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For Rational Drug Use & Disease Management
Therapy Perspectives
XVII, N. 9, luglio 2014
Prospettive italiane
nel trattamento
del carcinoma renale
metastatico
Tavola Rotonda - Roma
21 marzo 2014
Therapy Perspectives
XVII, N. 9, luglio 2014
Prospettive italiane nel trattamento
del carcinoma renale metastatico
Tavola Rotonda - Roma
21 marzo 2014
ISSN 1974-6679
ISBN 978 88 6756 103 2
Redazione
Elena Bernacchi
Sara di Nunzio
Claudio Oliveri
Produzione
Loredana Biscardi
© 2014 Springer Healthcare Italia Srl
Therapy Perspectives. Registrazione del Tribunale di Milano n. 128 del 10 marzo 1997
www.springerhealthcare.it Direttore responsabile: Giuliana Gerardo
Finito di stampare nel mese di luglio 2014 da Geca SpA (San Giuliano Milanese - MI)
Pubblicazione non peer-reviewed, fuori commercio riservata alla Classe Medica
Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue. Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta o trasmessa in qualsiasi forma o per mezzo di apparecchiature elettroniche o meccaniche, compresi fotocopiatura, registrazione o sistemi di archiviazione di informazioni,
senza il permesso scritto da parte dell’Editore. L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qualsiasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’autorizzazione alla riproduzione. Nota dell’Editore: nonostante la grande cura posta nel compilare e controllare il contenuto
di questa pubblicazione, l’Editore non sarà ritenuto responsabile di ogni eventuale utilizzo di questa pubblicazione nonché di eventuali errori, omissioni o inesattezze nella stessa.
Tutte le opinioni espresse in questa pubblicazione sono quelle degli Editors e non riflettono necessariamente quelle dell'Azienda che ha contribuito alla diffusione del mezzo o quelle di Springer Healthcare.
Ogni prodotto menzionato deve essere usato in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto
fornito dalle Case Produttrici.
L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identificare i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.
Questa pubblicazione è consultabile online sul sito www.springerhealthcare.it nella sezione Open Access
Journals.
Via Decembrio, 28
20137 Milano
Iniziativa resa possibile grazie al contributo di Novartis.
NOVCNP7098
Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico
Introduzione
Nell’ultimo decennio, l’approccio clinico al car-
letteratura o presentati ai congressi vanno poi
cinoma renale metastatico (mRCC) ha subito
contestualizzate nella pratica clinica quotidiana,
un profondo cambiamento grazie alla disponi-
dove i pazienti non sono quelli strettamente se-
bilità di diverse opzioni terapeutiche che hanno
lezionati e valutati nei trial clinici randomizzati
aumentato la sopravvivenza di pazienti i quali,
e controllati.
fino a qualche anno fa, avevano un’aspettativa di
Quali sono quindi, i criteri in base ai quali l’on-
vita molto più ridotta.
cologo opta per un trattamento rispetto a un altro in tutte le linee di trattamento, tenendo anche
Oggi sono presenti sul mercato italiano sette di-
conto che una quota sempre più ampia di pa-
verse molecole, classificate in base al meccanismo
zienti arriva in buone condizioni alla terza linea?
d’azione come:
Efficacia, tollerabilità, sopravvivenza, caratteri-
• inibitori della tirosin-chinasi (TKi): sunitinib,
stiche del paziente, età? In alcuni casi la scelta
pazopanib, bevacizumab, sorafenib, axitinib;
di un farmaco rispetto a un altro dipende dal-
• inibitori del mTOR (mammalian target of ra-
l’indicazione con cui è stato registrato, oppure
pamycin; target della rapamicina nei mammi-
viene limitata per problemi di costo e quindi di
feri): temsirolimus, everolimus.
sostenibilità da parte del Sistema Sanitario Nazionale. Quali sono gli obiettivi terapeutici che
I farmaci a bersaglio molecolare sono più efficaci
l’oncologo si pone nel trattamento del carcinoma
e hanno un profilo di tossicità migliore rispetto
renale metastatico? Sono gli stessi indipenden-
ai precedenti standard di cura basati sull’utilizzo
temente dalla linea di trattamento, dal tipo di
di citotossici e citochine, e il loro impiego ha
malattia, oppure devono essere individualizzati?
