Variabilità dei sintomi nella BPCO

LA GESTIONE DELLA VARIABILITA’ DEI SINTOMI
DELLA BPCO
Azienda
Ospedaliera
Pisana
Università degli
Studi di Pisa
Pierluigi Paggiaro
Dipartimento di Patologia Chirurgica, Medica, Biomolecolare e Area Critica
Università di Pisa
1° Convegno Pneumologia 2.0
Firenze, 8-10 maggio 2014
FEV1 as a main determinant of
severity (GOLD 2007)
COPD – Importance of symptoms
• Symptoms
• Dyspnea
• Chough
• Sputum
• wheezing
• Mild Variability
• Day-by-day
• Morning/night
COPD – Importance of symptoms
• Symptoms
• Dyspnea
• Chough
• Sputum
• wheezing
• Mild Variability
• Day-by-day
• Morning/night
Poor correlation between symptoms
and FEV1
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO 2011:
Valutazione combinata di gravità della BPCO
(D)
(B)
1
3
2
(A)
1
0
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC > 2
CAT > 10
Symptoms
(lmMRC level or CAT))
(History of exacerbations)
(C)
>2
Risk
(GOLD Classification of severity)
Airway obstruction categories
Risk
4
Concordance between GOLD 2007 and GOLD
2011
Agusti ERJ 2013
Gold 2011 is stable over time ?
Agusti ERJ 2013
C GOLD 2011 category has a better prognosis
than B GOLD 2011 category ?
Agusti ERJ 2013
Symptom variability in COPD patients
• Partidge, CMRO 2009
– Online survey in COPD patients
• Kessler, ERJ 2011
– Clinic-based survey (GPs and specialists)
• Agusti, ERR 2011
– Nocturnal symptoms in COPD patients of different
severity
• «unreported exacerbations»
• Asthma COPD Overlap Syndrome (ACOS)
Variabilità dei sintomi nella BPCO
• Survey online condotta in Europa e USA
• 803 pazienti con BPCO, di cui 289 con malattia grave
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
Orari in cui il sintomi della BPCO sono peggiori del solito
Pazienti (%)
•
•
Survey on line
condotta in Europa
e USA
803 pazienti con
BPCO, di cui 289
con malattia grave
il mattino veniva riportato come il peggior momento della giornata per i sintomi
della BPCO, sia complessivamente che nel gruppo di pazienti con malattia
grave. Nei pazienti con BPCO grave, la notte risultava il secondo peggior
momento della giornata.
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
Attività quotidiane condizionate dai
sintomi della BPCO
Il 37% di tutti i pazienti con BPCO e il 73% di quelli con malattia grave riferiva come
fastidiosi i problemi associati con le attività mattutine di routine.
Il 21% del totale dei pazienti e il il 40% di quelli con malattia grave necessitavano di
aiuto per svolgere le normali attività quotidiane.
Partridge et al. Curr Med Res Opin 2009;25:2043
Variabilità dei sintomi nella BPCO
•
•
•
2441 Pazienti con BPCO grave selezionati da GP e pneumologi in 17 paesi europei
VEMS <50% predetto e VEMS/CVF < 0.7
Nessuna riacutizzazione nei 3 mesi precedenti
Kessler R Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Hai avuto qualcuno di questi sintomi nei 7 giorni precedenti?
poco
molto
•
•
moderatamente
estremamente
I sintomi tipici di BPCO sono stati riportati dal 92,5% dei pazienti nei 7 giorni precedenti
l’intervista.
La dispnea è stato il sintomo più comune (72,5%).
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Hai notato una variabilità giornaliera/ settimanale
nella gravità dei sintomi?
Settimanalmente (barre grigie)
Giornalmente (barre nere)
‘‘Sono variati molto’’
(barre solide)
“Sono variati poco’’
(barre tratteggiate)
•
•
•
Una variabilità dei sintomi giornaliera e/o settimanale è stata riportata dal 62,7% dei pazienti
sintomatici (44% nel corso della giornata, 54.4% nel corso della settimana)
Variazione stagionale dei sintomi percepita dal 59.5% dei pazienti (++ stagione invernale)
La dispnea era il sintomo associato a maggiore variabilità
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
Qual è il momento della giornata in cui i sintomi
sono risultati più fastidiosi?
