GUERRA E PACE - I.C. Monte Zebio

CERVELLO ED APPARATO
ENDOCRINO
IRPPI - Sabato 22 marzo 2014
Cervello ed apparato endocrino
Ritmi biologici
cicli di vita
naturali che
aiutano a guidare
i nostri livelli di
consapevolezza
ed i nostri
comportamenti.
Cervello ed apparato endocrino
Cicli annuali
Stati d’animo che influenzano gli stati d’animo, appetito, cicli
del sonno, produzione di colesterolo, ormoni tiroidei ecc.
Cicli di 28 giorni
Ciclo mestruale
Cicli di 90 minuti
Ciclo del Sonno
Cicli di 24 ore
Ciclo giornaliero dei livelli di vigilanza, ormoni come il
cortisolo ed ancora quelli tiroidei, temperatura corporea.
Cervello ed apparato endocrino
Cicli di 24 ore
Picco di agilità mentale
Nadir di agilità mentale
alle 9:00 e alle 21:00
alle 3:00 e alle 15:00
Picco di forza fisica
alle 11:00 e alle 19:00
Picco sensibilità al dolore
alle 3:00 e alle 17:00
Picco di Sonnolenza
alle 3:00 e alle 15:00
Cervello ed apparato endocrino
• Ritmi circadiani
I. Temperatura corporea
II. Livelli ormonali circolanti
III. Ritmo sonno/veglia
Oppure:
Il sonno come adattamento evolutivo
Cervello ed apparato endocrino
Dato che l'orologio circadiano nella maggior parte degli uomini ha una lunghezza naturale di poco più
di 24 ore, l'orologio deve essere reimpostato in base alla lunghezza del giorno LUCE/BUIO nel nostro
ambiente.
Il segnale che sincronizza l'orologio biologico interno al ciclo ambientale è la luce.
I fotorecettori della retina trasmettono la luce all'ipotalamo che sincronizza i nostri orologi biologici
per tenerci in linea con il mondo.
Cervello ed apparato endocrino
JET LAG: è il risultato dell'incapacità del nostro orologio circadiano di regolarci rapidamente ai
cambiamenti di luce che provengono da una veloce variazione di fuso orario.
Il Jet lag produce un certo numero di effetti indesiderati:
SONNO SCARSAMENTE EFFICIENTE
SONNOLENZA
PERDITA DI CONCENTRAZIONE
RIDOTTO CONTROLLO MOTORIO
RIFLESSI RALLENTATI
NAUSEA
IRRITABILITÀ
L’intero organismo è “in conflitto”, poiché cerca di essere attivo durante la notte biologica del cervello.
Infatti, l'orologio biologico è ancora impostato sul fuso orario originale.
Tutti i ritmi sono sincronizzati (non solo il dormire, ma anche la fame, la temperatura, ecc).
Un viaggio verso est provoca in genere un Jet lag più grave rispetto ad un
viaggio verso ovest, perché viaggiando verso est ci si chiede di accorciare il
nostro giorno e di adeguarsi alle indicazioni di tempo che si verificano prima che
il nostro orologio biologico si sia abituato al cambiamento.
Cervello ed apparato endocrino
Multiple neural mechanisms are involved in producing and maintaining circadian rhythms of sleep
A tiny structure in the brain called the pineal gland secretes melatonin, a hormone that travels through
the bloodstream and affects various receptors in both the body and the brain
The biological clock signals
the pineal gland to secrete
melatonin, which affects
bodily states related to being
tired.
Cervello ed apparato endocrino
Melatonin.
Adrenal Hormones (Cortisol, epinephrine, and norepinephrine)
Sex Hormones (Androgens, estrogens, and progesterone)
Cervello ed apparato endocrino
Questo è un altro problema che può comparire con il nostro ritmo circadiano.
Rimanendo svegli a lungo e dormendo una o due ore più tardi del solito nei fine settimana, diamo ai nostri orologi
biologici diversi input che spingono verso una fase notturna ritardata.
Mantenendo un orario del sonno notturno alterato durante il fine settimana, il nostro orologio interno si sposta due ore
o più oltre il nostro programma dei giorni feriali.
Quando la sveglia suona alle 6:30 il lunedi, l'orologio interno del nostro corpo è ora impostato per le 4:30 o prima.
Monday morning
blues
Cervello ed apparato endocrino
Seasonal affective disorder (SAD)
In autunno, abbiamo la perdita di un’ora di luce (ora legale – portare indietro l’orologio di 1
ora) e un accorciamento del giorno.
Quando l'inverno avanza, la lunghezza del giorno diventa ancora più corta.
Durante questo periodo di giornate brevi e di notti più lunghe, alcune persone sviluppano
sintomi simili al jet-lag, ma più gravi.
Questi sintomi comprendono:
DIMINUZIONE DELL'APPETITO
PERDITA DI CONCENTRAZIONE E DI ATTENZIONE
MANCANZA DI ENERGIA
SENTIMENTI DI DEPRESSIONE E DISPERAZIONE
SONNOLENZA ECCESSIVA
Troppo poca luce raggiunge l'orologio biologico nell'ipotalamo e sembrerebbe causare una
forma di depressione.
Si ritiene che l'orologio interno degli individui che soffrono di SAD sia fuori
fase.
I loro corpi producono ormoni che favoriscono lo stato di veglia (per
esempio il cortisolo) a tarda notte e poi melatonina fino a mezzogiorno.
Questo si traduce nel non riuscire a dormire fino a mezzanotte e poi non
essere in grado di svegliarsi fino a tardi nella mattinata o oltre.
E‘ stato riscontrato che i tempi (l’orario) di esposizione alla luce, piuttosto
che la quantità di esposizione alla luce, possono avere una maggiore
influenza sui ritmi circadiani, e sui sintomi del SAD.
Mapping the Brain
Lesion method.
Electroencephalogram (EEG).
