I TRASMETTITORI DI EMOZIONE E DOLORE Fabio Tascedda UNIVERSITA’ DI MODENA E REGGIO ANALGESICI E DEPRESSIONE, ANTIDEPRESSIVI E DOLORE Nicoletta Brunello EMOZIONI E DOLORE Emozioni Depressione Dolore UN DUALISMO ANCESTRALE GENETICA AMBIENTE FUNZIONE Patogenesi dei disturbi dell’umore Fattori stressanti Fattori genetici Numero di geni CAD • Fattori pre-natali • Sviluppo post-natale Numero di geni CNS Distribuzione cromosomica dei geni candidati 25 20 • Privazioni 15 Y 10 5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X • Abusi • Guerra • Dolore • Alimenti • Malattie • Farmaci Disturbi della sfera emozionale, affettiva e cognitiva Post-natali Adolescenza Maturità Senescenza Una relazione circolare? GENI FARMACI DEPRESSIONE health disease EMOZIONI FARMACI DOLORE AMBIENTE Circuiti neuronali della depressione GABA • NEOCORTECCIA e IPPOCAMPO – Cognitività – Memoria – Suicidio • STRIATO, AMIGDALA, ACCUMBENS – Anedonia – Ansia – Ridotta motivazione • IPOTALAMO – Sonno – Appetito Glutammato Dopamina Peptidi NE/5HT Correlati funzionali e cognitivi dell’attivazione NA e 5-HT Noradrenalina Attenzione Motivazione Energia Ansia Irritabilità Umore Emotività Funzioni Cognitive Serotonina Impulsività Reazione suicidaria Sonno Appetito Funzioni sessuali Aggressività Neurotrasmettitori monoaminergici e comportamento Dopamina soddisfazione interesse motivazione attenzione umore piacere Noradrenalina attenzione energia ansia Serotonina ossessioni compulsioni Vie noradrenergiche Cognitività Corteccia frontale Umore Locus coeruleus Energia, agitazione, emotività Limbico Cervelletto Tronco e vasi Pressione arteriosa Vescica Cuore Ritenzione urinaria Tachicardia Motricità (tremori) VIE SEROTONINERGICHE Gangli della base Acatisia/agitazion e compulsioni Neocortex umore Talamo Ippocampo Aree limbiche umore ansia panico nuclei raphe rostrale nuclei raphe caudale Nuclei cerebellar i Corteccia olfattoria e entorinale Ipotalamo comportamento alimentare e sessuale Vasi vasocostrizione vasodilatazione Tronco cerebrale sonno nausea, vomito Midollo spinale orgasmo dolore Intestino motilità Raphe PFC 5-HT Talamo Locus Coeruleus NE Ipotalamo . .. . . . . . . . .. .. . . Amigdala CRH GABA/BDZ GLU Ippocampo Le vie dopaminergiche Gangli della Base Nucleo accumbens Substantia nigra a c b Ipotalamo d Tegmento A: via nigro striatale B: via meso-limbica C: via meso-corticale D: via tubero-infundibolare Vie dopaminergiche e sintomi depressivi Calo dell’energia fisica, ritardo Calo Corteccia dell’energia prefrontale mentale affaticamento Striato Sostanza nera Nucleo accumbens Area Ventrale Tegmentale Perdita di interesse Calo del piacere Nutt D et a J Psychopharmacol, 21: 461-471, 2007 Afferent pain pathways VIE MONOAMINERGICHE E RECETTORI DEGLI OPPIACEI Interazioni funzionali tra i recettori per gli oppioidi e i sistemi monoaminergici Schematic illustration of pain–pleasure inhibition Recettori per gli oppioidi:Non solo ricompensa Identificazione di enteramina e serotonina come 5-idrossitriptamina Erspamer V, Vialli M Ricerche sul secreto delle cellule enterocromaffini Boll d Soc Med-Chir Pavia 51: 357-363, 1937 Rapport MM, Green AA, Page IH Partial purification of the vasoconstrictor in beef serum J Biol Chem 174: 735-738, 1948 Rapport MM Serum vasoconstrictor (serotonin). The presence of creatinine in the complex: A proposed structure of the vasoconstrictor principle J Biol Chem 180: 961-969, 1949 Erspamer V, Asero B Identification of enteramine, specific hormone of enterochromaffin cells, as 5-hydroxytryptamine Nature 169: 800-801, 1952 La serotonina è un neurotrasmettitore Dählstrom and Fuxe, Acta Physiol Scand 6:1-55, 1964 5-HT MAO 5-HIAA Triptofano trasportatore 5-HT 5-HT 5-HTP TpH AADC 5-HT rilascio 5-HT recettori 5HT BIOSINTESI SEROTONINA 21 Recettori della serotonina 5-HT2A 5-HT2C 5-HT2B 5-HT1B 14 sottotipi recettoriali, ognuno codificato da geni 5-HT1D diversi 5-ht1e 13 recettori appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati alle 5-HT1F proteine G 30 diversi prodotti