίες
δημοσιεύθηκαν σε έγκριτα διεθνή περιοδικά και των οποίων τα αποτελέσματα
αφορούν άμεσα στον ελληνικό χώρο. Οι εργασίες αυτές μεταφράζονται με τη
φροντίδα των συγγραφέων οι οποίοι και μεριμνούν για την εξασφάλιση γραπτής άδειας από τους έχοντες τα πνευματικά δικαιώματα.
4. Κλινικές απόψεις. Διαγνωστική, θεραπευτική και επιδημιολογική προσέγγιση διαφόρων κλινικών εκδηλώσεων της αθηρωματικής νόσου, με δεδομένα τα οποία παρουσιάζονται κατά προτίμηση με τη μορφή αλγορίθμου.
5. Ενδιαφέροντα περιστατικά. Γίνονται δεκτά άρθρα (μέχρι 6 συγγραφείς), τα οποία αφορούν σε νέες ή πολύ σπάνιες κλινικές εκδηλώσεις της αθηρωματικής νόσου, στις οποίες εφαρμόστηκαν νέα διαγνωστικά κριτήρια και
για τα οποία ακολουθήθηκε νέα θεραπευτική προσέγγιση.
6. Συνέδρια, σεμινάρια, στρογγυλά τραπέζια. Περιλήψεις ή σύντομα
κείμενα ομιλιών σε συνέδρια, σεμινάρια ή στρογγυλά τραπέζια σχετικά με
την αθηροσκλήρωση που διοργανώνει ή θέτει υπό την αιγίδα της η Ελληνική
Εταιρεία Αθηροσκλήρωσης ή περιλήψεις που ανακοινώθηκαν με τη μορφή
αναρτημένων ανακοινώσεων (posters) σε συνέδρια της Ελληνικής Εταιρείας
Αθηροσκλήρωσης.
7. Βιβλιοπαρουσιάσεις. Αναφέρονται ο τίτλος του βιβλίου, οι συγγραφείς,
η χρονολογία και ο τόπος έκδοσης, ο εκδοτικός οίκος και η τιμή πώλησης.
8. Γράμματα προς τη Σύνταξη. Περιέχουν κρίσεις για δημοσιευμένα
άρθρα, πρόδρομα αποτελέσματα εργασιών, παρατηρήσεις για ανεπιθύμητες
ενέργειες, κρίσεις για το περιοδικό κ.λπ. Δημοσιεύονται ενυπόγραφα.
Προηγούμενη ή ταυτόχρονη δημοσίευση. Τα άρθρα, που υποβάλλονται στην ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, θα θεωρούνται για
δημοσίευση με την προϋπόθεση ότι τα αποτελέσματα ή το ίδιο κείμενο δεν
έχουν δημοσιευθεί και δεν έχουν υποβληθεί για δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει οπωσδήποτε
να αναφέρει στη συνοδευτική επιστολή, ότι η εργασία δεν έχει υποβληθεί για
δημοσίευση σε άλλο περιοδικό. Μπορούν όμως να δημοσιευτούν οριστικά
αποτελέσματα εργασιών που έχουν δημοσιευτεί υπό τη μορφή πρόδρομης
ανακοίνωσης. Αν έχουν κατά οποιονδήποτε τρόπο δημοσιευθεί πρόδρομα
αποτελέσματα, θα πρέπει να συνυποβάλονται αντίγραφα των δημοσιεύσεων
αυτών σε μορφή PDF.
Υποβολή εργασιών. Γίνονται δεκτές εργασίες στην ελληνική ή αγγλική
γλώσσα. Τα προς δημοσίευση άρθρα υποβάλλονται ηλεκτρονικά σε μορφή
71
PDF στον υπεύθυνο γραμματείας σύνταξης Δρ Τέλλη Κωνσταντίνο (Εργαστήριο Βιοχημείας, Τμήμα Χημείας, Πανεπιστήμιο Ιωαννίνων, 45 110
Ιωάννινα, Τηλ.: 26510-08326, Fax: 26510-08785, Ε-mail: hjathero@
cc.uoi.gr). Το άρθρο πρέπει να συνοδεύεται από επιστολή, που υπογράφεται από τον υπεύθυνο για την αλληλογραφία συγγραφέα και υποβάλλεται
επίσης ηλεκτρονικά σε μορφή PDF. Η συνοδευτική επιστολή πρέπει να περιλαμβάνει δήλωση ότι η εργασία έχει εγκριθεί από όλους τους συγγραφείς.
Επίσης ο υπεύθυνος για την αλληλογραφία συγγραφέας πρέπει να υποβάλει
ηλεκτρονικά σε μορφή PDF το ειδικό έντυπο της ΕΛΛΗΝΙΚΗΣ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗΣ
ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, υπογεγραμμένο από όλους τους συγγραφείς με το οποίο
τα πνευματικά δικαιώματα μεταβιβάζονται στο περιοδικό. Σε περίπτωση υποβολής ερευνητικής εργασίας δημοσιευμένης σε περιοδικό του εξωτερικού
για αναδημοσίευση, θα τονίζεται ρητά ότι οι συγγραφείς έχουν εξασφαλίσει
την έγγραφη άδεια των εχόντων τα πνευματικά δικαιώματα, η οποία και θα
επισυνάπτεται. Όταν η εργασία γίνει αποδεκτή, το τελικό διορθωμένο κείμενο
υποβάλλεται ηλεκτρονικά σε μορφή WORD και PDF. Ό,τι δημοσιεύεται στην
ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ, δεν επιτρέπεται να αναδημοσιευθεί χωρίς γραπτή έγκριση του Διευθυντή Σύνταξης.