Transcranial magnetic stimulation (TMS).
Positron-Emission tomography (PET).
Magnetic resonance imaging (MRI).
Mapping the Brain
Lesioning
Involves damaging and removing sections of brain in
animals, then observing their effects.
Transcranial magnetic stimulated (TMS)
Stimulates brain cells using a powerful magnetic field
produced by a wire coil placed on the head.
Can be used to temporarily inactivate neural circuits.
Electroencephalogram (EEG)
A recording of neural
activity detected
by electrodes.
Electroencephalogram (EEG)
Positron Emission Tomography (PET)
A method for analyzing biochemical activity in the brain,
using injections of a glucose-like substance containing a
radioactive element.
Active areas have
increased blood
flow.
Sensors detect
radioactivity.
Different tasks show
distinct activity
patterns.
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
Method for studying body
and brain tissue.
Magnetic fields align
certain ions and
compounds
When field is removed,
these molecules release
energy as radio waves
Computer calculates tissue
density from radio
waves.
Provides clear, 3D images.
The Endocrine System
Endocrine glands
release hormones into
the bloodstream.
Hormones regulate
growth, metabolism,
sexual development
and behavior, and
other functions.
IPOTALAMO
Localizzazione dell’ipotalamo e dell’ipofisi.
L’ipotalamo costituisce la parete del terzo ventricolo e giace sotto il
talamo dorsale.
Integra le risposte viscerali e somatiche conformemente alla
necessità del cervello.
Regola attività SNA e composizione ormonale nel circolo ematico
L’ipotalamo regola La temperatura corporea e le sostanze chimiche
disciolte nel sangue in uno stretto intervallo di valori in risposta a
modificazioni dell’ambiente esterno.
È un regolatore di mantenimento dell’ ambiente interno nell’ambito
di una stretta gamma di valori fisiologici.
STRUTTURA E CONNESSIONI DELL’IPOTALAMO
Ciascun lato dell’ipotalamo può essere diviso in tre zone: laterale,
mediale, e periventricolare, la quale riceve la maggior parte delle sue
afferenze dalle altre due, al cui interno vi sono vari neuroni:
Nucleo soprachiasmatico (NSC), che
sincronizza i ritmi circadiani con il ciclo
giornaliero di luce-buio.
Altre cellule della zona periventricolare
controllano il SNA, e regolano l’efflusso
dell’innervazione simpatica e parasimpatica
degli organi viscerali.
Neuroni neurosecretori inviano i loro assoni
sino al peduncolo ipofisario.
L’IPOFISI è sospesa sotto la base del cervello ed è sostenuta da una concavità
ossea del cranio. Presenta due lobi, uno posteriore ed uno anteriore. L’ipotalamo
controlla i due lobi in modi diversi
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE
Neuroni neurosecretori magnocellulari
sono le più grandi cellule neurosecretrici dell’ipotalamo, inviano i loro assoni
intorno al chiasma ottico, giù verso il peduncolo ipofisario e dentro il lobo
posteriore.
Le sostanze rilasciate nel sangue dai neuroni sono denominate
NEURORMONI.
Le cellule neurosecretrici magnocellulari rilasciano due tipi di neurormoni nel
flusso sanguigno:
OSSITOCINA, rilasciata durante la fase finale del parto, provoca le
contrazioni uterine e facilita l’espulsione del nascituro. Stimola anche
l’eiezione di latte dalle ghiandole mammarie.
VASOPRESSINA, chiamata anche ormone antidiuretico (ADH), regola il
corretto volume e la concentrazione salina del sangue.
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE
Nei mammiferi si parla di fenomeni di apprendimento precoce di tipo imprinting.
Non identificata un’area “imprinting-specifica”.
Il riconoscimento della madre si basa soprattutto su stimoli olfattivi.
Lo sviluppo dell’attaccamento alla madre è su base olfattiva nel ratto. Si basa su
cambiamenti neurali a livello del bulbo olfattivo.
Tali cambiamenti si osservano a seguito di presentazione di un odore legato al nido
(naturale o artificiale).
Il neurotrasmettitore noradrenalina ha un ruolo
centrale in questi processi
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI POSTERIORE
OSSITOCINA
Ruolo cruciale svolto da questo ormone
nella formazione di quello speciale legame
tra madre e figlio, così cruciale per la
sopravvivenza dei piccoli in molte specie
animali. Tuttavia non tutte le cellule
rispondono all´ ossitocina, ma solo quelle
che presentano particolari “recettori” per
l´ormone.
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE
Il lobo anteriore dell’ipofisi è una ghiandola (sotto il controllo dei
neurosecretori parvocellulari, zona periventricolare), le cui cellule secernono
un’ampia gamma di ormoni ipofiso-tropici, che regolano le secrezioni di altre
ghiandole del corpo.
Gli ormoni ipofisari agiscono su:
Gonadi - tiroide - ghiandole surrenali - ghiandole mammarie
Gli ormoni dell’ipofisi anteriore sono:
FSH – LH – TSH – ACTH – GH – PROLATTINA
CONTROLLO IPOTALAMICO DELL’IPOFISI ANTERIORE - 2
La regolazione ipotalamica dell’omeostasi inizia dalla trasduzione
sensoriale.
In generale, la risposta ha tre componenti:
1. Risposta umorale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali sensoriali
stimolando o inibendo il rilascio degli ormoni.
2. Risposta motoria viscerale: i neuroni ipotalamici rispondono ai segnali
sensoriali regolando l’equilibrio dell’attività simpatica e parasimpatica
del sistema nervoso autonomo (SNA).
3. Risposta somatica: i neuroni ipotalamici, rispondono ai segnali
sensoriali inducendo una risposta comportamentale motoria somatica
appropriata.