Mancanza di fiato (n=1769)
31.0
24.0
20
22.5
19.5
10
0
Pazienti (%)
40
Pazienti (%)
30
48.9
A sera
Tosse (n=1433)
0
22.3
14.9
Nel
Più tardi nel
Al
pomeriggio
risveglio mattino
21.7
17.3
Di notte
25.1
A sera
Di notte
Costrizione toracica (n=690)
30
28.8
20
25.9
25.5
25.4
16.7
10
0
A sera
26.1
18.3
Al
Nel
Più tardi nel
risveglio
pomeriggio
mattino
40
18.7
10
31.1
20
0
Di notte
30
20
30
10
10.6
Nel
Più tardi nel
Al
pomeriggio
risveglio mattino
Respiro sibilante (n=1018)
40
Pazienti (%)
Pazienti (%)
40
Nel
Al
Più tardi nel
pomeriggio
risveglio
mattino
A sera
Di notte
Kessler R et al. Eur Respir J 2011
Cosa hai fatto in risposta al peggioramento dei sintomi?
Comportamento
terapeutico
Giornalmente
1) Vario la dose e/o frequenza
della terapia giornaliera
Sintomi peggiorano nel
corso della giornata
Sintomi peggiorano nel corso
di più giorni
(barre nere)
2) Uso di più farmaci di
salvataggio
3) Continuo la terapia nella
stessa maniera
4) Non so/non so rispondere
•
•
Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso della giornata, il 51.3% non
modificava il trattamento e solo il 35.7% riferiva di aumentare il farmaco di salvataggio
Tra coloro che riferivano peggioramento dei sintomi nel corso di più giorni, solo il 28.3 % riferiva
di aumentare il farmaco di salvataggio
Kessler R, Eur Respir J. 2011;37:264–272.
BPCO: i sintomi notturni
Incremento percentuale
Prevalenza percentuale
dei pazienti
Intervalli di confidenza al 95%
PRESENZA
DI SINTOMI
NOTTURNI
SECONDO
LA GRAVITÀ
DELLA BPCO
% del VEMS predetto più recente
Uno studio condotto su 2.848 pazienti ha mostrato che i sintomi notturni sono presenti
in tutti gli stadi di gravità della malattia (presenti nel 67 % dei pazienti)
La percentuale di pazienti che presentano sintomi notturni aumentava con il peggiorare
della gravità della BPCO.
Agusti A et al Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 183–194
Reported vs unreported exacerbations
•
•
Reported AECOPD: patients
require medical attention
Unreportd AECOPD:
•
•
•
•
by diary card or electronic
monitoring (symptoms > 2
days)
More than 50% of all AECOPD
Associated with less number of
symptoms, week-ends, etc
Poor concordance between
reported and unreported
Langsetmo AJRCCM 2008
GINA 2014, draft
GINA 2014, draft
GOLD 4
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
C
D
ICS + LABA
o
LAMA
ICS + LABA
o
LAMA
A
B
SAMA prn
o
SABA prn
LABA
o
LAMA
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC > 2
CAT > 10
>2
1
0
Riacutizzaioni/anno
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e prevenzione della
BPCO 2011 Trattamento della BPCO stabile:
Trattamento farmacologico
Prima scelta
Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD
Manage Stable COPD: Pharmacologic Therapy
RECOMMENDED FIRST CHOICE
GOLD 4
D
ICS + LABA
or
LAMA
GOLD 3
A
B
GOLD 2
GOLD 1
2 or more
or
> 1 leading
to hospital
admission
ICS + LABA
and/or
LAMA
SAMA prn
or
SABA prn
LABA
or
LAMA
1 (not leading
to hospital
admission)
0
CAT < 10
mMRC 0-1
CAT > 10
mMRC > 2
© 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
Exacerbations per year
C
Progetto strategico mondiale per la diagnosi, trattamento e
prevenzione della BPCO 2011.