modificato gli obiettivi degli specialisti oncologi,
L’assenza di una risposta univoca a queste do-
ora più focalizzati sulle problematiche legate alla
mande ha posto le basi per l’iniziativa “Prospet-
scelta della terapia ottimale, alla gestione delle
tive italiane nel trattamento del carcinoma renale
reazioni avverse, alla personalizzazione del trat-
metastatico”, una tavola rotonda itinerante, or-
tamento e alla massimizzazione degli effetti della
ganizzata da Springer Healthcare Italia e con
terapia.
un contributo incondizionato da parte di No-
Le linee guida messe a punto dalle Società scien-
vartis Oncology Italia, che si propone di stimo-
tifiche sono basate sull’esperienza acquisita nel
lare la discussione e il confronto tra oncologi
corso degli studi clinici prospettici, registrativi.
esperti di carcinoma renale sui parametri da con-
Purtroppo non esiste un consenso unanime su
siderare nella ricerca del trattamento più idoneo
quale sia la sequenza ottimale dei farmaci da
per la gestione della malattia in stadio avanzato.
utilizzare nelle diverse linee di trattamento, e le
La prima tavola rotonda si è svolta a Milano e
evidenze emerse dagli studi clinici pubblicati in
ha visto la partecipazione di 14 specialisti onco-
3
Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
logi provenienti da Piemonte, Lombardia, Ve-
cercare una risposta obiettiva, soprattutto quando
neto, Emilia-Romagna e Marche. La seconda
ci si trovi in presenza di masse importanti che
tavola rotonda si è svolta a Roma e ha visto la
comprimono altri organi.
partecipazione di 17 oncologi provenienti da
Per prolungare la sopravvivenza e mantenere il
Lazio, Sardegna e Umbria, che si sono confron-
più a lungo possibile il paziente in terapia, si in-
tati su temi prestabiliti: obiettivi del trattamento,
terviene anche con procedure locali (per esempio
criteri utilizzati nella pratica clinica per la scelta
termoablazione, crioablazione); ciò dipende dalla
del trattamento nel carcinoma renale metastatico
localizzazione, dall’estensione e dalla tipologia
e parametri per la personalizzazione del tratta-
delle lesioni.
mento.
Nella definizione degli obiettivi del trattamento,
In questa pubblicazione viene presentata una
il medico tiene attentamente in considerazione
sintesi dei temi discussi durante la tavola rotonda
la qualità di vita (quality of life, QoL) del paziente
romana.
e l’impatto dei farmaci e delle relative reazioni
avverse sulla vita del malato, che sempre più
Obiettivi del trattamento del
carcinoma renale metastatico
spesso è ancora attivo dal punto di vista lavora-
Sono sempre più numerosi i pazienti che arri-
parsa di sindrome mano-piede può comportare
vano alla terza linea di trattamento e raggiun-
un ostacolo alla vita lavorativa tale da provocare
gono obiettivi di sopravvivenza importanti. Ciò
anche la perdita del posto di lavoro. Per questo
dipende almeno in parte da fattori quali i valori
il paziente deve essere informato e ascoltato, ma
di performance status e il carico di malattia.
non tutti i partecipanti concordano su un suo
L’obiettivo terapeutico rimane il beneficio clinico,
coinvolgimento attivo nella gestione clinica.
ma in prima linea si tende a dare maggior peso
Mettere in atto una corretta comunicazione con
alla risposta obiettiva, mentre in seconda linea
il paziente è una parte importante dell’attività
le aspettative sono rivolte a una stabilizzazione
clinica, che tuttavia si scontra talora con scarse
della malattia.