ORMONI TIROIDEI
Sono la tiroxina e la triodotironina. T3, T4 - FT3 , FT4
Sono prodotti dalla tiroide, ghiandola che si trova nella parte
anteriore del collo, al di sotto del pomo d’Adamo. Essa è
coinvolta in tutte le funzioni corporee, dalla crescita al ritmo
cardiaco, dalla forza muscolare alle condizioni della pelle.
All’ipertiroidismo, ossia l’eccessivo funzionamento della tiroide,
sono collegati disturbi come perdita di peso, insonnia, ansia,
irritabilità, aumento dell’appetito.
All’ipotiroidismo, ossia una bassa produzione di ormoni, sono
collegati disturbi come stitichezza, aumento ponderale, anomalie
del ciclo mestruale e, a volte, anemia.
ORMONI DELL’AZIONE
Sono l’ADRENALINA e la NORADRENALINA
prodotti dalle ghiandole surrenali.
Preparano l’organismo ad affrontare una situazione di
emergenza fisica o emotiva. Infatti determinano un
aumento della pressione e del battito cardiaco per
cui la respirazione migliora ed il sangue si concentra
nei muscoli (sforzo fisico – stato di paura ).
ORMONE DELLO STRESS
Si chiama CORTISOLO ed è elaborato dalla corteccia delle
ghiandole surrenali.
Aumenta la concentrazione di glucosio nel sangue.
Si riversa nel sangue quando l’organismo è “sotto stress”,
utile in primo momento perché ci rende più lucidi.
Indebolisce le difese immunitarie; in medicina viene
utilizzato a scopo antiinfiammatorio sotto forma di
cortisone per arginare le reazioni immunitarie.
ORMONE DEL PIACERE
La DOPAMINA è un neurotrasmettitore prodotto dal
cervello. Lavora nel sistema limbico, un circuito
nervoso molto particolare che svolge la funzione di
farci provare piacere quando facciamo qualcosa come
mangiare, bere o quando ci innamoriamo.
Le droghe determinano un aumento di tale ormone nel
cervello per cui creano dipendenza.
La carenza di DOPAMINA causa il morbo di Parkinson.
ORMONI SESSUALI
Sono gli ESTROGENI (prodotti dalle ovaie) per le donne ed il
TESTOSTERONE (prodotto dai testicoli) per l’uomo.
Determinano la maturazione sessuale maschile e femminile.
Il TESTOSTERONE (presente anche in parte nelle femmine)
provoca la crescita di peli ed agisce sulle ossa ed i muscoli
rendendoli più potenti, oltre a variare il tono di voce.
Gli ESTROGENI favoriscono le trasformazioni fisiche della donna,
sono indispensabili per la fertilità, ma anche per la salute delle
ossa e dell’apparato cardio-circolatorio.
ORMONE DELLA CRESCITA GH
• Il GH (Growth hormone) è l’ ormone della crescita.
• Viene sintetizzato dall’ipofisi
• E’ un ormone essenziale per la salute globale dell’organismo
e, come farmaco, cura il nanismo e altre patologie come la
denutrizione in seguito ad interventi chirurgici o gravi
ustioni o la S. di Prader Willy
• Ha acceso anche delle speranze come ormone
antinvecchiamento
ORMONI DELLA FAME
Sono la LEPTINA e la GRELINA, scoperti
recentemente.
La LEPTINA è prodotta dalle cellule del tessuto adiposo,
che segnalano al cervello il loro stato di sazietà per cui
se tale ormone risulta presente in alta concentrazione
nel sangue diminuisce lo stimolo della fame.
La GRELINA, invece, è prodotta dallo stomaco quando
è vuoto e, quindi, agisce stimolando l’appetito.
Cervello ed apparato endocrino
Attualmente , si definisce ormone qualsiasi messaggero chimico in grado di
provocare una specifica reazione.
Come accade per i neurotrasmettitori del sistema nervoso, ogni cellula possiede per
un determinato ormone solo un tipo di recettore ma ad ogni ormone corrispondono
più recettori specifici , che determinano l’attività in base al recettore che lo lega.
Ad esempio l’adrenalina aumenta l'irrorazione della muscolatura scheletrica e la
riduce a livello cutaneo e del tratto gastrointestinale.
Gli ormoni non hanno esclusivamente effetti di stimolo, ma rappresentano sofisticati
informatori fra le cellule. Vengono prodotti dalle ghiandole endocrine e da numerosi
altri organi oppure da cellule specializzate.
Lo stesso cervello è un organo endocrino ed anche le cellule immunitarie producono
ormoni in grande varietà.
Di primaria importanza sono gli ormoni ipotalamici, piccoli peptidi chiamati “fattori
di rilascio” (releasing factors, RF, o releasing hormones, RH) che stimolano la parte
anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi) a produrre vari ormoni.
L’ipotalamo presenta un fondamentale doppio legame con l’ipofisi: di tipo strutturale,
costituendo la neuroipofisi, e di tipo “umorale”, ovvero tramite ormoni, con
l’adenoipofisi.
Ciò fa dell'ipotalamo una struttura appartenente sia al sistema nervoso che a quello
endocrino con caratteristiche e funzioni tali da farla ritenere la più efficace struttura
organica in grado di funzionare da trasduttore psiche-soma.
