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COMPRESSE

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COMPRESSE
Le compresse sono preparazioni solide, contenenti ciascuna dosi singole di una o più
sostanze attive, preparate per compressione volumi uguali di particelle o granuli.
Generalmente le compresse sono lisce, di forma circolare, piatta o convessa (bombate),
sono però diffuse anche compresse di forma diversa: ovale, triangolare, quadrata,
oblunga. Le superfici delle compresse possono recare linee di suddivisione, marchi o altri
segni
Sono usate per via orale anche se questa forma farmaceutica può essere adottata anche per
medicamenti destinati ad una somministrazione diversa da quella orale (compresse per
innesto cutaneo, per inalazioni, per la preparazione di soluzioni medicamentose, compresse
vaginali).
Alcuni tipi di compresse vengono
ingoiati interi o masticati, altri
vengono disciolti o disaggregati
nell’acqua
prima
della
somministrazione, altri infine si
lasciano sciogliere in bocca per
liberare la sostanza attiva.
VANTAGGI DELLE COMPRESSE
Le compresse costituiscono la forma farmaceutica più diffusa, grazie ad tutta una serie di
caratteristiche favorevoli, sia dal punto di vista del paziente che dal quello del produttore.
Vantaggi per il produttore
• Semplicità ed economia di preparazione;
• Stabilità (sono ottenute comprimendo miscele a secco di polveri o granuli, c’è pochissima
acqua in grado di catalizzare reazioni tra componenti o favorire lo sviluppo di
microorganismi);
• Convenienza di confezionamento, stoccaggio, trasporto, distribuzione.
Vantaggi per il paziente
• Accuratezza di dosaggio;
•Facilità di somministrazione.
Uno svantaggio è la difficoltà di deglutizione da parte di alcuni individui adulti e dalla
generalità dei bambini Per questi ultimi si ricorre, quando possibile, a compresse
masticabili o effervescenti.
TIPI DI COMPRESSE DESCRITTE IN FARMACOPEA
Compresse non rivestite (compresse semplici)
Vengono utilizzate tali e quali senza l’applicazione di rivestimento esterno. Possono essere:
• Strato unico: risultano da una sola compressione e sono le più diffuse;
• Strato multipli: risultano da compressioni successive su porzioni diverse di particelle. Sono
adottate quando occorre separare due o più medicamenti fra loro incompatibili, oppure per
regolare la cessione del medicamento (uno strato con una porzione di medicamento a cessione
immediata, gli altri strati con porzioni del medicamento a cessione protratta;
Le compresse semplici sono ingerite tali e quali.
Compresse masticabili
Sono compresse semplici adottate essenzialmente per uso pediatrico o per la somministrazione
di medicamenti che, per il loro alto dosaggio, darebbero luogo a compresse di grosse
dimensioni, impossibili da deglutire.
Compresse orodispersibili
Sono compresse semplici, destinate ad essere disperse in bocca e poi inghiottite.
Compresse buccali:
Sono compresse semplici da utilizzare nella cavità orale, senza però essere ingerite. Si
dividono in:
•Compresse da sciogliere lentamente in bocca permettendo una lenta cessione del
medicamento ed una prolungata azione locale (disinfezione del cavo orale, azione anestetica
locale);
•Compresse sublinguali formulate per ottenere la cessione e l’assorbimento del principio
attivo sotto la lingua o attraverso le pareti della cavità orale. Questa via di somministrazione
è efficace per i medicamenti che, per assorbimento gastro-intestinale, sarebbero distrutti dal
passaggio attraverso il fegato. Per mezzo dell’elevato numero di capillari irroranti la
mucosa sublinguali, il medicamento passa invece direttamente in circolo nel torrente
sanguigno esplicando rapidamente la sua azione (compresse nitroglicerina).
Compresse effervescenti
Sono compresse semplici, nella cui formulazione sono impiegati, in genere
contemporaneamente, sostanze a reazione acida e carbonati o bicarbonato in grado di reagire
rapidamente in presenza di acqua, liberando anidride carbonica. Tali compresse devono essere
disciolte o disperse in acqua prima della somministrazione. Adottate per uso pediatrico, per
disperdere i medicamenti insolubili, per migliorare la tollerabilità gastrica di alcuni
medicamenti (es. acido acetilsalicilico) .o per la somministrazioni di attivi ad alto dosaggio
Compresse solubili o dispersibili
Sono in genere compresse semplici che devono essere disciolte o disperse in in acqua prima
della somministrazione. Costituiscono l’alternativa alle compresse effervescenti qunado queste
non possono essere preparate per ragioni legate alla stabilità degli attivi contenuti (interazione
con gli acidi o bicarbonati).
Compresse rivestite
Appartengono a questo tipo le compresse la cui superficie è rivestita da uno o più strati di
sostanze diverse, quali resine naturali o sintetiche, gomme, ingredienti insolubili inerti,
zuccheri, sostanze plastificanti, polioli, cere, coloranti autorizzati, sostanze aromatizzanti e
principi attivi. Le sostanze impiegate per il rivestimento vengono generalmente applicate in
soluzione o in sospensione in un liquido facilmente evaporabile. In funzione del tipo di
rivestimento si dividono in:
• Compresse con rivestimento zuccherino: la ricopertura è essenzialmente costituita da
saccarosio depositato sulle compresse in uno strato molto consistente. Tale ricopertura può
essere colorata e viene adottata per i medicamenti che possiedono sapore e soprattutto odore
sgradevole, o per medicamenti fotosensibili o facilmente ossidabili dall’ossigeno
atmosferico;
• Compresse con rivestimento filmogeno: la ricopertura è costituita da un sottile strato
(film) di materiale polimerico, che deve possedere la proprietà di formare film, da solo o in
presenza di opportuni additivi, quali i plastificanti. Il rivestimento filmogeno, rispetto a
quello zuccherino, è meno efficace nel mascherare odori sgradevoli. Ha però il grande
vantaggio di ridurre drasticamente il tempo necessario per l’operazione di rivestimento (da
6-8 ore a 2 ore);
Il rivestimento filmogeno è inoltre molto flessibile da un punto di vista formulativo,
consentendo di preparare sia compresse a rilascio convenzionale che compresse a rilascio
modificato.
