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2 - Prof. F. Tascedda - I trasmettitori di emozione e dolore

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I TRASMETTITORI DI EMOZIONE E DOLORE
Fabio Tascedda
UNIVERSITA’ DI
MODENA E REGGIO
ANALGESICI E DEPRESSIONE, ANTIDEPRESSIVI E DOLORE
Nicoletta Brunello
EMOZIONI E DOLORE
Emozioni
Depressione
Dolore
UN DUALISMO ANCESTRALE
GENETICA
AMBIENTE
FUNZIONE
Patogenesi dei disturbi dell’umore
Fattori stressanti
Fattori genetici
Numero di geni
CAD
• Fattori pre-natali
• Sviluppo post-natale
Numero di geni
CNS
Distribuzione cromosomica
dei geni candidati
25
20
• Privazioni
15
Y
10
5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12
13 14
15
16
17
18
19 20
21
22
X
• Abusi
• Guerra
• Dolore
• Alimenti
• Malattie
• Farmaci
Disturbi della sfera emozionale,
affettiva e cognitiva
Post-natali
Adolescenza
Maturità
Senescenza
Una relazione circolare?
GENI
FARMACI
DEPRESSIONE
health
disease
EMOZIONI
FARMACI
DOLORE
AMBIENTE
Circuiti neuronali della depressione
GABA
• NEOCORTECCIA
e IPPOCAMPO
– Cognitività
– Memoria
– Suicidio
• STRIATO,
AMIGDALA,
ACCUMBENS
– Anedonia
– Ansia
– Ridotta
motivazione
• IPOTALAMO
– Sonno
– Appetito
Glutammato
Dopamina
Peptidi
NE/5HT
Correlati funzionali e cognitivi
dell’attivazione NA e 5-HT
Noradrenalina
Attenzione
Motivazione
Energia
Ansia
Irritabilità
Umore
Emotività
Funzioni Cognitive
Serotonina
Impulsività
Reazione suicidaria
Sonno
Appetito
Funzioni sessuali
Aggressività
Neurotrasmettitori monoaminergici
e comportamento
Dopamina
soddisfazione interesse
motivazione
attenzione
umore
piacere
Noradrenalina
attenzione
energia
ansia
Serotonina
ossessioni
compulsioni
Vie noradrenergiche
Cognitività
Corteccia frontale
Umore
Locus coeruleus
Energia,
agitazione,
emotività
Limbico
Cervelletto
Tronco e vasi
Pressione
arteriosa
Vescica
Cuore
Ritenzione urinaria
Tachicardia
Motricità
(tremori)
VIE SEROTONINERGICHE
Gangli della base
Acatisia/agitazion
e
compulsioni
Neocortex
umore
Talamo
Ippocampo
Aree limbiche
umore
ansia
panico
nuclei
raphe
rostrale
nuclei
raphe caudale
Nuclei
cerebellar
i
Corteccia
olfattoria e
entorinale
Ipotalamo
comportamento
alimentare e
sessuale
Vasi
vasocostrizione
vasodilatazione
Tronco
cerebrale
sonno
nausea, vomito
Midollo spinale
orgasmo
dolore
Intestino
motilità
Raphe
PFC
5-HT
Talamo
Locus
Coeruleus
NE
Ipotalamo
. .. .
.
.
.
.
. . ..
.. .
.
