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Aclidinio bromuro

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Dott. Pietro Visaggi
Nuovi LAMA: il vantaggio della doppia
somministrazione
BPCO:l’ evoluzione della terapia
1972
inizio trattamento
con CSI
Ampio utilizzo
dei SABA
b2-agonisti
short-acting
SABA
Roflumilast
Nuove
Strategie
1975
Pauwels et al.
NEJM 1997
b2-agonisti
long-acting
LABA
SAMA
Ultra
LABA
Associazioni
precostituite
LABA+ICS
Greening et al.
Lancet 1994
U-LABA/
U-LAMA
Nuovi
LAMA
LAMA
2010
1995
2003
2004
2015
2013
1990
Dal Negro R.W., 2013
BPCO
Esercizio
Riduzione del flusso espiratorio
Air trapping
Iperinsufflazione
Esacerbazioni
Affanno
Il trattamento
con
broncodilatatori migliora il
Qualità
vita
Decondizionamento
Inattività
controllo
deidellasintomi
e degli
outcome clinici
Ridotta tolleranza
all’esercizio
Disabilità
Progressione della malattia
Morte
Broncodilatatori long acting
Anticolinergici
Tiotropio : Spiriva
Aclidinium : Bretaris,Eklira
Glicopirronio : Seebri
b2-agonisti
Salmeterolo : Serevent, Salmetedur, Arial
Formoterolo : Foradil, Atimos
Ultra LABA
Indacaterolo : Onbrez ,Hirobriz
Sistema colinergico
SNC
Fibre pregangliari
M1
M
Ganglio
M2
1
Fibre postgangliari
nn sensitivi
afferenti
M3
Ach
M2
Ipersecrezione
M3
Epitelio
Aumento battito ciliare
M3
Contrazione
Nessun BD a lunga durata
è raccomandato al posto di un altro
Pochi studi hanno specificamente
confrontato LABA e/o LAMA fra loro*
Donohue JF et al : A 6-month, placebo-controlled study comparing lung functio
and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol.
Chest 2002;122:47–55.
*Vogelmeier C et al : Formoterol mono and combination therapy with tiotropium in patients with COPD: a
6-month study. Respir Med. 2008; 102:1511–20.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).. Updated 2012.
I Broncodilatatori sono il
“Caposaldo “ nella terapia della
BPCO
E la combinazione di 2 BD
di classi diverse
migliora l’efficacia terapeutica
riduce incidenza riacutizzazioni
Puhan et al, BMC Med. 2009 Jan 14;7:2
FDA, NDA 21395/S – 029, 17 dec. 2009
Tuttavia …la scelta di un BD
in monoterapia dipende da :
Rapidità d’azione
Ampiezza e durata dell’azione,
Scarsi effetti collaterali,
Device a scarsa resitenza
Costo
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).. Updated 2012.
Lareau SC, Hodder R. Teaching inhaler use in chronic obstructive pulmonary disease patients
J. Am. Acad. Nurse Pract. 24(2), 113–120 (2012).
* A thorough but succinct overview of issues related to determinants, assessment, and
improving patient adherence to inhaler therapy in COPD patients.
Aclidinio bromuro
Antagonista muscarinico a lunga durata d’azione (LAMA)
Approvato come trattamento broncodilatatore di mantenimento
per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia
cronica ostruttiva (BPCO)
Antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico
Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013
Aclidinium:
selective M3 receptor antagonism
Preganglionic
nerve
 Acetylcholine
(Ach) induces
contraction of
airway smooth
muscle and
release of mucus
via muscarinic
receptors1
Parasympathetic
ganglion
Ach
Aclidinium
• Aclidinium’s
affinity at
M3 receptors
results in rapid
onset and long
duration of
action2
Postganglionic
nerve
M2
Ach
Ach
Acl
Aclidinium
M3
1Belmonte,
Airway smooth muscle
2Gavaldà
Reproduced with permission of the
American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics
Proc Am Thorac Soc 2005;
et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
Aclidinio bromuro
Affinità di legame con i recettori M1- M5
Aclidinio è risultato equipotente a tiotropio e
8–16 volte più potente di ipratropio
(nM)
(nM)
(nM)
(nM)
M5
(nM)
Aclidinio
0,10
0,14
0,14
0,21
0,16
Ipratropio
1,31
1,12
1,24
1,92
3,22
Tiotropio
0,13
0,13
0,19
0,30
0,18
Composto
M1
M2
M3
M4
I dati riportati si riferiscono ai valori di Ki, affinità di legame
Studio preclinico
Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751
Aclidinio bromuro
Tempo di associazione recettoriale M3
Il tempo di associazione di Aclidinio con i recettori M3
è risultato simile a quello di ipratropio e
2,6 volte più veloce di quello di tiotropio
Composto
M2
M-1 .