• Compresse a doppio strato concentrico (rivestimento a secco): la ricopertura è costituita
da uno strato di polveri o granuli che, mediante una speciale macchina comprimitrice, viene
compresso attorno ad una compressa semplice già preformata. Questo tipo di compressa ha i
vantaggi delle compresse semplici (nessun impiego di solvente per la ricopertura, rapida
disgregazione) pur possedendo i requisiti di una compressa a rivestimento zuccherino o
filmogeno, quali il mascheramento del sapore, la separazione di medicamenti incompatibili,
flessibilità formulativa.
Il principale limite è rappresentato dal costo della macchinario in grado di produrle.
Compresse a rilascio modificato
Sono compresse semplici o rivestite in cui la velocità del rilascio del farmaco dipende sia
dalle sue caratteristiche chimico-fisiche che da quelle della forma farmaceutica. La modifica
della velocità di rilascio è ottenuta tramite specifici eccipienti che possono essere contenuti
all’interno della compressa o nello strato di rivestimento.
MACCHINE COMPRIMITRICI
Una compressa si forma mediante la pressione esercitata da due punzoni sulla miscela di
polveri o sul granulato immessi in una cavità detta matrice.
La compressa diventa quindi tale con dimensioni e forma determinata dai punzoni e dalle
matrici usate.
Punzone superiore
Piano della macchina
Materiale
da
comprimere
le macchine comprimitrici sono di due tipi:
• Comprimitrici alternative
Punzone inferiore
• Comprimitrici rotative
COMPRIMITRICI ALTERNATIVE
Sono le macchine di più vecchia concezione, la cui caratteristica principale è costituita da
una produzione discontinua, ossia tutte le fasi del processo di compressione devono essere
portate a termine prima che inizi il ciclo successivo. La principale conseguenza di ciò è la
lentezza del processo , in confronto alle macchine rotative, che le rende non idonee al
processo produttivo. Presentano una capacità produttiva di circa 3000-5000 compresse
/ora, (le macchine rotative possono arrivare fino ad 1 milione di compresse/ora)
aumentabile se si utilizzano più stampi o più punzoni.
Attualmente le macchine alternative sono utilizzate nei reparti di ricerca e sviluppo delle
aziende farmaceutiche o per la produzione di piccoli lotti in piccole officine farmaceutiche
o farmacie.
Sono utilizzate anche nel processo di granulazione a secco definito slugging, per il quale si
utilizzano punzoni di grosso diametro (2-6 cm).
La produzione della compressa avviene in tre fasi:
• Caricamento
• Compressione
• Espulsione della compressa fatta
Caricamento (fase I e II in figura sotto): il distributore, costituito da un recipiente o
tramoggia, la cui parte inferiore per la sua forma è detta anche scarpa di alimentazione, con
il suo movimento avanti ed indietro sul piano della matrice riempie lo stampo. A questo
stadio la camera ha la sua massima capacità, in quanto il punzone inferiore è nel punto più
basso della sua corsa. La scarpa è sottoposta ad un movimento di scuotimento per facilitare la
discesa del granulato nella camera, mentre nel suo movimento di ritorno essa rasa il piano
superiore della matrice, asportando il materiale eccedente.
Compressione (fase III in figura sotto): Il punzone superiore scende ad entra nella matrice;
la polvere viene così compressa fra i due punzoni e si ottiene la compressa. La peculiarità
delle macchine alternative sta nel movimento dei punzoni durante l’evento di compressione.
Infatti, durante la compressione il punzone inferiore è fermo e si muove solamente quello
superiore che di fatto è l’unico che applica la forza che determina la formazione della
compressa.
Espulsione della compressa fatta (fase IV, V e VI in figura sotto): il punzone superiore si
alza e contemporaneamente quello inferiore viene sollevato fino alla fine della sua corsa (al
livello superiore della matrice), portando la compressa al di fuori della camera di
compressione. Quando la scarpa si muove per ricaricare la matrice spinge la compressa nel
recipiente di raccolta.
COMPRIMITRICI ROTATIVE
Indicate per le grandi produzioni. I punzoni e le relative matrici sono fissate ad un tamburo
ruotante da cui il nome di macchina rotativa. Il movimento circolare del tamburo ruotante è
abbinato ad un movimento ascendente e discendente dei punzoni.
La differenza sostanziale delle comprimitrici rotative nei confronti di quelle alternative,
sono:
•Produzione continua. Nello stesso instante ogni coppia di punzoni si trova ad un certo
stadio del processo di formazione della compressa.
•I punzoni inferiori e superiori partecipano entrambi avvicinandosi gradualmente, alla
produzione della pressione sul materiale da comprimere. La compresse viene, quindi,
formata per graduale pressione impressa da entrambi i punzoni.