Trattamento della BPCO stabile: trattamento farmacologico
(I farmaci sono menzionati in ordine alfabetico, e quindi
non necessariamente in ordine di preferenza)
Paziente
Prima scelta
Seconda scelta
Scelte alternative
A
SAMA prn
o
SABA prn
LAMA
o
LABA
o
SABA e SAMA
Teofillina
B
LAMA
o
LABA
C
D
ICS + LABA
o
LAMA
ICS + LABA
o
LAMA
LAMA e LABA
SABA e/o SAMA
Teofillina
LAMA e LABA
PDE4-inh.
SABA e/o SAMA
Teofillina
ICS + LAMA o
ICS + LABA + LAMA o
ICS+LABA e inibitori PDE4 o
LAMA + LABA o
LAMA + inibitori PDE4
Carbocisteina
SABA e/o SAMA
Teofillina
New long-acting bronchodilators
o Beta2-agonists
o Indacaterol
o Better than formoterol BID
o Effective on different endopints
o Olodaterol
o Vilanterol
o Anticholinergic drugs
o Glycopirronium
o Rapid onset, highly effective
o Aclidinium
o BID
o Nocturnal symptoms, high safety level
o Umeclidinium
Aclidinium:
selective M3 receptor antagonism
Preganglionic
nerve
 Acetylcholine
(Ach) induces
contraction of
airway smooth
muscle and
release of mucus
via muscarinic
receptors1
Parasympathetic
ganglion
Ach
• Aclidinium’s
affinity at
M3 receptors
results in rapid
onset and long
duration of
action2
Aclidinium
Postganglionic
nerve
M2
Ach
Ach
Acl
Aclidinium
M3
1Belmonte,
Airway smooth muscle
2Gavaldà
Reproduced with permission of the
American Society for Pharmacology & Experimental Therapeutics
Proc Am Thorac Soc 2005;
et al, J Pharmacol Exp Ther 2009
LAS 39: disegno dello studio
6 settimane
Randomizzazione:
2:2:1
Aclidinio Bromuro 400 µg BID (n=171)
Tiotropio 18 µg QD (n=158)
Run in
Placebo (n=85)
Giorni 1 & 2:
− TFP seriati 24 ore


Farmaco di salvataggio
e sintomi quotidiani della BPCO
- EXACT-RS
- Altri sintomi
Giorni 42 & 43
– TFP seriati 24 ore
– Preferenza per il device
Studio multicentrico di Fase IIIb, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato con placebo e con
confronto attivo, della durata di 6 settimane, su pazienti (n=414) con BPCO da moderata a grave
Dopo lo screening e un run-in di 2-3 settimane, i pazienti sono stati randomizzati (2:2:1) a ricevere il trattamento con
Aclidinio Bromuro 400 μg b.i.d. al mattino e alla sera mediante l’inalatore multidose a polvere secca Genuair,Tiotropio
18 μg u.i.d. al mattino mediante l’inalatore HandiHaler, oppure placebo per 6 settimane
EXACT-RS,: EXAcerbations of Chronic Pulmonary Disease Tool-Respiratory Symptom)s; TFP, test di funzionalità polmonare
Beier J et al. COPD. 2013.
