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Bertesi Le Piastrinopenie

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LE PIASTRINOPENIE
Dr. Marcello Bertesi
U.O. di Medicina Interna
Ospedale di Carpi
Importanza pratica di accertare
una Piastrinopenia
1/3 di tutte le Consulenze Ematologiche in
ambito ospedaliero sono per piastrinopenie
Dal 5 al 10% di tutti i pazienti ospedalizzati
sono piastrinopenici e nelle Unità Intensive il
numero cresce al 35%
In generale un paziente piastrinopenico in
ospedale è soggetto ad un tasso di mortalità
due volte più elevato di quelli che non lo sono
Cinetica Piastrinica
Normali livelli piastrinici circolanti
Da 150 a 450.000 Pt in Nord Europa (livelli
lievemente inferiori nelle popolazioni del bacino
mediterraneo)
1/3 delle piastrine sono sequestrate nella milza
L’emivita piastrinica varia dai 9 ai 10 giorni
La produzione piastrinica è compito dei
megacariociti multinucleati
Dalle 15.000 alle 45.000 piastrine sono
prodotte giornalmente per mantenere lo
steady state
Formazione delle Piastrine
Platelet formation
fragmentation
into platelets
megakaryocyte
proplatelet
formation
pseudopodia
formation
proplatelet
release
Platelets can be seen as individual structures forming on the periphery of this
megakaryocyte
Clusters or chains of platelets are shed from the megakaryocyte and carried off into the
bloodstream
Trombopoietina (TPO)
TPO è la proteina regolatoria primaria nella
produzione di piastrine
Il gene della TPO si trova sul cromosoma 3
TPO è espressa nel fegato, nel rene e nelle
cellule della muscolatura liscia
Ha una emivita plasmatica di 30 ore
Il recettore della TPO è il c-MPL che è presente
sui megacariociti e sulle piastrine
TPO cresce consensualmente al calo delle
piastrine e declina quando i livelli di
megacariociti e piastrine aumentano
Definizione di Piastrinopenia
Piastrinopenia: conta piastrinica periferica
minore di 100.000 Pts/mmc
Piastrinopenia severa: meno di 30.000/mmc
Piastrinopenia moderata: tra 30.000 e
50.000/mmc
Piastrinopenia lieve: sopra le 50.000/mmc
Nella pratica clinica il riscontro di piastrinopenia è
comune e spesso casuale e solo in una piccola
percentuale di casi è rilevata dopo
sanguinamenti o, al contrario, dopo eventi
tromboembolici (APS, HIT)
Stratificare i livelli di
Piastrinopenia
La ragione primaria per cui è importante valutare
una piastrinopenia è quella di stimare il rischio
emorragico e di rilevare la presenza di una
eventuale malattia sottesa (TTP, HIT etc.)
< 20.000 Pts: aumentato rischio emorragico
> 20.000 e <50.000 Pts: raramente c’è un
aumentato rischio di sanguinamento spontaneo
ma persiste un aumentato rischio per procedure
invasive
>50.000 e <100.000 Pts: non c’è un aumentato
rischio di sanguinamento spontaneo e si può
sottoporre il pz alla maggioranza delle procedure
Relazione tra rischio di
sanguinamento e conta piastrinica
Il tempo di sanguinamento aumenta in modo
lineare al di sotto di una conta piastrinica
100.000 Pts/mmc
Nei bambini leucemici i casi di emorragia
maggiore si sono manifestati a livelli piastrinici
<10.000/mmc
Slichter et al hanno marcato RBC e valutato la
perdita ematica fecale
10 .000 Pts: 5 cc/day
>5.000 a <10.ooo Pts: 10 cc/day
< 5.000 Pts: 50 cc/day
Siti di sanguinamento nella
Piastrinopenia
Cute e membrane mucose
Petecchie
Ecchimosi
Vesciche emorragiche
Sanguinamento gengivale ed epistassi
Menorragia
Sanguinamento gastrointestinale
Emorragia intracranica
Approccio al paziente
piastrinopenico
Anamnesi
Il paziente sta sanguinando?