Punzoni e matrici.
Testa
Corpo
Esistono anche punzoni multistelo per la preparazione di
più minicompresse contemporaneamente
Stelo
La testa dei punzoni è guidata da delle camme, così che man mano che il piatto ruota i punzoni
ruotano con essi ma si alzano e si abbassano a seconda delle varie fasi del ciclo di
compressione generando un movimento tipo “giostra”. Il punzone superiore è sempre bloccato
in alto tranne durante la compressione quando viene guidato sotto il rullo per penetrare nella
matrice. Il punzone inferiore invece si abbassa per garantire il riempimento della matrice, si
rialza poi per eliminare la polvere in eccesso e regolare il peso, si rialza ulteriormente per salire
sul rullo e penetrare nella matrice, si rialza infine per arrivare a filo del piano e permettere il
recupero della compressa.
Le camme sono fondamentali per guidare il movimento
dei punzoni, ma non riuscirebbero a reggere l’urto
dell’evento di compressione, per questo motivo tutte le
macchine rotative sono datate di rulli di dimensioni
ragguardevoli se paragonati alle camme. Entrambi i
punzoni vengono guidati dalle camme sopra o sotto
questi rulli che li forzano a penetrare nella matrice
comprimendo la polvere.
La forza (in realtà pressione) generata rappresenta
la resistenza del materiale da comprimere alla
penetrazione dei punzoni.
La forza di compressione e conseguentemente lo
spessore delle compresse sono regolati alzando o
abbassando la posizione dei rulli (solitamente un rullo è
fisso e l’altro è mobile).
Un accorgimento presente in alcune macchine è il dispositivo di precompressione, ossia
un rullo più piccolo posizionato tra la zona di riempimento matrici ed il rullo di
compressione vero e proprio. Le comprimitrici che lo posseggono possono esercitare
preliminarmente una leggera pressione sulla polvere, dopodichè le matrici contenenti il
prodotto precompresso proseguono il loro percorso, fino al punto in cui ricevono la normale
pressione. La precompressione dovrebbe allontanare l’aria all’interno del letto delle polveri
facilitando la loro compressione. Tale accorgimento potrebbe essere utile nel caso di polveri
fini.
La polvere è caricata tramite una tramoggia che comunica con una pre-camera di
alimentazione (normalmente definito alimentatore o caricatore), da cui la polvere scende
nelle matrici, durante il loro passaggio.
Tramoggia
Lama rasatrice
Caricatore forzato
Il caricatore può essere gravimetrico (la
polvere riempie le matrici per gravità) o
forzato (il riempimento della polvere è
agevolato dal movimento di alcuni ruote
stellate). Alla fine del caricatore è posizionata
una lama che rasa il piano trattenendo
all’interno del caricatore la polvere in eccesso
FISICA DELLA COMPRESSIONE
Il termine fisica della compressione indica lo studio di tutti quei meccanismi che
determinano la riduzione di volume di una popolazione di particelle contenute in uno
spazio confinato e la successiva formazione di un compatto in seguito all’applicazione di
una pressione esterna.
Il processo di compressione viene diviso in due fasi principali:
•Fase di compressione
•Fase di decompressione
FASE DI COMPRESSIONE
La fase di compressione comprende tutti quegli eventi cha vanno dal momento in cui i
punzoni entrano in contatto con la polvere (poco dopo che il punzone è salito sul rullo) fino
punto in cui si ha la minima distanza tra i punzoni (quando si trovano nel punto più in alto e
basso dei rulli superiori ed inferiori rispettivamente.
La fase di compressione può a sua volta essere divisa in tre eventi:
•Riarrangiamento
•Compressione
•Consolidamento
Riarrangiamento
Nel momento in cui i punzoni toccano le
polveri e ne iniziano a ridurre lo spazio, le
particelle scorrono le une sulle altre in maniera
da formare una struttura meno porosa (vengono
riempiti tutti gli spazi vuoti). In questa fase si
registra una forza di compressione molto bassa.
Compressione
Quando i movimenti delle particelle divengono
impossibili, poiché non ci sono più spazi
macroscopici, la penetrazione dei punzoni
determina una ulteriore riduzione del volume
tramite due meccanismi:
•Deformazione delle particelle
Le particelle possono essere deformate in
maniera reversibile (deformazione elastica) o
irreversibile (deformazione plastica).
•Frammentazione delle particelle
Per indurre deformazione o frammentazione è
necessario l’applicazione di notevole forza.
Riarrangiamento
Compressione e consolidamento
Teoricamente ogni corpo soggetto a pressione
subisce inizialmente deformazione elastica, plastica e
poi si rompe. Tuttavia, l’entità delle varie fasi varia
da materiale a materiale, così che abbiamo delle
sostanze in cui prevale la deformazione plastica, altre
in cui prevale la frammentazione e sfortunatamente,
altre in cui prevale la deformazione elastica.
Oltre un certo limite di pressione applicata la
deformazione elastica diviene prevalente ed il
materiale incomprimibile.
Altro aspetto importante è legato alla tempo-dipendenza. La deformazione plastica è
infatti dipendente sia dalla pressione applicata che dalla velocità con cui viene applicata,
mentre la frammentazione e la deformazione elastica dipendono solamente dalla pressione
applicata. Come conseguenza di ciò le performance dei materiali plastici saranno
molto influenzate dalla velocità di funzionamento della macchina (per questo motivo
si cerca in genere di utilizzare miscele di eccipienti plastici e che frammentano).