proteici derivano dallo splicing alternativo di vari sottotipi 5-HT1A 5-ht5a 5-ht5b 5-HT7 5-HT4 5-HT6 5-HT3 TERMINALE SEROTONINERGICO Effetto Acuto dei farmaci antidepressivi MAOI, RIMA TCA, SSRIs, SNRIs, NRIs, NDRIs NT catabolism Presynaptic receptors Reuptake settimane di trattamento 8 6 4 2 0 Effetti sinaptici (ore/giorni) 2 antagonists Increased synaptic concentration of neurotransmitters Receptor G protein Effector Effetti collaterali (ore/giorni) Effetti terapeutici 4-6 settimane Ipotesi aminergica della depressione • La depressione sarebbe causata da una carenza di neurotrasmettitori monoaminergici – serotonina – noradrenalina – dopamina • L’inibizione del metabolismo o il blocco della ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente aumento della loro concentrazione sinaptica migliorano i sintomi della depressione • Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre uno stato depressivo Ipotesi aminergica della depressione normale depresso trattato Studi di deplezione La deplezione di serotonina, con una dieta priva di triptofano, annulla la risposta antidepressiva agli SSRI, ma non alla desipramina. La deplezione di noradrenalina, dopo somministrazione di metil-p-tirosina, annulla la risposta antidepressiva alla desipramina, ma non agli SSRI. La deplezione di serotonina produce sintomi depressivi in pazienti con storia pregressa di depressione, ma non in volontari sani. La deplezione di serotonina produce sintomi depressivi in volontari sani portatori del genotipo s/s del 5HTTLPR. Polimorfismi del gene 5-HTT Variazione genetica del 5-HTT e risposta dell’amigdala nell’uomo …“Individuals carrying the s variant of the 5-HTTLPR exhibit an increased amygdala response to fearful stimuli when compared to those carrying the l variant”… 5 4 3 2 1 0 First Cohort (n = 14) T value Second Cohort (n = 14) % BOLD fMRI signal change 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 -0.2 -0.4 s group l group 5-HTT genotype Modificata da: Hariri AR, et al., 2002-2005 Polimorfismi del gene 5-HTT 35 30 25 20 15 10 5 0 “l” genotype (n = 264) 0 1 2 35 30 25 20 15 10 5 0 3 4+ “s” genotype (n = 581) 0 1 2 3 4+ Polimorfismi del gene 5-HTT Polimorfismo del gene 5HTT e risposta agli SSRI I pazienti portatori dell’allele L sono caratterizzati da una migliore risposta agli SSRI, rispetto ai portatori dell’allele S, i quali mostrano una peggiore risposta e una maggiore frequenza di effetti indesiderati. RISPOSTA Serretti et al., Molecular Psychiatry, 2007 Cambiamenti sintomatologici durante il trattamento con fluvoxamina 40 Punteggio medio HDRS 35 30 25 SS LS LL 20 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 Settimane di trattamento 7 Da Lerer B., Pharmacogenetic of Psychotropic drugs, Cambridge University Press Polimorfismi del gene 5-HTT TRAMADOLO UN PRECURSORE PER TANTE VIE CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO Serotonina Triptofano IDO (indoleamina 2,3-diossigenasi) Chinurenina Passa la barriera CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO Triptofano IDO (indoleamina 2,3-diossigenasi) KMO (chinurenina-3 monoossigenasi) Agonista NMDA 3-OHChinurenina Acido Chinolinico Neurodegenerazione Chinurenina Acido chinurenico Antagonista NMDA Neuroprotezione CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO Triptofano IDO LPS IFN-γ KMO (chinurenina-3 monoossigenasi) LPS IFN-γ 3-OHChinurenina Chinurenina Acido chinurenico Agonista NMDA Acido Chinolinico Neurodegenerazione Neuroprotezione CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO Triptofano IL-4 KMO (chinurenina-3 monoossigenasi) 3-OHChinurenina Acido Chinolinico IDO (indoleamina 2,3-diossigenasi) Chinurenina IL-4 Acido chinurenico Neurodegenerazione Neuroprotezione Kinurenina: tra eccitotossicità e disfunzione cognitiva Effetti del glutammato sulla plasticità Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI NEUROTROFICI Mantenimento e sopravvivenza neuronale Trofismo - Plasticità Cellulare Glu Glu Glia Glu GABA Glu Fattori trofici Normale Glu Glu