Έκταση άρθρων. Τα άρθρα σύνταξης δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1000
λέξεις. Οι ανασκοπήσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 5000 λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της βιβλιογραφίας
και μπορούν να περιέχουν έως 3 εικόνες. Η Σύνταξη διατηρεί το δικαίωμα
δημοσίευσης ανασκοπήσεων με μεγαλύτερη έκταση. Οι ερευνητικές εργασίες πρέπει να είναι συντομότερες και γενικά να μην υπερβαίνουν τις 4000
λέξεις συμπεριλαμβανομένων των πινάκων, των τίτλων των εικόνων και της
βιβλιογραφίας, και μπορούν να περιέχουν έως 6 εικόνες. Οι κλινικές απόψεις
δεν πρέπει να υπερβαίνουν τις 1.500 λέξεις, τα ενδιαφέροντα περιστατικά τις
1.000 λέξεις και τα γράμματα προς τη Σύνταξη τις 500 λέξεις.
Δομή του κειμένου. Η ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΕΠΙΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
έχει αποδεχθεί τις oμοιόμορφες απαιτήσεις για τα Βιοϊατρικά Περιοδικά (σύστημα Vancouver) και οι οδηγίες της προς τους συγγραφείς είναι σύμφωνες
με τις απαιτήσεις αυτές. Τα κείμενα πρέπει να δακτυλογραφούνται σε διπλό
διάστημα συνηθισμένων διαστάσεων (ISO A4 210×297 mm), με περιθώρια
τουλάχιστον 3,5 cm. Πρέπει να χρησιμοποιούνται ξεχωριστές σελίδες για τον
τίτλο, την περίληψη και τις λέξεις-κλειδιά, το κυρίως κείμενο, τις ευχαριστίες,
τη βιβλιογραφία, τους πίνακες και τους τίτλους των εικόνων.
Σελίδα τίτλου. Περιλαμβάνει (α) τον τίτλο του άρθρου (μέχρι 12 λέξεις),
(β) βραχύ τίτλο (όχι μεγαλύτερο των 50 χαρακτήρων), (γ) ονόματα συγγραφέων (στην ονομαστική) και τίτλο, (δ) το νοσοκομείο (ή νοσοκομεία), την
κλινική (ή κλινικές), το εργαστήριο (ή εργαστήρια) όπου πραγματοποιήθηκε
ή εργασία, (ε) πλήρη ταχυδρομική διεύθυνση, αριθμό τηλεφώνου και FAX
καθώς και διεύθυνση e-mail του υπεύθυνου για επικοινωνία συγγραφέα. Σε
περίπτωση αναδημοσίευσης ερευνητικής εργασίας θα αναγράφεται επιπλέον
ο πρωτότυπος τίτλος, το περιοδικό στο οποίο δημοσιεύθηκε καθώς και το έτος,
ο τόμος και οι σελίδες του περιοδικού.
Περίληψη και λέξεις ευρετηρίου. Οι περιλήψεις των ανασκοπήσεων και
των ερευνητικών εργασιών πρέπει να αποτελούνται το πολύ από 250 λέξεις, ενώ
αυτές των επίκαιρων θεμάτων και των περιγραφών περιπτώσεων ασθενών, το
πολύ από 150 λέξεις. Για τις ανασκοπήσεις πρέπει να εφαρμόζονται οι περιγραφικές περιλήψεις (descriptive), οι οποίες αναφέρουν συνοπτικά όλα τα κεφάλαια
που περιέχει το άρθρο και σημαντικά συμπεράσματα. Οι περιλήψεις των ερευνητικών εργασιών πρέπει να χωρίζονται σε τέσσερις παραγράφους, οι οποίες
φέρουν κατά σειρά την ακόλουθη επικεφαλίδα: Σκοπός, Υλικό-Μέθοδος, Αποτελέσματα, Συμπεράσματα. Μετά την περίληψη παρατίθενται 3–10 λέξεις κλειδιά.
Οι λέξεις αυτές πρέπει να αντιστοιχούν στους διεθνείς όρους που χρησιμοποιεί το
Index Medicus-MESH Ελλάς, Έκδοση ΕΙΣ, ΙΑΤΡΟΤΕΚ.