min-1
M3
M-1 .
min-1
[3H]Aclidinio
NM
1,4 x 108
[3H]Tiotropio
NM
5,5 x 107
[3H]Ipratropio
NM
1,1 x 108
I dati riportati si riferiscono ai valori di Kon, costante di tasso di associazione ; NM= non misurabile
Studio preclinico
Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751
Aclidinio bromuro
Esordio della broncodilatazione
Inibizione del tono colinergico (%)
100
75
50
Aclidinio (2 nM)
Ipratropio (3 nM)
25
Tiotropio (6 nM)
0
0
0,25
0,50
0,75
1,00
Tempo dall’aggiunta dell’antagonista (ore)
Studio preclinico
Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751
Aclidinio bromuro
Legame recettoriale M3 a lunga durata, selettività cinetica
Il tempo di dissociazione dai recettori M3 risulta
approssimativamente
6 volte più prolungato di quello dai recettori M2
Composto
M2
M3
M3 / M2
(h)
(h)
Rapporto
[3H]Aclidinio
4,7
29,2
6,2
[3H]Tiotropio
15,1
62,2
4,1
[3H]Ipratropio
0,08
0,47
5,9
I dati riportati si riferiscono ai valori di T½ , emivita di residenza
Studio preclinico
Gavaldà A, Miralpeix M, Ramos I et al. JPET 2009;331:740-751
Aclidinio bromuro
Esposizione sistemica
ASSORBIMENTO SISTEMICO(1)
5%
IDROLISI PLASMATICA a 37 °C, studio «in vitro»(2)
della dose inalata
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; 2Sentellas S, Ramos I, Alberti J et al. Eur J Pharmac Sci 2010;39:283-290
Aclidinio bromuro
Metabolismo
ATTIVO
Aclidinio bromuro
INATTIVI
estere
LAS34823 alcool
[3(R)-idrossi-1-(3-fenossi-propil)-1-azone-biciclo[2.2.2]ottano bromuro
LAS34850 acido carbossilico
acido ditienil glicolico
Aclidinio Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; Sentellas S, Ramos I, Alberti J et al. Eur J Pharmac Sci 2010;39:283-290
Aclidinio bromuro
Tollerabilità a dosi singole crescenti(1)
Dose di aclidinio
Concentrazioni medie
plasmatiche (ng/mL)
1.0
600 µg
1200 µg
1800 µg
2400 µg
3000 µg
3600 µg
4200 µg
4800 µg
5400 µg
6000 µg
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Tempo (h)
Dosi singole fino a 6000 µg
non hanno evidenziato effetti anti-muscarinici(2)
Studio di Fase I, con somministrazione di dosi singole crescenti condotto in 16 volontari sani
1Jansat
JM, Lamarca R, Garcia G et al. Inter J Clin Pharmacol Therap 2009;47(7):460-467; 2Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013
3
2
C
C
D
D
A
A
>2
1
B
B
1
0
Sintomi
MRC < 2
Tipo
caratteristiche
A
basso rischio ,
pochi sintomi
B
Basso rischio
sintomatici
Alto rischio,
pochi sintomi
Alto rischio
sintomatici
C
D
CAT < 10
spirometria
GOLD 1 - 2
Rischio
riacutizzazioni n
Stadio GOLD
GOLD 2012
Rischio
4
MRC > 2
CAT > 10
Riacut /anno
<1
CAT
< 10
MRC
<2
>2
GOLD 1 -2
<1
3 -4
+2
< 10 < 2
+2
>10
GOLD
GOLD 3 - 4
>10
>2
Trattamento farmacologico
Uso CSI limitato stadi più avanzati o a pazienti con almeno 2 R / anno
(D)
(C)
S
GOLD 2012
4
ICS + LABA
o LAMA
2a opzione
T 3
A
D 2
1
o
ICS+LABA+LAMA
ICS/LABA+ PDE4
LAMA + LABA
LAMA+LABA;
LAMA + PDE4
SABA o SAMA
LAMA o LABA
2a opzione
LAMA o LABA
I
ICS + LAMA
o
SABA + SAMA
≥2
Riacutizzazioni
anno
2a opzione
<2
LAMA + LABA
(B)
(A)
MRC 0  1
CAT < 10
MRC 2 +
CAT 10 +
I broncodilatatori sono il trattamento cardine della BPCO e gli unici
indicati negli stadi lievi/moderati ( <2 riacutiz/anno )
Aclidinio bromuro
Variazioni del FEV1 (ml) nelle 24 ore, vs basale
Aclidinio 400 µg BID
Giorno 1
Tiotropio 18 µg UID
Placebo
200
p<0,01 per aclidinio e tiotropio vs placebo ad ogni rilevazione
*p<0,05; #p<0,01; §p<0,001; ¶p<0,0001 per aclidinio vs tiotropio.
