Mindreader Patrick Lee

La gestione
dell’asma con i
nuovi trattamenti
farmacologici
Cecilia Calabrese
Seconda Università di Napoli
Asma bronchiale: definizione
L’asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree
caratterizzata da:
 Episodi ricorrenti di dispnea, respiro sibilante, tosse e
senso di costrizione toracica
 Ostruzione bronchiale (di solito reversibile
spontaneamente o dopo trattamento farmacologico)
 Iperreattività bronchiale
 Infiltrazione di cellule infiammatorie, rilascio di mediatori
e rimodellamento strutturale delle vie aeree
© 2013 PROGETTO LIBRA •
www.ginasma.it
control
asthma
Am Rev Respir Dis Vol 147. pp 697-704,1993
Evoluzione delle strategie di trattamento dell’Asma
Malattia su base funzionale
Broncospasmo
Infiammazione
b2-agonisti
Remodelling
1975
Malattia infiammatoria
1980
ICS a dosi crescenti
+ SABA al bisogno
Associazione
ICS a dosi ridotte + LABA
1985
1990
LABA
1995
Approccio graduale alla terapia dell’asma
fino al 1997
Risultato:
controllo dell’asma
Farmaci
al bisogno:
• Beta agonisti
inalatori
PEF: >80%
Grado 1
Intermittente
Farmaci
di fondo:
• Basse dosi di
ICS
Farmaci
al bisogno:
• Beta agonisti
inalatori
PEF: > 80%
Grado 2
Lieve persistente
Risultato:
il migliore
raggiungibile
Farmaci
di fondo:
• Aumento
progressivo delle
dosi di ICS
• LABA
• LTRA
Farmaci
al bisogno:
• Beta agonisti
inalatori
PEF: 60-80%
Grado 3
Moderato persistente
•
•
•
•
Farmaci
di fondo:
Alte dosi di ICS • Una volta
raggiunto
LABA
il controllo, ridurre
LTRA
la terapia
Steroidi orali
quotidiani/alternati • Monitorare
Farmaci
al bisogno:
• Beta agonisti
inalatori
PEF: <60%
Grado 4
Grave persistente
Stepdown
APPROCCIO PROGRESSIVO ALLA TERAPIA DELL’ASMA NELL’ADULTO
STEP 1
Opzione
principale
β2-agonisti a
breve azione al
bisogno
Altre opzioni
(in ordine
decrescente di
efficacia)
STEP 2
STEP 3
STEP 4
STEP 5
Scegliere uno:
Scegliere uno:
Aggiungere
uno o più:
Aggiungere in
progressione:
CSI a bassa
dose
CSI a bassa
dose + LABA
CSI a media
dose + LABA
CSI a alta dose
+ LABA
Anti-leucotrieni *
Cromoni
CSI a bassa
dose +
anti-leucotrieni *
CSI a dose
medio-alta
Anti-leucotrieni
Teofilline-LR
Anti-leucotrieni
Anti-IgE
(omalizumab) **
Teofilline-LR
CS orali
Termoplastica
β2-agonisti a rapida azione al bisogno ***
Programma personalizzato di educazione
Controllo ambientale, Immunoterapia specifica,Trattamento delle comorbilità
© 2013 PROGETTO LIBRA •
www.ginasma.it
CSI = corticosteroidi inalatori; LABA = long-acting β2-agonisti; LR = a lento rilascio
* i pazienti con asma e rinite rispondono bene agli anti-leucotrieni
** nei pazienti allergici ad allergeni perenni e con livelli di IgE totali sieriche compresi tra 30 e 1500 U/ml
*** le combinazioni Budesonide/Formoterolo e Beclometasone/Formoterolo possono essere usate anche al
bisogno in aggiunta al trattamento regolare con la stessa combinazione
response
Dose-response curves for the wanted and unwanted
effects of the inhaled corticosteroids
dose dello steroide
Wanted effects
Unwanted effects
Benefit/risk ratio
Added Salmeterol versus higher-dose
corticosteroids in asthmatic patients
Change in morning PEF (L/min)
Salm 50 mg bid + BDP 250 mg bid
35
30
n=137
25
20
15
n=208
BDP 500 mg bid
10
n=195
5
n=127
0
0
1
5
9
13
17
21
Weeks
Greening AP et al, Lancet 1994
Effect of Inhaled Formoterol and Budesonide on
Lung Function in Asthma - The FACET Study
FEV1 (% of predicted value)
