Dott. Pietro Visaggi Nuovi LAMA: il vantaggio della doppia somministrazione BPCO:l’ evoluzione della terapia 1972 inizio trattamento con CSI Ampio utilizzo dei SABA b2-agonisti short-acting SABA Roflumilast Nuove Strategie 1975 Pauwels et al. NEJM 1997 b2-agonisti long-acting LABA SAMA Ultra LABA Associazioni precostituite LABA+ICS Greening et al. Lancet 1994 U-LABA/ U-LAMA Nuovi LAMA LAMA 2010 1995 2003 2004 2015 2013 1990 Dal Negro R.W., 2013 BPCO Esercizio Riduzione del flusso espiratorio Air trapping Iperinsufflazione Esacerbazioni Affanno Il trattamento con broncodilatatori migliora il Qualità vita Decondizionamento Inattività controllo deidellasintomi e degli outcome clinici Ridotta tolleranza all’esercizio Disabilità Progressione della malattia Morte Broncodilatatori long acting Anticolinergici Tiotropio : Spiriva Aclidinium : Bretaris,Eklira Glicopirronio : Seebri b2-agonisti Salmeterolo : Serevent, Salmetedur, Arial Formoterolo : Foradil, Atimos Ultra LABA Indacaterolo : Onbrez ,Hirobriz Sistema colinergico SNC Fibre pregangliari M1 M Ganglio M2 1 Fibre postgangliari nn sensitivi afferenti M3 Ach M2 Ipersecrezione M3 Epitelio Aumento battito ciliare M3 Contrazione Nessun BD a lunga durata è raccomandato al posto di un altro Pochi studi hanno specificamente confrontato LABA e/o LAMA fra loro* Donohue JF et al : A 6-month, placebo-controlled study comparing lung functio and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol. Chest 2002;122:47–55. *Vogelmeier C et al : Formoterol mono and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a 6-month study. Respir Med. 2008; 102:1511–20. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).. Updated 2012. I Broncodilatatori sono il “Caposaldo “ nella terapia della BPCO E la combinazione di 2 BD di classi diverse migliora l’efficacia terapeutica riduce incidenza riacutizzazioni Puhan et al, BMC Med. 2009 Jan 14;7:2 FDA, NDA 21395/S – 029, 17 dec. 2009 Tuttavia …la scelta di un BD in monoterapia dipende da : Rapidità d’azione Ampiezza e durata dell’azione, Scarsi effetti collaterali, Device a scarsa resitenza Costo Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).. Updated 2012. Lareau SC, Hodder R. Teaching inhaler use in chronic obstructive pulmonary disease patients J. Am. Acad. Nurse Pract. 24(2), 113–120 (2012). * A thorough but succinct overview of issues related to determinants, assessment, and improving patient adherence to inhaler therapy in COPD patients. Aclidinio bromuro Antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA) Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013 Aclidinium: selective M3 receptor antagonism Preganglionic nerve Acetylcholine (Ach) induces contraction of airway smooth muscle and release of mucus via muscarinic receptors1 Parasympathetic ganglion Ach Aclidinium • Aclidinium’s affinity at M3 receptors results in rapid onset and long duration of action2 Postganglionic nerve M2 Ach Ach Acl Aclidinium M3 1Belmonte, Airway smooth muscle 2Gavaldà Reproduced with permission of the American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics Proc Am Thorac Soc 2005; et al, J Pharmacol Exp Ther 2009 Aclidinio bromuro Affinità di legame con i recettori M1- M5 Aclidinio è risultato equipotente a tiotropio e 8–16 volte più potente di ipratropio (nM) (nM) (nM) (nM) M5 (nM) Aclidinio 0,10 0,14 0,14 0,21 0,16 Ipratropio 1,31 1,12 1,24 1,92 3,22 Tiotropio 0,13 0,13 0,19 0,30 0,18 Composto M1 M2 M3 M4 I dati riportati si riferiscono ai valori di