BRAIN-ENDOCRINE-STRESS
THE HPA AXIS
HPA axis
IPOTALAMO
PVN
-ve
CRF
Anterior
IPOFISI
Pituitary
ACTH
Adrenal
Gland
Cortisol
-ve
CRF
Regulates basal and stress-induced release of pituitary
ACTH
Detected in cerebral cortex, hypothalamus, anterior
pituitary, adrenal glands, testis, ovary, gut, heart, and
lungs
Three homologus neuropeptides Urcortin I, Urcortin II,
and Urcortin III
CRF gene expression can be altered (catecholamines,
serotonin, cytokines, glucocorticoids)
CRF-continued
CRF R1
Corticotrophs of the anterior pituitary
Mediates actions of the HPA axis and anxiety-related behavior
CRF R2
Brain and periphery
Regulation of feeding behavior and cardiovascular function
POMC
Proopiomelanocortin (POMC)
Binding of CRF with CRF R1 on corticotrophs
Simulation of POMC mRNA synthesis
ACTH release
ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS
(CORTISOLO)
Two receptors
Mineralocorticoid receptors
Hippocampus and sensory and motor nuclei outside the hypothalamus
Regulation of basal expression of ACTH, CRF and AVP
Glucocorticoid receptors
Hypothamic PVN, brainstem catecholaminergic
amygdala, hippocampus, pituitary
Termination of the HPA axis response to stress
cell
groups,
ACTIONS OF GLUCOCORTICOIDS
CORTISOLO
Fetal organ maturation (esp. lungs)
Metabolism (stimulates gluconeogenesis)
Immune system (anti-inflammatory,
immunosuppression)
Maintain vascular tone
REGULATORS OF THE
HPA AXIS
Cytokines (leukemia-inhibitory factor (LIF),
interleukin-6 (IL-6)
Stimulatory on POMC gene expression and ACTH
expression
Vasopressin (AVP)
Potentates the effects of CRF on ACTH release
Chronic stress
Noradrenaline
NEGATIVE FEED-BACK
Mediated by glucocorticoids at the level of the pituitary
and hypothalamus
Two phases
Rapid feedback (inhibition of CRF and ACTH release)
Delayed (down regulation of CRF and POMC gene
expression)
CIRCADIAN RHYTHMICITY
Supraoptic nucleus (SCN)
Peak glucocorticoids just before active period
CRF required
HPA AXIS
AND STRESS RESPONSE
Acute stress
Systemic and neurogenic
Short term, enhanced secretion of ACTH
and glucocorticoids
Immunological stress
Stimulation by inflammatory cytokines (IL1, IL-6, TNF-
HPA AXIS
AND STRESS RESPONSE
Repeated stress
Habituation
Chronic stress
SINDROME DI CUSHING E
DEPRESSIONE
Sindrome di Cushing : malattia endocrina dovuta a
eccesso di cortisolo (tumori del surrene o
dell’ipofisi)
Harvey Cushing descrisse la sindrome ….
… i sintomi psichiatrici sono parte
integrante
della sindrome….
Disfunzione affettiva, mania, disturbi di
ansia,
disfunzione cognitiva, idea suicidaria sono
presenti in molti pazienti con questa
sindrome.
La depressione è un sintomo comune nella
sindrome di Cushing.
FENOTIPO DELLA SINDROME DI CUSHING
Obesità,
ipotrofia
muscolare
Facies a luna piena
Gibbo
strie rubre
Acne ed irsutismo
Obesità viscerale
ipertensione arteriosa
IGT, diabete mellito
dislipidemia
aterosclerosi
↑ incidenza patologie CV
Disturbi ciclo/desiderio sessuale
irsutismo
acne
Insonnia, agitazione
labilità emotiva
depressione, euforia, psicosi
disturbi cognitivi
SINDROME DI CUSHING: CLASSIFICAZIONE
Sindrome di Cushing ACTH-dipendente
- Malattia di Cushing (adenoma ipofisario)
- Sindrome di Cushing da secrezione ectopica
(microcitoma polmonare, carcinoide bronchiale)
Sindrome di Cushing ACTH-indipendente
- Lesione surrenalica (adenoma, carcinoma)
Sindrome di Cushing iatrogena
- trattamento cronico con steroidi sintetici
Condizioni di iperattivazione “funzionale”
dell’asse HPA (o pseudo Cushing)
Invecchiamento
Obesità
Alcoolismo
Depressione
Eating disorders
INSUFFICIENZA SURRENALICA:
SINTOMI PSICHIATRICI
Sindrome da sofferenza cerebrale nel 5-20%
(disordine elettrolitico e disidratazione)
Alterazione memoria, Confusione  delirio  stupore  coma
Depressione nel 20-40%
Apatia
Povertà di pensiero e iniziativa
Astenia
Social withdrawal
Psicosi nel 20-40%
Irritabilità
Negativismo
Agitazione
Allucinazioni
Pensieri paranoidi
Postura bizzarra o catatonica
Disturbi percettivi: uditivi, tattili, gustativi e olfattivi
Il Disturbo psichico può manifestarsi precocemente e precedere i segni clinici classici della
malattia; solitamente regredisce dopo trattamento sostitutivo surrenalico ma può persistere
anche per mesi dopo il trattamento (sia di tipo chirurgico che medico).
Sindrome di Cushing
Depressione
EVIDENZE
La depressione è caratterizzata da una iperattività
dell’ asse HPA che rispecchia la risposta
neuroendocrina allo stress.
Da oltre 40 anni innumerevoli studi riportano una
condizione di ipercortisolismo nella depressione
I farmaci antidepressivi riducono
l’attività dell’asse HPA e lo loro efficacia
si associa a tale effetto endocrino.
STRESS
Risposta dell’individuo ad una
modificazione ambientale
intesa come minaccia
all’integrità psicologica o fisiologica
dell’individuo
ATTIVAZIONE
CATECOLAMINE
e ASSE HPA
STRESS = REAZIONE DI
ADATTAMENTO
LIMITATA NEL TEMPO
CON EFFETTI FINALI POSITIVI E
VANTAGGIOSI
DISTRESS = STRESS PROLUNGATO
CHE CONDUCE A EFFETTI FINALI
DANNOSI E SVANTAGGIOSI
L’iperattività dell’asse HPA nella
depressione
è epifenomeno del disturbo
psichiatrico
oppure è causa della depressione ?
Disfunzioni del Circuito dell’Umore
(depressione): Cause
Un dato rilevante, osservato nei soggetti affetti
da episodio depressivo maggiore, riguarda gli
alti livelli ematici di cortisolo, l’ormone
implicato nella risposta allo stress.