Amigdala
CRH
GABA/BDZ
GLU
Ippocampo
Le vie dopaminergiche
Gangli
della Base
Nucleo
accumbens
Substantia
nigra
a
c
b
Ipotalamo
d
Tegmento
A: via nigro striatale
B: via meso-limbica
C: via meso-corticale
D: via tubero-infundibolare
Vie dopaminergiche e sintomi depressivi
Calo dell’energia
fisica, ritardo
Calo
Corteccia dell’energia
prefrontale mentale
affaticamento
Striato
Sostanza
nera
Nucleo
accumbens
Area Ventrale
Tegmentale
Perdita di
interesse
Calo del
piacere
Nutt D et a J Psychopharmacol, 21: 461-471, 2007
Afferent pain pathways
VIE MONOAMINERGICHE E RECETTORI DEGLI OPPIACEI
Interazioni funzionali tra i recettori per gli oppioidi
e i sistemi monoaminergici
Schematic illustration of pain–pleasure
inhibition
Recettori per gli oppioidi:Non solo ricompensa
Identificazione di enteramina e serotonina
come 5-idrossitriptamina
Erspamer V, Vialli M
Ricerche sul secreto delle cellule enterocromaffini
Boll d Soc Med-Chir Pavia 51: 357-363, 1937
Rapport MM, Green AA, Page IH
Partial purification of the vasoconstrictor in beef serum
J Biol Chem 174: 735-738, 1948
Rapport MM
Serum vasoconstrictor (serotonin). The presence of
creatinine in the complex: A proposed structure of the
vasoconstrictor principle
J Biol Chem 180: 961-969, 1949
Erspamer V, Asero B
Identification of enteramine, specific hormone of enterochromaffin cells,
as 5-hydroxytryptamine
Nature 169: 800-801, 1952
La serotonina è un neurotrasmettitore
Dählstrom and Fuxe, Acta Physiol Scand 6:1-55, 1964
5-HT
MAO
5-HIAA
Triptofano
trasportatore
5-HT
5-HT
5-HTP
TpH
AADC
5-HT
rilascio 5-HT
recettori 5HT
BIOSINTESI SEROTONINA
21
Recettori della
serotonina
5-HT2A
5-HT2C
5-HT2B
5-HT1B
14 sottotipi recettoriali,
ognuno codificato da geni
5-HT1D
diversi
5-ht1e
13 recettori appartengono
alla superfamiglia dei
recettori accoppiati alle
5-HT1F
proteine G
30 diversi prodotti proteici
derivano dallo splicing
alternativo di vari sottotipi
5-HT1A
5-ht5a
5-ht5b
5-HT7
5-HT4
5-HT6
5-HT3
TERMINALE SEROTONINERGICO
Effetto Acuto dei farmaci antidepressivi
MAOI, RIMA
TCA, SSRIs,
SNRIs, NRIs, NDRIs
NT catabolism
Presynaptic
receptors
Reuptake
settimane di trattamento
8
6
4
2
0
Effetti sinaptici
(ore/giorni)
2 antagonists
Increased synaptic
concentration of
neurotransmitters
Receptor
G protein
Effector
Effetti collaterali
(ore/giorni)
Effetti terapeutici
4-6 settimane
Ipotesi aminergica della depressione
• La depressione sarebbe causata da una carenza di
neurotrasmettitori monoaminergici
– serotonina
– noradrenalina
– dopamina
• L’inibizione del metabolismo o il blocco della
ricaptazione di 5HT e/o NE e il conseguente
aumento della loro concentrazione sinaptica
migliorano i sintomi della depressione
• Una deplezione di neurotrasmettitori può indurre
uno stato depressivo
Ipotesi aminergica della depressione
normale
depresso
trattato
Studi di deplezione
La deplezione di serotonina, con una dieta priva di
triptofano, annulla la risposta antidepressiva agli SSRI, ma
non alla desipramina.
La deplezione di noradrenalina, dopo somministrazione di metil-p-tirosina, annulla la risposta antidepressiva alla
desipramina,
ma non agli SSRI.
La deplezione di serotonina produce sintomi depressivi in
pazienti con storia pregressa di depressione, ma non in
volontari sani.
La deplezione di serotonina produce sintomi depressivi in
volontari sani portatori del genotipo s/s del 5HTTLPR.
Polimorfismi del gene 5-HTT
Variazione genetica del 5-HTT e
risposta dell’amigdala nell’uomo
…“Individuals carrying the s variant of the
5-HTTLPR exhibit an increased amygdala
response to fearful stimuli when compared to
those carrying the l variant”…
5
4
3
2
1
0
First Cohort
(n = 14)
T value
Second Cohort
(n = 14)
% BOLD fMRI signal change
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
s group
l group
5-HTT genotype
Modificata da: Hariri AR, et al., 2002-2005
Polimorfismi del gene 5-HTT
35
30
25
20
15
10
5
0
“l” genotype
(n = 264)
0
1
2
35
30
25
20
15
10
5
0
3
4+
“s” genotype
(n = 581)
0
1
2
3
4+
Polimorfismi del gene 5-HTT
Polimorfismo del gene 5HTT e risposta agli SSRI
I pazienti portatori dell’allele L sono
caratterizzati da una migliore risposta
agli SSRI, rispetto ai portatori dell’allele
S, i quali mostrano una peggiore
risposta e una maggiore frequenza di
effetti indesiderati.