Consolidamento
Come conseguenza della deformazione/frammentazione le particelle entrano in intimo
contatto tra loro e riescono a formare dei legami che le manterranno unite. Tale legami
possono essere interazioni deboli come forze di wan der Waals o legami idrogeno (pur
essendo interazioni deboli le superfici a contatto sono molto estese quindi sia ha un gran
numero di questi legami), oppure ponti solidi (cold welding).
Nel caso del cold welding,
l’elevata pressione al livello
delle singole particelle genera
attrito e calore, producendo
micro-fusioni
nella
parte
esterna delle particelle. La
solidificazione del materiale
fuso formerebbe ponti solidi
che tengono unite le particelle.
Generalmente
la
fase
di
compressione e consolidamento sono
sovrapposte, così mentre del materiale
deforma o frammenta tra le varie
particelle si formano nuovi legami.
FASE DI DECOMPRESSIONE
La fase di decompressione inizia nel momento in cui i punzoni si allontanano dalla superficie
della compressa neoformata (i punzoni riscendono il rullo) e termina nel momento in cui la
compressa viene espulsa dalla matrice (punzone superiore sale fino al piano del tamburo della
macchina).
La fase di decompressione è dominata dalla riespansione elastica del materiale, che, in
nessun caso può essere eliminata del tutto. A riprova di ciò basta osservare il tracciato della
forza di compressione contro il tempo. Se non avvenisse riespansione dopo il massimo la
forza crollerebbe immediatamente a zero. In realtà la forza non crolla mai a zero ma decresce
per un breve tempo, indicando che inizialmente, man mano che i punzoni si allontanano, la
compressa si espande spingendo sui punzoni.
Se il carattere elastico dei materiali è prevalente, la
pressione applicata eccessiva, o la velocità
eccessiva (la deformazione plastica è tempodipendente), la riespansione del materiale in questa
fase
determina
la
rottura
dei
legami
precedentemente formatisi, con conseguente
formazione di compresse molto fragili o
addirittura sbriciolate (si ri-ottiene polvere).
La riespansione elastica del materiale può
determinare problemi anche durante l’espulsione
della compressa, quali delaminazione o capping.
FORMULAZIONE DELLE COMPRESSE
Per ottenere una compressa occorre che la polvere da comprimere possegga proprietà
fisiche e meccaniche ben precise. In particolare, sono due le proprietà fondamentali che
deve possedere:
Scorrevolezza
La capacità di una polvere di fluire, attraverso un piano inclinato od un orifizio, sotto
l’effetto della forza di gravità prende il nome di scorrevolezza di una polvere. È
fondamentale per garantire un riempimento rapido e preciso delle camere di
compressione e conseguentemente ottenere compresse di peso costante. La bassa
scorrevolezza può essere compensata preparando compresse a minor velocità, con
ripercussioni di natura economica. Senza la scorrevolezza è particolarmente scarsa, non è
possibile ottenere compresse di peso costante ed è indispensabile il pre-trattamento della
polvere (granulazione).
Comprimibilità
Attitudine della polvere di generare compatti di durezza (resistenza meccanica) opportuna
in seguito all’applicazione di una certa pressione. Polveri con scarsa comprimibilità
generano compresse fragili e friabili inadeguate alle successive fasi di produzione
(rivestimento), confezionamento, distribuzione.
COMPRIMIBILITÀ
La durezza di una compressa rappresenta la sua resistenza alla rottura, ed è determinata
tramite Hardness tester (o sclerometro o durometro).
Modello automatico
Forza
Forza
Modello manuale tipo Monsanto
La compresse è posizionata tra due supporti metallici piatti, uno
fisso e l’altro mobile. Il supporto mobile si muove verso quello
fisso, applicando una forza via via crescente alla compressa, fino
a che questa non cede. La forza a cui la compressa cede è
chiamata durezza o forza di rottura diametrale (la compressa
si rompe a metà, con linea di rottura perpendicolare alla
direzione di applicazione della forza.
•Angolo
tra
il
tracciato
comprimibilità e l’asse X
di
•Pendenza
del
comprimibilità
di
tracciato
Durezza (N)
La comprimibilità di una polvere o granulato è determinata preparando compresse a diversa
forza di compressione (o pressione) e misurando contemporaneamente la loro durezza.
Ponendo i dati in grafico si osserva in genere un andamento rettilineo dove la compribilità è
rappresentata da:
Maggiore è l’angolo o la pendenza,
maggiore è la comprimibilità
Forza di compressione (KN)
Oltre un certo valore di forza di compressione il tracciato va a plateau o perfino decresce. Tale
valore rappresenta il limite di comprimibilità, ossia il valore di forza di compressione oltre il
quale la deformazione elastica diviene il principale meccanismo di riduzione della porosità
all’interno del letto di polvere.
La comprimibilità è una caratteristica del materiale o miscela di materiali, tuttavia può
essere influenzata da alcuni fattori come la velocità di applicazione della forza (per
materiali di natura prevalentemente plastica) o il contenuto di umidità. L’umidità, quando è
contenuta in nel giusto range in genere (3-7%) aumenta la comprimibilità, favorendo la
deformabilità dei materiali.