Κείμενο. Οι ερευνητικές εργασίες αποτελούνται συνήθως από τα κεφάλαια: Εισαγωγή, Υλικό ή ασθενείς και μέθοδος, Αποτελέσματα, Συζήτηση. Η
εισαγωγή περιλαμβάνει τις απαραίτητες βιβλιογραφικές παραπομπές και ανα-
72 φέρει το λόγο για τον οποίο πραγματοποιήθηκε η εργασία. Στη μεθοδολογία
περιγράφεται το πρωτόκολλο, με βάση το οποίο εξελίχθηκε η έρευνα. Αναφέρονται λεπτομερώς ο τρόπος επιλογής ασθενών ή οποιουδήποτε υλικού,
καθώς και η μέθοδος η οποία εφαρμόστηκε, ώστε η ίδια έρευνα να μπορεί
να αναπαραχθεί από μελλοντικούς ερευνητές. Στην περίπτωση ερευνών που
αφορούν σε ανθρώπους, πρέπει να τονίζεται ότι η έρευνα πραγματοποιήθηκε με βάση τη Διακήρυξη του Ελσίνκι (1975). Οι φαρμακευτικές ουσίες που
χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη πρέπει να αναφέρονται με την κοινόχρηστη
ονομασία τους. Περιγράφεται το υλικό που αξιολογήθηκε κατά τη διάρκεια
της μελέτης και το κεφάλαιο ολοκληρώνεται με τα στατιστικά κριτήρια που
χρησιμοποιήθηκαν. Στο επόμενο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα
ολοκληρωμένα, αλλά σύντομα. Όσα αναφέρονται σε πίνακες, δεν επαναλαμβάνονται στο κείμενο. Στη συζήτηση μπορεί να γίνει σύγκριση με τα αποτελέσματα άλλων ομοειδών εργασιών και περιγράφονται οι προοπτικές που
διανοίγονται με τα αποτελέσματα της μελέτης, καθώς και τα τελικά συμπεράσματα. Δεν επαναλαμβάνονται όσα έχουν αναφερθεί στα αποτελέσματα, τα
οποία πρέπει να συνδέονται με τους στόχους της μελέτης. Πρέπει να αποφεύγονται αυθαίρετα συμπεράσματα, τα οποία δεν τεκμηριώνονται με τα αποτελέσματα της εργασίας. Στα ενδιαφέροντα περιστατικά προηγείται η εισαγωγή
και ακολουθούν η περιγραφή του περιστατικού και η συζήτηση. Στα υπόλοιπα
είδη άρθρων, το κείμενο διαμορφώνεται ανάλογα με τις απαιτήσεις και τους
στόχους του συγγραφέα.
Ευχαριστίες. Απευθύνονται μόνο προς τα άτομα τα οποία έχουν βοηθήσει
ουσιαστικά.
Βιβλιογραφικές παραπομπές. Οι βιβλιογραφικές παραπομπές στο
κείμενο αριθμούνται με αύξοντα αριθμό, ανάλογα με τη σειρά που εμφανίζονται. Σε περίπτωση αναφοράς σε ονόματα συγγραφέων στο κείμενο,
εφόσον είναι ξένοι, μετά το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα ακολουθεί
η συντομογραφία et al, ενώ στους Έλληνες συγγραφείς «και συν». Εφόσον
οι συγγραφείς είναι δύο, μεταξύ των επωνύμων τοποθετείται η λέξη «και».
Όλες οι βιβλιογραφικές παραπομπές του κειμένου –και μόνον αυτές– πρέπει να υπάρχουν στο βιβλιογραφικό κατάλογο. Ο αριθμός των βιβλιογραφικών παραπομπών πρέπει να περιορίζεται στον τελείως απαραίτητο. Στις
ανασκοπήσεις, οι βιβλιογραφικές παραπομπές δεν πρέπει να είναι περισσότερες από 100. Στα άρθρα επικαιρότητας (κλινικές απόψεις, ενδιαφέροντα
περιστατικά) πρέπει να αναφέρονται μέχρι 10 άρθρα ή μονογραφίες, για τα
οποία ο συγγραφέας πιστεύει ότι είναι απαραίτητα για την ολοκληρωμένη
πληροφόρηση του αναγνώστη για το θέμα. Τα γράμματα προς τη Σύνταξη
δεν πρέπει να έχουν περισσότερες από 5 βιβλιογραφικές παραπομπές.
Η σύνταξη του βιβλιογραφικού καταλόγου γίνεται αριθμητικά, με βάση τον
αύξοντα αριθμό και τη σειρά των βιβλιογραφικών παραπομπών στο κείμενο.
Αναφέρονται τα επώνυμα και τα αρχικά των ονομάτων όλων των συγγραφέων
μέχρι 3 (όταν είναι περισσότεροι ακολουθεί η ένδειξη et al), ο τίτλος της εργασίας, η συντομογραφία του τίτλου του περιοδικού, το έτος, ο τόμος, η πρώτη
και η τελευταία σελίδα της δημοσίευσης· π.χ. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314.