competenze sulle tecniche di comunicazione e
Secondo gli oncologi presenti al dibattito, l’obiet-
con la limitatezza di tempo dedicato alla visita,
tivo del trattamento è cronicizzare la malattia,
imposta dalle necessità organizzative. Diversi
cercando di offrire al paziente il maggior numero
partecipanti hanno sottolineato la tendenza di
possibile di opzioni terapeutiche, soprattutto
molti pazienti ad arrivare già informati ‒ più o
quando in giovane età e/o con un buon perfor-
meno correttamente ‒ sull’efficacia e la tollera-
mance status, senza particolari preclusioni nei
bilità delle differenti opzioni terapeutiche, grazie
confronti del paziente anziano in buono stato di
a ricerche “fai da te” via internet, e alcuni oncologi
salute (fit). In alcuni casi può essere importante
hanno pertanto dovuto affrontare in modo spe-
tivo e sociale. In alcuni pazienti, la possibile com-
4
Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico
cifico i risultati degli studi clinici con i pazienti.
molecola con un target d’azione differente
Molti partecipanti hanno segnalato la presenza
(mTOR) come everolimus, oppure di un altro
di uno psicologo in reparto o a disposizione della
TKi come il recente axitinib o, con minor forza,
struttura ospedaliera; in alcune strutture di primo
sorafenib.
livello i pazienti vengono sempre inviati alla va-
Sempre più pazienti arrivano in buone condi-
lutazione psicologica, mentre in altre realtà si
zioni alla fine di un trattamento di prima linea,
ricorre al consulto psicologico solo in casi parti-
e sono in grado di affrontare non solo una se-
colari. In genere, lo psicologo è in grado di com-
conda linea ma anche una terza e, talvolta, per-
prendere meglio il livello di QoL del paziente, il
fino una quarta linea. Tra i pazienti in cura presso
suo vissuto e le sue aspettative nei confronti della
gli oncologi intervenuti, sono state osservate so-
cura. Tuttavia il malato non accetta sempre di
pravvivenze libere da progressione (progression
buon grado la figura dello psicologo e spesso
free survival, PFS) ben al di sopra (fino a 7 anni)
non vive positivamente l’invio a questo profes-
di quanto rilevato negli studi clinici pubblicati.
sionista.
Per questo motivo diventa sempre più impor-
La comunicazione e la corretta valutazione degli
tante identificare la sequenza terapeutica otti-
effetti del trattamento e della QoL possono es-
male.
sere più efficaci attraverso l’impiego di un diario
I dati preliminari dello studio RECORD-3
libero e non strutturato da parte del paziente.
hanno evidenziato un vantaggio in termini di
PFS correlato all’impiego consecutivo di suniti-
Criteri di scelta dell’oncologo
nel trattamento del carcinoma
renale metastatico
nib-everolimus (PFS combinata: 25,79 mesi).
Le linee guida più recenti (Tabella 1) prevedono
(sunitinib-sorafenib e viceversa), è emersa una
l’impiego di un TKi, in particolare sunitinib o
PFS combinata inferiore rispetto alle attese, as-
pazopanib, in caso di prognosi favorevole, oppure
sociata a una maggiore incidenza di tossicità.
dell’inibitore mTOR temsirolimus nei pazienti
Lo studio registrativo GOLD ha confrontato
con prognosi sfavorevole. L’impiego di bevaci-
l’efficacia in terza linea del TKi dovitinib rispetto
zumab è limitato per motivi correlati alla mo-
a sorafenib. I risultati, benché non abbiano di-
dalità di somministrazione endovenosa. L’uti-
mostrato un vantaggio in termini di PFS di do-
lizzo del TKi sorafenib è ancora circoscritto a
vitinib rispetto al farmaco di confronto, hanno
circa il 20% dei casi, nonostante i positivi risultati
consentito di dimostrare che, dopo fallimento
presenti in letteratura.
del precedente trattamento TKi-mTOR, è pos-
Per la seconda linea successiva a un TKi, le linee
sibile utilizzare un altro TKi, prolungando la
guida internazionali sostengono l’impiego di una
PFS in media di 3,6 mesi e garantendo una so-
Dallo studio SWITCH, che ha invece valutato
l’efficacia dell’impiego consecutivo di due TKi
5
Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
pravvivenza complessiva (overall survival, OS)
di gestire al meglio le soluzioni terapeutiche e i
mediana di 11,0 mesi.
relativi eventi avversi. La sequenza prevista dalle
L’utilizzo dei risultati degli studi clinici pubbli-
agenzie regolatorie è rispettata laddove descritta.
cati unito all’esperienza personale maturata con
Proprio basandosi sugli studi e sull’approvazione
ciascun farmaco è la combinazione che consente
regolatoria, la terapia più utilizzata dai parteci-
Tabella 1. Schema delle più recenti linee guida emanate dalle Società scientifiche per il trattamento
di prima e seconda linea del carcinoma renale metastatico.
