NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) LE BARRIERE IMMUNOLOGICHE DEL TRAPIANTO: TRAPIANTO HLA INCOMPATIBILE Elena Longhi Angela Nocco Laboratorio di Immunologia dei Trapianti IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Milano Nord Italia Transplant program (NITp) NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO HLA INCOMPATIBILE • Cosa significa? Match HLA Ruolo degli anticorpi anti-HLA • Quale il significato negli anni? NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) MATCH HLA Effetto evidente nel trapianto di rene, descritto in registri con grandi numeri Minimizzare il rischio di comparsa di anticorpi anti HLA donatore specifici de novo ed indurre tolleranza NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) MATCH HLA NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO DI RENE IN AREA NITp Trapianti eseguiti nel periodo 2000-2012 con follow-up SIT* % sopravv. N Totale 7.113 79,1 Inc 0-1 1.198 81,8 Inc 2-4 5.620 78,9 Inc 5-6 295 * Sono esclusi i trapianti combinati e i trapianti senza follow-up sul SIT a marzo 2014 %10 anni 69,0 NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO DI FEGATO IN AREA NITp Trapianti eseguiti nel periodo 2000-2012 % sopravv. %10 anni Totale 69,2 Inc 0-1 70,5 Inc 2-4 66,3 Inc 5-6 65,4 NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO DI POLMONE e CUORE IN AREA NITp Trapianti eseguiti nel periodo 2000-2012 % sopravv. %10 anni 40,9 Totale (20002012) 69,8 Inc 0-1 41,0 Inc 0-1 69,8 Inc 2-4 36,5 Inc 2-4 68,5 Inc 5-6 47,9 Inc 5-6 67,1 % sopravv. %10 anni Totale NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) MOLECOLE HLA FORTEMENTE IMMUNOGENICHE Quale classe anticorpale? Quali l'affinità e l'avidità? Quale la forza? Via di sensibilizzazione: trasfusione, gravidanza, precedente trapianto? Tempo di esposizione all'antigene Stato immunologico del paziente Suscettibilità genetica del paziente NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) Immunological progress in renal transplantation Fin dal 1969 (Patel and Terasaki), il crossmatch pretrapianto (CDC, FlXM) è mandatorio Un CDC-crossmatch pretrapianto positivo costituisce una controindicazione al trapianto La pratica del crossmatch pretrapianto ha quasi del tutto eliminato il rigetto iperacuto anticorpo mediato • Il rigetto acuto è ancora un problema attuale • Il rigetto cronico continua ad essere il problema principale nel follwup a lungo termine del trapianto NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) Anticorpi anti-HLA De Novo e sopravvivenza del rene 100 D SA N D SA 90 percent graft survival 80 70 60 Median time from DSA to graft loss Once DSA appear the probability of graft loss within 5 years is 33% 4.2 years (3.5-4.5) 50 Post DSA Year 5: 33.1% failed 40 30 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 yearspost anti-H LAantibodiesdetection Ginevri et al, Am J Transplant 2012, updated at 06/13 Nord Italia Transplant Program (NITp) % CAMR free NITp 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Rigetto cronico anticorpo mediato in pazienti con DSA 70% CAMR at 3.5 years Median time from DSA to CAMR : 1.1 years (0-3.5) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 years post anti-HLA DSA detection Ginevri et al, Am J Transplant 2012, updated at 06/13 NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) Standardized DSA testing and diagnostic criteria for both acute and chronic AMR are needed to distil existing associations into etiological processes in order to develop responsive therapeutic strategies • Acute antibody-mediated rejection (AMR), although rarely diagnosed, is increasingly understood to overlap with T cell–mediated rejection • Isolated liver allograft recipients are at increased risk of early allograft immunologic injury when preformed DSA are high titer and persist posttransplantation • Persons who undergo simultaneous liver–kidney transplantation are at risk of renal AMR when Class II DSA persist post-transplantation • Other under-appreciated DSA