Ki, affinità di legame Studio preclinico Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751 Aclidinio bromuro Tempo di associazione recettoriale M3 Il tempo di associazione di Aclidinio con i recettori M3 è risultato simile a quello di ipratropio e 2,6 volte più veloce di quello di tiotropio Composto M2 M-1 . min-1 M3 M-1 . min-1 [3H]Aclidinio NM 1,4 x 108 [3H]Tiotropio NM 5,5 x 107 [3H]Ipratropio NM 1,1 x 108 I dati riportati si riferiscono ai valori di Kon, costante di tasso di associazione ; NM= non misurabile Studio preclinico Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751 Aclidinio bromuro Esordio della broncodilatazione Inibizione del tono colinergico (%) 100 75 50 Aclidinio (2 nM) Ipratropio (3 nM) 25 Tiotropio (6 nM) 0 0 0,25 0,50 0,75 1,00 Tempo dall’aggiunta dell’antagonista (ore) Studio preclinico Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751 Aclidinio bromuro Legame recettoriale M3 a lunga durata, selettività cinetica Il tempo di dissociazione dai recettori M3 risulta approssimativamente 6 volte più prolungato di quello dai recettori M2 Composto M2 M3 M3 / M2 (h) (h) Rapporto [3H]Aclidinio 4,7 29,2 6,2 [3H]Tiotropio 15,1 62,2 4,1 [3H]Ipratropio 0,08 0,47 5,9 I dati riportati si riferiscono ai valori di T½ , emivita di residenza Studio preclinico Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751 Aclidinio bromuro Esposizione sistemica ASSORBIMENTO SISTEMICO(1) 5% IDROLISI PLASMATICA a 37 °C, studio «in vitro»(2) della dose inalata Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; 2Sentellas S, Ramos I, Alberti J et al. Eur J Pharmac Sci 2010;39:283-290 Aclidinio bromuro Metabolismo ATTIVO Aclidinio bromuro INATTIVI estere LAS34823 alcool [3(R)-idrossi-1-(3-fenossi-propil)-1-azone-biciclo[2.2.2]ottano bromuro LAS34850 acido carbossilico acido ditienil glicolico Aclidinio Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; Sentellas S, Ramos I, Alberti J et al. Eur J Pharmac Sci 2010;39:283-290 Aclidinio bromuro Tollerabilità a dosi singole crescenti(1) Dose di aclidinio Concentrazioni medie plasmatiche (ng/mL) 1.0 600 µg 1200 µg 1800 µg 2400 µg 3000 µg 3600 µg 4200 µg 4800 µg 5400 µg 6000 µg 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Tempo (h) Dosi singole fino a 6000 µg non hanno evidenziato effetti anti-muscarinici(2) Studio di Fase I, con somministrazione di dosi singole crescenti condotto in 16 volontari sani 1Jansat JM, Lamarca R, Garcia G et al. Inter J Clin Pharmacol Therap 2009;47(7):460-467; 2Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013 3 2 C C D D A A >2 1 B B 1 0 Sintomi MRC < 2 Tipo caratteristiche A basso rischio , pochi sintomi B Basso rischio sintomatici Alto rischio, pochi sintomi Alto rischio sintomatici C D CAT < 10 spirometria GOLD 1 - 2 Rischio riacutizzazioni n Stadio GOLD GOLD 2012 Rischio 4 MRC > 2 CAT > 10 Riacut /anno <1 CAT < 10 MRC <2 >2 GOLD 1 -2 <1 3 -4 +2 < 10 < 2 +2 >10 GOLD GOLD 3 - 4 >10 >2 Trattamento farmacologico Uso CSI limitato stadi più avanzati o a pazienti con almeno 2 R / anno (D) (C) S GOLD 2012 4 ICS + LABA o LAMA 2a opzione T 3 A D 2 1 o ICS+LABA+LAMA ICS/LABA+ PDE4 LAMA + LABA LAMA+LABA; LAMA + PDE4 SABA o SAMA LAMA o LABA 2a opzione LAMA o LABA I ICS + LAMA o SABA + SAMA ≥2 Riacutizzazioni anno 2a opzione <2 LAMA + LABA (B) (A) MRC 0 1 CAT < 10 MRC 2 + CAT 10 + I broncodilatatori sono il trattamento cardine della BPCO e gli unici indicati negli stadi lievi/moderati ( <2 riacutiz/anno ) Aclidinio bromuro Variazioni del FEV1 (ml) nelle 24 ore, vs basale Aclidinio 400 µg BID Giorno 1 Tiotropio 18 µg UID Placebo 200 p<0,01 per aclidinio e tiotropio vs placebo ad ogni rilevazione *p<0,05; #p<0,01; §p<0,001; ¶p<0,0001 per aclidinio vs tiotropio. FEV1 AUC(0-24) e FEV1 AUC(12-24), p<0,05 e p<0,01 per aclidinio vs tiotropio 150 § ¶ Δ FEV1, (mL) 100 # # * 50 0 - 50 - 100 - 150 Somm. serale - 200 0 1 2 3 4 9:00am 6 8 10 12 13 14 15 16 23 24 Tempo (h) Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy. Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522 ACCORD - ATTAIN Disegno degli studi Studi controllati a bracci paralleli condotti, in condizioni di doppia cecità, in pazienti con BPCO da moderata a grave Studio ACCORD(1) Periodo di trattamento Numero pazienti Aclidinio 200 µg BID Run-in Follow-up Trattamento (settimane) Aclidinio 400 µg BID 561 12 Placebo BID V1 -2 sett. Screening V3 Sett. 1 V4 Sett. 4 V5 Sett. 8 V2 Sett. 0 Randomizzazione/baseline V6 Sett. 12 Endpoint primario V7 Sett. 14 Contatto telefonico / visita Studio ATTAIN(2) Periodo di trattamento Aclidinio 200 µg BID Run-in Follow-up Aclidinio 400 µg BID 828 24 Placebo BID V1 -2 sett. Screening V4 Sett.4 V6 Sett. 12 V2 Sett. 0 Randomizzazione/baseline V8 Sett. 24 Endpoint primario V9 Contatto telefonico / visita Endpoint primario: variazione, dal basale a fine trattamento, del FEV1 pre-dose 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 ACCORD – estensione ad un anno Disegno dello studio Studio di estensione controllato a bracci paralleli condotto, in condizioni di doppia cecità, in pazienti con BPCO da moderata a grave Studio ACCORD(1) Periodo di trattamento Numero pazienti Aclidinio 200 µg BID Run-in Follow-up Trattamento (settimane) Aclidinio 400 µg BID 561 12 Placebo BID V1 -2 sett. Screening V3 Sett. 1 V4 Sett. 4 V5 Sett. 8 V2 Sett. 0 Randomizzazione/baseline V6 Sett. 12 Endpoint primario V7 Sett. 14 Contatto telefonico / visita Estensione dello Studio ACCORD(2) 291 Aclidinio 200 µg BID Aclidinio 200 µg BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 400 µg BID R Placebo BID Aclidinio 200 µg BID 52 Aclidinio 400 µg BID 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Studio long term Disegno dello studio Studio controllato a bracci paralleli condotto, in condizioni di doppia cecità, in pazienti con BPCO da moderata a grave Numero pazienti Trattamento (settimane) Periodo di trattamento Run-in Follow-up Aclidinio 200 µg BID 605 52 Aclidinio 400 µg BID V1 -2 sett. Screening V3 S.1 V2 Sett. 0 Randomizzazione/baseline V4 S.12 V5 S.24 V6 S.36 V9 Contatto telefonico / visita V7 S.48 V8 Sett. 52 Endpoint primario Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print] Aclidinio bromuro Miglioramento del FEV1 pre-dose Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID Cambiamenti dal basale del FEV1 predose (mL) 150 * 100 * * * 124 mL 50 86 mL Studio ACCORD(1) 0 -50 *p<0.001 vs placebo -100 4 8 Settimane di trattamento Studio ATTAIN(2) 12 150 Cambiamenti dal basale del FEV1 predose (mL) 0 Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID 100 * * * * * * 50 128 mL 0 99 mL -50 *p<0.001 vs placebo -100 0 4 8 12 16 Settimane di trattamento 20 24 Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 Aclidinio bromuro Miglioramento del FEV1 di picco Cambiamenti dal basale del FEV1 di picco (mL) 300 * * * * * 250 192 mL 200 146 mL Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID 150 Studio ACCORD(1) 100 50 *p<0.001 vs placebo 0 4 8 Settimane di trattamento Studio ATTAIN(2) 12 300 Cambiamenti