90
BUD 400 mg bid + FORM 12 mg bid
BUD 100 mg bid + FORM 12 mg bid
85
BUD 400 mg bid
80
BUD 100 mg bid
75
-1 0
1 2 3
6
9
12
Month
Pauwels RA et al, New Engl J Med 1997
Interaction between corticosteroids and long-acting b2agonists
Barnes PJ, ERJ 200
Domande
1. Quale corticosteroide inalatorio (ICS) ?
2. Quale Beta2 agonista long-acting (LABA)?
3. Quale associazione ICS/LABA ?
1. Quale corticosteroide inalatorio (ICS?)
Profili farmacologici di alcuni ICS disponibili per
il trattamento dell’asma
Beclometasone/be
clometasone 17monopropionate
Budesonide
Ciclesonide/des
-ciclesonide
Fluticasone
Mometasone
0.4/13.5
9.4
0.12/12.0
18
23
15–20/26–40
50–60
11
15–30
<1/<1
50
≤1
20
<1
11
Legame proteico
(%)
87
88
99/99
90
99
Clearance
sistemica (totale)
(L/h)
150–230/120
84
152/228–396
66–69
53–53.5
Volume di
distribuzione (L)
20/424
183–280
207/897–1190
318–859
152–332
0.5/2.7
0.1/2.7
2.8
2.0–2.8
0.36/3.4
0.4–0.5/3.6–5.1
7.8
14.4
5.0
4.5
Affinità
recettoriale
Biodisponibilità (%)
Orale
Polmonare
Emivita (h)
In vena
Per inalazione
Tamm et al, Respir Med 2012;106 (suppl 1):S9-S19
Confronto dei valori di IC50 per vari GC relativi all'inibizione del
rilascio di istamina dai basofili, alla sopravvivenza degli eosinofili
e all'espressione di VCAM-1 sulla linea di cellule epiteliali
bronchiali BEAS-2B
(Stellato et al,J A 1999)
2.Quale Beta2 agonista long-acting (LABA)?
A
+
-
Caribdotossina
b2-R
b a
s
g
AC
K+
ATP cAMP
Sensibilità al Ca++ della MLCK
PKA
PKG
Attività fosfatasi della miosina
Sequestrazione Ca++ nei depositi citosolici
Rilascio Ca++ siti IP3 sensibili
Effetti cellulari dei mono-componenti
LABA
Virus?
Adenosine
Esercizio
Nebbia
Antigene
Mastocita
Broncocostrizione
Macrofago
Eosinofilo
Travaso
Attivazione dei
plasmatico nervi sensoriali
Iperresponsività
delle vie aeree
Virus?
T- linfocita
Corticosteroide
Modificata da P J Barnes
Diffusion Microkinetic Model
Salbutamol
Hydrophilic
Salmeterol
Lipophilic
Formoterol
Intermediate
Rapid acting
Short acting
Slow onset
Long acting
Rapid acting
Long acting
From Anderson GP, Life Sci 1993
β2-agonisti long-acting e insorgenza d’azione nell’asma
A 3 minuti, tutte le dosi di formoterolo erano significativamente superiori
al salmeterolo (p <0.05)
FEV1 (% di aumento
dal basale)
25
24 µg formoterolo
20
12 µg formoterolo
6 µg formoterolo
15
50 µg salmeterolo
10
5
Placebo
P
0
0
5
10
15
20
30
Minuti
40
50
60
Palmqvist et al, 1997
Proprietà farmacologiche dei LABA disponibili in combinazioni a
dosi fisse ICS/LABA rispetto a quelli di salbutamolo
Caratteristica
Formoterolo (dose) Salmeterolo (dose)
Salbutamolo (dose)
Agonismo
Pieno
Parziale
Parziale
7.2 min (12 μg)
14.1 min (50 μg)
6.5 min (50 μg)
5 min (12 μg)
ND
4 min (200 μg)
12.4 min (12 μg)
3.6 min (24 μg)
31 min (50 μg)
ND
Effetto massimo
Tempo per ottenere l’aumento
massimo della conduttanza specifica
delle vie aeree (rispetto al basale)
2 h (24 μg)
2–4 h (50 μg)
30 min (200 μg)
Durata d’azione
12 h
12 h
4–6 h
Insorgenza d'azione media
Tempo in cui FEV1 medio torna al 85%
del valore basale
Tempo per ottenere un raddoppio della
conduttanza specifica delle vie aeree
(rispetto al basale)
Insorgenza di azione mediana
Tempo al primo aumento del FEV1 di
almeno il 15% rispetto al basale dopo
trattamento
ND, dati comparativi non disponibili
Tamm et al, Respir Med 2012;106 (suppl 1):S9-S19
La terapia di mantenimento con un farmaco a rapida
insorgenza d’azione potrebbe incoraggiare l’aderenza
Il 79.2% e il 80.5% dei pazienti “vogliono sentire che inizia a funzionare subito”
(Leidy NK, Gutierrez B et al. J Asthma 2009;46:1006–12)
3.Quale associazione ICS/LABA?