RISPOSTA
Serretti et al., Molecular Psychiatry, 2007
Cambiamenti sintomatologici
durante il trattamento con fluvoxamina
40
Punteggio medio HDRS
35
30
25
SS
LS
LL
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
Settimane di trattamento
7
Da Lerer B., Pharmacogenetic of Psychotropic drugs, Cambridge University Press
Polimorfismi del gene 5-HTT
TRAMADOLO
UN PRECURSORE
PER TANTE VIE
CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO
Serotonina
Triptofano
IDO
(indoleamina 2,3-diossigenasi)
Chinurenina
Passa la barriera
CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO
Triptofano
IDO
(indoleamina 2,3-diossigenasi)
KMO
(chinurenina-3
monoossigenasi)
Agonista
NMDA
3-OHChinurenina
Acido
Chinolinico
Neurodegenerazione
Chinurenina
Acido
chinurenico
Antagonista
NMDA
Neuroprotezione
CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO
Triptofano
IDO
LPS IFN-γ
KMO
(chinurenina-3
monoossigenasi)
LPS
IFN-γ
3-OHChinurenina
Chinurenina
Acido
chinurenico
Agonista
NMDA
Acido Chinolinico
Neurodegenerazione
Neuroprotezione
CATABOLISMO DEL TRIPTOFANO
Triptofano
IL-4
KMO
(chinurenina-3
monoossigenasi)
3-OHChinurenina
Acido
Chinolinico
IDO
(indoleamina 2,3-diossigenasi)
Chinurenina
IL-4
Acido chinurenico
Neurodegenerazione
Neuroprotezione
Kinurenina:
tra eccitotossicità e disfunzione cognitiva
Effetti del glutammato sulla plasticità
Proliferazione e maturazione
neuronale
FATTORI
NEUROTROFICI
Mantenimento e
sopravvivenza neuronale
Trofismo - Plasticità Cellulare
Glu
Glu
Glia
Glu
GABA
Glu
Fattori
trofici
Normale
Glu
Glu
Glia
Glu
Glu
Glu
Stimoli
proinfiammatori
Glu
Glu
Fattori
trofici
GABA
Patologia Mentale
IL SISTEMA DELLE CHINURENINE INFLUENZA LA
FUNZIONALITA’ DELLE VIE DOLORIFICHE
Neuro-immune crosstalk
SISTEMA
IMMUNITARIO
SISTEMA NERVOSO
CENTRALE
Infiammazione
(Citochine)
INFIAMMAZIONE E DOLORE CRONICO
Citochine e cervello
STRESS
INFEZIONI
CITOCHINE
DANNO TISSUTALE
PATOLOGIE
CRONICHE
– Metabolismo Neurotrasmettitori
– Attività Neuroendocrina
(attivazione asse HPA)
– Plasticità sinaptica
– Circuiti neuronali coinvolti nel
controllo dell’umore
– Motivazione
– Attività Locomotoria
– Ansia e paura
Asse HPA e Depressione
Corteccia GR
Ippocampo
MR
GR
+
GR
GR
GR
Difettoso
feed-back
CRH/APV
Ipofisi
anteriore
GR
ACTH
Surrene
Cortisolo
- --
Interazioni Stress-Sistema Immune e
Depressione
Effetti dello stress sulle strutture
ippocampali
STRESS
Ipotalamo
Ippocampo
CRF
CRF
Ipofisi
BDNF
Neurogenesi
ACTH
Glucocorticoidi
Cortisolo
Surreni
BDNF e disturbi
dell’umore
•
I farmaci antidepressivi (triciclici, SSRI, IMAO) e il litio
 l’espressione del BDNF nell’ippocampo dell’animale da
esperimento
•
 di BDNF indotto dagli antidepressivi ostacola il danno
neuronale indotto dallo stress cronico o
dall’ipercortisolismo nell’ippocampo di ratto
•