dal basale del FEV1 di picco (mL) 0 ** 250 * * * 200 209 mL 150 Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID 100 185 mL 50 *p<0.001 vs placebo 0 0 4 8 12 16 Settimane di trattamento 20 24 Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 Aclidinio bromuro Estensione a 52 settimane - Andamento del FEV1 di picco Cambiamenti dal basale del FEV1 di picco (mL) 350 300 250 200 150 Aclidinio 400 µg – aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg – aclidinio 200 µg BID 100 50 Estensione 0 0 4 8 12 24 36 Settimane di trattamento 64 Cambiamenti dal basale del FEV1 di picco (mL) 350 300 250 200 150 100 Placebo – aclidinio 400 µg BID Placebo – aclidinio 200 µg BID 50 Estensione 0 0 4 8 12 Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: 291 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane 24 36 Settimane di trattamento 64 D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Aclidinio bromuro Studio long term - Andamento del FEV1 di picco Cambiamenti dal basale del FEV1 di picco (mL) 300 250 200 150 100 Aclidinio 400 µg BID 50 Aclidinio 200 µg BID 0 0 24 12 36 48 52 Settimane di trattamento Giorno 1 52 sett. 235 ml 214 ml Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: 605, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print] Pazienti (%) BPCO:Quando la sintomatologia è peggiore? † * Survey effettuata via web. Pazienti intervistati: 803 affetti da BPCO *p<0.001 vs tutti gli altri periodi; †p<0.001 vs mezzogiorno BPCO grave (n= 289) Partridge MR, Karlsson N, Small IR. Curr Med Res Opin 2009;25(8):2043-2048 Valutare sempre la clinica!! e RICORDARSI CHE : I sintomi del paziente con BPCO e la sua ridotta capacità a svolgere le comuni attività quotidiane si accentuano al risveglio !! Partridge MR, Miravitlles M, et al : Development and validation of the Capacity of Daily Living during the Morning and Global Chest Symptoms Questionnaires in COPD. Eur Respir J 2010;36:96–104. Aclidinio bromuro Miglioramento dei sintomi mattutini Differenza dal placebo nella variazione vs basale 0.0 Tutti Catarro Dispnea Sibili Tosse NS NS -0.1 NS NS * * * -0.2 *** ** ** -0.3 Aclidinio 400 µg BID Tiotropio 18 µg UID * p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs placebo NS= non significativo vs placebo Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy. Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522 Aclidinio bromuro Miglioramento della dispnea Cambiamento medio dal basale dello score TDI 2.5 *p<0.05, **p<0.01 vs placebo MCID, minimum clinically important difference Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID 2.0 ** 1.5 * ** 1 MCID 1.0 Studio ACCORD(1) Differenza clinicamente significativa 0.5 0.0 4 8 Settimane di trattamento Studio ATTAIN(2) 12 2.5 Cambiamento medio dal basale dello score TDI 0 **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo MCID, minimum clinically important difference Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID *** 2.0 ** *** 1 1.5 MCID 1.0 Differenza clinicamente significativa 0.5 0.0 0 4 8 12 16 Settimane di trattamento 20 24 Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 Aclidinio bromuro Miglioramento dei sintomi notturni Variazione del punteggio alla 12 settimana vs basale 0.2 0.0 -0.2 * *** -0.4 *** *** ** ** -0.6 Dispnea ** Tosse Produzione di catarro *** Sibili Placebo Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs placebo Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: 561 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 12 