Clinically significant improvement in through
FEV1 with aclidinium 400 mcg bid
Beier et al, JCOPD 2013
Aclidinium bid improves diurnal and nocturnal
symptoms better than tiotropium od
Beier et al, JCOPD 2013
ACCORD COPD I: disegno dello studio
Periodo di trattamento
Periodo
di run-in
Aclidinio Bromuro 200 µg BID
Periodo di
follow-up
Aclidinio Bromuro 400 µg BID
Placebo BID
V1
Screening
-2 sett
V3
Sett. 1
V2
Randomizzazione / basale
Sett. 0



V4
Sett. 4
V5
Sett. 8
V6
Sett. 12
Endpoint
primario
Phone /
contact
visit
Sett. 14
Studio di 12 settimane, in doppio cieco su pazienti (n=561) con BPCO da moderata a grave
Endpoint primario: variazione dal basale del VEMS pre-dose (di valle) del mattino
Altri endpoint: variazione dal basale di VEMS di picco, stato di salute, dispnea, sintomi notturni, sintomi del mattino presto e profilo di safety
Kerwin EM et al, COPD 2012;9:90-101
Clinically significant improvement in through
FEV1 with aclidinium 400 mcg bid
Kevin et al, JCOPD 2012
Clinically significant improvement in QoL and
dyspnea with aclidinium 400 mcg bid
Kevin et al, JCOPD 2012
Clinically significant improvement in nocturnal
symptoms with aclidinium 400 mcg bid
Kevin et al, JCOPD 2012
ATTAIN: disegno dello studio
Studio ATTAIN
Washout
pre-screening
Periodo
di run-in
Aclidinio Bromuro 200 µg BID
Periodo di
follow-up
Aclidinio Bromuro 400 µg BID
Placebo BID
V1
-2 sett.
Screening
V4
V2
Sett. 4
Sett. 0
Randomizzazione /
basale
V6
Sett. 12
V8
Sett. 24
Endpoint
primario

Studio di 24 settimane, in doppio cieco su pazienti (n=828) con BPCO da moderata a grave


Endpoint primario: variazione dal basale del VEMS pre-dose (di valle) del mattino
Altri endpoint: variazione dal basale di VEMS di picco, SGRQ, TDI, sintomi, uso di farmaci di salvataggio
V9
Visita di
follow-up
Jones PW et al, Eur Respir J 2012,40:830-6
L’aclidinio ha migliorato la dispnea (TDI) dei pazienti:
ATTAIN
1.0
unità
*: p<0.05; **:p<0.01; ***:p<0.001 versus placebo.
Studio di Fase III della durata di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti (n=828) con BPCO da
moderata a grave. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) al trattamento con Aclidinio Bromuro 200 μg o 400 μg BID o placebo.
Jones PW et al, Eur Respir J 2012;9:90-101
LAS 23: disegno dello studio
Visita di
screening
Run-in
Periodo di
trattamento1
Visita 1
5-9
giorni;
randomizzazione
WO
Periodo di
trattamento 2
Visita 3
Visita 2
WO
Visita 5
Visita 4
9-15
giorni
Periodo di
trattamento 3
Follow
up
Visita 6
9-15
giorni
4-6
giorni
•
Studio randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, crossover a tre periodi, controllato con placebo e farmaco attivo su pazienti (n=30) con
BPCO da moderata a grave.
•
Durante ciascun periodo di trattamento i pazienti sono stati trattati con Aclidinio Bromuro 400 µg BID, Tiotropio bromuro 18 µg QD o placebo
per 15 giorni.
•
Endpoint primario: variazione media dal basale dell’AUC0-12/12 del VEMS al giorno 15
•
Endpoint secondario: variazioni dal basale di AUC12-24/12 del VEMS, AUC0-24/24h del VEMS, VEMS pre-dose del mattino, VEMS di picco e punteggi
dei sintomi di BPCO.
Fuhr R et al. Chest 2012,141(3):745-52
Aclidinium bid improves nighttime FEV1 and
symptoms
Fuhr et al, Chest 2012
Symptom variability in COPD patients
• COPD patients may have larger variability in
daytime and nocturnal symptoms
– «asthma» component ?
– Increased nocturnal bronchial tone ?
• Nocturnal symptoms may trongly influence the
sleeping time
– With negative consequences during the day
• A bronchodilator particularly active during the night
(like Acidinium bid) might be a good alternative for
these patients
Managing a complex system:
a multicomponent approach to
COPD
Agusti, Thorax 2012

Download Report