Interaction between corticosteroids and long-acting b2-agonists
Barnes PJ, ERJ 2007
I corticosteroidi per via inalatoria possono inibire l’uptake
(clerance locale) e la rimozione dei broncodilatatori cationici
dalle vie aeree
F
o
r
m
F
o
r
m
Effetti dei corticosteroidi sui trasportatori cationici organici
(Horvath et al, J Allergy Clin Immunol 2007;120:1103-9)
I CS inalatori interferiscono con l'assorbimento da parte delle
cellule muscolari lisce delle vie aeree di formoterolo, un LABA a
struttura cationica (), ma non di salmeterolo (), un LABA lipofilo
Horvath et al, J Allergy Clin Immunol 2007;120:1103-9
Fluticasone + Formoterolo in un singolo inalatore
50/5 μg - 125/5 μg - 250/10 μg
1-2 puff mattina e sera
EVIDENZE ATTUALI
1. Fluticasone/Formoterolo è superiore ai singoli
componenti nel miglioramento del FEV1
(Adattato da Nathan R et al. BMC Pulm Med 2012;12:67
FEV1 pre dose del mattino
FEV1 2 h dopo dose del mattino
• Fluticasone/formoterolo 250/10 mcg bid versus fluticasone 250 mcg
bid e formoterolo10 mcg bid.
2. Fluticasone/Formoterolo è superiore al placebo nel
ridurre la sospensione del trattamento per mancanza di
efficacia
1.0
Proportion of patients remaining
in the study
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
flutiform 250/10 µg b.i.d. (n = 108)
0.4
Placebo (n = 105)
0.3
p < 0.001
0.2
0.1
0
0
2
4
6
Week
8
10
12
(Corren J et al. Respir Med 2012;pii: S0954-6111(12)00411-8. doi:
10.1016/j.rmed.2012.10.025)
3. Fluticasone/Formoterolo è efficace almeno quanto i
suoi componenti somministrati contemporaneamente
attraverso due distinti inalatori.
Efficacy and safety of fluticasione and formoterol in a single pressurized
metered dose inhaler.
Bodzenta-Lukaszyk A, Puka G, Dymek A, McIver T, Schwab B, Mansikka
K.
Respir. Med. 2011; 105: 674-82.
•Fluticasone/formoterolo 500/20 mcg bid vs Fluticasone 500 mcg + formoterolo
mcg
•Asma severo
4.
Fluticasone/Formoterolo
Budesonide/Formoterolo.
è
efficace
quanto
Fluticasone/formoterol combination therapy versus budesonide/formoterol for the
treatment of asthma: a randomized, controlled, non inferiority trial of efficacy and
safety.
Bodzenta – Lukaszyk A, Buhl R, Balint B, Lomax<M, Spooner K, Dissanayake s.
J Asthma 2012; 49: 1060-70
•Fluticasone/formoterolo 250/10 mcg bid vs Budesonide/formoterolo 400/12
mcg bid
•Asma moderato-severo
•Durata 12 settimane
5.
