TECNOLOGIE FARMACEUTICHE • Prof. S. Scalia • Dip. Scienze Chimiche e Farmaceutiche • Corso : Lezioni teoriche + laboratorio • Esame: scritto + orale (relazione del laboratorio) - appelli consecutivi ? • Principi di Tecnologie Farmaceutiche (Ambrosiana); • Pharmaceutics : the science of dosage forms – M.E. Aulton – Churcill Livingstone - Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences - Modern Pharmaceutics • FU XII; European Pharmacopea 8.0 ed. (2 vol. + 8 suppl. –jan. 2015) Obiettivi Lezioni teoriche • Formulazione delle forme farmaceutiche solide, semisolide e liquide • Caratterizzazione chimico-fisica dei farmaci ed eccipienti • Fasi di produzione delle forme farmaceutiche Esercitazioni • Realizzazione pratica di formulazioni • Controllo tecnologico delle forme farmaceutiche secondo FU, EU • Pharmaceutical Technology, 2010- 40% of commercial drugs and 60% of drug under development are poorly soluble • Pharmaceutical Technology, 2010 – biotherapeutics represent 7.5% of all drugs on the market (growing rate 15% compared to 7% for pharmaceuticals) DRUG DEVELOPMENT DRUG DEVELOPMENT PROCESSES FARMACO - MEDICINALE q Qualità q Efficacia q Sicurezza Qualitá intrinseca di un prodotto farmaceutico * Qualitá degli ingredienti (materia prima attiva e non attiva) * Rispetto delle norme di buona fabbricazione (GMP) * Specifiche e stabilitá del prodotto finale * Qualitá della confezione, etichetta e “leaflet” * Bioequivalenza * Condizioni di trasporto e conservazione La qualitá di un prodotto farmaceutico, si riferisce sempre alla “coppia prodotto – fabbricante” CONTROLLO DI QUALITA’ DEI FARMACI • Determinazione identità e purezza delle materie prime e degli intermedi; • Determinazione identità e purezza del principio attivo; • Identificazione impurezze presenti; • Determinazione della cinetica e dei prodotti di degradazione del p.a. ; • Determinazione identità e purezza degli eccipienti; • Determinazione della cinetica e dei prodotti di degradazione nella formulazione finale; • Fornire uno standard di riferimento Gas cromatografia dei solventi residui Nel processo di produzione della Nifedipina (ipertensione) lo scopo della GC è l’identificazione e la quantificazione dei solventi residui: in questo caso il cloruro di metilene utilizzato per lo spray-drying. Dal tabulato: % di CH2Cl2 = 0,349% Le specifiche di produzione prevedono un contenuto massimo di CH2Cl2 dell’1% Analisi sulle compresse rivestite Sostanze correlate La nifedipina [4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-1,4-diidropiridina ] è un principio attivo fotosensibile alla luce; i suoi derivati di fotodegradazione sono: • il nitroderivato [4-(2'-nitrofenil)-2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-piridina] • il nitrosoderivato [4-(2'-nitrosofenil)-2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-piridina] Il saggio per quantificare questi derivati viene condotto in HPLC Le specifiche di produzione forniscono questi limiti: • Nitroderivato ≤ 0,1% • Nitrosoderivato ≤ 0,1% Impurezze calcolate dal cromatogramma: • Nitroderivato = 0,08% • Nitrosoderivato = 0,02% FARMACOPEA ! • !La Farmacopea è un complesso di disposizioni tecniche e amministrative rivolte a permettere il controllo della qualità dei medicamenti, mediante l'indicazione di metodiche di controllo analitico e tecnologico, delle specifiche di qualità, dei metodi di preparazione e della formulazione.! ! • Tali norme o specifiche debbono costituire la garanzia per la sicurezza dell'uso dei medicinali da parte dei pazienti. ! ! • Farmacopea