Σε περίπτωση που δεν αναφέρεται όνομα συγγραφέως, σημειώνεται η λέξη
Ανώνυμος (για ελληνική δημοσίευση) ή Anonymous. Π.χ. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. Παραπομπές
οι οποίες αναφέρονται σε εργασίες που δημοσιεύονται σε συμπληρώματα
(supplements) εκδόσεων, πρέπει να συνοδεύονται με τον αριθμό του συμπληρώματος, που σημειώνεται σε παρένθεση μετά τον τόμο. π.χ. Eur Heart Journal
1996, 54(Suppl 1):26. Οι συντμήσεις των τίτλων των περιοδικών πρέπει να γίνονται με βάση το Index Medicus. Δεν τοποθετούνται τελείες στα ακρώνυμα
των συγγραφέων και στις συντμήσεις των περιοδικών. Για την καταχώρηση
συγγραμμάτων ή μονογραφιών στο βιβλιογραφικό κατάλογο, αναφέρονται
στη σειρά τα επώνυμα και τα αρχικά των συγγραφέων, ο τίτλος, ο αριθμός
έκδοσης, ο εκδότης, η πόλη έκδοσης, το έτος και οι σελίδες της αναφοράς. Η
αναφορά σε κεφάλαιο βιβλίου πρέπει να γίνεται με τον ακόλουθο τρόπο: Πα-
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1)
παθανασίου ΙΒ. Πλειοτροπικές δράσεις των στατινών. Στο: Υπολιπιδιαμική αγωγή στην αθηρωματική νόσο. ΒΗΤΑ, Αθήνα, 1983:67–113. Αν η βιβλιογραφική
παραπομπή αποτελεί κεφάλαιο συγγράμματος το οποίο έχει γραφεί από άλλο
συγγραφέα, η αναφορά γίνεται ως εξής: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors.
In: (Στο): Lee WA (ed) (ή eds ή Συντ.) Inflammation and Atherosclerosis.
Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Μη δημοσιευμένες εργασίες καθώς και «προσωπικές επικοινωνίες» δε
χρησιμοποιούνται ως βιβλιογραφικές παραπομπές. Άρθρα, τα οποία έχουν
γίνει δεκτά για δημοσίευση, μπορούν να περιληφθούν στη βιβλιογραφία.
Στην τελευταία περίπτωση, μετά τη συντομογραφία του περιοδικού σημειώνεται η ένδειξη «υπό δημοσίευση». Η αναφορά της ελληνικής βιβλιογραφίας είναι υποχρεωτική και είναι δυνατό να αναζητηθεί από την Ελληνική
Βάση Ιατρικής Βιβλιογραφίας (ΙΑΤΡΟΤΕΚ), www.iatrotek.org.
Αγγλική περίληψη. Περιλαμβάνει τα ονόματα των συγγραφέων και την
ιδιότητά τους, τον τίτλο της εργασίας και το ίδρυμα ή το εργαστήριο από το
οποίο προέρχεται η εργασία. Η περίληψη δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 250
λέξεις, ενώ για τα επίκαιρα θέματα και τις περιγραφές περιπτώσεων ασθενών
τις 150 λέξεις. Η δομή, η έκταση, το περιεχόμενο και οι λέξεις κλειδιά της Αγγλικής περίληψης πρέπει να είναι αντίστοιχα αυτών της Ελληνικής περίληψης.
Η ποιότητα των αγγλικών περιλήψεων πρέπει να είναι αρκετά ικανοποιητική,
επειδή αποτελεί σημαντικό κριτήριο αποδοχής του περιοδικού στους διεθνείς
καταλόγους βιοϊατρικών περιοδικών.
Αρίθμηση κεφαλαίων σε ανασκοπήσεις. Όλα τα κεφάλαια αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς: 1, 2, 3 κ.λπ. Τα υποκεφάλαια φέρουν τον αριθμό
του αρχικού κεφαλαίου, τελεία και ακολουθεί ο αριθμός του υποκεφαλαίου:
1.1., 1.2. ή 1.1.1., 1.2.1. κ.ο.κ.
Πίνακες. Δακτυλογραφούνται με διπλό διάστημα, σε χωριστή σελίδα. Αριθμούνται με τη σειρά που εμφανίζονται στο κείμενο, με αραβικούς αριθμούς. Πρέπει να φέρουν περιεκτική σύντομη επεξήγηση, ώστε για την κατανόησή τους να
μην είναι απαραίτητο να καταφύγει ο αναγνώστης στο κείμενο. Κάθε στήλη φέρει επεξηγηματική σύντομη επικεφαλίδα. Οι επεξηγήσεις των συντομογραφιών,
καθώς και οι λοιπές διευκρινίσεις, γίνονται στο τέλος του πίνακα.
Εικόνες. Τα σχήματα, σχεδιασμένα σε υπολογιστή, και οι φωτογραφίες
πρέπει να στέλνονται στο πρωτότυπο, ώστε να είναι κατάλληλα για άμεση
αναπαραγωγή και εκτύπωση. Οι τίτλοι των εικόνων πρέπει να αναγράφονται
με τον αριθμό που αντιστοιχεί στην εικόνα, σε χωριστή σελίδα. Επεξηγήσεις
σχετικές με τις εικόνες μπορούν να αναφερθούν στον τίτλο. Για το μέγεθος
των εικόνων, συμβουλευθείτε το σχήμα του περιοδικού. Εφόσον χρησιμοποιούνται φωτογραφίες ασθενών, το πρόσωπο δεν πρέπει να φαίνεται. Στην
αντίθετη περίπτωση, επιβάλλεται έγγραφη συγκατάθεση του ασθενούς για
τη δημοσίευση της φωτογραφίας. Όλες οι εικόνες αναφέρονται στο κείμενο
και αριθμούνται με αραβικούς αριθμούς.