COMPRESSIONE DIRETTA
Il termine compressione diretta viene usato per definire il processo con il quale le
compresse vengono ottenute direttamente da miscele di polveri di principio attivo ed
adatti eccipienti che scorrano uniformemente nella matrice e formino una compressa dura
ed è in contrapposizione alla compressione dei materiali che per poter essere compressi
devono subire dei pre-trattatamneti (granulazione), volti a modificare e migliorare le loro
proprietà fisiche e tecnologiche.
L’avvento della compressione diretta è stato reso possibile dalla disponibilità commerciale di
veicoli (eccipienti) direttamente compressibili, ossia che posseggono fluidità e
compressibilità adeguate al processo di compressione diretta. Il primo di questi veicoli fu il
Lattosio Spray Dried. che ha iniziato la “rivoluzione della compressione diretta. Seguito
poi da Cellulosa microcristallina, Amido Sta-RX 1500, l’Emcompress (bicalcio fosfato
biidrato). Molto passi avanti sono stati fatti anche nelle macchine comprimitrici con
l’introduzione di alimentatori migliorati e stadi di precompressione.
La compressione diretta richiede un nuovo e critico approccio per la selezione di materie
prime ed eccipienti, per le proprietà di flusso delle miscele e per gli effetti di variabili di
formulazione sulla compressibilità.
Vantaggi della compressione diretta
• Economia: il risparmio economico deriva dalla riduzione dei tempi di processo, del numero di
fasi di lavorazione e delle attrezzature necessarie;
• Eliminazione di umidità e calore: è il vantaggio che ha maggior significato in termini di
qualità della compressa. L’umidità ed il calore insiti nel processo di granulazione ad umido e le
alte pressioni di compattazione necessarie nella granulazione a secco non possono certo arrecare
benefici al principio attivo, anzi possono risultare dannosi in termini di stabilità.
• Disgregazione della compressa in particelle primarie di principio attivo: l’ottenimento di
particelle fini e non di granuli dalla disgregazione delle compresse costituisce un innegabile
vantaggio per la biodisponibilità del principio attivo in quanto l’aumento della superficie di
contatto con i fluidi biologici rende più rapida la sua solubilizzazione.
Limiti della compressione diretta
•Proprietà fisiche tecnologiche delle polveri: Se le polveri non presentano le giuste proprietà
tecnologiche il processo di compressione diretta genera compresse di bassa qualità in termini di
proprietà meccaniche (durezza, friabilità) ed uniformità di peso.
•Uniformità di contenuto: Se l’eccipiente e le polveri tendono a demiscelarsi nella tramoggia o
nel caricatore (è possibile se hanno taglia, forma e densità differente e se il rapporto relativo
eccipiente/farmaco è molto alto) si possono ottenere compresse con problemi di uniformità di
contenuto.
•Colorazione: I coloranti a secco generano solamente colorazioni tenui
•Rilavorabilità: Ridotta se la formulazione contiene eccipienti di forma sferica (tipo lattosio SD)
Confronto compressione diretta-granulazione
Granulazione ad umido
Granulazione a secco
Compressione diretta
1) Macinazione del p.a.
1) Macinazione del p.a.
2) Miscelazione p.a /
eccipienti
2) Miscelazione p.a / eccipienti 2) Miscelazione p.a / eccipienti
3) Prep. della soluzione
legante
3) Compressione in grosse
tavolette o scaglie
4) Impasto della polvere
con la soluzione legante
4) Frantumazione delle
tavolette/scaglie
5) Granulazione della
massa umida attraverso
reti
5) Miscelazione del granulato
con lubrificante e disgregante
6) Essiccamento granuli
umidi
6) Compressione
7) Calibrazione dei granuli
8) Miscelazione dei granuli
con disgregante e
lubrificante
9) Compressione
1) Macinazione del p.a.
3)Compressione
Compressione diretta o granulazione/compressione
Per valutare la fattibilità del processo di compressione diretta è in genere necessario valutare
solamente le proprietà fisico-tecnologiche dell’attivo/attivi ed il loro dosaggio. Abbiamo tre
possibilità:
•Attivo caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche
In questa situazione non ci sono problemi nell’adottare la procedura della compressione
diretta. Sfortunatamente è un caso raro; sono pochi ì i principi attivi che possono esser
compressi come tali (es. cloruro e bromuro di sodio, ioduro di potassio).
•Attivo non caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche ma in basso dosaggio
Anche in questo caso nell’adottare la procedura della compressione diretta poiché le carenze
dell’attivo sono coperte dalla proprietà favorevoli degli eccipienti. In questi casi bisogna fare
attenzione alla demiscelazione.
•Attivo non caratterizzato da buone proprietà fisico-tecnologiche e con alto dosaggio
Non è possibile nell’adottare la compressione diretta poiché le caratteristiche tecnologiche
dell’attivo non possono essere completamente mascherate dagli eccipienti. In questa
situazione, a meno di non produrre compresse enormi, sarà necessario passare attraverso lo
step della granulazione.
Naturalmente esistono una infinita di situazioni intermedie da valutare caso per caso.
ECCIPIENTI PER COMPRESSIONE
Come è stato più volte detto per ottenere un compresse con le adeguate caratteristiche devono
essere aggiunti degli appropriati eccipienti. La scelta degli eccipienti deve essere fatta in
modo che essi risultino compatibili con il principio attivo e non ne influenzino la
biodisponibilità, a meno che, in questo caso, la scelta non sia effettuata appositamente, come
per le compresse a rilascio modificato .