Ufficiale Italiana! ! • In Europa vi è stata un'armonizzazione sopranazionale dei testi delle principali Farmacopee attraverso la compilazione della Farmacopea Europea ! ! • Farmacopea.EU - Farmacopea.Giapponese -Farmacopea. USA : ICH (International Conference Harmonization)! • DOSSIER / Common Technical Document Farmacopea La Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana è costituita dalla Farmacopea Europea e dalla Farmacopea Ufficiale It. I testi attualmente in vigore sono: XII Edizione della Farmacopea Ufficiale (marzo 2009) • L’obbligo di detenzione in Farmacia è relativo solo alla F.U.I. (Testi europei tradotti; preparazioni galeniche : galenici magistrali -galenici officinali) 8th Edition EUROPEAN PHARMACOPOEIA (1/2014) • Supplementi 8.1, 8.2, 8.3, alla 8th Edizione (8.8, 1-1-2016) Farmacopea Europea European Pharmacopoeia – 8° edition ( 2 volumi + supplementi ) V. VI. IX PREFAZIONE PREFAZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA EUROPEA XI INTRODUZIONE ALLA VI EDIZIONE DELLA FARMACOPEA EUROPEA XVII COMMISSIONE PERMANENTE PER LA REVISIONE E LA PUBBLICAZIONE DELLA FARMACOPEA UFFICIALE XXIII COMMISSIONE DELLA FARMACOPEA EUROPEA XXV CONTENUTO DELLA XII EDIZIONE XXX Materiali / Contenitori I. II. III. IV. Metodi di Analisi Prescrizioni Generali Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana – XIICONTENUTO Edizione CAPITOLI GENERALI 321 337 4. 5. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori e Contenitori 3.1. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori 3.2. Contenitori Reattivi Argomenti generali 445 447 495 519 673 MONOGRAFIE Monografie generali 825 Forme farmaceutiche 883 Materie prime 943 Preparazioni farmaceutiche specifiche 1015 Preparazioni omeopatiche 1327 TABELLE 1341 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA 1415 NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE Decreto di recepimento della 6! edizione della Farmacopea Europea 1427 1440 Decreto di recepimento dei supplementi 6.1, 6.2 e 6.3 alla 6! edizione della Farmacopea Europea 1533 INDICE 1545 VII Indice 3. Reattivi 2.8. 2.9. Argomenti Generali 19 21 27 123 133 167 191 261 Forme Monografie Farmaceutiche Generali Metodi di analisi 2.1. Apparecchiature 2.2. Metodi generali fisici e fisico-chimici 2.3. Identificazione 2.4. Saggi limite 2.5. Saggi 2.6. Saggi biologici 2.7. Dosaggi biologici Materie Prime 2. Metodi generali di farmacognosia Saggi e procedimenti tecnologici 3 5 16 Preparazioni Prescrizioni generali 1. Prescrizioni generali della Farmacopea Europea 1. FU1 Prescrizioni generali della Farmacopea Ufficiale Preparazioni Farmaceutiche Omeopatiche Specifiche 1. Farmacopea I. XII Bagno maria. Il termine ‘‘bagno-maria’’ significa un bagno di acqua bollente a meno che non venga indicata acqua ad un’altra temperatura. Possono essere usati altri metodi di riscaldamento a condizione che la temperatura sia vicina, ma non superiore ai 100 !C o alla temperatura prescritta. Seccare e calcinare a massa costante. I termini ‘‘seccare a massa costante’’ e ‘‘calcinare a massa costante’’ significano che due pesate consecutive non differiscono per piu' di 0,5 mg; la seconda pesata viene effettuata dopo un ulteriore periodo di essiccamento o calcinazione appropriato alla natura e quantita' del residuo. Dove e' prescritto l’essiccamento utilizzando una delle espressioni ‘‘in essiccatore’’ o ‘‘nel vuoto’’, esso viene effettuato usando le condizioni descritte in 2.2.32. Perdita all’essiccamento. Reattivi. La realizzazione corretta delle procedure analitiche descritte