Ονοματολογία και μονάδες μέτρησης. Προκειμένου για την επιλογή
των όρων και των ονομάτων (ουσιών, οντοτήτων, οργανισμών, νοσημάτων
κ.λπ.), κρίνεται σκόπιμο οι συγγραφείς να συμβουλεύονται το Λεξιλόγιο σύγχρονων Ελληνοαγγλικών λεξικών Βιοϊατρικής Ορολογίας. Οι συγγραφείς πρέπει να χρησιμοποιούν τους παγκοσμίως παραδεκτούς τίτλους και τις μονάδες
μετρήσεων του SI.
Διόρθωση τυπογραφικών δοκιμίων. Πραγματοποιείται μία φορά από
τους συγγραφείς. Εκτεταμένες μεταβολές δε γίνονται δεκτές.
Ανάτυπα. Απαγορεύεται η φωτοτυπική αναπαραγωγή των δημοσιευμένων εργασιών. Η προμήθεια από τους συγγραφείς ανατύπων γίνεται αποκλειστικά από την εκδοτική εταιρία ΒΗΤΑ.
Hellenic Journal of Atherosclerosis 2(1)
INSTRUCTIONS TO AUTHORS
The journal HELENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS, edited by the Hellenic Society of Atherosclerosis, aims at the continuous education of scientists of various disciplines including Medical doctors, Biologists, Biochemists,
Dieticians, etc in various topics related to the pathogenesis, diagnosis and
treatment of atherosclerosis. To this purpose it is looking to promote scientific
papers on the following sections:
1. Editorials. Brief review articles on current and/or ambiguous topics related to Atherosclerosis and cardiovascular disease without abstract, written
after invitation of the Editorial Board. Three key-words should be listed.
2. Reviews. Detailed surveys of medical subjects with the emphasis on
current points of view related to atherosclerosis and cardiovascular disease.
3. Original papers. Reports on clinical trials or experimental work and
epidemiological prospective or retrospective research in topics related to
atherosclerosis, based on a research protocol described in detail in the methodology section. The results of the study should not have been previously
published (except in abstract form). Clinical and epidemiological studies
with particular interest to Greek healthcare workers will be given priority. Quite exceptionally original papers published in distinguished foreign
journals by Greek scientists especially when their results are relevant for
the Greek medical community can be republished in HELLENIC JOURNAL OF
ATHEROSCLEROSIS after been approved by the Editorial Board. These papers
must be translated by the authors, who also have to obtain written permission by the copyright owners.
73
tinos (Laboratory of Biochemistry, Department of Chemistry, University of Ioannina, 45 110 Ioannina, Greece, Τel.: +30 26510-08326,
Fax: +30 26510-08785, Ε-mail: [email protected]). All manuscripts
must be accompanied by a letter, in PDF form, signed by the author responsible for correspondence. The cover letter should include a statement, indicating that the manuscript has been approved by all authors. The corresponding
author should also submit to the journal the copywrite transfer agreement
form signed by all authors. In case of submission of an original paper been
already published in a foreign journal, it must be clearly stated that the authors have obtained the written permission of the copyright owners, a copy
of which must be attached. The final revised text will be resubmitted electronically in WORD and PDF form. All papers published in HELLENIC JOURNAL
OF ATHEROSCLEROSIS are owned by the journal and are not allowed to be
republished without the written consent of the Editor in chief.
Length of the articles. Editorials not exceed the 1000 words. Review articles should not exceed 5000 words including tables, legends to the figures
and references and could include up to three figures. However, the Editorial
Board may allow the publication of longer reviews upon judgement. Original papers should be shorter, generally not exceeding 4000 words including
tables, legends to the figures and references and could include up to six figures. Clinical points of view should not exceed 1500 words, case reports 1000
words and letters to the Editor 500 words.
5. Case reports. Reports on new or very rare clinical cases of atherosclerotic disease, new diagnostic criteria or new therapeutic methods with
proven results.
Assembling a manuscript. HELLENIC JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS
has agreed to conform to the Uniform Requirements for Manuscripts submitted to Biomedical Journals (Vancouver System) and its guidelines for authors
are in accordance to the above requirements. Papers must be typed doublespace of the usual dimensions (ISO A4 210 x 297 mm), with margins of at
least 3.5 cm. A separate page must be used for the title, the abstract and
keywords, the main text, the acknowledgements, the references, the tables,
the figures and the figure legends.
6. Conferences, seminars, round tables. Abstracts or short texts of
speakers participated in conferences, seminars or round tables related to
atherosclerosis organized by, or been under, the auspices of the Hellenic
Atherosclerosis Society or abstracts presented as posters in conferences organized by the Hellenic Atherosclerosis Society.
Title page. It contains (a) the title of the article, which must be brief (up
to 12 words), (b) running title up to 50 characters, (c) name and position of
the authors(s), (d) institutional affiliation of each author, (e) name, address,
telephone number, fax number of the author responsible for correspondence.
7. Book presentations. They should refer to the title of the book, the
authors’ name(s), the number of pages, the name of the publisher, the date
and the place of publication and the price.