Ci sono sintomi compatibili con un quadro patologico associato?
(neoplasia, infezione, malattia autoimmune…)
C’è una anamnesi farmacologica positiva per farmaci, assunzione
di alcool o trasfusione recente?
Sono presenti fattori di rischio per infezione da HIV?
C’è una storia familiare di piastrinopenia?
I siti di sanguinamento suggeriscono una patologia piastrinica?
Stimare numero e funzione piastrinica
Emocromo (e striscio di sangue periferico)
(Studio della funzione piastrinica)
Diagnosi differenziale delle
piastrinopenie
1) Pseudopiastrinopenie
2) Piastrinopenie congenite
3) Piastrinopenie acquisite
a) Piastrinopenie da ipersequestro
Ipersplenismo
b) Diminuita produzione
Neoplasia (infiltrazione midollare o farmaci citotossici)
Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus)
Anemia Megaloblastica
c) Aumentata distruzione
Immuno-mediata (ITP, piastrinopenia alloimmune neonatale, ITP da
farmaci, post-trasfusionale, malattie autoimmuni, malattie
linfoproliferative, Infezioni da HIV, HCV and Helicobacter pylori, HIT
Non immuno-mediata (protesi vascolari, DIC, TTP/HUS, HELLP,
eclampsia)
1)Pseudopiastrinopenie
Pseudopiastrinopenie: riduzioni del conteggio
piastrinico che avvengono
esclusivamente in vitro
• Agglutinazione piastrinica da
agglutinine EDTA-dipendenti
(verosimilmente correlato ad
immunoglobuline che agglutinano le piastrine
quando il Ca++ è chelato)
• Crioagglutinine
• Satellitismo piastrinico
• Indaginosità del prelievo
EDTA may produce this effect causing a spurious decrease in the platelet count
2)Piastrinopenie (-patie) congenite I
PATOLOGIA
Sindroma di
Wiskott-Aldrich
TRASMISSIONE
X-linked
CLINICA
LABORATORIO
Eczema,
sindrome
emorragica,
aumento
infezioni
respiratorie
Meg: numero
normale, morfologia
alterata
PLT: T ½ breve (5gg)
MPV: 4 fl
Trombocitopenia
con assenza del
radio (TAR)
Andamento
familiare
Aplasia del radio
e pollici,
anomalie
cardiache ,
anomalie renali
Meg: assenti o (piccoli con basofilia
e vacuolati)
PLT: 15.00030.000/mmc
Trombocitopenia
con emangioma
cavernoso
(S. KasabachMerritt)
Non conosciuta
Emangiomi
carvernosi ad
arti, tronco e
visceri
addominali; CID
Meg: normali per
numero (15x106/Kg)
Sviluppo di
mielodisplasia LAM
Pancitopenia
Mielodisplasia
DEB test positivo
Anemia di Fanconi Autosomica
recessiva
Fragilità
cromosomica
2)Piastrinopenie (-patie) congenite II
PATOLOGIA
TRASMISSIONE
CLINICA
LABORATORIO
Sindrome di
Bernard-Soulier
Autosomica
recessiva
Manifestazioni
emorragiche
Deficit di adesione PLT
Meg: normali
PLT: T ½ o normale
PLT grandi, in n°
lievemente ridotto
May-Hegglin
anomaly
Autosomica
dominante
Manifestazioni
emorragiche
Megacariocitopoiesi
inefficace
PLT 40.000-80.000/mmc
PLT giganti
Corpi di Dohle-bodylike nei N, Eos, M
Trombocitopenia
amegacariocitica
X-linked
Autosomica
recessiva
Manifestazioni
emorragiche
Possibile
progressione in
anemia aplastica,
mielodisplasia,
leucemia
Anemia macrocitica
HbF raramente elevata
Midollo normocellulato
con o assenza dei Meg
Indizi per sospettare un Disordine
Piastrinico Congenito
Persistenza di piastrinopenia neonatale
moderata od esordio di sintomi di
sanguinamento nella prima infanzia
Storia familiare di piastrinopenia o
sanguinamento mucocutaneo
Conta piastrinica non responsiva alle comuni
terapie per ITP
Cause Congenite di Piastrinopenia
Low MPV
Normal MPV
Large MPV____
WAS X linked
FPD/AML
Bernard Soulier
TAR
Platelet type
vWD
AT/RS
MYH9
CAT
Grey Platelets
11q- disorder
GATA1
Il trattamento dei sanguinamenti include generalmente l’uso di
piastrine ove possibile, così come l’uso di DDAVP e rFVIIa
Giant platelets are larger than red cells