nella Farmacopea e la attendibilita' dei risultati dipende, in parte, dalla qualita' dei reattivi usati. Espressione del contenuto. Nel definire il contenuto, l’espressione ‘‘per cento’’ viene usata, a seconda delle circostanze, con uno dei seguenti due significati: ^ per cento m/m (percentuale, massa su massa) esprime il numero di grammi di sostanza in 100 grammi di prodotto finale; ^ per cento V/V (percentuale, volume su volume) esprime il numero di millilitri di sostanza in 100 millilitri di prodotto finale. L’espressione ‘‘parti per milione (ppm)’’ si riferisce a massa su massa, se non diversamente specificato. Temperatura. Quando una procedura analitica indica una temperatura senza specificarla numericamente, le espressioni generali utilizzate hanno i seguenti significati: In congelatore: In frigorifero: In luogo fresco: a temperatura ambiente sotto - 15 !C tra 2 !C e 8 !C tra 8 !C e 15 !C tra 15 !C e 25 !C 1.1.3. CAPITOLI GENERALI Contenitori (recipienti). I materiali utilizzati nella fabbricazione dei contenitori (recipienti) sono descritti nel capitolo generale 3.1. Le denominazioni generali utilizzate per i materiali ed in particolare per le materie plastiche, comprendono ciascuna una gamma di prodotti che differiscono non solo 7 Metodi di Analisi Materiali / Contenitori Reattivi Argomenti Generali Il termine ‘‘etanolo’’ senza altra qualificazione significa etanolo anidro. Il termine ‘‘alcool’’ senza qualificazione significa etanolo (96 per cento V/V). Altre diluizioni di etanolo sono indicate con il termine ‘‘alcool’’ seguito dall’indicazione della percentuale, in volume di etanolo (C2H6O), richiesta. Forme Monografie Farmaceutiche Generali Se non diversamente prescritto, i saggi comparativi vengono effettuati in tubi identici di vetro incolore, trasparente, neutro aventi un fondo piatto; i volumi di liquido prescritti debbono essere usati per tubi con un diametro interno di 16 mm; tubi con un diametro interno piu' grande possono essere usati a condizione che il volume di liquido usato venga adeguato (2.1.5). Volumi uguali dei liquidi da comparare vengono esaminati secondo l’asse verticale dei tubi contro un fondo bianco o, se necessario, contro un fondo nero. L’esame viene effettuato con luce diffusa. Tutti i solventi impiegati in un saggio o dosaggio che prevede l’uso di un indicatore vengono preventivamente neutralizzati in presenza di quell’indicatore, a meno che non sia prescritto un saggio in bianco. Materie Prime Se non diversamente prescritto, le procedure analitiche vengono effettuate ad una temperatura compresa tra 15 !C e 25 !C. Preparazioni Apparecchi e procedure. La vetreria volumetrica soddisfa ai requisiti di Classe A delle appropriate Norme Internazionali stabilite dalla Organizzazione Internazionale di Normalizzazione. Solventi. Il termine ‘‘soluzione’’, senza indicazione del solvente, indica una soluzione acquosa. Quando l’uso dell’acqua e' prescritto o implicito per le procedure analitiche descritte nella Farmacopea o per la preparazione dei reattivi, l’acqua usata deve essere conforme alle specifiche della monografia Acqua depurata (0008), ma per la maggior parte delle utilizzazioni non sono necessarie, le specifiche per le endotossine batteriche (Acqua depurata in grande vulume) e per la contaminazione microbica (Acqua depurata ripartita in contenitori). Il termine ‘‘acqua distillata’’ indica acqua depurata preparata mediante distillazione. Preparazioni Farmaceutiche Omeopatiche Specifiche EØ tuttavia ammesso che, in certi casi, la precisione con la quale