Molti degli eccipienti utilizzati in compressione sono simili a quelli già visti in granulazione
ad umido, con differenze relative però al “grado”, ossia taglia, forma, densità apparente,
contenuto di umidità, ecc. Infatti, nel caso della compressione diretta gli eccipienti devono
garantire la massima scorrevolezza e comprimibilità, mentre nella granulazione ad umido
devono generare un impasto uniforme e granulabile.
Gli eccipienti utilizzati in compressione sono classificati in :
•Diluenti
•Leganti
•Disgreganti
•Lubrificanti
•Agenti di scorrimento (glidanti)
•Bagnanti (Tensioattivi)
Diluenti
Sono sostanze fisiologicamente e chimicamente inerti utilizzate per aumentare il volume
della compressa o per ottenere una compressa di peso determinato.
Sono selezionati anche per dare alla formulazione anche proprietà leganti (migliore
comprimibilità e maggiore durezza delle compresse finali) di scorrimento.
DILUENTI
INSOLUBILI
DILUENTI
SOLUBILI
Magnesio carbonato
Lattosio
Calcio carbonato
Saccarosio
Calcio fosfato bibasico
anidro
Glucosio
Calcio fosfato bibasico
biidrato
Mannitolo
Calcio solfato
Sorbitolo
Cellulosa
microcristallina
Acido tartarico
Amido
Citrato monosodico
Amidi modificati
Sodio bicarbonato
Tra i diluenti la cellulosa
microcritallina o MCC (nome
commerciale Avicel o Vivapur)
è quella con maggiori proprietà
leganti.
MCC ed Amido sono materiali
di tipo plastico, mentre lattosio,
mannitolo e fosfato di calcio
sono
materiali
che
frammentano.
Leganti
Sono usati per il loro potere coesivo. Legano intimamente le particelle dei componenti della
compressa garantendo buona comprimibilità e proprietà meccaniche delle compresse finali.
Il tipo e la quantità del legante hanno una considerevole influenza sulle caratteristiche della
compressa.
L’uso di un legante troppo efficace o di una quantità troppo elevata darà luogo ad una
compressa che non si disgrega rapidamente, o che comunque cede lentamente il
medicamento, influenzandone la velocità di assorbimento e la biodisponibilità.
In compressione diretta la maggior parte dei leganti sono in realtà anche diluenti, tra
questi quelli con maggiore potere coesivo sono:
•Cellulosa microcristallina
•Amido pregelatinizzato.
•Eccipienti co-processati a base di MCC, Amido e lattosio.
L’uso di polimeri come HPMC o PVP in piccole quantità è una pratica poco diffusa.
Alcuni leganti molto efficaci come MCC ed amido posseggono anche un certo potere
disgregante.
Eccipienti co-processati
Le proprietà di una miscela di polveri dipende dalle proprietà dei singoli componenti e dal
loro rapporto relativo. E’ stato osservato che le proprietà di una miscela di polveri sono in
realtà differenti da quelle di polveri costituite dagli stessi componenti negli stessi rapporti ma
dove le singole particelle sono formate da entrambi i componenti in intimo contatto. Questi
prodotti, ottenuti cristallizzando o atomizzando insieme i singoli componenti sono definiti
co-processati e in alcuni casi presentano caratteristiche migliori rispetto a quelle della
miuscela dei prodotti di partenza. Alcuni esempi sono:
•Starlac (amido e lattosio).
•Cellactose e Microcelac (MCC e lattosio).
•Prosolv (MCC e silice).
•Ludipress (lattosio, PVP e PVP reticolato)
Miscela fisica di due
prodotti (è costituita
da particelle dell’uno
e dell’altro)
Prodotto coprocessato. Ogni
particella è costituita
da entrambi i
prodotti.
Disgreganti
Gli eccipienti disgreganti vengono aggiunti nella compressa per facilitarne la disgregazione
dopo somministrazione, devono quindi consentire una rapida rottura della compressa nelle
singole particella che la compongono, facilitando quindi la dissoluzione del principio attivo,
che sarà così disponibile per un rapido e completo assorbimento.
Il disgregante deve contrastare l’azione del legante e le forze fisiche di compressione
necessarie per la formazione della compressa. Più forte è l’azione coesiva del legante e più
efficace deve essere l’effetto dirompente del disgregante per ottenere il rilascio del
medicamento nel tratto gastrointestinale.
I disgreganti sono sostanze praticamente insolubili in acqua, che hanno la proprietà di
assorbire grandi quantità di acqua, facilitandone la penetrazione nella compressa.
L’assorbimento di acqua determina un rigonfiamento della compressa, l’aumento di
volume che ne deriva provoca una elevata pressione interna (swelling pressure),
determinandone lo sfaldamento. L’azione dei disintegranti può essere coadiuvata da agenti
bagnanti che favoriscono la penetrazione di acqua all’interno della forma farmaceutica, utili
soprattutto se vengono usati lubrificanti idrofobici che posseggono l’effetto contrario.
Cellulosa microcristallina ed amido sono leganti/diluenti ad azione disintegrante,
largamente usati in passato anche a questo scopo.
Negli ultimi 20-30 anni sono stati sviluppati una serie di derivati di amido e cellulosa
caratterizzati da maggiore idrofilia (in genere gruppi di sodio carbossimetilici) ma anche
fortemente insolubili grazie alla presenza di legami crociati che bloccano le catene
polimeriche. Tali materiali sono definiti super-disintegranti poiché agiscono a
concentrazioni molto basse (2-6%).