FEV1 AUC(0-24) e FEV1 AUC(12-24), p<0,05 e p<0,01 per aclidinio vs tiotropio
150
§
¶
Δ FEV1, (mL)
100
# #
*
50
0
- 50
- 100
- 150
Somm. serale
- 200
0 1 2 3 4
9:00am
6
8
10
12 13 14 15 16
23 24
Tempo (h)
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy.
Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane
Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522
ACCORD - ATTAIN
Disegno degli studi
Studi controllati a bracci paralleli condotti, in condizioni di doppia cecità,
in pazienti con BPCO da moderata a grave
Studio ACCORD(1)
Periodo di trattamento
Numero pazienti
Aclidinio 200 µg BID
Run-in
Follow-up
Trattamento (settimane)
Aclidinio 400 µg BID
561
12
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V3
Sett. 1
V4
Sett. 4
V5
Sett. 8
V2
Sett. 0
Randomizzazione/baseline
V6
Sett. 12
Endpoint
primario
V7
Sett. 14
Contatto
telefonico /
visita
Studio ATTAIN(2)
Periodo di trattamento
Aclidinio 200 µg BID
Run-in
Follow-up
Aclidinio 400 µg BID
828
24
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V4
Sett.4
V6
Sett. 12
V2
Sett. 0
Randomizzazione/baseline
V8
Sett. 24
Endpoint
primario
V9
Contatto
telefonico /
visita
Endpoint primario: variazione, dal basale a fine trattamento, del FEV1 pre-dose
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
ACCORD – estensione ad un anno
Disegno dello studio
Studio di estensione controllato a bracci paralleli condotto, in condizioni di
doppia cecità, in pazienti con BPCO da moderata a grave
Studio ACCORD(1)
Periodo di trattamento
Numero pazienti
Aclidinio 200 µg BID
Run-in
Follow-up
Trattamento (settimane)
Aclidinio 400 µg BID
561
12
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V3
Sett. 1
V4
Sett. 4
V5
Sett. 8
V2
Sett. 0
Randomizzazione/baseline
V6
Sett. 12
Endpoint
primario
V7
Sett. 14
Contatto
telefonico /
visita
Estensione dello Studio ACCORD(2)
291
Aclidinio 200 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 400 µg BID
R
Placebo BID
Aclidinio 200 µg BID
52
Aclidinio 400 µg BID
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Studio long term
Disegno dello studio
Studio controllato a bracci paralleli condotto, in condizioni di doppia cecità,
in pazienti con BPCO da moderata a grave
Numero pazienti
Trattamento (settimane)
Periodo di trattamento
Run-in
Follow-up
Aclidinio 200 µg BID
605
52
Aclidinio 400 µg BID
V1
-2 sett.