(Maletic et al., 2007)
Lo stress genera un rilascio di glucocorticoidi (cortisolo) e ormoni
per il rilascio di corticotropine, e di citochine pro-infiammatorie.
Nella depressione, l’interruzione della trasmissione serotoninergica,
noradrenergica e dopaminergica compromette il circuito di feedback
regolatorio che permette di interrompere la risposta allo stress.
Da un punto di vista sintomatologico, ciò si rifletterebbe nella percezione di
fatica, nell’inappetenza e nella perdita della libido, così come
nell’ipersensibilità al dolore.
TEORIA DELLA RESISTENZA
GLICOCORTICOIDE
… one of the primary features of the HPA axis hyperactivity is
reduced sensitivity to the inhibitory effects of the glucocorticoid
dexamethasone suppression test and the dexa-CRH test.
Because the effects of glucocorticoids are mediated by intracellular
receptors, including the GR receptor, a number of studies have
considered the possibility that the number and/or function of GRs
are reduced in depressed patients .
Biol Psychiatry 2001, 49:391-404
ORMONI TIROIDEI
EFFETTI SUL SNC
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Gli ormoni tiroidei giocano un ruolo
vitale nello sviluppo fetale e influenzano
i processi metabolici di tutti i tessuti
per tutto il corso della vita.
I principali ormoni tiroidei sono
tetraiodotironina (T4) e triiodotironina
(T3).
La tiroide è la sola fonte di produzione
della T4. Produce anche T3,
ma la maggior parte di T3 è prodotta
esternamente alla tiroide per
trasformazione
di T4 in T3.
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Modulano l’attività noradrenergica (aumento della
sintesi di noradrenalina, soprattutto nel locus
coeruleus, aumento dell’espressione dei recettori
alfa e beta adrenergici)
Modulano l’attività del sistema serotoninergico
(aumento livelli serotonina  influenza sul
comportamento affettivo/cognitivo
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Ruolo fondamentale nello sviluppo cerebrale:
regolano i processi associati alla differenziazione
cerebrale  crescita assonale e dendritica,
sinaptogenesi, migrazione neuronale e
mielinizzazione.
In assenza di ormoni tiroidei  alterazioni
qualitative e quantitative di neuroni (corteccia
cerebrale, corteccia visiva e uditiva, ippocampo e
cervelletto).
ORMONI TIROIDEI- EFFETTI SNC
Prevalenza disturbi dell’umore nell’ipotiroidismo: 50%
prevalenza disturbi dell’umore nell’ipertiroidismo: 28%
depressione clinica si manifesta nel 40% dei soggetti con
ipotiroidismo conclamato
nella popolazione psichiatrica la % di ipotiroidismo è 0.5-8%
nella depressione refrattaria : disfunzione tiroidea nel 50%
ORMONI TIROIDEI
E DEPRESSIONE
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Tiroxina (T4) normale o 
T4 si riduce con miglioramento depressione
… mentre una elevata T4 è anche un indicatore
favorevole di risposta ad antidepressivi
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
T3 normale o 
possibile effetto iponutrizione  sindrome da bassa T3
più spesso livelli circolanti di T3 normali accanto a T4
elevati : ipotesi di ridotta conversione T4 in T3 per ridotta
attività di enzimi “desiodasi” presenti anche nel cervello.
Situazione nel cervello simile (bassa T3 e alta T4 )
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Il TSH è il parametro più sensibile della funzione ipofisaria
Livelli  esprimono ipotiroidismo o attivazione centrale dell’asse
Livelli  esprimono ipertiroidismo o ipofunzione centrale
dell’asse
Nella depressione il TSH è normale o ridotto secondo alcuni
autori, mentre altri rilevano TSH appena elevato (comunque
inappropriatamente  rispetto ai livelli T4)
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Un gruppo italiano (Bartalena et al.) ha dimostrato
che, mentre nei soggetti sani il TSH ha un picco
notturno, nei depressi questo picco è ridotto o
assente
secondo questi autori, nella depressione c’è una
ipoattività centrale dell’asse
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Esiste una proteina che facilita il trasposto degli
ormoni tiroidei dal sangue al cervello.
È stato documentato che nella depressione questa
proteina è in quantità ridotta e può determinare
disponibilità ridotta di T4 nel cervello.
Ripercussione su 5HT (riduzione)
DEPRESSIONE
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-TIROIDE
Terapia combinata antidepressivi + T3 o T4 risulta efficace in:
1° episodio depressione
studi randomizzati, doppio cieco
depressione refrattaria
CONCLUSIONI
La maggior parte dei pz depressi ha livelli normali di T4, T3 e TSH,
ma evidenza di alterata funzione tiroidea che include:
a. T4 elevata rispetto a controlli anche se nel range di norma
b. risposta ridotta di TSH al TRH nel 25% , risposta esagerata nel
10%
c. livelli aumentati di anticorpi antitiroide nel 15% casi
d. concentrazione TRH aumentata nel liquido CR
Le alterazioni tiroidee anche se minime possono essere indotte da
alterazioni neuro-trasmettitoriali centrali (serotonina, NA) e, a loro
volta, la somministrazione di ormoni tiroidei può compensare tali
alterazioni (aumento sintesi serotonina e aumento recettori per NA)
Journal of Clinical Sleep Medicine, Vol. 8, No. 6, 2012
CASO CLINICO
Uomo 32 anni, caucasico
Portato in reparto d’urgenza con una storia di diversi giorni di intensa cefalea, stanchezza ed
allucinazioni (attaccato da pipistrelli).
Non aveva dormito da 6 giorni ed i familiari riferiscono una anamnesi positiva per insonnia, frequenti
risvegli, russamento negli ultimi mesi.
TSH 92,5 mIU/mL (v.n. 0,42-4,82 mIU/mL) alcuni giorni prima senza aver iniziato la terapia
sostitutiva.