I più diffusi sono la croscarmellose sodica (AcDiSol®) e l’amido sodio glicolato
(Explotab®), così come alcuni tipi di polivinilpirrolidono reticolati.
Lubrificanti
I lubrificanti sono usati nella formulazione di una compressa per ridurre gli attriti fra il
materiale sottoposto a compressione e le parti metalliche degli stampi (punzoni e matrici)
della macchina comprimitrici.
Il loro impiego è fondamentale per :
•Facilitare l’espulsione della compressa dalla matrice (riduce l’attrito durante lo
scorrimento verticale nella matrice) ;
•Prevenire l’adesione della compressa alla superficie dei punzoni;
•Ridurre l’usura di punzoni e matrici.
L’impiego dei lubrificanti (quelli di natura idrofobica) deve essere valutata attentamente, sia
in termini di qualità che di quantità, per la loro “efficienza” nel processo di compressione e
per l’influenza che hanno sulle compresse finite. Tendono, infatti, ad aumentare il tempo di
disgregazione ed il rilascio del principio attivo ed anche a ridurre la comprimibilità della
miscela.
Il lubrificante aggiunto nella miscelazione forma attorno alle particelle o granuli della
miscela, un film sottile e continuo, che si interpone fra il materiale e le parti metalliche dello
stampo di compressione, riducendone gli attriti. Sfortunatamente, si interpone anche tra le
particelle riducendo la formazione dei legami necessari al consolidamento della polvere e si
ritrova attorno alla compressa finita limitando la penetrazione dell’acqua.
La particelle di lubrificante sono in genere di taglia molto piccola. Più piccola è la dimensione
delle particelle più elevata è la sua area superficiale, potenziando, così, la distribuzione del
prodotto attorno alle particelle o ai granuli.
Per questo motivo, durante la miscelazione, c’è sempre il rischio di demiscelazione.
Fondamentale è quindi la scelta del miscelatore e del tempo di miscelazione che deve essere
minimo. In genere viene aggiunto a miscelazione quasi ultimata, e fatto miscelare per circa 1-2
min.
I lubrificanti possono essere divisi in due categorie:
•Idrofobi;
•Solubili in acqua.
In genere quelli idrofobici sono molto più efficaci e per questo sono sempre utilizzati. Tra i
lubrificanti quello utilizzato nella stragrande maggioranza dei casi è il Magnesio stearato,
saltuariamente sostituito da acido stearico, sodio stearil fumarato o oli vegetali idrogenati.
L’uso di lubrificanti idrofili è poco efficace e costituisce una via praticabile solamente se tali
sostanze possono essere aggiunte in grandi quantità possedendo però anche azione
diluente/legante (strada percorribile solamente con i PEG)
Agenti di scorrimento (glidanti)
Sono sostanze che vengono aggiunte a polveri coesive per ridurre la frizione interparticellare
ed aumentare quindi le proprietà flusso, necessarie per far defluire con regolarità la miscela
all’interno delle matrici ottenendo così compresse di peso uniforme.
Le particelle di un agente glidante si interpongono tra le particelle di polvere o granulato a cui
sono aggiunte riempiendo le cavita’ irregolari sulla loro superficie, rendendo piu’ regolare la
loro forma e riducendo l’attrito. per questo motivo i glidanti devono essere finemente
suddivisi ed essere aggiunti alla polvere o granulato da comprimere subito prima della
compressione (come per i lubrificanti).
Gli effetti prodotti da differenti agenti di
scorrimento dipendono dalla loro natura chimica.
Particelle di polvere
Per ogni tipo di miscela vi è solitamente una
concentrazione ottimale, al di sopra della quale
l’agente di scorrimento può agire in senso opposto.
Tale concentrazione dipende anche dal livello di
umidità presente nella miscela e può essere messa
in relazione
con la tendenza dell’agente di
scorrimento ad agire da antiagglomerante.
Particelle di glidante
Tra i vari glidanti il più diffuso ed efficace è sicuramente la silice colloidale (Aerosil®),
caratterizzata da particelle di tagli media attorno ai 20 nm. Altro glidante molto usato,
soprattutto in passato, è il talco.
Agenti bagnanti
Sono sostanze ad azione tensioattiva utilizzate per impartire caratteristiche di bagnabilità
alle polveri idrofobe, siano essi medicamenti o eccipienti, costituenti la miscela.
Un abbassamento della tensione interfacciale fra la superficie solida della compressa
ed i liquidi fisiologici del tratto gastro-intestinale, consente una rapida penetrazione degli
stessi all’interno della compressa, permettendo al disgregante, sempre presente, di esplicare
la sua azione dirompente. Favoriscono una più rapida disgregazione della compressa ed una
più rapida dissoluzione del medicamento coadiuvando l’azione dei disgreganti.
Gli agenti bagnanti più efficaci sono:
•sorbitan esteri di acidi grassi poliossietilenati (Tween);
•polimeri idrofili a bassa viscosità (idrossipropilmetil derivatidella cellulosa);
•sali di acidi grassi solforati (sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato, Sodio Docusato).
Altri eccipienti
Oltre alle classiche classi di eccipienti già visti, all’interno di una compressa possono essere
contenute anche:
•Coloranti
Aggiunti per motivi estetici, di marketing o per facilitare l’individuazione di un certo farmaco
rispetto ad altri.
Quelli usati in miscele per compressione diretta generano colori pastello e tenui. Per ottenere
una colorazione più intensa è necessario processare il prodotto tramite granulazione ad umido
(il colorante va sciolto/disperso nel liquido di granulazione) o rivestire la compressa con film
colorati.