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distribuzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distribuzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
a)Piastrinopenie da
Ipersequestro
Sequestro splenico (ipersplenismo,
splenomegalia)
Emangiomi giganti (Kasabach Merritt
syndrome) e/o emangiomatosi diffusa
Ipotermia (< 25°C): marginalizzazione delle
piastrine nei distretti microcircolatori
principalmente epatico e splenico
(reversibile con riscaldamento a 37°C)
Alterata distribuzione da diluizione nelle
emotrasfusioni massive
Sequestro splenico
Normalmente, ~1/3 delle piastrine sono
costantemente sequestrate nella milza
Nelle splenomegalie estreme, fino al 90%
delle piastrine possono trovarsi
intrappolate nella milza
Cirrosi, Ipertensione portale e
splenomegalia possono tutti essere
presenti con piastrinopenia manifesta,
anche se questi pazienti non sono
generalmente a rischio clinico di
sanguinamento
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distruzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
b)Piastrinopenie da diminuita
produzione
Danno Midollare
-Aplasia midollare
- Neoplasia (Malattie mieloproliferative,
infiltrazione midollare o
farmaci citotossici)
-Virus (EBV, CMV, rosolia, varicella, parvovirus)
- Radioterapia
Produzione Inefficace
-Anemia Megaloblastica
(Difetto vit.B12 e/o Acido Folico)
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distruzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distruzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
Piastrinopenie da iperconsumo immunomediato
Da Autoanticorpi
ITP (Porpora Trombocitopenica Immune)
PIASTRINOPENIE AUTOIMMUNI SECONDARIE
Da Farmaci
Chinidina, Chinino, Sulfonamidi, Sali D’Oro, Antibiotici (Vancomicina etc),
Anticonvulsivanti, Eparina ecc..
Linfomi e altri disordini linfoproliferativi
Malattie autoimmuni (collagenopatie)
LES, Tiroiditi, ecc…
S. da anticorpi antifosfolipidi
Sindrome di Evans
Infezioni
HIV, Rosolia, HCV, HBV, CMV, Lyme disease, HP
Da Alloanticorpi
Porpora Post-trasfusionale
Piastrinopenia Alloimmune Neonatale Associata con ITP Materna,
incompatibilità materno-fetale nell’ human platelet antigen 1 (HPA 1)
system
Immune Thrombocytopenic Purpura
(ITP)
ITP (Porpora Trombocitopenica Immune o Idiopatica) è
definita come una piastrinopenia isolata, non associata
ad altre condizioni cliniche evidenti o ad altre cause di
piastrinopenia
La diagnosi è una diagnosi di esclusione di altre cause di
piastrinopenia isolata
È la più frequente delle malattie emorragiche. Colpisce
prevalentemente soggetti di età giovane, tra i 20 e i 40
anni, con netta prevalenza per il sesso femminile
(rapporto maschi/femmine = 3:1) che dopo i 60 anni
diventa simile nei due sessi
Fasi della malattia
ITP di nuova diagnosi: entro 3 mesi
dall’esordio
ITP persistente: tra i 3 e i 12 mesi dalla
diagnosi
ITP cronica: dura da più di 12 mesi
Patogenesi dell’ITP
Da punto di vista patogenetico possiamo
distinguere una forma acuta post-infettiva, tipica
dei bambini, ed una forma cronica più frequente
negli adulti, sostenuta da autoanticorpi
(generalmente IgG) diretti contro i recettori
piastrinici GpIIb/IIIa o GpIb/IX
Mancata risposta compensatoria da parte dei
megacariociti dovuta a un effetto soppressivo da
parte degli anticorpi antipiastrine sui
megacariociti, che esprimono la GPIIb/IIIa,
inibendo la piastrinopoiesi
Quadro clinico I
Il quadro clinico può essere caratterizzato
all’esordio da nessun sintomo o da modeste
manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose
(porpora, gengivorragia, epistassi,
metrorragie). L’esordio con emorragie gravi
(emorragie cerebrali) è infrequente.