Ha avuto una storia di non-Hodgkin, trattato con chemioterapia nei precedenti 4 anni e RT, in
remissione.
I farmaci assunti al momento del ricovero erano:
CETIRIZINA, FEXOFENADINA, ALPRAZOLAM.
L'esame fisico ha rivelato un maschio caucasico obeso (BMI 35,0 kg/m2 ).
Frequenza cardiaca 106, ampia circonferenza del collo (19 pollici) agitato,
comportamento belligerante.
Non segni di assunzione di alcool o sostanze illecite.
CASO CLINICO
Data la sua obesità , la scarsa qualità del sonno ed il russamento, è stata esguita una
polisonnografia.
Qwuesta ha consentito di rilevare un indice di apnea / ipopnea (AHI) di 61,5 (normale : < 5)
con indice di disagio respiratorio (RDI) di 96,5 (normale < 5), indicando una grave apnea
ostruttiva in sonno .
Una terapia con pressione continua positiva delle vie aeree – CPAP - è stato avviata con
successo.
È stato dimesso in buone condizioni dopo soli due giorni di degenza.
Ha iniziato la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei e non ha avuto eventi neuropsichiatrici
ricorrenti.
CASO CLINICO - CONCLUSIONI
La presentazione clinica di questo paziente è coerente con l’ipotesi di una
“mixedema madness” esacerbata da una coesistente grave OSAS.
I disturbi psicologici associati ad ipotiroidismo sono da tempo riconosciuti
dalla letteratura internazionale.
Che l’ipotiroidismo fosse associato a psicosi è infatti un dato ampiamente
riconosciuto in medicina; già nel 1888 il Committee on Myxedema of the
Clinical Society of London aveva postulato un legame tra i due aspetti
della salute.
Il termine “mixedema madness” è stato successivamente coniato da Asher
nel 1949.
Il 15 % dei pazienti con ipotiroidismo può essere esposto a psicosi.
ALTERAZIONI NEUROENDOCRINE
MINORI NELLA DEPRESSIONE
ASSE GH/IGF-I
 secrezione spontanea diurna ma assente il fisiologico aumento secretorio notturno. La riduzione della
secrezione notturna di GH persiste durante recupero da depressione  marker endocrino di mancata
guarigione ?
ridotta responsività agli stimoli classici (compreso GHRH) e risposte paradosse a GnRH e TRH
normali livelli circolanti di IGF-I
PROLATTINA
Normale secrezione spontanea
responsività a stimoli
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-GONADI
Secrezione spontanea FSH, LH normale
Normale risposta a GnRH
ORMONI
E IMMUNITÀ
IMMUNITÀ
Cortisolo e catecolamine
E’ ormai accertato che il cortisolo e le catecolamine - i prodotti della
reazione da stress – disregolano la bilancia immunitaria in
dipendenza dalla durata della risposta allo stress
Stress acuto  effetto stimolante sul SI  incremento della produzione
di anticorpi e proliferazione dei LT (cortisolo) e stimolazione dei
LB e delle cellule NK (catecolammine)
Stress cronico  il cortisolo – o prolungate terapie cortisoniche – e le
catecolamine  inibizione della risposta Th1 e dislocazione sul
profilo Th2
Il cortisolo ottiene questo effetto inducendo il rientro dei LT nella milza,
bloccando la produzione di citochine e inibendo l’attività delle
cellule NK, fino a sollecitare quella dei LT soppressori
IMMUNITÀ
CRH
E’ documentato l’effetto inibitorio di una sovrapproduzione di CRH sull’asse
gonadico, con alterazione della produzione di testosterone ed estradiolo  problemi
nella sfera sessuale e riproduttiva e alterazioni a livello del sistema immunitario, a
sua volta fortemente influenzato dagli ormoni sessuali
Prolattina
A concentrazioni fisiologiche, in presenza di IL-2, promuove l’attivazione delle
cellule NK e la crescita dei LT, cooperando alla differenziazione dei LT helper in
Th1. Ad alte concentrazioni, invece, sopprime l’attività delle cellule NK.
Melatonina
La quota di melatonina non sottoposta alle variazioni ritmiche nelle 24 ore (tono di
base di melatonina) ha una funzione di stimolo sul circuito Th1
ORMONI E
ALIMENTAZIONE
NEUROPEPTIDE Y
NPY has been associated with a number of physiologic
processes in the brain, including the regulation of energy
balance, memory and learning, and epilepsy.
The main effect is increased food intake and decreased
physical activity.
NPY is secreted by the hypothalamus, and, in addition to
increasing food intake, it increases the proportion of
energy stored as fat and blocks nociceptive signals to the
brain.
NPY also augments the vasoconstrictor effects of
noradrenergic neurons.
NEUROPEPTIDE Y
Un raro polimorfismo del gene codificante per NPY,
Leu7Pro, è stato associato ad elevate quantità di
colesterolo totale e LDL, specialmente nei pazienti con
obesità.
Tale polimorfismo, inoltre, è un marker per il rischio di
ipertensione ed arteriosclerosi.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
SEGNALI DI APPETITO:
tra i segnali di appetito troviamo la GRELINA, ormone prodotto dallo stomaco
prima dei pasti. La grelina si lega ai recettori presenti sui neuroni AgRP/Npy
attivandoli, antagonizzando così l’azione della leptina e dell’insulina.
SEGNALI DI SAZIETA’:
sono la LEPTINA e l’INSULINA prodotti rispettivamente dal tessuto adiposo e dal
pancreas, in quantità proporzionali alle riserve energetiche.
Questi si legano ai recettori presenti sui due set di neuroni, inibendo i neuroni
AgRP/Npy e stimolando quelli Pomc/Cart.
PYY3-36 è, invece, prodotto dalle cellule della mucosa intestinale dopo i pasti.