Screening
V3
S.1
V2
Sett. 0
Randomizzazione/baseline
V4
S.12
V5
S.24
V6
S.36
V9
Contatto
telefonico /
visita
V7
S.48
V8
Sett. 52
Endpoint
primario
Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print]
Aclidinio bromuro
Miglioramento del FEV1 pre-dose
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
Cambiamenti dal basale del
FEV1 predose (mL)
150
*
100
*
*
*
124
mL
50
86 mL
Studio ACCORD(1)
0
-50
*p<0.001 vs placebo
-100
4
8
Settimane di trattamento
Studio ATTAIN(2)
12
150
Cambiamenti dal basale del
FEV1 predose (mL)
0
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
100
*
*
*
*
*
*
50
128
mL
0
99 mL
-50
*p<0.001 vs placebo
-100
0
4
8
12
16
Settimane di trattamento
20
24
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Aclidinio bromuro
Miglioramento del FEV1 di picco
Cambiamenti dal basale del
FEV1 di picco (mL)
300
*
*
*
*
*
250
192
mL
200
146 mL
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
150
Studio ACCORD(1)
100
50
*p<0.001 vs placebo
0
4
8
Settimane di trattamento
Studio ATTAIN(2)
12
300
Cambiamenti dal basale del
FEV1 di picco (mL)
0
**
250
*
*
*
200
209
mL
150
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
100
185 mL
50
*p<0.001 vs placebo
0
0
4
8
12
16
Settimane di trattamento
20
24
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Aclidinio bromuro
Estensione a 52 settimane - Andamento del FEV1 di picco
Cambiamenti dal basale del
FEV1 di picco (mL)
350
300
250
200
150
Aclidinio 400 µg – aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg – aclidinio 200 µg BID
100
50
Estensione
0
0 4 8 12
24
36
Settimane di trattamento
64
Cambiamenti dal basale del
FEV1 di picco (mL)
350
300
250
200
150
100
Placebo – aclidinio 400 µg BID
Placebo – aclidinio 200 µg BID
50
Estensione
0
0 4 8 12
Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: 291 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane
24
36
Settimane di trattamento
64
D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Aclidinio bromuro
Studio long term - Andamento del FEV1 di picco
Cambiamenti dal basale del
FEV1 di picco (mL)
300
250
200
150
100
Aclidinio 400 µg BID
50
Aclidinio 200 µg BID
0
0
24
12
36
48
52
Settimane di trattamento
Giorno 1
52 sett.
235 ml
214 ml
Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: 605, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane
Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print]
Pazienti (%)
BPCO:Quando la sintomatologia è peggiore?
†
*
Survey effettuata via web.
Pazienti intervistati: 803 affetti da BPCO
*p<0.001 vs tutti gli altri periodi; †p<0.001 vs mezzogiorno
BPCO grave (n= 289)
Partridge MR, Karlsson N, Small IR. Curr Med Res Opin 2009;25(8):2043-2048
Valutare sempre la clinica!! e
RICORDARSI CHE :
I sintomi del paziente con BPCO
e la sua ridotta capacità a svolgere
le comuni attività quotidiane
si accentuano al risveglio !!
Partridge MR, Miravitlles M, et al : Development and validation of the Capacity
of Daily Living during the Morning and Global Chest Symptoms Questionnaires
in COPD. Eur Respir J 2010;36:96–104.
Aclidinio bromuro
Miglioramento dei sintomi mattutini
Differenza dal placebo nella
variazione vs basale
0.0
Tutti
Catarro
Dispnea
Sibili
Tosse
NS
NS
-0.1
NS
NS
*
*
*
-0.2
***
**
**
-0.3
Aclidinio 400 µg BID
Tiotropio 18 µg UID
* p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs placebo
NS= non significativo vs placebo
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy.
Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane
Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522
Aclidinio bromuro
Miglioramento della dispnea
Cambiamento medio dal
basale
dello score TDI
2.5
*p<0.05, **p<0.01 vs placebo
MCID, minimum clinically important difference
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
2.0
**
1.5
*
**
1
MCID
1.0
Studio ACCORD(1)
Differenza
clinicamente
significativa
0.5
0.0
4
8
Settimane di trattamento
Studio ATTAIN(2)
12
2.5
Cambiamento medio dal
basale
dello score TDI
0
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo
MCID, minimum clinically important difference
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
***
2.0
**
***
1
1.5
MCID
1.0
Differenza
clinicamente
significativa
0.5
0.0
0
4
8
12
16
Settimane di trattamento
20
24
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Aclidinio bromuro
Miglioramento dei sintomi notturni
Variazione del punteggio alla
12 settimana vs basale
0.2
0.0
-0.2
*
***
-0.4
***
***
** **
-0.6
Dispnea
**
Tosse
Produzione di
catarro
***
Sibili
Placebo
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 vs placebo
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: 561 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 12 settimane
Agusti A, Hedner J, Marin JM et al. Eur Respir Rev 2011;20(121):183-194
Aclidinio bromuro
Miglioramento dei sintomi notturni e limitazione
attività
Severità
NS
NS
-0.1
NS
**
-0.2
-0.3
0.0
Differenza dal placebo nella
variazione vs basale
Differenza dal placebo nella
variazione vs basale
0.0
Frequenza
risvegli
Limitazione
attività
NS
-0.1
-0.2
**
*
-0.3
Aclidinio 400 µg BID
Tiotropio 18 µg UID
**p<0.01 vs placebo, *p<0.05 vs tiotropio
NS= non significativo vs placebo
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato vs placebo e tiotropio in condizioni di doppia cecità mediante la tecnica del double-dummy.