le quantita' vengono indicate non corrisponda al numero di cifre significative indicato in uno specifico limite numerico. Le pesate e le misure vengono in questo caso effettuate con un sufficiente grado di accuratezza. I reattivi sono descritti nel capitolo generale 4. Si assume che i reattivi utilizzati siano di qualita' analitica; per alcuni reattivi, i saggi per determinare la loro adeguatezza sono inclusi nelle specifiche. Indice puo' essere impiegato un cilindro o una pipetta graduata. I volumi indicati in microlitri vengono misurati mediante una micropipetta o microsiringa. Prescrizioni Generali Prescrizioni generali della Farmacopea Europea Farmacopea I. XII 1.FU.3. DROGHE VEGETALI Oltre a quanto previsto nella monografia generale ‘‘Droghe vegetali’’ e nel capitolo 2.8 Metodi di farmacognosia le droghe vegetali devono: I.R. Infrarosso. p.i. Preparazione iniettabile. U.V. Ultravioletto. Var Varieta'. EOPS Esenti da organismi patogeni specificati. UFC Unita' formante colonia. UFP Unita' formante pustola o unita' formante placca. 1.FU.5. SINONIMI ED ESPRESSIONI Nelle monografie e in altri testi della Farmacopea si usa molto sovente, in luogo del termine ‘‘Contenitore’’, il sinonimo ‘‘Recipiente’’; cio' vale in particolare per la sezione ‘‘Conservazione’’ delle forme farmaceutiche finite nella quale si impiega anche l’espressione ‘‘in confezione ben chiusa’’. Metodi di Analisi Materiali / Contenitori Bagno maria. Reattivi b.m. Argomenti Generali 1.FU.4. ABBREVIAZIONI Forme Monografie Farmaceutiche Generali Conservazione. I gas medicinali possono essere conservati sia allo stato liquido che allo stato di gas compresso; nel caso di conservazione in bombole allo stato di gas compresso o liquefatto, occorre rispettare la specifica normativa in vigore. ^ contenere, quando non sia fissato un limite, non piu' del 10 per cento di umidita' (perdita all’essiccamento); se importate, rispondere a quanto stabilito dalle relative vigenti norme comunitarie. Materie Prime Titolo delle monografie. Il titolo delle monografie dei gas medicinali costituiti da ‘‘ossidi’’ evidenzia per primo il nome dell’elemento diverso dall’ossigeno (i.e. carbonio diossido, azoto protossido). Questo stesso criterio e' stato usato anche per i nomi di tutti gli ossidi che sono presenti nei titoli di altri testi di farmacopea; i termini tradizionali (ossido di azoto, ossido di carbonio, ecc.) trovano comunque spazio, discorsivamente, nell’ambito di singoli testi. Definizione. Si definiscono gas medicinali i gas la cui monografia e' presente nella farmacopea come il carbonio diossido (anidride carbonica), l’aria medicinale, l’azoto, l’ossigeno, l’azoto protossido. Sono assimilate ai gas medicinali le miscele ottenute tra i gas sopraindicati, le cui caratteristiche ovviamente corrispondono alle caratteristiche indicate nelle specifiche monografie. ^ zioni utiche iche 1.FU.2. GAS MEDICINALI Prescrizioni Generali Prescrizioni generali della Farmacopea Ufficiale tura ambiente. Quando richiesto, i contenitori per compresse soddisfano alle specifiche dei Materiali usati nella fabbricazione di contenitori (3.1. e sottosezioni) e Contenitori (3.2. e sottosezioni). ETICHETTE Farmacopea I. XII L’etichetta indica, se del caso, la quantita' totale del o dei principi attivi per cerotto, la dose rilasciata nell’unita' di tempo e l’area della superficie di rilascio. 