Fluticasone/Formoterolo
Fluticasone/Salmeterolo
è
efficace
•Fluticasone/formoterolo 100/10 mcg o 250/10 mcg bid vs
Fluticasone/salmeterolo 100/50 mcg o 250/ 50 bid
•Asma leve-moderato-severo
•Durata 12 settimane
quanto
6. Fluticasone/Formoterolo garantisce una più rapida
insorgenza d’azione rispetto a Fluticasone/Salmeterolo
•
Day 0
25
Day 84
LS mean difference: 4.70% (95% CI 1.57–7.83); p = 0.003
25
*
*
20
Change from pre-dose
FEV1 (%)
Variazione percentuale del FEV1 pre-dose
Fluticasone/Formoterolo (100/10 µg b.i.d. o 250/10 µg b.i.d.) ha dimostrato di essere
superiore al Fluticasone/salmeterolo(100/50 µg b.i.d. o 250/50 µg b.i.d.) nel migliorare il
FEV1 dopo 2 ore dall’assunzione, a giorno 0 e dopo 84 giorni
20
*
15
LS mean difference: 2.79% (95% CI 0.65–4.93); p = 0.011
*
15
10
10
5
0
*
*
*
*
30
60
90
*
5
0
0 5 10
30
60
90
Time from dosing (minutes)
120
0 5 10
Time from dosing (minutes)
flutiform 100/10 µg or 250/10 µg b.i.d. (day 0, n = 101; day 84, n = 98)
Fluticasone/salmeterol 100/50 µg or 250/50 µg b.i.d. (day 0, n = 100; day 84, n = 100)
(Aalbers Aet al. Adv Ther
2012;29:958–69)
120
MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO
Flutiformo ha una plume più lenta e più prolungata rispetto a
Fluticasone/salmeterolo con un conseguente miglioramento della
deposizione polmonare e una riduzione della deposizione orofaringea
MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO
Criticità Flutiformo: Dosaggio piu’ alto formoterolo
Quali sono le nostre evidenze:
Tutti gli AEs sono stati di intensità lieve e moderata
MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO
Tollerabilità vs competitor
FLT35011
FLT35072
flutiformo
100/10 µg or
250/10 µg b.i.d.
Fluticasone/salmeterolo
100/50 µg or
250/50 µg b.i.d.
flutiformo
250/10 µg b.i.d.
Budesonide
/formoterolo
400/12 µg b.i.d.
n = 101
n = 101
n = 140
n = 139
24 (23.8)
24 (23.8)
29 (20.7)
26 (18.7)
Effetti collaterali lievi (%)
NA
NA
19 (13.6)
14 (10.1)
Effetti collaterali (%) moderati
NA
NA
12 (8.6)
13 (9.4)
Effetti collaterali (%) gravi
2 (2.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
1 (0.7)
Effetti collaterali dovuti al trattamento (%)
1 (1.0)
1 (1.0)
9 (6.4)
7 (5.0)
Abbandono dello studio per effetti
collaterali del trattamento (%)
1 (1.0)
0 (0.0)
1 (0.7)
3 (2.2)
Effetti collaterali importanti (%)
1 (1.0)
1 (1.0)
1 (0.7)
2 (1.4)
Pazienti deceduti (%)
1 (1.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
Effetti collaterali (%)
Il confronto tra i diversi studi mostra che il profilo di tollerabilità di Flutiformo è sovrapponibile a quello
delle altre combinazioni ICS/LABA
1. Bodzenta-Lukaszyk A et al. BMC Pulm Med 2011;11:28; 2. Bodzenta-Lukaszyk A et al. J Asthma 2012
MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO - VIETATA LA DISTRIBUZIONE AD OPERATORI SANITARI
Conclusioni. I.
• Fluticasone/formoterolo riunisce un LABA ad azione
rapida con un potente ICS in un singolo inalatore.
• Fluticasone/formoterolo è superiore a ciascun
componente somministrato come monoterapia
• Fluticasone/formoterolo ha un'efficacia e una
tollerabilità simili a quelli di budesonide/ formoterolo
e di fluticasone/salmeterolo e, soprattutto, offre
l'ulteriore vantaggio di una broncodilatazione più
rapida rispetto a fluticasone/salmeterolo.
Conclusioni. II.
• La rapida insorgenza della broncodilatazione con
formoterolo, insieme con i duraturi effetti
antiinfiammatori di fluticasone, sono caratteristiche
importanti perché i pazienti vogliono un trattamento
di mantenimento che possono percepire come
rapidamente efficace e tale da fornire benefici
terapeutici duraturi
• Queste caratteristiche possono incoraggiare i
pazienti ad aderire al loro regime terapeutico, fattore
questo che si associa a miglioramenti reali nel
controllo dell'asma.

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