Pazienti randomizzati: 414 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 6 settimane
Beier J, Kirsten A-M, Mróz R et al. COPD 2013;10(4):511-522
Aclidinio bromuro
Miglioramento della QdV
0
Settimane di trattamento
4
8
Variazione vs basale
(SGRQ)
0
12
***p<0.001 vs placebo
-1
-2
Studio ACCORD(1)
2.5
-3
MCID
-4
***
-5
-6
***
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
***
0
4
Settimane di trattamento
8
12
16
Studio
ATTAIN(2)
Variazione vs basale
(SGRQ)
0
24
**p<0.01, ***p<0.001 vs placebo
-2
4.6
MCID
-4
Differenza
clinicamente
significativa
**
-6
-8
***
Placebo BID
Aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg BID
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
20
***
MCID, minimum clinically important difference
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Cambiamenti dal basale del
SGRQ (punteggio totale)
Aclidinio bromuro
Estensione a 52 settimane - Andamento della QdV
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
-7
-8
-9
-10
Aclidinio 400 µg – aclidinio 400 µg BID
Aclidinio 200 µg – aclidinio 200 µg BID
7.9
MCID
Estensione
24
36
48
Settimane di trattamento
60 64
2
Cambiamenti dal basale del
SGRQ (punteggio totale)
0 4 8 12
Placebo – aclidinio 400 µg BID
Placebo – aclidinio 200 µg BID
0
-2
MCID
-4
-6
-8
Estensione
-10
0 4 8 12
Studio randomizzato a bracci paralleli, condotto in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: 291 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 52 settimane
24
36
48
Settimane di trattamento
60 64
D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Aclidinio bromuro
Riduzione delle riacutizzazioni della BPCO
* p = 0,0149
L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo della durata
di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente
significativa del tasso di riacutizzazioni da moderate a gravi
Pooled analisi di due studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013
Aclidinio bromuro
Riduzione dei farmaci «al bisogno» vs placebo
Studio ACCORD(1)
Studio ATTAIN(2)
3 mesi
6 mesi
Variazione numero di inalazioni
giornaliere vs placebo
0.0
-7%
-0.2
0,6
0,7
-0.6
0,9
-0.8
0,95
-1.0
Aclidinio 200 µg BID
Aclidinio 400 µg BID
p<0.0001 aclidinio 400 µg BID vs placebo
Studi randomizzati a bracci paralleli, controllati vs placebo in condizioni di doppia cecità.
Pazienti randomizzati: (1)= 561; (2)= 828, affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: (1)= 12 settimane; (2)= 24 settimane
1Kerwin
EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 2Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J 2012;40:830-836
Anticolinergici
Potenziali effetti indesiderati :
Secchezza fauci : più comune
correlata alla deposizione del farmaco
1
Possibile peggioramento glaucoma 2
Ritenzione urinaria
1. Rennard
SI. Lancet. 2004;364:791-802.
2. Spiriva Respimat 2.5 micrograms solution for inhalation prescribing information. 2010.
Aclidinio bromuro
Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità (52 settimane)
Aclidinio (A) 200 µg BID
Aclidinio (A) 400 µg BID
(n=44)
A 200 µg
BID
Almeno 1 TEAE
35 (79,5)
Riacutizz. BPCO
TOT
TOT
PL
(n=137)
(n=46)
A 400 µg
BID
71 (76,3)
106 (77,4)
35 (76,1)
77 (72,6)
112 (73,7)
218 (75,4)
13 (29,5)
22 (23,7)
35 (25,5)
12 (26,1)
21 (19,8)
33 (21,7)
68 (23,5)
Naso-faringite
4 (9,1)
5 (5,4)
9 (6,6)
2 (4,3)
10 (9,4)
12 (7,9)
21 (7,3)
Inf. tr. resp. sup.