la somministrazione i.c.v. di BDNF ha azione antidepressiva
in modelli animali
•
I pazienti depressi hanno  livelli plasmatici di BDNF che
sono inversamente correlati con la gravità della
sintomatologia depressiva
•
I pazienti depressi trattati con antidepressivi presentano
livelli ippocampali di BDNF più elevati rispetto a quelli dei
soggetti depressi non trattati (rilievi autoptici)
La fine di un dogma
Il cervello umano
conserva due
principali aree
neurogenetiche
Neuroscientist 2009; 15; 20
Funzioni ippocampali
e regolazione della neurogenesi
Regolazione della
funzione dell’asse
HPA
CA1
IPPOCAMPO
CA3
CE
GD
Memoria episodica
e dichiarativa;
memoria
contestuale
memoria spaziale
CE
Fattori che stimolano la
neurogenesi:
Ambiente arricchito
Esercizio
Apprendimento ippocampale
Estrogeni
Farmaci antidepressivi,
 elettroshock
Litio
Rolipram
Fattori che inibiscono la
neurogenesi:
SCG
ZSG
ILO
CA3
Proliferazion
e
Progenitor
i neuronali
fm
Migrazione & Differenziamento
Cellule
neonate
Neuroni
immaturi
Integrazion
e
Neuroni
maturi
Stress
Glucocorticoidi
Età
Oppioidi
Aminoacidi eccitatori
Infiammazione
DOLORE CRONICO
Ipotesi neurotrofica della depressione
Normal state
CREB
Sistema
immune
BDNF
BDNF
BDNF
Monoamines
Glutamate
Other signals
PAIN
Treated state
Depressed state
BDNF
Monoamines
Glutamate
Other signals
CREB
Glucocorticoids
BDNF
CREB
BDNF
Monoamines
Glutamate
Other signals
PERCHE’ TRATTARE
GENI
FARMACI
DEPRESSIONE
health
disease
EMOZIONI
FARMACI
DOLORE
AMBIENTE
Catabolismo della Dopamina
CLASSI DI RECETTORI PER I
PEPTIDI OPPIOIDI
m m1 m2 m3
d d1 d2
k k1 k2 k3
ORL1
Omologia delle sequenze
nucleotidiche dei mRNA del 60%
APPARTENGONO ALLA SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI
ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G: principalmente Gi/o sensibili e
non sensibili alla PTX che inibiscono la AC
Tab. Riassunto delle risposte cliniche prodotte dagli oppioidi analgesici
Farmaco
Analgesia
Buprenorfina
Butorfanolo
Codeina
Destropropoxifene
Eroina
Idromorfone
Levorfanolo
Petidina
Metadone
Morfina
Nalbufina
Oxicodone
Oximorfone
Pentazocina
++/+++
++/+++
+
+
+++
+++
+++
++/+++
+++
+++
++/+++
++
+++
++/+++
Antitosse
+/++
++
++
++
++
++
++
+
-
Stipsi
+
+/++
+/+++
++
++
+/++
+++
+/++
++
+/-
Depressione Respiratoria
++/+++
++/+++
+
+
+++
+++
+++
+++
+++
+++
++/+++
++
+++
++/+++
Capacità di abuso
+/+/-
+/+
++++
+++
+++
++
++
+++
+/+++
+++
+
++++: effetto massimo; +: effetto debole, +/-: effetto
molto debole
Dal DNA al fenotipo
Geni
Eventi stressanti
Psicopatologia
Sviluppo
Fenotipo
Vulnerabilità
Ambiente
Supporto sociale
Fisiopatologia
(sistema immunitario,
metabolico, cardiovascolare)
(depressione, ansia, PTSD,
abuso di sostanze, schizofrenia)
(Mal)-adattamento a lungo termine
Modificata da: Heim C, et al., 2001
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