ESMO
Giugno 2012
NCCN
Febbraio 2014
EAU
Marzo 2013
AIOM
Luglio 2013
Terapia Sistematica nella malattia metastatica: Prima Linea
Rischio Favorevole
o Intermedio
Rischio Alto
Sunitinib
1A
Sunitinib
Cat 1
Sunitinib
1B
Sunitinib
Pos. Forte
Pazopanib
IIA
Pazopanib
Cat 1
Pazopanib
1B
Pazopanib
Pos. Debole
Bevacizumab
+ Interferon
IIA
Bevacizumab
+ Interferon
Cat 1
Bevacizumab
+ Interferon
1B
Bevacizumab
+ Interferon
Pos. Debole
Temsirolimus
IIA
Temsirolimus
Cat 1
Temsirolimus
1B
Temsirolimus
Pos. Debole
Seconda Linea dopo TKi
Rischio Favorevole
o Intermedio
Everolimus
2A
Everolimus
Cat 1
Everolimus
1B
Everolimus
Pos. Forte
Sorafenib: non
raccomandato
Sorafenib
Cat 2A
Sorafenib
1B
Sorafenib
Pos. Debole
Axitinib
1B
Axitinib
Cat 1
Axitinib
1B
Axitinib non
valutato
Sunitinib
Cat 2A
Seconda Linea dopo Citochine
Rischio Favorevole
o Intermedio
Sorafenib
Axitinib
1B
Pazopanib
Sunitinib
2A
Axitinib
Sorafenib
Pazopanib
Sunitinib
Axitinib
Sorafenib
Pazopanib
Cat 1
1B
6
Sorafenib
Pos. Forte
Pazopanib
Sunitinib
Pos. Debole
Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico
panti prevede la sequenza TKi (soprattutto su-
Il radiologo è uno specialista molto importante
nitinib)-mTOR. In assenza di studi di terza e
per poter meglio identificare e interpretare la
quarta linea, la tendenza è alternare TKi e
progressione della malattia e monitorare l’effi-
mTOR in base al loro diverso meccanismo
cacia della terapia (per esempio la riduzione di
d’azione. L’alternanza è scelta non solo per evi-
vascolarizzazione nelle lesioni).
tare la tossicità cumulativa della classe, ma anche
giovane può essere preferibile iniziare il tratta-
Personalizzazione
del trattamento del carcinoma
renale metastatico
mento con pazopanib, eventualmente seguito da
La personalizzazione del trattamento è un
sunitinib e quindi everolimus, per offrire più al-
aspetto molto importante e viene effettuata nel-
ternative farmacologiche. Alcuni clinici preferi-
l’ottica di garantire al paziente il maggior numero
scono avere una sequenza di farmaci stabilita,
di opzioni terapeutiche e di consentire un trat-
eventualmente adattabile per dosaggio o schema
tamento il più prolungato possibile. Si agisce
posologico; altri invece procedono step-by-step a
modificando i dosaggi ‒ riducendoli ‒ o gli
seconda dei singoli casi.
schemi di somministrazione, al fine di migliorare
Il passaggio da una linea alla successiva viene
la tollerabilità e prolungare il mantenimento del
motivato da una mancata efficacia o dalla com-
paziente in terapia prima di passare a una linea
parsa di una reazione avversa intollerabile. I par-
successiva.