3 (6,8)
6 (6,5)
9 (6,6)
2 (4,3)
6 (5,7)
8 (5,3)
17 (5,9)
Infezione urinaria
2 (4,5)
3 (3,2)
5 (3,6)
2 (4,3)
7 (6,6)
9 (5,9)
14 (4,8)
Sinusite
4 (9,1)
6 (6,5)
10 (7,3)
1 (2,2)
3 (2,8)
4 (2,6)
14 (4,8)
Artralgia
2 (4,5)
5 (5,4)
7 (5,1)
2 (4,3)
3 (2,8)
5 (3,3)
12 (4,2)
Dolore lombare
2 (4,5)
5 (5,4)
7 (5,1)
0 (0)
4 (3,8)
4 (2,6)
11 (3,8)
Tosse
0 (0)
5 (5,4)
5 (3,6)
3 (6,5)
2 (1,9)
5 (3,3)
10 (3,5)
Contusione
0 (0)
4 (4,3)
4 (2,9)
4 (8,7)
1 (0,9)
5 (3,3)
9 (3,1)
Dispnea
0 (0)
5 (5,4)
5 (3,6)
2 (4,3)
2 (1,9)
4 (2,6)
9 (3,1)
Aumento glicemia
3 (6,8)
3 (3,2)
6 (4,4)
3 (6,5)
0 (0)
3 (2,0)
9 (3,1)
Blocco branca sn
3 (6,8)
3(3,2)
6 (4,4)
0 (0)
3 (2,8)
3 (2,0)
9 (3,1)
Eventi avversi
PL
(n=93)
(n=106)
TOT
(n=289)
(n=152)
EA riportati in ≥2% pazienti
Dati riportati come n (%)
D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Aclidinio bromuro
Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità (52 settimane)
Aclidinio (A) 200 µg BID
Aclidinio (A) 400 µg BID
(n=44)
A 200 µg
BID
35 (79,5)
Ipertensione
Polmonite
TOT
TOT
PL
(n=137)
(n=46)
A 400 µg
BID
71 (76,3)
106 (77,4)
35 (76,1)
77 (72,6)
112 (73,7)
218 (75,4)
2 (4,5)
4 (4,3)
6 (4,4)
0 (0)
3 (2,8)
3 (2,0)
9 (3,1)
3 (6,8)
3 (3,2)
6 (4,4)
1 (2,2)
2 (1,9)
3 (2,0)
9 (3,1)
0 (0)
3 (3,2)
3 (2,2)
2 (4,3)
3 (2,8)
5 (3,3)
8 (2,8)
Rash
1 (2,3)
2 (2,2)
3 (2,2)
0 (0)
5 (4,7)
5 (3,3)
8 (2,8)
Cefalea
1 (2,3)
3 (3,2)
4 (2,9)
1 (2,2)
3 (2,8)
4 (2,6)
8 (2,8)
Aumento GT
2 (4,5)
3 (3,2)
5 (3,6)
1 (2,2)
2 (1,9)
3 (2,0)
8 (2,8)
Caduta
0 (0)
4 (4,3)
4 (2,9)
2 (4,3)
1 (0,9)
3 (2,0)
7 (2,4)
Bronchite
0 (0)
1 (1,1)
1 (0,7)
1 (2,2)
4 (3,8)
5 (3,3)
6 (2,1)
Ansia
0 (0)
3 (3,2)
3 (2,2)
0 (0)
3 (2,8)
3 (2,0)
6 (2,1)
Cistite
1 (2,3)
2 (2,2)
3 (2,2)
0 (0)
3 (2,8)
3 (2,0)
6 (2,1)
Stipsi
2 (4,5)
2 (2,2)
4 (2,9)
0 (0)
2 (1,9)
2 (1,3)
6 (2,1)
Eventi avversi
Almeno 1 TEAE
Edema periferico
PL
(n=93)
(n=106)
TOT
(n=289)
(n=152)
EA riportati in ≥2% pazienti
Dati riportati come n (%)
D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Aclidinio bromuro
Estensione ACCORD: profilo di tollerabilità CV (52 settimane)
Aclidinio (A) 200 µg BID
Aclidinio (A) 400 µg BID
(n=44)
A 200 µg
BID
6 (13,6)
Blocco di branca dx/sn
TOT
TOT
PL
(n=137)
(n=46)
A 400 µg
BID
10 (10,8)
16 (11,7)
1 (2,2)
9 (8,5)
10 (6,6)
26 (9,0)
3 (6,8)
5 (5,4)
8 (5,8)
0 (0)
3 (2,8)
3 (2,0)
11 (3,8)
Blocco AV 1° grado
1 (2,3)
2 (2,2)
3 2,2)
1 (2,2)
1 (0,9)
2 (1,3)
5 (1,7)
Mal. Coronarica
1 (2,3)
0 (0)
1 (0,7)
0 (0)
1 (0,9)
1 (0,7)
2 (0,7)
Insuff. cardiaca cong.