0478 COMPRESSE Compressae Le specifiche di questa monografia non si applicano necessariamente a preparazioni presentate come compresse destinate ad uso diverso dalla somministrazione orale. Le specifiche per tali preparazioni si possono trovare, quando appropriato, in altre monografie generali, per esempio: Preparazioni rettali (1145), Preparazioni vaginali (1164) e Preparazioni oromucosali (1807). Questa monografia non si applica a tavolette, liofilizzati, paste e gomme per uso orale. Se giustificato e autorizzato, le specifiche di questa monografia non si applicano alle compresse per uso veterinario. DEFINIZIONE Le compresse sono preparazioni solide contenenti ciascuna una dose unica di uno o piu' principi attivi e ottenute usualmente per compressione di volumi uniformi di particelle. Sono destinate alla somministrazione orale. Alcune vengono inghiottite intere, alcune dopo essere state masticate, altre sono disciolte o disperse in acqua prima della somministrazione e altre ancora sono tenute in bocca, dove viene liberato il principio attivo. Le particelle sono formate da uno o piu' componenti attivi con o senza eccipienti come diluenti, leganti, disaggreganti, sostanze atte a favorire lo scorrimento, lubrificanti, sostanze in grado di modificare il comportamento della preparazione nel tubo digerente, coloranti autorizzati e aromatizzanti. Le compresse sono di norma cilindri solidi regolari, con le superfici di base piane o convesse e con i bordi che 890 Si possono distinguere varie categorie di compresse per uso orale: ^ compresse non rivestite, ^ compresse rivestite, ^ compresse effervescenti, ^ compresse solubili, ^ compresse dispersibili, ^ compresse orodispersibili, ^ compresse a rilascio modificato, ^ compresse gastroresistenti, ^ compresse da utilizzare nella cavita' buccale. PRODUZIONE Le compresse sono preparate usualmente per compressione di volumi uniformi di particelle o di aggregati di particelle ottenuti per granulazione. Nella produzione di compresse si adottano opportune misure atte ad assicurare che abbiano sufficiente resistenza meccanica per evitare sbriciolamenti o rotture nelle manipolazioni o trattamenti successivi. Questo puo' essere dimostrato per mezzo dei saggi Friabilita' delle compresse non rivestite (2.9.7) e Resistenza alla rottura delle compresse (2.9.8). Le compresse masticabili sono preparate in modo da assicurare che vengano facilmente rotte masticando. Le compresse possono avere uno o piu' segni di rottura in modo tale che le compresse stesse possono essere suddivise in parti sia per facilitare l’assunzione del medicinale che per adeguare la posologia. In quest’ultimo caso la suddivisione deve essere valutata ed autorizzata dalla competente autorita'. Per far si che il paziente riceva la dose prescritta, deve essere valutata, durante il processo di sviluppo del prodotto, l’adeguatezza dei segni di rottura nei confronti dell’uniformita' di massa delle parti suddivise. Ogni dose autorizzata deve soddisfare al seguente saggio. Prendere a caso 30 compresse, romperle a mano lungo i segni di rottura per ogni compressa utilizzata per il saggio prendere solo una parte e scartare le altre. Pesare individualmente ciascuna delle 30 parti e calcolare la DETERMINAZIONE QUANTITATIVA Disciogliere 0,500 g in una miscela di 40 ml di alcool R, neutralizzato alla fenolftaleina R, e 20 ml di acqua R. Aggiungere ancora una goccia di fenolftaleina soluzione R e titolare con sodio idrossido 0,1 M. 1 ml di sodio idrossido 0,1 M equivale a 40,25 mg di C24H34O5. Farmacopea I. XII CONSERVAZIONE Conservare in un recipiente ben chiuso, protetto dalla luce. SAGGI Acidum dehydrocholicum Aspetto della soluzione. Disciogliere 0,500 g in una miscela di 