settimane Agusti A, Hedner J, Marin JM et al. Eur Respir Rev 2011;20(121):183-194 Aclidinio bromuro Miglioramento dei sintomi notturni e limitazione attività Severità NS NS -0.1 NS ** -0.2 -0.3 0.0 Differenza dal placebo nella variazione vs basale Differenza dal placebo nella variazione vs basale 0.0 Frequenza risvegli Limitazione attività NS -0.1 -0.2 ** * -0.3 Aclidinio 400 µg BID Tiotropio 18 µg UID **p<0.01 vs placebo, *p<0.05 vs tiotropio NS= non significativo vs placebo Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy. Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522 Aclidinio bromuro Miglioramento della QdV 0 Settimane di trattamento 4 8 Variazione vs basale (SGRQ) 0 12 ***p<0.001 vs placebo -1 -2 Studio ACCORD(1) 2.5 -3 MCID -4 *** -5 -6 *** Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID *** 0 4 Settimane di trattamento 8 12 16 Studio ATTAIN(2) Variazione vs basale (SGRQ) 0 24 **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo -2 4.6 MCID -4 Differenza clinicamente significativa ** -6 -8 *** Placebo BID Aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg BID Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane 1Kerwin 20 *** MCID, minimum clinically important difference EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 Cambiamenti dal basale del SGRQ (punteggio totale) Aclidinio bromuro Estensione a 52 settimane - Andamento della QdV 0 -1 -2 -3 -4 -5 -6 -7 -8 -9 -10 Aclidinio 400 µg – aclidinio 400 µg BID Aclidinio 200 µg – aclidinio 200 µg BID 7.9 MCID Estensione 24 36 48 Settimane di trattamento 60 64 2 Cambiamenti dal basale del SGRQ (punteggio totale) 0 4 8 12 Placebo – aclidinio 400 µg BID Placebo – aclidinio 200 µg BID 0 -2 MCID -4 -6 -8 Estensione -10 0 4 8 12 Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: 291 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane 24 36 48 Settimane di trattamento 60 64 D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Aclidinio bromuro Riduzione delle riacutizzazioni della BPCO * p = 0,0149 L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo della durata di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di riacutizzazioni da moderate a gravi Pooled analisi di due studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013 Aclidinio bromuro Riduzione dei farmaci «al bisogno» vs placebo Studio ACCORD(1) Studio ATTAIN(2) 3 mesi 6 mesi Variazione numero di inalazioni giornaliere vs placebo 0.0 -7% -0.2 0,6 0,7 -0.6 0,9 -0.8 0,95 -1.0 Aclidinio 200 µg BID Aclidinio 400 µg BID p<0.0001 aclidinio 400 µg BID vs placebo Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità. Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane 1Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836 Anticolinergici Potenziali effetti indesiderati : Secchezza fauci : più comune correlata alla deposizione del farmaco 1 Possibile peggioramento glaucoma 2 Ritenzione urinaria 1. Rennard SI. Lancet. 2004;364:791-802. 2. Spiriva Respimat 2.5 micrograms solution for inhalation prescribing information. 