2 (4,5)
0 (0)
2 (1,5)
0 (0)
1 (0,9)
1 (0,7)
3 (1,0)
Estrasistoli ventricolari
1 (2,3)
1 (1,1)
2 (1,5)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (0,7)
Eventi avversi
Qualsiasi TEAE cardiaco
PL
(n=93)
(n=106)
TOT
(n=289)
(n=152)
EA riportati in ≥2% pazienti
•
Effetti anti-colinergici evidenziati in un basso numero di pazienti, con secchezza delle fauci
riportata in un solo caso
•
Gli eventi di tipo cardiaco sono risultati infrequenti e numericamente maggiori con il dosaggio
più basso di aclidinio, suggerendo la mancanza di una relazione dose-effetto
•
Considerando tutti i TEAE cardiaci, essi sono stati considerati correlati al trattamento in 3
pazienti
Dati riportati come n (%)
D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013;10(4):500-510
Aclidinio bromuro
Studio long term: profilo di tollerabilità CV (52 settimane)
Aclidinio 200 µg BID
Aclidinio 400 µg BID
TOT
(n=311)
(n=291)
(n=602)
24 (7,7)
12 (4,1)
36 (6,0)
Malattia coronarica
5 (1,6)
0 (0)
5 (0,8)
Infarto miocardio acuto
2 (0,6)
2 (0,7)
4 (0,7)
Fibrillazione atriale
2 (0,6)
2 (0,7)
4 (0,7)
Tachicardia
3 (1,0)
0 (0)
3(0,5)
Angina pectoris
1 (0,3)
2 (0,7)
3 (0,5)
Blocco di branca dx/sn
1 (0,3)
2 (0,7)
3 (0,5)
Estrasistoli ventricolari
1 (0,3)
2 (0,7)
3 (0,5)
Bradicardia sinusale
2 (0,6)
0 (0)
2 (0,3)
Palpitazioni
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,3)
Infarto miocardico
2 (0,6)
0 (0)
2 (0,3)
Estrasistoli
1 (0,3)
1 (0,3)
2 (0,3)
Eventi avversi
Qualsiasi TEAE cardiaco
EA riportati in ≥2% pazienti
•
Gli eventi CV sono stati riportati in numero maggiore nei soggetti trattati con il dosaggio più
basso del farmaco
•
Dei 36 eventi solo 6 sono stati considerati correlati al trattamento in corso
Dati riportati come n (%)
Gelb AF, Tashkin DP, Make BJ et al. Respir Med 2013 Jul 31. [Epub ahead of print]
Aclidinio bromuro
Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi
Infezioni e infestazioni
Termine preferito
Frequenza
Sinusite
Comune
Naso-faringite
Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea
Comune
Patologie dell’occhio
Visione offuscata
Non comune
Patologie cardiache
Tachicardia
Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse
Comune
Disfonia
Non comune
Diarrea
Comune
Bocca secca
Non comune
Ritenzione urinaria
Non comune
Patologie gastrointestinali
Patologie renali e urinarie
Dosi singole fino a 6000 µg in soggetti sani
non hanno causato significativi effetti antimuscarinici
AclidinioGenuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013
Aclidinio bromuro
Mancato prolungamento dell’intervallo QT
Aclidinium 800 µg QD giorno 1
Aclidinium 200 µg QD giorno 1
Aclidinium 800 µg QD giorno 3
Aclidinium 200 µg QD giorno 3
Moxifloxacin 400 µg giorno 1
Moxifloxacin 400 µg giorno 3
20
QTcI (msec)
15
10
Soglia dei 5 msec
5
0
-5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
Tempo (ore)
Studio randomizzato a bracci paralleli, controllato in condizioni di doppia cecità vs placebo e in aperto vs controllo
attivo.
Volontari sani randomizzati: 272.
Lasseter KG, Aubets J, Chuecos F et al. J Clin Pharm 2011;51:923-932
Aclidinio bromuro
Farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale
Media della concentrazione
plasmatica (pg / mL)
250
Funzione renale normale
Lieve insufficienza renale
Moderata insufficienza renale
Grave insufficienza renale
200
150
100
50
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
Tempo (ore)
4
12
24
36 48
Non è necessario monitorare la funzione renale in pazienti
trattati con aclidinio
Studio di Fase I, condotto in condizioni aperte.