3,5 ml di acqua R e 1,5 ml di sodio idrossido soluzione diluita R: la soluzione e' limpida (2.2.1) e non piu' intensamente colorata della soluzione di riferimento G1 (Metodo I, 2.2.2). H2O Mr 402,5 Aqua valde purificata Mr 18,02 Acidita' e alcalinita'. A 0,500 g aggiungere 50 ml di acqua R, agitare per 5 min e filtrare. A 10 ml del filtrato DEFINIZIONE aggiungere una goccia di blu bromofenolo soluzione R. altamente depurata e' destinata alla preparaIl liquido assume una colorazione blu-violetta e vira L’acqua al zione di medicinali per i quali e' necessaria acqua di alta giallo-verde o al giallo per aggiunta di 0,5 ml di acido qualita' biologica, eccetto quelli per cui deve essere cloridrico 0,01 M. Materiali / Contenitori C24H34O5 1927 ACQUA ALTAMENTE DEPURATA Metodi di Analisi ACIDO DEIDROCOLICO Prescrizioni Generali Acido deidrocolico impiegata Acqua per preparazioni iniettabili (0169). Fonde tra 233 !C e 242 !C o tra 237 !C e 242 !C se impiegato per preparazioni parenterali. L’intervallo tra l’inizio e il termine della fusione non deve essere comunque superiore a 3 !C. IDENTIFICAZIONE Prima identificazione: A. Seconda identificazione: B, C. A. Esaminare mediante spettrofotometria di assorbimento infrarosso (2.2.24), in confronto con lo spettro ottenuto con acido deidrocolico SCR. B. Disciogliere 5 mg circa in una miscela di 1 ml di acido solforico R e una goccia di formaldeide R e lasciare a riposo per 5 min. Aggiungere cautamente 5 ml di acqua R: la soluzione presenta una colorazione gialla e una fluorescenza blu-verdastra. Reattivi Argomenti Generali Forme Monografie Farmaceutiche Generali Polvere soffice, bianca, praticamente insolubile in acqua, solubile in acido acetico glaciale, in alcool con lieve opalescenza e in cloroformio, moderatamente solubile in etere. Si scioglie nelle soluzioni di idrossidi e carbonati alcalini. Per assicurare la qualita' appropriata dell’acqua, si Cloruri (2.3.1). A 5,0 g aggiungere 50 ml di acqua R. devono utilizzare procedure convalidate e si effettuano Agitare per 5 min e filtrare. 15 ml del filtrato soddiil monitoraggio in-linea della conduttivita' elettrica e sfano al saggio limite per i cloruri (100 ppm). un regolare monitoraggio della crescita microbica. L’acqua altamente depurata e' conservata e distribuita Solfati (2.4.13). A 2,0 g aggiungere 100 ml di acqua R, in condizioni designate a prevenire la crescita di microragitare per 5 min e filtrare. A 25 ml della soluzione e ad evitare ogni altro tipo di contaminazione. aggiungere 1 ml di acido cloridrico diluito R, scaldareganismi a Monitoraggio microbiologico. Durante la produzione e la b.m. per 5 min, raffreddare e filtrare. Lavare il residuo successiva conservazione debbono essere prese approcon 10 ml di acqua R, riunire le acque di lavaggio al filpriate misure per garantire che la conta microbiologica trato limpido e diluire la soluzione a 50 ml con acqua R. sia adeguatamente controllata e monitorata. Appropriati La soluzione soddisfa al saggio limite per i solfati livelli di allerta e di intervento vengono stabiliti per indi(0,045 per cento). Preparare la soluzione di riferimento viduare evoluzioni indesiderabili. In condizioni normali utilizzando 0,50 ml di acido solforico 0,005 M. Materie Prime CARATTERI competente per l’acqua destinata al consumo umano. Bario. Bollire 2,0 g della sostanza in esame con 100 ml di acqua R per 2 min, aggiungere 2 ml di acido cloridrico IRmetodi di produzione attuali prevedono per esempio una doppia osmosi inversa associata ad altre tecniche e bollire ancora