associations include ductopenia and fibrosis, plasma cell hepatitis, biliary strictures and accelerated fibrosis associated with recurrent liver disease NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) SCREENING ANTICORPALE PRE TRAPIANTO TRAPIANTO? CDC Ab fissanti complemento Ab alto titolo LUMINEX Ab fissanti complemento Ab non fissanti complemento Ab alto titolo Ab basso titolo Ab naturali TRAPIANTO??? NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) VIENNA LEIDEN SAN PAOLO BASILEA NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) BERLINO BARCELLONA NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) LINEE GUIDA NITp (1) Nelle linee guida del NITp il rischio immunologico per il trapianto di rene è così stratificato: Alto rischio immunologico: quando il paziente possiede, nel siero corrente o nei sieri storici, un alto titolo d’anticorpi circolanti contro le incompatibilità HLA del donatore che determinano un crossmatch positivo in citotossicità complemento dipendente (CDC) con i linfociti del donatore oppure quando possiede anticorpi DSA con MFI >5000). Rischio immunologico intermedio: quando il paziente presenta una sensibilizzazione storica o attuale debole (rilevabile solo in Luminex con MFI >1000<5000) contro gli antigeni HLA del donatore e il crossmatch con i linfociti del donatore è negativo con il siero attuale indipendentemente dal siero storico. Se si procede al trapianto è consigliata una sorveglianza immunologica specifica. E' importante comunque ragionare caso per caso, con il parere dei clinici ed eventualmente il consenso dei riceventi. Rischio immunologico basso (o standard): quando pazienti sensibilizzati e non ricevono un organo con una buona compatibilità HLA in assenza di reattività attuale o storica verso gli antigeni HLA del donatore. NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) LINEE GUIDA NITp (2) NOTE GENERALI: Considerare sempre il metodo con cui si è rilevata la presenza degli anticorpi (CDC/Luminex), pesandone bene il significato - Nel caso venga trapiantato di cuore/polmone/pancreas/isole/rene (non per il fegato) un paziente con anticorpi contro loci per cui il donatore non viene tipizzato (HLA-C, DQA1 e DPB1), il donatore verrà tipizzato nella settimana successiva alla donazione. Viene comunicata la presenza di eventuali DSA ed il conseguente suggerimento di monitorare il paziente dal punto di vista immunologico (ricerca di anticorpi dopo tx); - data la scarsità di dati di letteratura, non considerare come deleteri anticorpi anti DR51, DR52, DR53; -In caso di anticorpi di tipo IgM anti HLA, anche se diretti contro antigeni del donatore, il trapianto non è controindicato dal punto di vista immunologico. Condividere con il clinico la presenza di tali anticorpi e suggerire un monitoraggio immunologico dopo trapianto; - nel caso di cross match da eseguire con i linfociti B, trattare sempre i sieri interessati con DTT e PBS prima di eseguire il test. Questo evita false positività date dalla presenza di anticorpi aspecifici di tipo IgM; NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) MOLECOLE FORTEMENTE IMMUNOGENICHE ANTIGENI HLA RECETTORI KIR ANTIGENI MICA, MICB AUTOANTICORPI RECETTORE ANGIOTENSINA ANTIGENI ENDOTELIALI GRUPPO AB0 NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) APPROCCIO AL PAZIENTE IMMUNIZZATO PROBLEMI STRUMENTI Classe, forza (MFI, PNI citotossicità, C1Q, effetto Donatore vivente prozona, DTT) Persistenza anticorpo Indice di trapiantabilità Coerenza con eventi sensibilizzanti Organo Cross-over Protocolli di desensibilizzazione NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO FEGATO PRE TX TX NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO CUORE PRE TX NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) PROGRAMMA NAZIONALE IPERIMMUNI (NITp) 1 FEBBRAIO 2011-11 MAGGIO 2014 61 pazienti (46 adulti e 15 pediatrici) 29 pazienti (21 adulti e 8 pediatrici) sono stati trapiantati, Nessun paziente ha ripetuto MM HLA mismatches del precedente