Abstract and key words. Abstracts are limited to 250 words with the
exception of clinical points of view and case reports whose length is limited
to 150 words. The abstracts of the reviews must be descriptive, mentioning
all chapters contained and the main conclusions. Abstracts of the original
papers, should be structured into four paragraphs, under the following captions: Aim, Material or Patients and Methods, Results, Conclusions. In the
same page, 3–10 key-words should be listed, chosen from the MeSH terms
of Index Medicus.
4. Clinical points of view. A diagnostic, therapeutic or epidemiological approach to several clinical syndromes of the atherosclerotic disease; the
data for and against should be in algorithmic form.
8. Correspondence. Letters containing comments on papers published
in the journal, preliminary results, remarks about untoward effects of drugs,
judgments concerning the journal etc. They must be signed.
Previous or duplicate publication. Papers submitted to HELLENIC
JOURNAL OF ATHEROSCLEROSIS are judged for publication on the condition
that the results or the paper itself have not been previously published or submitted for publication in another journal. The corresponding author should
report in the cover letter that the research work has not been published or
submitted for publication in an other journal. An exception to this rule is the
final research results that have been published as preliminary results or as
an abstract form. In this case, the author(s) should also submit electronically
these previous publications in a PDF form.
Submission of papers. Papers submitted to the journal should written
in Greek or English. All manuscripts should be submitted electronically in a
PDF form to the responsible of the editorial secretariat Dr Tellis Constan-
Text. Original papers usually contain the following chapters: Introduction, Material or Patients and Methods, Results, Discussion. The introduction contains the background and the necessary references and cites the
objective of the study. The study protocol must be thoroughly described
in the methodology section. Details such as the mode of patient or material selection, as well as the methodology applied must be fully disclosed
in order that the research may be reproduced by future investigators. In
the case of research related to human beings it must be stated that the
research was performed according to the principles of the Declaration of
Helsinki (1975). The pharmaceutical substances used must be mentioned
by their generic names. In the same chapter the data evaluated must be
74 described and the chapter should be completed by an analysis of the statistical criteria used. In the next chapter the results should be presented
fully but briefly. Results shown in tables should not be repeated in the
text. In the Discussion, the perspectives opened up by the results of the
study as well as the final conclusions are discussed. The results must not
be repeated in this section. A comparison with the results of other similar
studies may be done. The results may also be related to the objectives of
the study but it is advisable to avoid arbitrary conclusions, not emerging
from the results themselves.
Acknowledgements. They are addressed only to persons who have contributed substantially.
References. They are numbered in the order in which they are first cited
in the text. If author names are cited in the text, first author’s surname is followed by et al. If there are only two authors, place an “and” between the two
surnames. All references cited in the text –and those only– must be shown
in the reference section. The number of references must be limited to those
absolutely necessary. Reviews must have no more than 100 references, current issues and editorials up to 10 articles or monographs considered by the
author to be necessary for complete information on the subject, and letters
to the Editor up to 5 references. The reference section is organized numerically based on the consecutive numbers and order of references in the text.
Cite the surnames and initials of all authors up to three (if more, add et al after the third), the title of the article, the abbreviation of journal title, the year,
volume, first and last page of the publication; e.g. You CH, Lee KY, Chey WY et al.
The role of oxidative stress in atherosclerosis. Circulation 1980, 79:311–314. In
case that no author name is given, cite Anonymous; e.g. Anonymous. Coffee
drinking and atherosclerosis (Editorial). Br Med J 1981, 283:628. References
of papers published in supplements, must also note the number of supplement in parenthesis after the volume, e.g. Eur Heart Journal 1996, 54(Suppl
1):26. The abbreviations of journal titles must be compatible to Index Medicus. No full stops are placed after author acronyms and journal abbreviations.
For books or monographs, list the surnames and initials of the authors, the
title, and the number of edition, the editor, and the town of edition, the year
and the pages cited. For chapter in a book, the reference must be written
as follows: Papathanasiou IB. Pleiotropic actions of statins. In: Hypolipidemic
drugs in atherosclerosis. BETA, Athens, 1983:67–113. If the reference consists
of chapter in a book written by another author, it must be written as follows: Κuhn L, Swartz MN. Toll-like receptors. In: Lee WA (ed) Inflammation and
Atherosclerosis. Saunders, Philadelphia, 1987:457–472.
Unpublished material as well as personal communications should not be
used as references, whereas articles accepted for publication but not yet published may be included. In this last case after the journal title abbreviation
Ελληνική Επιθεώρηση Αθηροσκλήρωσης 2(1)
there should be an indication “to be published”. Citation of Greek references
is mandatory. Greek literature can be sought at the Data Base of the Greek
Medical Literature (IATROTEK), www.iatrotek.org.
Abstract in English. It must include the title, the names of the authors
and the institutional affiliation of each author. The abstract in English is limited to 250 words with the exception of current issues and case reports whose
length is limited to 150 words. Otherwise it has to be constructed in the same
way as the Greek one. It is important that the quality of the English abstract
should be excellent, because it is a major criterion for the acceptance of the
journal in the international lists of Biomedical journals.