Glia Glu Glu Glu Stimoli proinfiammatori Glu Glu Fattori trofici GABA Patologia Mentale IL SISTEMA DELLE CHINURENINE INFLUENZA LA FUNZIONALITA’ DELLE VIE DOLORIFICHE Neuro-immune crosstalk SISTEMA IMMUNITARIO SISTEMA NERVOSO CENTRALE Infiammazione (Citochine) INFIAMMAZIONE E DOLORE CRONICO Citochine e cervello STRESS INFEZIONI CITOCHINE DANNO TISSUTALE PATOLOGIE CRONICHE – Metabolismo Neurotrasmettitori – Attività Neuroendocrina (attivazione asse HPA) – Plasticità sinaptica – Circuiti neuronali coinvolti nel controllo dell’umore – Motivazione – Attività Locomotoria – Ansia e paura Asse HPA e Depressione Corteccia GR Ippocampo MR GR + GR GR GR Difettoso feed-back CRH/APV Ipofisi anteriore GR ACTH Surrene Cortisolo - -- Interazioni Stress-Sistema Immune e Depressione Effetti dello stress sulle strutture ippocampali STRESS Ipotalamo Ippocampo CRF CRF Ipofisi BDNF Neurogenesi ACTH Glucocorticoidi Cortisolo Surreni BDNF e disturbi dell’umore • I farmaci antidepressivi (triciclici, SSRI, IMAO) e il litio l’espressione del BDNF nell’ippocampo dell’animale da esperimento • di BDNF indotto dagli antidepressivi ostacola il danno neuronale indotto dallo stress cronico o dall’ipercortisolismo nell’ippocampo di ratto • la somministrazione i.c.v. di BDNF ha azione antidepressiva in modelli animali • I pazienti depressi hanno livelli plasmatici di BDNF che sono inversamente correlati con la gravità della sintomatologia depressiva • I pazienti depressi trattati con antidepressivi presentano livelli ippocampali di BDNF più elevati rispetto a quelli dei soggetti depressi non trattati (rilievi autoptici) La fine di un dogma Il cervello umano conserva due principali aree neurogenetiche Neuroscientist 2009; 15; 20 Funzioni ippocampali e regolazione della neurogenesi Regolazione della funzione dell’asse HPA CA1 IPPOCAMPO CA3 CE GD Memoria episodica e dichiarativa; memoria contestuale memoria spaziale CE Fattori che stimolano la neurogenesi: Ambiente arricchito Esercizio Apprendimento ippocampale Estrogeni Farmaci antidepressivi, elettroshock Litio Rolipram Fattori che inibiscono la neurogenesi: SCG ZSG ILO CA3 Proliferazion e Progenitor i neuronali fm Migrazione & Differenziamento Cellule neonate Neuroni immaturi Integrazion e Neuroni maturi Stress Glucocorticoidi Età Oppioidi Aminoacidi eccitatori Infiammazione DOLORE CRONICO Ipotesi neurotrofica della depressione Normal state CREB Sistema immune BDNF BDNF BDNF Monoamines Glutamate Other signals PAIN Treated state Depressed state BDNF Monoamines Glutamate Other signals CREB Glucocorticoids BDNF CREB BDNF Monoamines Glutamate Other signals PERCHE’ TRATTARE GENI FARMACI DEPRESSIONE health disease EMOZIONI FARMACI DOLORE AMBIENTE Catabolismo della Dopamina CLASSI DI RECETTORI PER I PEPTIDI OPPIOIDI m m1 m2 m3 d d1 d2 k k1 k2 k3 ORL1 Omologia delle sequenze nucleotidiche dei mRNA del 60% APPARTENGONO ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G: principalmente Gi/o sensibili e non sensibili alla PTX che inibiscono la AC Tab. Riassunto delle risposte cliniche prodotte dagli oppioidi analgesici Farmaco Analgesia Buprenorfina Butorfanolo Codeina Destropropoxifene Eroina Idromorfone Levorfanolo Petidina Metadone Morfina Nalbufina Oxicodone Oximorfone Pentazocina ++/+++ ++/+++ + + +++ +++ +++ ++/+++ +++ +++ ++/+++ ++ +++ ++/+++ Antitosse +/++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ + - Stipsi + +/++ +/+++ ++ ++ +/++ +++ +/++ ++ +/- Depressione Respiratoria ++/+++ ++/+++ + + +++ +++ +++ +++ +++ +++ ++/+++ ++ +++ ++/+++ Capacità di abuso +/+/- +/+ ++++ +++ +++ ++ ++ +++ +/+++ +++ + ++++: effetto massimo; +: effetto debole, +/-: effetto molto debole Dal DNA al fenotipo Geni Eventi stressanti Psicopatologia Sviluppo Fenotipo Vulnerabilità Ambiente Supporto sociale Fisiopatologia (sistema immunitario, metabolico, cardiovascolare) (depressione, ansia, PTSD, abuso di sostanze, schizofrenia) (Mal)-adattamento a lungo termine Modificata da: Heim C, et al., 2001
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