per 2 min. Raffreddare, filtrare e lavare appropriate come l’ultrafiltrazione e la deionizzazione. il filtro con acqua R fino ad ottenere 100 ml di filtrato. La corretta gestione e manutenzione del sistema sono A 10 ml del filtrato aggiungere 1 ml di acido solforico di fondamentale importanza. diluito R: non si produce torbidita'. un appropriato livello di intervento e' quello di una conta Metalli pesanti (2.4.8). Calcinare 1 g della sostanza in microbiologica di 100 UFC/ml, determinata mediante esame e riprendere il residuo con 1 ml di acido nitrico filtrazione su una membrana la cui dimensione nominale diluito R. Evaporare a secco, aggiungere al residuo 1 ml di acido cloridrico diluito R e 19 ml di acqua R ed eventualmente filtrare. 12 ml della soluzione soddisfano 946 al saggio limite B per i metalli pesanti. Preparare la soluzione di riferimento utilizzando la soluzione standard di piombo (Pb 1 ppm) R. Preparazioni L’acido deidrocolico contiene non meno del 99,0 per cento e non piu' dell’equivalente del 101,0 per cento di acido 3,7,12-trioxo-5b-colan-24-oico, calcolato con riferimento alla sostanza essiccata. Potere rotatorio specifico (2.2.7). Preparare una soluzione al 2 per cento m/V della sostanza in esame in PRODUZIONE diossano R. Il potere rotatorio specifico e' compreso tra L’acqua altamente depurata si prepara a partire da + 29,0! e + 32,5!. acqua conforme alla normativa prevista dall’autorita' razioni Farmaceutiche patiche Specifiche DEFINIZIONE dei fori non e' piu' grande di 0,45 m, utilizza R2A e almeno 200 ml di acqua altamente pu incubando a 30-35 !C per non meno di 5 giorni. Agar R2A Estratto di lievito 0,5 g Peptone proteoso 0,5 g Idrolizzato di caseina 0,5 g Glucosio 0,5 g Amido 0,5 g Potassio fosfato dibasico 0,3 g Magnesio solfato amido 0,024 g Sodio piruvato 0,3 g Gelosio 15,0 g Acqua depurata q.b.a. 1000 ml Aggiustare il pH in modo tale che, dopo la zione, esso sia 7,2 ! 0,2. Sterilizzare riscal autoclave a 121 !C per 15 min. Fertilita' dell’agar R2A ^ Preparazione dei ceppi di riferimento. U delle sospensioni standardizzate stabili d riferimento o preparare delle sospensio indicato in Tabella 1927.-1. Le culture vengono effettuate secondo un s lotto di semenza tale che i microrganismi vi zati per l’inoculazione non abbiano subito pi saggi a partire dal lotto di semenza primario Far crescere separatamente ciascuno dei c terici come indicato nella Tabella 1927.-1. P rare le sospensioni di riferimento usare s ruro-peptone soluzione tamponata a pH 7 tampone fosfato soluzione a pH 7,2. Uti sospensioni entro 2 h o entro 24 h se con 2 " 8 !C. Come alternative alla preparazio cessiva diluizione di una sospensione fres lule vegetative di Bacillus subtilis, si puo' una sospensione stabile di spore e quindi lizza un volume appropriato per l’inocula sospensione di spore stabile puo' essere m a 2 " 8 !C per un periodo di tempo con ^ Saggio di fertilita' (Promozione della cresci tuare il saggio su ciascun lotto del terreno pronto all’uso e su ciascun lotto del terren rato sia da un terreno disidratato che da in descritti. Inoculare separatamente piastr R2A con un piccolo numero (non piu' di 1 di microrganismi indicati nella Tabella 192 Incubare nelle condizioni specificate ne tabella. La crescita ottenuta non deve dif piu' di un fattore 2 del valore calcolato pe culo standardizzato. Per un inoculo preparato di recente la cr microrganismi deve essere comparabile osservata con un lotto di un terreno pr mente controllato e approvato. Farmacopea I. XII La Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana è costituita dalla Farmacopea Europea e dalla Farmacopea Ufficiale. § CAPITOLI GENERALI - Metodi di analisi - Saggi e procedimenti tecnologici § MONOGRAFIE Forme farmaceutiche § Preparazioni Farmaceutiche Specifiche : raccolta di formulazioni galeniche (preparazioni medicinali diverse dalle specialità medicinali) – magistrali , officinali CARATTERISTICHE e FORMULAZIONE delle Forme Farmaceutiche SOLUZIONI • S-L ; L-L; G-L • Soluzioni • Dispersioni colloidali • Emulsioni -Sospensioni • Soluto • Solvente SOLUZIONI- solubilizzazione SOLUZIONI- solubilizzazione SOLUZIONI SOLUZIONI- determinazione della solubilità SOLUZIONI • L /L • G /L LEGGE DI HENRY SOLUZIONI :solventi SOLUZIONI - pharmaceutical solvents SOLUZIONI - pharmaceutical solvents- H2O SOLUZIONI - pharmaceutical solvents- H2O SOLUZIONI - pharmaceutical solvents- H2O • Acqua depurata : distillazione, deionizzazione, ecc. • Acqua altamente depurata : doppia osmosi inversa, ultrafiltrazione, deionizzazione (10 microorg/100 ml) • Acqua per preparazioni iniettabili di grande volume: distillazione (vetro neutro, quarzo; dispositivo anti-trascinamento; scartare prima porzione) • Acqua sterilizzata per iniettabili: distillazione e sterilizzazione con calore SOLUZIONI - fattori che influenzano la solubilità dei solidi in H2O SOLUZIONI - fattori che influenzano la solubilità dei solidi in H2O • Aggiunta di sali • Non- Elettroliti • Reazioni chimiche • Elettroliti deboli • Aggiunta di cosolventi • etanolo • glicerina • glicole propilenico SOLUZIONI • Solventi polari : etanolo, glicerina, glicole propilenico, isopropanolo, PEG 400 • Solventi mediamente polari: acetone • Solventi non-polari: oli vegetali, oli idrogenati, vaseline, Solventi residui • Limiti nel contenuto di solvente che può essere presente nel p.a, eccipienti, formulazione finale Classe 1 : da non utilizzare nella produzione di medicinali (benzene, dicloroetano, CCL4) Classe 2 : uso limitato (acetonitrile, CH2Cl2, metanolo, esano, < 50-3880 ppm) Classe 3: basso rischio ai livelli normalmente usati nei prodotti Farmaceutici (acetone, etanolo, etil acetato, < 5000 ppm) • Metodi per il controllo dei solventi residui Formulazioni orali con co-solventi • AMPRENAVIR HIV / GSK / poco solubile in H2O PEG 400 (17%) , Propylen glycol (55%) , NaCl, Citric acid, Sodium citrate • DIGOXIN cardiotonic/ GSK / insolubile in H2O Ethanol(10%) , Propylen glycol , Na phosphate, Citric acid, Sucrose • RITONAVIR HIV / Abbot/ insolubile in H2O Ethanol (42%) , Glycerin , Propylen glycol, NaCl, Sodium citrate, Flavors • ETOPOSIDE antineoplastic/ Bristol-Myers- Squibb/ poco solubile in H2O Glycerin, PEG 400, Citric acid • PHENOBARBITAL sedative / A.H. Robbins / poco solubile in H2O / Ethanol (23%) , Glucose , Sodium Saccharin Formulazioni orali - pH • RISPERIDONE antypsycotic / Janssen/ insolubile in H2O Tartaric acid, Benzoic acid • LORATADINE CLARATIN allergies/ Shering / insolubile in H2O / pH3.1 Glycerin , Propylen glycol ,EDTA, Citric acid, Sodium citrate, flavors • ITRACONAZOLE antifungal / Janssen / insolubile in H2O / pH 2.5 Propylen glycol (2.5%) , Sorbitol , Sodium Saccharin, HP- β -CD 40% Formulazioni orali - solventi insol. in H2O • PROGESTERONE hormone / Solvay/ insolubile in H2O/ capsule molli Peanut oil • DRONABITOL anorexia, nausea/ Roxane and Unimed / insolubile in H2O / capsule molli Sesame oil • CALCITROL hypocalcemia / Roche / insolubile in H2O / oral solution Fractionated triglyceride of palm seed oil
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