Chapter numbering in reviews and current issues. All chapters must
be numbered with Arabic numbers 1, 2, 3 etc. Subchapters should have the
number of the initial chapter, point and the number of the subchapter, e.g.
1.1., 1.2. or 1.1.1., 1.2.1. etc.
Tables. They are typed double-space, in a separate page. They are numbered by the order they appear in the text, with Arabic numbers. They should
have a brief, comprehensive explanation so that the reader need not turn to
the text. Each column must have a brief explanatory heading. Explanations of
the abbreviations should be made at the bottom of the table.
Figures. The figures professionally drawn in china ink or prepared using
a computer and high resolution printer and the photographs, must be the
original ones, to facilitate immediate photographic reproduction and printing. Indicate by pencil on the back the number of the figure, its top (with
an arrow) and running title of paper. They must be placed in an envelope
between two sheets of cardboard to prevent wrinkling. Legends for figures
must be written in a separate page and have the number of the corresponding figure. Explanations concerning the figures may be cited in the legend.
Consult the format of the journal for the size of the figures. If photographs of
patients are used, make sure that their face is not shown. In the opposite case,
a written consent of the patient allowing the photograph to be published
should accompany the figure. All figures must be mentioned in the text and
be numbered with Arabic numbers.
Terms and units of measurement. The authors must use the universally accepted terms and the SI units of measurement. For the choice of terms
and names (of substances, entities, organizations, diseases etc.) please consult the MeSH of Index Medicus.
Review of proofs. It is done once by the authors. Major alterations are
not accepted.
Reprints. Photocopy reproduction of published papers is not allowed.
Authors can order reprints directly to the publishing company BETA.
10/1/10
1:21 PM
Page 1
Μ. ΠΙΤΣΙΛΙΔΗΣ Α.Ε.
ZAR-AD03/2011
flyingcolours
ad zodin
ΑΘΗΝΑ: Παπαδιαμαντοπούλου 41, Τ.Κ. 115 28, Ιλίσια• Τηλ.: 210 7488 821-858-860
Fax: 210 7488 827 • Τηλ. Παραγγελιών: 210 7488 839 • E-mail: [email protected]
ΘΕΣ/ΝΙΚΗ: Εθν. Αντιστάσεως 74 & Αίαντος, Τ.Κ. 551 33 • Τηλ. 2310-488658 • Fax: 2310 488659
www.winmedica.gr
Για περαιτέρω επιστημονικές
πληροφορίες απευθυνθείτε στο
ιατρικό τμήμα της WinMedica
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ: Zodin 1000mg καψάκιο, μαλακό. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ: Ένα καψάκιο, μαλακό περιέχει: Αιθυλεστέρες των ω–3
λιπαρών οξέων 90, 1000mg που περιλαμβάνουν 840mg του αιθυλεστέρα του eicosapentaenoic acid (EPA) (460mg) και του αιθυλεστέρα του docosahexaenoic acid (DHA) (380mg). Θεραπευτικές ενδείξεις: Μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου:
Επικουρική αγωγή για δευτερογενή πρόληψη μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου ως συμπλήρωμα της κύριας αγωγής (π.χ. στατίνες, αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, β-αποκλειστές, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (αΜΕΑ)). Υπερτριγλυκεριδαιμία: Ενδογενής υπερτριγλυκεριδαιμία ως συμπλήρωμα στη δίαιτα όταν τα διαιτητικά μέτρα από μόνα τους κρίνονται ανεπαρκή για να προσφέρουν ικανοποιητική απόκριση: τύπου IV σε μονοθεραπεία, τύπου IIb/III σε
συνδυασμό με στατίνες, όταν ο έλεγχος των τριγλυκεριδίων είναι ανεπαρκής. Αντενδείξεις: Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στη σόγια ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση:
Λόγω της μέτριας αύξησης του χρόνου ροής (στην υψηλή δοσολογία, δηλ. 4 καψάκια) οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται και, αν χρειαστεί, η δοσολογία του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται (βλ.
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης). Η χρήση του Zodin δεν καταργεί την ανάγκη παρακολούθησης που συνήθως απαιτείται για ασθενείς αυτού του τύπου. Να λαμβάνεται υπ’ όψη ο αυξημένος χρόνος ροής
στους ασθενείς με υψηλό κίνδυνο για αιμορραγία (εξαιτίας σοβαρού τραύματος, χειρουργικής επέμβασης, κλπ). Επειδή δεν υπάρχουν σχετικά στοιχεία αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, δεν συνιστάται η χορήγηση του Zodin σε παιδιά και
εφήβους. Το Zodin δεν ενδείκνυται στην εξωγενή υπερτριγλυκεριδαιμία (τύπου 1 υπερχυλομικροναιμίας). Δεν υπάρχει επαρκής εμπειρία σε δευτερογενή ενδογενή υπερτριγλυκεριδαιμία (ιδιαίτερα μη ρυθμισμένο διαβήτη). Δεν υπάρχει εμπειρία
όσον αφορά την αντιμετώπιση της υπερτριγλυκεριδαιμίας σε συνδυασμό με φιμπράτες. Απαιτείται τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας (ASAT και ALAT) σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (ειδικά στις υψηλές δόσεις, δηλ. 4
καψάκια). Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης: Από του στόματος αντιπηκτικά: Βλ. Παράγραφο Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση. Το Zodin έχει συγχορηγηθεί με βαρφαρίνη
χωρίς να παρουσιαστούν αιμορραγικές επιπλοκές. Πρέπει, όμως, να ελέγχεται ο χρόνος προθρομβίνης όταν το Zodin συγχορηγείται με βαρφαρίνη ή όταν διακόπτεται η αγωγή με Zodin. Ανεπιθύμητες Ενέργειες: Οι συχνότητες των
ανεπιθύμητων ενεργειών ιεραρχούνται σύμφωνα με τα ακόλουθα: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10), όχι συχνές (>1/1000, <1/100), σπάνιες (>1/10000, <1/1000), πολύ σπάνιες (<1/10000), περιλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών.