tecipanti riconoscono la necessità di essere af-
Purtroppo non sono ancora stati identificati bio-
fiancati da altri specialisti nell’identificazione e
marcatori specifici del mRCC, utili a identificare
nella gestione degli eventi avversi, e anche per
quale paziente risponderà meglio a un determi-
stabilire la progressione della malattia e decidere
nato farmaco. La scelta della terapia farmacolo-
se passare a una nuova linea. Generalmente il
gica avviene in base a caratteristiche cliniche del
team prevede la presenza di specialisti quali
paziente quali tolleranza alla malattia, aggressi-
broncopneumologi, cardiologi, radiologi, urologi,
vità del tumore (per esempio presenza e tempo
dermatologi e radioterapisti. Il consulto con un
di comparsa delle metastasi polmonari), comor-
broncopneumologo consente, per esempio, di
bilità ed esigenze personali del paziente (per
valutare i casi di polmonite (non necessariamente
esempio attività lavorativa, autonomia nelle at-
correlata al farmaco somministrato) e se la rela-
tività domestiche ecc.), vale a dire su informa-
tiva gravità sia tale da giustificare la modifica-
zioni non note a priori.
zione del trattamento; il consulto di un cardio-
Secondo i partecipanti, la differenza tra i diversi
logo può essere utile per gestire gli eventi avversi
trattamenti è data soprattutto dal profilo di tos-
cardiovascolari.
sicità, in quanto l’efficacia attesa è più o meno la
per non utilizzare un meccanismo d’azione già
saturato dal precedente trattamento. Nel paziente
7
Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
stessa (Tabella 2). Età, comorbilità e reazioni
boratori. La tossicità e gli eventi avversi sono
avverse emerse con il trattamento precedente
fattori considerati nel processo decisionale tera-
sono parametri che influenzano la strategia te-
peutico e vengono usati come elemento per cam-
rapeutica. In particolare, l’età avanzata è consi-
biare linea solo quando essi siano insopportabili,
derata un fattore limitante, perché in genere au-
mentre negli altri casi si cerca di gestirli al meglio.
menta l’incidenza di comorbilità e peggiora il
Nella scelta di evitare due TKi in sequenza, più
performance status. La presenza di comorbilità è
che alla tossicità crociata si pensa all’esaurimento
importante nella selezione della terapia e, in pre-
dell’efficacia della classe farmacologica (satura-
senza di patologie concomitanti, si procede per
zione del meccanismo d’azione). I vari TKi
esclusione, come suggerito da Bracarda e colla-
hanno diversi target molecolari e dal punto di
Tabella 2. Algoritmo decisionale inverso sui farmaci di prima linea e delle linee successive nel carcinoma renale metastatico (fonte: Bracarda S et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2014;89:386-93).
Comorbilità e
condizioni cliniche
rilevanti
Potenziale
tossicità
Farmaco da evitare
in prima linea
Problemi cardiaci
preesistenti gravi
Cardiotossicità grave
Sunitinib
Pazopanib (?)
Sunitinib
Compromissione
epatica grave
Tossicità epatica
Pazopanib
Sunitinib
Pazopanib
Sunitinib
Ipertensione
Sunitinib
Bevacizumab
+ Interferone
Axitinib
Diabete non controllato
e dislipidemia
Tossicità metabolica
-
Everolimus
Patologie respiratorie
gravi (es. BPCO)
Tossicità polmonare
-
Everolimus
Infezioni virali latenti
(es. HBV attivo,
infezione da HCV)
Riattivazione virale
-
Everolimus
Tossicità
dermatologica
Sorafenib
Sorafenib
Eventi vascolari
Bevacizumab
+ Interferone
-
Ipertensione non controllata
Alcune attività lavorative
Storia di tromboembolismo
o emorragie
Farmaco da evitare
in seconda linea o nelle
successive
BPCO = broncopneumopatia cronica ostruttiva; HBV = virus dell’epatite B; HCV = virus dell’epatite C.
8
Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico
vista delle risposte terapeutiche (PFS e OS) evi-
• La mancanza di un criterio predittivo (bio-
denziano risultati simili, sebbene manchi una
marcatori o indicatori clinici) per stabilire a
loro conferma clinica definitiva.
priori quale sia il farmaco migliore per quello
Da ultimo, anche il costo, inteso come budget
specifico paziente e i vincoli burocratici/re-
da rispettare, è considerato dalla maggior parte
golatori sono fattori molto limitanti.
degli oncologi intervenuti un fattore decisionale
• Nella personalizzazione della terapia sono importanti le caratteristiche cliniche del paziente,
importante.