2010. Aclidinio bromuro Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità (52 settimane) Aclidinio (A) 200 µg BID Aclidinio (A) 400 µg BID (n=44) A 200 µg BID Almeno 1 TEAE 35 (79,5) Riacutizz. BPCO TOT TOT PL (n=137) (n=46) A 400 µg BID 71 (76,3) 106 (77,4) 35 (76,1) 77 (72,6) 112 (73,7) 218 (75,4) 13 (29,5) 22 (23,7) 35 (25,5) 12 (26,1) 21 (19,8) 33 (21,7) 68 (23,5) Naso-faringite 4 (9,1) 5 (5,4) 9 (6,6) 2 (4,3) 10 (9,4) 12 (7,9) 21 (7,3) Inf. tr. resp. sup. 3 (6,8) 6 (6,5) 9 (6,6) 2 (4,3) 6 (5,7) 8 (5,3) 17 (5,9) Infezione urinaria 2 (4,5) 3 (3,2) 5 (3,6) 2 (4,3) 7 (6,6) 9 (5,9) 14 (4,8) Sinusite 4 (9,1) 6 (6,5) 10 (7,3) 1 (2,2) 3 (2,8) 4 (2,6) 14 (4,8) Artralgia 2 (4,5) 5 (5,4) 7 (5,1) 2 (4,3) 3 (2,8) 5 (3,3) 12 (4,2) Dolore lombare 2 (4,5) 5 (5,4) 7 (5,1) 0 (0) 4 (3,8) 4 (2,6) 11 (3,8) Tosse 0 (0) 5 (5,4) 5 (3,6) 3 (6,5) 2 (1,9) 5 (3,3) 10 (3,5) Contusione 0 (0) 4 (4,3) 4 (2,9) 4 (8,7) 1 (0,9) 5 (3,3) 9 (3,1) Dispnea 0 (0) 5 (5,4) 5 (3,6) 2 (4,3) 2 (1,9) 4 (2,6) 9 (3,1) Aumento glicemia 3 (6,8) 3 (3,2) 6 (4,4) 3 (6,5) 0 (0) 3 (2,0) 9 (3,1) Blocco branca sn 3 (6,8) 3(3,2) 6 (4,4) 0 (0) 3 (2,8) 3 (2,0) 9 (3,1) Eventi avversi PL (n=93) (n=106) TOT (n=289) (n=152) EA riportati in ≥2% pazienti Dati riportati come n (%) D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Aclidinio bromuro Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità (52 settimane) Aclidinio (A) 200 µg BID Aclidinio (A) 400 µg BID (n=44) A 200 µg BID 35 (79,5) Ipertensione Polmonite TOT TOT PL (n=137) (n=46) A 400 µg BID 71 (76,3) 106 (77,4) 35 (76,1) 77 (72,6) 112 (73,7) 218 (75,4) 2 (4,5) 4 (4,3) 6 (4,4) 0 (0) 3 (2,8) 3 (2,0) 9 (3,1) 3 (6,8) 3 (3,2) 6 (4,4) 1 (2,2) 2 (1,9) 3 (2,0) 9 (3,1) 0 (0) 3 (3,2) 3 (2,2) 2 (4,3) 3 (2,8) 5 (3,3) 8 (2,8) Rash 1 (2,3) 2 (2,2) 3 (2,2) 0 (0) 5 (4,7) 5 (3,3) 8 (2,8) Cefalea 1 (2,3) 3 (3,2) 4 (2,9) 1 (2,2) 3 (2,8) 4 (2,6) 8 (2,8) Aumento GT 2 (4,5) 3 (3,2) 5 (3,6) 1 (2,2) 2 (1,9) 3 (2,0) 8 (2,8) Caduta 0 (0) 4 (4,3) 4 (2,9) 2 (4,3) 1 (0,9) 3 (2,0) 7 (2,4) Bronchite 0 (0) 1 (1,1) 1 (0,7) 1 (2,2) 4 (3,8) 5 (3,3) 6 (2,1) Ansia 0 (0) 3 (3,2) 3 (2,2) 0 (0) 3 (2,8) 3 (2,0) 6 (2,1) Cistite 1 (2,3) 2 (2,2) 3 (2,2) 0 (0) 3 (2,8) 3 (2,0) 6 (2,1) Stipsi 2 (4,5) 2 (2,2) 4 (2,9) 0 (0) 2 (1,9) 2 (1,3) 6 (2,1) Eventi avversi Almeno 1 TEAE Edema periferico PL (n=93) (n=106) TOT (n=289) (n=152) EA riportati in ≥2% pazienti Dati riportati come n (%) D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Aclidinio bromuro Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità CV (52 settimane) Aclidinio (A) 200 µg BID Aclidinio (A) 400 µg BID (n=44) A 200 µg BID 6 (13,6) Blocco di branca dx/sn TOT TOT PL (n=137) (n=46) A 400 µg BID 10 (10,8) 16 (11,7) 1 (2,2) 9 (8,5) 10 (6,6) 26 (9,0) 3 (6,8) 5 (5,4) 8 (5,8) 0 (0) 3 (2,8) 3 (2,0) 11 (3,8) Blocco AV 1° grado 1 (2,3) 2 (2,2) 3 2,2) 1 (2,2) 1 (0,9) 2 (1,3) 5 (1,7) Mal. Coronarica 1 (2,3) 0 (0) 1 (0,7) 0 (0) 1 (0,9) 1 (0,7) 2 (0,7) Insuff. cardiaca cong. 2 (4,5) 0 (0) 2 (1,5) 0 (0) 1 (0,9) 1 (0,7) 3 (1,0) Estrasistoli ventricolari 1 (2,3) 1 (1,1) 2 (1,5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (0,7) Eventi avversi Qualsiasi TEAE cardiaco PL (n=93) (n=106) TOT (n=289) (n=152) EA riportati in ≥2% pazienti • Effetti anti-colinergici evidenziati in un basso numero di pazienti, con secchezza delle fauci riportata in un solo caso • Gli eventi di tipo cardiaco sono risultati infrequenti e numericamente maggiori con il dosaggio più basso di aclidinio, suggerendo la mancanza di una relazione dose-effetto • Considerando tutti i TEAE cardiaci, essi sono stati considerati correlati al trattamento in 3 pazienti Dati riportati come n (%) D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510 Aclidinio bromuro Studio long term: profilo di tollerabilità CV (52 settimane) Aclidinio 200 µg BID Aclidinio 400 µg BID TOT (n=311) (n=291) (n=602) 24 (7,7) 12 (4,1) 36 (6,0) Malattia coronarica 5 (1,6) 0 (0) 5 (0,8) Infarto miocardio acuto 2 (0,6) 2 (0,7) 4 (0,7) Fibrillazione