Infine vi sono altri due ormoni CCK, colicistochenina, e GLP-1, glucagone like
petpide 1, entrambi prodotti dall’intestino e dal duodeno. Questi stimolano il
nervo vago a livello locale; lo stimolo viene inviato al SNC nel nucleo del tratto
solitario, che fa sinapsi con i nuclei LHA e PVN, determinando una diminuzione
dell’assunzione di cibo.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
LEPTINA
Polipeptide di 167 aminoacidi della famiglia delle citochine.
Prodotto dal tessuto adiposo in particolare quello sottocutaneo addominale.
I livelli ematici circolanti sono circa proporzionali alla quantità di grasso corporeo: bassi nei
malnutriti (digiuno e perdita di peso), alti negli obesi (eccesso di alimenti e sovrappeso).
Il gene che l’esprime è detto OB e fu clonato per la prima volta a metà degli anni novanta; il
prodotto del gene OB fu detto leptina dal greco”leptos” che significa sottile infatti iniettato
nel topo provoca diminuzione del peso corporeo e della massa grassa.
Attiva un recettore della famiglia delle citochine, simile al recettore per l’interferone, GH,
ed eritropoietina il cui effetto è quello di generare una serie di reazioni a cascata che
attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione regola l’espressione del gene.
Circola nel sangue e serve come segnale metabolico di “energia sufficiente” e non di
“eccesso”.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
La ragione che spinge l’Uomo verso il cibo è il frutto di un complesso processo influenzato
da meccanismi intrinseci correlati allo stato di alternanza fra fame e sazietà (omeostasi
metabolica) e meccanismi estrinseci dettati dal richiamo soggettivo che il cibo è in grado di
destare in ciascuno di noi.
Le strutture nervose coinvolte nei meccanismi intrinseci sono: l’ipotalamo e l’insula; mentre
quelle coinvolte nei meccanismi estrinseci sono: l’amigdala che codifica l’aspetto
emozionale dello stimolo e la corteccia orbitofrontale che usa questa informazione per
guidare il comportamento secondo i bisogni dell’individuo.
Via omeostatica
L’attivazione della via POMC (propiomelancortina) – CART (fattore che regola la
trascrizione per cocaina ed anfetamina) mediante leptina ed insulina inibisce l’appetito e
aumenta il metabolismo, quindi aiuta a ridurre le scorte energetiche( anoressia). Questa
azione è controbilanciata dagli altri neuroni del nucleo arcuato che producono GABA e
neuropeptide Y che esercitano sui neuroni POMC un’azione inibitoria.
Via della ricompensa alimentare
Include neuroni dopaminergici che proiettano al VTA (area del tegmento ventrale) al nucleo
accubens, all’amigdala, all’ippocampo e alla corteccia prefrontale.
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
GRELINA
Polipeptide a 28 amino acidi.
Sintetizzato nelle cellule epiteliali del fundus dello stomaco, ma anche da rene, placenta, ipotalamo e
ipofisi. Le concentrazioni ematiche variano nell’arco della giornata:
aumentano a digiuno, calano dopo un pasto.
2 effetti riconosciuti (e forse altri)
Legandosi al recettore (scoperto nel 1999) favorisce la secrezione di GH esercitando un’azione
modulatoria: integrandosi con l’azione della somatostatina e con il fattore ipotalamico GHRH, regola la
secrezione dell’ormone - quando e quanto
Recentemente si è pensato che funzioni da regolatore dell’attività neuronale ipotalamica
promuovendo l’attività nutrizionale. E’ un regolatore dell’equilibrio energetico.
Aumenta la sensazione di fame agendo sui centri della fame ipotalamici: aumentano le concentrazioni
durante il digiuno, ed iniettato favorisce la sensazione di fame. Sopprime l’utlizzo del tessuto adiposo
(effetto paradosso). Potrebbe servire allo scopo di comunicare al cervello il livello energetico
dell’organismo E’ meno presente negli obesi. Negli anoressici di tipo nervoso è presente in quantità
superiori alla norma, e diminuisce all’aumentare del peso.
Sindrome di Pradel-Willi.
I pazienti sviluppano obesità associata ad un appetito vorace ed insaziabile. Alti livelli di grelina ( più
elevati rispetto a quelli di obesi di altro tipo)
GRELINA, LEPTINA, INSULINA
I neuroni primari producono due classi di neuropeptidi, che hanno come terget i
neuroni secondari :
Neuropeptidi anoressigenici:
prodotti dai neuroni Pomc/Cart, in seguito a segnali di sazietà, inibiscono
l’assunzione di cibo;sono rappresentati da: Cart (cocaina and anphetamine
ragulated transcript) chiamato così perché i suoi livelli aumentano in seguito ad
assunzione di cocaina e anfetamine e da α-MSH (melanocyte stimulating hormone)
deriva dal precursore Pomc in seguito al suo clivaggio post-traduzionale.
Neuropeptidi oressigenici:
prodotti dai neuroni Npy/AgRP, in seguito a segnali di fame, stimolano l’assunzione
di cibo; sono rappresentati da AgRP (agouti related protein)antagonista di α-MSH e
da Npy (neuropeptide y).
MODELLO “DUAL CENTER”
Stellar nel 1954, ipotizzò che nell’ipotalamo vi fossero due centri distinti
che regolano la fame e la sazietà e li chiamò:
“Feeding center”, costituito dal nucleo dell’ipotalamo laterale LHA, la sua
eliminazione causa l’anoressia e “Saziety center”, costituito dal nucleo
ventromediale VMN e dal nucleo paraventricolare PVN, la sua eliminazione
determina obesità.
Il modello è tuttora valido.
“Saziety center “
Il centro della sazietà è rappresentato dai nuclei VMN e PVN, i quali
esprimono due tipi di recettori, il recettore della melanocortina di tipo 4,
MC4R, e il recettore per il neuropeptide Y, Y1R.