quali tolleranza alla malattia, aggressività del tu-
Conclusioni
more (per esempio la presenza e il tempo di com-
Dalla discussione avvenuta tra gli oncologi in-
parsa di metastasi polmonari), comorbilità e back-
tervenuti alla tavola rotonda emergono alcune
ground sociale del paziente (per esempio attività
interessanti considerazioni qui riassunte.
lavorativa, autonomia quotidiana ecc.). La pre-
• L’obiettivo del trattamento è cronicizzare la
ferenza del malato è da tenere in considerazione.
malattia, cercando di offrire il maggior numero
• L’età avanzata è considerata un fattore limi-
di opzioni terapeutiche possibili al paziente,
tante, in quanto in genere aumenta l’incidenza
soprattutto quando il malato è giovane e/o
di comorbilità e peggiora il performance status.
con un buon performance status.
Tuttavia, con un anziano in buone condizioni
• L’obiettivo terapeutico rimane il beneficio cli-
generali e in assenza di controindicazioni spe-
nico inteso in prima linea come risposta obiet-
cifiche, la scelta del farmaco sarà libera da li-
tiva e in seconda linea come stabilizzazione
mitazioni correlate all’invecchiamento.
di malattia. Solo in alcuni casi si cerca la ri-
• In un paziente giovane il concetto di sequenza
è importante.
sposta obiettiva (soprattutto in presenza di
masse compressive), mentre si presta elevata
• La tossicità è un fattore considerato nel processo decisionale terapeutico.
attenzione alla QoL.
• La QoL è un parametro importante e il medico deve tener conto delle esigenze e del vis-
Bibliografia essenziale
suto del paziente.
Bracarda S et al. GOAL: an inverse toxicity-related
• Lo scopo è trattare a lungo il paziente, quindi
algorithm for daily clinical practice decision making
si diminuiscono i dosaggi o si modificano gli
in advanced kidney cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Mar;89(3):386-93.
schemi posologici secondo quanto noto o descritto in letteratura, per migliorare la tollera-
Felici A et al. Sequential therapy in metastatic clear cell
bilità e prolungare il mantenimento del pa-
renal carcinoma: TKI-TKI vs TKI-mTOR. Expert
Rev Anticancer Ther. 2012 Dec;12(12):1545-57.
ziente in terapia prima di passare alla linea
successiva.
Figlin RA et al. Targeting PI3K and mTORC2 in
9
Therapy Perspectives
For Rational Drug Use & Disease Management
metastatic renal cell carcinoma: new strategies for
in patients with metastatic renal cell carcinoma after
overcoming resistance to VEGFR and mTORC1
1 prior VEGF pathway targeted and 1 prior mTOR
inhibitors. Int J Cancer. 2013;133:788-96.
inhibitor therapy. European Cancer Congress 2013
Michel MS. SWITCH: a randomized, sequential,
Abstract 34LBA.
open-label study to evaluate efficacy and safety of
Motzer RJ et al. Record-3: phase II randomized trial
sorafenib (So)-sunitinib (Su) versus Su-So in the
comparing sequential first-line everolimus (EVE)
treatment of metastatic renal cell cancer. ASCO
and second-line sunitinib (SUN) versus first-line
2013. Presented at the Genitory Cancers Sympo-
SUN and second-line EVE in patients with
sium Poster 393.
metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO
Motzer RJ et al. Phase 3 trial of dovitinib vs sorafenib
10
2013 Abs 4504.
Prospettive italiane nel trattamento del carcinoma renale metastatico
RINGRAZIAMENTI
Si ringraziano per la partecipazione e per il contributo scientifico fornito
nella Tavola Rotonda, i seguenti Medici Specialisti:
Maria Grazia Alicicco
Alessia Amoruso
Federica Di Costanzo
Giovanni Maria Fadda
Anastasia Laudisi
Valentina Leoni
Antonio Lugini
Giovanni Mansueto
Annalisa Milano
Carlo Mulas
Francesca Primi
Federica Recine
Marta Rossi
Nello Salesi
Giovanni Sanna
Luciana Tanca
Vanja Vaccaro
Materiale promozionale depositato presso AIFA in data 17/07/2014
Stampato nel mese di luglio 2014
Codice DHL 1220196
Materiale distribuito unitamente a RCP
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