I coloranti sono del tipo pigmenti o lacche e sono indicati dalla lettera E seguita da un numero
compreso tra 100 e 181, come ad esempio E110 (giallo arancio S o Giallo tramonto), E129
(Rosso allura), E171 (biosssido di titanio). Quest’ultimo è spesso aggiunto alle compresse
non per colorarle ma per “sbiancarle”.
•Aromatizzanti
Aggiunti alle compresse per ottenere un gusto gradevole o mascherare il sapore spesso
sgradevole (in genere amaro) degli attivi. Necessari in tutte le compresse destinate ad essere
masticate o sciolte in bocca, destinate ad essere preventivamente disciolte in acqua ed spesso
anche in quelle da ingerire ma non rivestite.
La correzione del gusto è un arte molto complessa che richiede la scelta del giusto aromatizzante/i, ed il
giusto rapporto con sostanze dolcificanti (edulcoranti), in relazione al sapore dell’attivo.
Scelta dell’eccipiente
E’ una scelta critica specialmente per il legante-diluente. I diluenti-leganti per compressione
diretta devono avere:
•Buona compressibilità;
•Buona fluidità;
•Buon grado di riproducibilità da lotto a lotto;
•Essere fisiologicamente inerte e compatibile con tutti i tipi di principio attivo;
•Essere inodore e insapore;
•Poco costosi;
•Avere un intervallo dimensionale opportuno;
•Non interferire con la biodisponibilità dei principi attivi (a meno che la cosa non sia voluta);
•Essere stabili all’aria, all’umidità e al calore.
PROBLEMI DI COMPRESSIONE
Adesione agli stampi
La compressa può aderire alla superficie dei punzoni (film di prodotto sulla superficie
metallica dei punzoni) o alla parete interna della matrice (superficie non lucida e liscia). Nel
secondo caso la compressa viene espulsa con difficoltà dalla matrice, mentre nel primo caso
la compressa può danneggiarsi sulla superficie. Questi inconvenienti possono essere causati
da:
• Scarsa lubrificazione della miscela;
• Eccessiva umidità del granulato (ulteriore essiccamento);
• Stato di usura dei punzoni;
• Formazione di incrostazioni all’interno della matrice che possono essere eliminate
diminuendo la temperatura e l’umidità relativa all’interno del locale.
Per eliminare questi inconvenienti si potrebbe provare a ridurre la velocità di compressione
aumentando la forza applicata.
Decalottamento e laminazione delle compresse
La compressa può presentare un decalottamento alla superficie, specialmente quando si
usano punzoni con superfici bombate. In altri casi la compressa si rompe a strati. Il
decalottaggio della compressa consiste nel totale distacco della parte inferiore o superiore
della compressa stessa dal corpo. La delaminazione consiste nella separazione della parte
interna della compressa in due o più strati diversi. Questi fenomeni possono manifestarsi in
genere subito dopo la compressione, ma a volte anche dopo qualche giorno dalla produzione.
Il decalottamento e la laminazione sono in genere fenomeni di natura elastica, infatti
man mano che la compressa esce dalla matrice le forze di riespansione elastica non sono più
bilanciate dalle pareti della matrice (delaminazione) e dalla presenza del punzone superiore
(decalottamento), così una parte della compressa tende a riespandere mentre l’altra rimane
confinata. Altri fattori che possono incidere sono:
• Scarsa capacità di coesione della miscela: è necessario rivedere il dosaggio o la qualità del
legante;
• Miscela troppo secca;
• Adesione di polvere alla parete interna della matrice (scarse proprietà lubrificanti della
miscela);
• Aria intrappolata all’interno della matrice: è necessario ridurre la velocità di compressione;
• Quantità eccessiva di polvere fine: è necessario modificare il metodo di preparazione;
• Forza di compressione eccessiva;
• Rapido tempo di decompressione, che porta a dover ridurre la velocità della comprimitrici.
Peso non uniforme delle compresse
Dovuto ad una insufficiente scorrevolezza della miscela che non riempie in modo uniforme
la matrice. Questo inconveniente può essere eliminato nei modi seguenti:
•Aggiungere o aumentare l’agente di scorrimento;
• Ridurre la quantità di polvere fine;
• Diminuire le dimensioni del granulato;
• Diminuire il contenuto di umidità del granulato;
• Ridurre la velocità di compressione.
Compresse di peso non uniforme si possono ottenere anche verso la fine del processo di
compressione quando la tramoggia è ormai vuota ed il caricatore sta’ iniziando a svuotarsi.
Problemi di questo tipo si possono incontrare quando la miscela è formate da particelle che
tendono a demiscelarsi (tipo granulato miscelato con eccipienti extragranulari), soprattutto
se si usano i caricatori forzati.
Compresse fragili
La durezza delle compresse dipende dalla comprimibilità della miscela di polveri. Per
aumentare la durezza delle compresse ottenute è possibile intervenire a livello formulativo o
di parametri di processo:
•Modificando il legante o il suo quantitativo, oppure utilizzare miscele di leganti/diluenti con
diverso meccanismo di compressione;
•Riducendo il lubrificante;
•Selezionando leganti con maggior contenuto di umidità o riducendo l’essiccamento dei
granuli;
•Aggiustando la forza di compressione (aumentare o ridurre a seconda dei casi);
•Riducendo la velocità di produzione (favorisce la comprimibilità di eccipienti plastici).
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