trapianto 12 pazienti avevano uno o più (DSA) (8 solo Classe I, 3 Classe I + II e 1 solo Class II) nei sieri storici XM negativo T e B linfociti sul siero attuale NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) PROGRAMMA NAZIONALE IPERIMMUNI (NITp) 1 FEBBRAIO 2011-11 MAGGIO 2014 Media follow-up: 11.4 mesi 26 con funzione rene conservata 3 hanno perso il TX No AMR 1/3 DSA in siero storico (B 35, DR 2) 7 con ripresa funzionale ritardata (10.1 giorni) 7 con almeno 1 episodio di rigetto 4 AMR (trattamento standard) ¾ DSA storici NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) PROTOCOLLI DI DESENSIBILIZZAZIONE Immunoglobuline a basse o alte dosi (IVIG) Plasma exchange (PLEX) Rituximab Immunoassorbimento Bortezomib Eculizumab S. Jordan, R.A. Montgomery….. NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO CUORE NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO RENE Case Report 18 anni maschio (0 Rh- , HLA-A*02:05,*23:01; B*15:17,*50:01; DRB1*07,*13) Iscrizione in lista nel 2008 per II TX CDC e Luminex neg Nel 2009 diverse trasfusioni CDC e Luminex PRA aumenta a 100% Unici MM accettabili A30,32; B49; DR1,4 Percorso TX vivente non percorribile Nel 2012 protocollo desensibilizzazione(Rituximab, e.v. IgG e immunoassorbimento) NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO RENE Case Report Ricerca anticorpi in CDC e standard SA1-SA2 Luminex per identificazione anticorpi anti-HLA mostra una temporanea diminuzione del livello di Abs test C1q Luminex kit, viene confermato con risultati CDC In accordo con I clinici, date le condizioni urgenti del paziente si decide di considerare come inacettabili solo i MM identificati con il test C1q e CDC Gennaio 2014 si esegue il trapianto Donatore 26 aa maschio 6 MM (loci A,B,DR,DQ) XM neg cellule T e B sui sieri attuali e storici Paziente dimesso in 15° giornata con 0,7 mg/dl Nessuna evidenza di rigetto Abs Anti HLA classe I NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) MFI 5.052 MFI 4.530 TEST STANDARD A 31 TEST C1q A 74 B 27 B 58 AbsNITp Anti Nord HLA classe II Italia Transplant Program (NITp) MFI 1.500 TEST STANDARD DR 8 DQ 4 TEST C1q NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO RENE Case Report TEST STANDARD TEST C1q NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) TRAPIANTO RENE Case Report 12 anni femmina (0 Rh- , HLA-A*23,*24; B*44,*51; DRB1*11) Iscrizione in lista nel 2010 per II TX CDC 50% Luminex 100% Unici MM accettabili A25,32; B37,38,49,53,17,63; DR8,13,14,3 Percorso TX vivente non percorribile Nel 2012 protocollo desensibilizzazione(Rituximab, e.v. IgG) Ripetuto protocollo desensibilizzazione nel 2014 Tx ottobre 2014 (paziente dimesso con creatinina 0,79 mg/dl) NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) CONCLUSIONI FATTORI IMMUNOGENETICI NELL’ALLOCAZIONE DEGLI ORGANI SOLIDI Accurata definizione del profile anticorpale del paziente(i.e. MFI threshold, C1Q, etc.) Tipizzazione prospettica HLA-Cw, DQA, DQB, DP minimizzazione dei MM Migliore definizione dei fattori non-HLA Una più larga applicazione dei protocolli di desensibilizzazione e di strategie di “condivisione” organi Medicina trapiantologica individualizzata (rischio immunologico vs beneficio) Follow up prospettico Rimozione preventiva anticorpi dopo trapianto Stretta collaborazione tra clinico e immunologo NITp Nord Italia Transplant Program (NITp) GRAZIE Giuseppe Piccolo Loretta Crespiatico Massimo Cardillo Viviana Sioli Tullia De Feo Bernadette Colombo Elena Benazzi Giuseppe Puglisi Elena Coluccio Miriam Ramondetta Stefana Gavazova Marta Serafini Giuseppe Rossini Alejandro Espadas Francesca Drago Francesca Marangoni Daniela Di Giorgio Daniela Martinuzzi Martina Mantovani Lucia Queiroli Sara Frison Caterina Brambilla Nicoletta Cagni Mara Tivelli Annalisa Innocente Irene Faja Veronica Alberto Michela Grassi Rosa Cattaneo Roberta Lazzari Roberto Balarini Nicola De Fazio Rosanna Torelli Annamaria Orler Gilda Rendine Elena Caramia
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