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις: Όχι συχνές: γαστρεντερίτις. Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος: Όχι συχνές: υπερευαισθησία. Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: Σπάνιες: υπεργλυκαιμία. Διαταραχές του νευρικού συστήματος:
Όχι συχνές: ζάλη, δυσγευσία Σπάνιες: κεφαλαλγία. Αγγειακές διαταραχές: Πολύ σπάνιες: υπόταση. Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου: Πολύ σπάνιες: ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου. Διαταραχές
του γαστρεντερικού συστήματος: Συχνές: δυσπεψία, ναυτία. Όχι συχνές: κοιλιακό άλγος, διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, γαστρίτις, άλγος άνω κοιλιακής xώρας. Σπάνιες: γαστρεντερικό άλγος. Πολύ σπάνιες: αιμορραγία του κατώτερου
γαστρεντερικού σωλήνα. Διαταραχές ήπατος και των χοληφόρων: Σπάνιες: ηπατικές διαταραχές. Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: Σπάνιες: ακμή, κνησμώδες εξάνθημα. Πολύ σπάνιες: κνίδωση. Γενικές διαταραχές και καταστάσεις
της οδού χορήγησης: Σπάνιες: ασαφώς καθοριζόμενες διαταραχές. Παρακλινικές εξετάσεις: Πολύ σπάνιες: αυξημένος αριθμός λευκοκυττάρων, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση του αίματος. Μέτρια αύξηση των τρανσαμινασών έχει αναφερθεί
σε ασθενείς με υπερτριγλυκεριδαιμία. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: Δικαιούχος σήματος: Pronova BioPharma Norge AS, Norway. Υπεύθυνος Κυκλοφορίας: Ferrer Galenica A.E., Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700.
ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ: 69212 / 21-11-2005. Τρόπος Διάθεσης: Το φάρμακο αυτό χορηγείται με ιατρική συνταγή. Για πλήρεις συνταγογραφικές πληροφορίες παρακαλείσθε να απευθύνεστε στην Galenica A.E.
Αθήνα: Ελευθερίας 4, Κηφισιά 145 64, τηλ.: 210 5281700, Θεσσαλονίκη: Κουντουριώτου & Φασιανού 2, τηλ.: 2310 542685
Επιστημονικό Τμήμα: τηλ.: 210 5281731, Τμήμα Φαρμακοεπαγρύπνησης: τηλ.: 210 5281805
http://www.galenica.gr
Bοηθείστε να γίνουν τα φάρμακα πιο ασφαλή:
Συμπληρώστε την “ΚΙΤΡΙΝΗ ΚΑΡΤΑ”
Aναφέρατε:
• ΟΛΕΣ τις ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Nέα φάρμακα N
• Tις ΣOBAPEΣ ανεπιθύμητες ενέργειες για τα Γνωστά φάρμακα
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ ΑΘΗΡΟΣΚΛΗΡΩΣΗΣ
ISSN 1792-4944
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • iaνουαριοσ-maρΤιοσ 2011
Volume 2 • no 1 • january-march 2011
ΕΛΛΗΝ ΚΗ ΕΠ ΘΕΩΡΗΣΗ
Αθηροσκλήρωσησ
Τόμος 2 • Τεύχος 1 • ianουαριοσ-maρΤιοσ 2011
Αερόβια αντοχή και παχυσαρκία
σε Ελληνόπουλα
Μέτρηση οξειδωτικού στρες στην παχυσαρκία
Αντιυπερτασική αγωγή στην υπερτασική
καρδιακή νόσο
Το ΒΝP στη ΧΝΝ τελικού σταδίου
Σακχαρώδης διαβήτης και αθηροσκλήρωση
Η ποδοκυττουρία στη διαβητική νεφροπάθεια
Ο PAF και οι αναστολείς του στην αθηροσκλήρωση
PPARγ και αθηρογένεση
Capecitabine-associated hypertriglyceridemia
Ηellenic journal of Atherosclerosis

Αθηροσκλήρωσησ

Τα υποκατάστατα γεύματος που περιέχουν ω-3

Τελικό Πρόγραμμα

Αθηροσκλήρωσησ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΑΧΕΟΣ ΕΝΤΕΡΟΥ Τι είναι ο καρκίνος του παχέος

1. Ποιοί είναι οι βασικοί τύποι συνιστωσών/εντολών ενός αλγορίθμου