Al primo si lega il neuropeptide α-MSH con funzione inibitoria e il
neuropetide AgRP, antagonista che si lega al recettore occupando il sito di
legame per α-MSH, impedendo così l’inibizione di questi neuroni. Questi
due neuropeptidi fanno parte del pathway della melanocortina.
Il legame di Npy al recettore Y1R disinibisce questi neuroni.
ALCUNE CONSIDERAZIONI
Nei soggetti obesi la leptina non è diminuita ma perde
efficacia
Sono i recettori ipotalamici per la leptina che perdono la
sensibilità e quindi sviluppano una resistenza alla
leptina come segnale
I livelli di leptina d’altra parte diminuiscono con la
perdita di massa grassa e questa variazione ha
dimostrato di essere un segnale più efficace
dell’aumento.
Quindi mentre livelli elevati di leptina che dovrebbero
indurre un comportamento di astinenza dal cibo
possono essere vanificati da uno stato di “leptinoresistenza”, livelli diminuiti di leptina segnalano
efficacemente che occorre mettere in atto un
comportamento di ricerca del cibo.
ALCUNE CONSIDERAZIONI - 2
Anche il sonno è capace di far variare il livello delle
molecole segnale che controllano la bilancia
energetica
Soggetti costretti a dormire solo 4 ore per due giorni di
seguito hanno avuto una sensibile riduzione di leptina
e un aumento del 28% della grelina, che regola la
fame in senso positivo
Quindi in chi dorme troppo poco aumenta la fame e
diminuisce il senso di sazietà
Sindrome Metabolica
(IDF Consensus WorldWide Definition, Berlino, Aprile 2005)
Obesità centrale ( m. > 94 cm ; f. > 80 cm )
+ 2 dei seguenti fattori
• Glicemia basale > 100 mg% o IGT
• P.A. > 130 / 85 mmHg
• TG > 160 mg %
• HDL-Colesterolo < 45 mg %
Ormoni e tessuto adiposo
Testosterone: riduce la dimensione degli adipociti promuovendo la lipolisi
Estrogeni: azione controversa (lipolitica? Lipogenetica? Ritenzione idrica)
Progesterone: determina un aumento sia del numero che del volume degli
adipociti nella parte bassa del corpo (fianchi, cosce, gambe)
Insulina: promuove la lipogenesi, inibisce la lipolisi ed è in grado di
accrescere sia le dimensioni che il numero degli adipociti
Ormoni tiroidei: ad alte dosi hanno effetto lipolitico per incremento della
spesa energetica
Catecolamine e GH: effetto lipolitico
Cortisolo: aumenta il volume degli adipociti nella parte centrale del corpo.
Funzionalità Tiroidea e Obesità
Non esistono differenze significative nei livelli circolanti di TSH, FT4, FT3
tra soggetti obesi e soggetti normopeso
Esiste una correlazione positiva tra Spesa Energetica basale (BMR), totale
24h (TEE), e livelli plasmatici di FT3
L’iperalimentazione provoca un incremento dei valori di T3 ma non di T4
La restrizione calorica e il digiuno comportano una riduzione di FT3
Nel soggetto obeso è raccomandabile uno screening iniziale della funzione
tiroidea con la sola determinazione del TSH, al fine di identificare le forme
subcliniche di iper e ipotiroidismo (AME – 2007)
TIPOLOGIA DEL SOGGETTO OBESO
IPERFAGIA PRANDIALE
ESALTATA SENSAZIONE DI FAME
STIMOLI EMOZIONALI DESTABILIZZANTI (emotional eating)
ANSIA / DEPRESSIONE ( CHO cravers, B.E.D.)
DIETA O TERAPIE INCONGRUE
SEDENTARIETA’ / IPOCINESIA
ENDOCRINOPATIE E INSULINORESISTENZA
TERAPIE PSICHIATRICHE (litio, triciclici, neurolettici, risperidone, etc
ENDOCRINOPATIE ASSOCIATE A OBESITA’
IPOTALAMO - IPOFISI - TIROIDE
Deficit Di GH
Ipotiroidismo Primitivo
Nanismo Di Laron
S.Prader-willy
Ipotiroidismo Centrale
Ipogonadismo Ipogonadotropo
S. Di Cushing
SURRENE
Malattia di Cushing
PANCREAS
Insulinoma
Insulinoresistenza
Terapia Insulinica
OVAIO
S. dell’ovaio policistico
Ipogonadismo primitivo
TESTICOLO
Ipogonadismo primitivo
Le INCRETINE (GIP, GLP-1)
Le incretine vengono rilasciate dalle L-cellule endocrine dell’intestino tenue
in risposta all’introito dei nutrienti e contribuiscono a generare la sensazione
di sazietà successiva al pasto
Stimolano la produzione pancreatica di insulina in seguito alla assunzione
orale di carboidrati
Rallentano lo svuotamento gastrico e provoca senso di sazietà (calo
ponderale)
Il recettore di GLP–1 è stato isolato su vari organi: pancreas, apparato
gastro- enterico, SNC, fegato, cuore, tessuto adiposo, rene
AZIONE ANORESSIZZANTE DELLE
INCRETINE
GLP–1 viene prodotta anche nel SNC a livello del nucleo del tratto solitario
del tronco encefalico e antagonizza NPY
Recettori per GLP-1 sono localizzati in vari punti dell’ipotalamo (nucleo
arcuato, sopraottico e paraventricolare) e la loro attivazione induce senso di
sazietà
Questi recettori sono attivati anche da GLP-1 circolante prodotto dalle Lcellule enteroendocrine dell’ileo in fase post prandiale e in particolare da
una incretina di recente scoperta: l’ OXYNTOMODULINA
OXYNTOMODULINA, peptide della famiglia dell’enteroglucagone,
induce perdita di peso attraverso la riduzione dell’apporto alimentare e l’
aumento della spesa energetica

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