atriale 2 (0,6) 2 (0,7) 4 (0,7) Tachicardia 3 (1,0) 0 (0) 3(0,5) Angina pectoris 1 (0,3) 2 (0,7) 3 (0,5) Blocco di branca dx/sn 1 (0,3) 2 (0,7) 3 (0,5) Estrasistoli ventricolari 1 (0,3) 2 (0,7) 3 (0,5) Bradicardia sinusale 2 (0,6) 0 (0) 2 (0,3) Palpitazioni 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,3) Infarto miocardico 2 (0,6) 0 (0) 2 (0,3) Estrasistoli 1 (0,3) 1 (0,3) 2 (0,3) Eventi avversi Qualsiasi TEAE cardiaco EA riportati in ≥2% pazienti • Gli eventi CV sono stati riportati in numero maggiore nei soggetti trattati con il dosaggio più basso del farmaco • Dei 36 eventi solo 6 sono stati considerati correlati al trattamento in corso Dati riportati come n (%) Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print] Aclidinio bromuro Reazioni avverse Classificazione per sistemi e organi Infezioni e infestazioni Termine preferito Frequenza Sinusite Comune Naso-faringite Comune Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Patologie dell’occhio Visione offuscata Non comune Patologie cardiache Tachicardia Non comune Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune Disfonia Non comune Diarrea Comune Bocca secca Non comune Ritenzione urinaria Non comune Patologie gastrointestinali Patologie renali e urinarie Dosi singole fino a 6000 µg in soggetti sani non hanno causato significativi effetti antimuscarinici AclidinioGenuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013 Aclidinio bromuro Mancato prolungamento dell’intervallo QT Aclidinium 800 µg QD giorno 1 Aclidinium 200 µg QD giorno 1 Aclidinium 800 µg QD giorno 3 Aclidinium 200 µg QD giorno 3 Moxifloxacin 400 µg giorno 1 Moxifloxacin 400 µg giorno 3 20 QTcI (msec) 15 10 Soglia dei 5 msec 5 0 -5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Tempo (ore) Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato in condizioni di doppia cecità vs placebo e in aperto vs controllo attivo. Volontari sani randomizzati: 272. Lasseter KG, Aubets J, Chuecos F et al. J Clin Pharm 2011;51:923-932 Aclidinio bromuro Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale Media della concentrazione plasmatica (pg / mL) 250 Funzione renale normale Lieve insufficienza renale Moderata insufficienza renale Grave insufficienza renale 200 150 100 50 0 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 Tempo (ore) 4 12 24 36 48 Non è necessario monitorare la funzione renale in pazienti trattati con aclidinio Studio di Fase I, condotto in condizioni aperte. Pazienti randomizzati: 24 affetti da insufficienza renale di varia gravità. Durata del trattamento: dose singola Schmid K, Pascual S, Gil EG et al. Clin Ther 2010;32(10):1798-1812 Aclidinio bromuro Farmacocinetica in pazienti anziani Concentrazione plasmatica (pg/mL) 90 Pazienti giovani, Giorno 1 Pazienti anziani, Giorno 1 Pazienti giovani, Giorno 3 Pazienti anziani, Giorno 3 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 Tempo (ore) 16 20 24 Aclidinio non richiede aggiustamenti di dose in base all’età Studio di Fase I, condotto in condizioni aperte in due periodi con dosi multiple. Pazienti randomizzati: 24 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 2 periodi di 3 giorni separati da un periodo di wash out. L’immagine si riferisce al trattamento di 3 giorni con aclidinio 400 µg de la Motte S, Beier J, Schmid K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50(6):403-412 Aclidinio bromuro Conclusioni • Aclidinium è un nuovo LAMA per il trattamento della BPCO • Gli studi di fase II e III hanno