Pazienti randomizzati: 24 affetti da insufficienza renale di varia gravità. Durata del trattamento: dose singola
Schmid K, Pascual S, Gil EG et al. Clin Ther 2010;32(10):1798-1812
Aclidinio bromuro
Farmacocinetica in pazienti anziani
Concentrazione plasmatica
(pg/mL)
90
Pazienti giovani, Giorno 1
Pazienti anziani, Giorno 1
Pazienti giovani, Giorno 3
Pazienti anziani, Giorno 3
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
4
8
12
Tempo (ore)
16
20
24
Aclidinio non richiede aggiustamenti di dose in base all’età
Studio di Fase I, condotto in condizioni aperte in due periodi con dosi multiple.
Pazienti randomizzati: 24 affetti da BPCO moderata-grave. Durata del trattamento: 2 periodi di 3 giorni separati da un periodo di wash out. L’immagine si riferisce al trattamento di 3 giorni con aclidinio 400 µg
de la Motte S, Beier J, Schmid K et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2012;50(6):403-412
Aclidinio bromuro
Conclusioni
• Aclidinium è un nuovo LAMA per il trattamento della BPCO
• Gli studi di fase II e III hanno dimostrato che aclidinium 400 µg BID
determina:
– significativa broncodilatazione nel corso delle 24 ore(1)
– superiore broncodilatazione versus tiotropium UID nelle 24 ore (giorno 1)(1)
– miglioramento statisticamente e clinicamente significativo del FEV1 pre-dose
e di picco, della dispnea(2,3) e della qualità di vita versus placebo(3). Effetti che
si mantengono nel lungo periodo
– miglioramento significativo della sintomatologia mattutina e notturna versus
placebo(1,2)
– riduzione delle riacutizzazioni(2-4) della BPCO e della necessità di farmaco al
bisogno (2-4) versus placebo
• Aclidinium è ben tollerato, con una bassa incidenza di effetti anticolinergici
sistemici e cardiovascolari(2-5)
1Fuhr
R, Magnussen H, Sarem K et al. CHEST 2012;141(3):745-752; 2Kerwin EM, D’Urzo AD, Gelb AF et al. COPD 2012;9(2):90-101; 3Jones PW, Singh D, Bateman ED et al. Eur Respir J
2012;40:830-836; 4Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; 5D’Urzo AD, Kerwin EM, Rennard S et al. COPD 2013; 10(4):500-510
Genuair®
Principali caratteristiche
• Un nuovo dispositivo DPI pre-caricato
•
•
•
con 60 dosi di farmaco e pronto all’uso
Attivato dal respiro
Efficiente dispersione ottenuta attraverso
una tecnologia brevettata (cyclone)
Non richiede pulizia, è smaltibile
Semplice da usare
• Combinazione di un segnale ottico e acustico che avverte della corretta
•
•
•
inalazione
Presenza di un indicatore che segnala approssimativamente le dosi rimanenti
nell’inalatore
Meccanismo per la prevenzione del doppio dosaggio accidentale
Meccanismo di bloccaggio alla fine delle dosi
Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013; Newman SP, Sutton DJ, Segarra R et al. Respiration 2009;78(3):322-328; Magnussen H, Watz H, Zimmermann I et al.
Respir Med 2009;103(12):1832-1837
Genuair®
Semplicità di impiego
Eklira® Genuair®, Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, Maggio 2013
Aclidinio bromuro
Bibliografia (1/2)
• Almirall sito web, at: http://www.almirall.com
• Agusti A, Hedner J, Marin JM et al. Night-time symptoms: a forgotten dimension of COPD Eur Respir Rev
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tiotropium in patients with moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease: results from a 6week, randomized, controlled Phase IIIb study. COPD 2013;10(4):511-522
• Cazzola M, Page CP, Matera MG. Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary
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patients with COPD. Respir Med 2013 Jul 31. doi:pii: S0954-6111(13)00254-0. 10.1016/j.rmed.2013.07.001.
[Epub ahead of print]
• Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and
prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2013. at: www.goldcopd.it
Aclidinio bromuro
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E adesso che sei dovunque sei chissà se ti arriva il mio pensiero, chissà se ne ridi o se ti fa piacere
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