dimostrato che aclidinium 400 µg BID determina: – significativa broncodilatazione nel corso delle 24 ore(1) – superiore broncodilatazione versus tiotropium UID nelle 24 ore (giorno 1)(1) – miglioramento statisticamente e clinicamente significativo del FEV1 pre-dose e di picco, della dispnea(2,3) e della qualità di vita versus placebo(3). Effetti che si mantengono nel lungo periodo – miglioramento significativo della sintomatologia mattutina e notturna versus placebo(1,2) – riduzione delle riacutizzazioni(2-4) della BPCO e della necessità di farmaco al bisogno (2-4) versus placebo • Aclidinium è ben tollerato, con una bassa incidenza di effetti anticolinergici sistemici e cardiovascolari(2-5) 1Fuhr R, Magnussen H, Sarem K et al. CHEST 2012;141(3):745-752; 2Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 3Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836; 4Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; 5D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013; 10(4):500-510 Genuair® Principali caratteristiche • Un nuovo dispositivo DPI pre-caricato • • • con 60 dosi di farmaco e pronto all’uso Attivato dal respiro Efficiente dispersione ottenuta attraverso una tecnologia brevettata (cyclone) Non richiede pulizia, è smaltibile Semplice da usare • Combinazione di un segnale ottico e acustico che avverte della corretta • • • inalazione Presenza di un indicatore che segnala approssimativamente le dosi rimanenti nell’inalatore Meccanismo per la prevenzione del doppio dosaggio accidentale Meccanismo di bloccaggio alla fine delle dosi Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; Newman SP, Sutton DJ, Segarra R et al. Respiration 2009;78(3):322-328; Magnussen H, Watz H, Zimmermann I et al. Respir Med 2009;103(12):1832-1837 Genuair® Semplicità di impiego Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013 Aclidinio bromuro Bibliografia (1/2) • Almirall sito web, at: http://www.almirall.com • Agusti A, Hedner J, Marin JM et al. Night-time symptoms: a forgotten dimension of COPD Eur Respir Rev 2011;20(121):183-194 • Beier J, Kirsten AM, Mrûz R et al. Efficacy and safety of aclidinium bromide compared with placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD 2013;10(4):511-522 • Cazzola M, Page CP, Matera MG. Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseaseExpert Opin Pharmacother 2013;14(9):1205-1214 • de la Motte S, Beier J, Schmid K et al. Pharmacokinetics and safety of aclidinium bromide in younger and elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. 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[Epub ahead of print] • Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2013. at: www.goldcopd.it Aclidinio bromuro Bibliografia (2/2) • Jansat JM, Lamarca R, Garcia G et al. Safety and pharmacokinetics of single doses of aclidinium bromide, a novel long-acting, inhaled antimuscarinic, in healthy subjects. Inter J Clin Pharmacol Therap 2009;47(7):460467 • Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Efficacy and safety of twice-daily aclidinium bromide in COPD patients: the ATTAIN study. Eur Respir J 2012;40:830-836 • Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. Efficacy and safety of a 12-week treatment with twice-daily aclidinium bromide in COPD patients (ACCORD COPD I). COPD 2012;9(2):90-101 • Lasseter KG, Aubets J, Chuecos F et al. Aclidinium bromide, a long-acting antimuscarinic, does not affect QT interval in healthy subjects. 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