Nonostante la milza sia la sede di distruzione
delle piastrine, tipicamente in questa
patologia non è presente splenomegalia.
Quadro clinico II
Nel bambino l’insorgenza di porpora
trombocitopenica idiopatica è secondaria a
infezioni virali; il decorso è acuto e nella
maggior parte dei casi è autolimitante: il 60%
dei casi guarisce in 6 settimane, il 90% entro
6 mesi.
Nell’adulto la forma acuta è meno frequente;
più tipicamente il decorso è cronico, con
netta prevalenza del sesso femminile.
Criteri di valutazione di una ITP
Caratteristiche compatibili con la diagnosi di ITP
Piastrinopenia con piastrine di normali dimensioni
GR di numero e morfologia normale
Leucociti di numero e morfologia normale
Splenomegalia rara
Caratteristiche non compatibili con la diagnosi di
ITP
Piastrine Giganti
Anomalie dei GR e schisotociti
Leucocitosi o Leucopenia
Valutazione di laboratorio
della ITP
Non molto utile..
La ricerca degli Anticorpi anti-piastrine contro
specifiche glicoproteine piastriniche (PaIgG) non è
raccomandata poichè le PaIgG sono elevate sia nelle
piastrinopenie a genesi immune che non immune
L’aspirato midollare non è un esame inizialmente
indicato se non in pazienti selezionati
Può risultare utile in pazienti di età superiore a 60 anni e per
escludere SMD e se il pz non ha risposto al trattamento e
persistono dubbi sulla diagnosi
Dosaggio TSH, test di HCV e HIV, autoimmunità,
coagulazione, striscio di sangue periferico sono utili
(con eco addome)
Gestione dell’ITP
La maggioranza dei pazienti con ITP non
presenta un significativo sanguinamento
clinico
Il rischio di sanguinamento intracranico va dallo
0.1 a meno dell’ 1%
I pazienti che presentano epistassi o
sanguinamento gengivale sono a rischio
aumentato di sanguinamenti maggiori
Nei pazienti asintomatici con conta
piastrinica maggiore di 20.000/mmc è
ragionevole solo l’osservazione
Terapia di prima linea dell’ ITP
Terapia steroidea
Prednisone da 0.5 a 2 mg/kg/day con terapia a
scalare dopo la risposta in 2-3 mesi
Desametasone 40 mg/day x 4 giorni
Anticorpi
IVIG 1 gr/day x 2 giorni (0.4 g/kg/day per 5 giorni)
Anti-D 50-75 mcg/kg IV x 1 (alternativa alle IVIG,
IV anti-D appropriato nei pz Rh (D) Positivi, non
splenectomizzati (ma non ai pz con AEA): rari, ma
seri potenziali effetti collaterali come emolisi
intravascolare , CID e IRA ne limitano per ora la
maneggevolezza
Terapia di seconda linea dell’ ITP
Splenectomia (vaccinare con Pneumovax,
Haemophilus Influenzae b, Meningococco)
Rituximab (Ac anti CD20 espresso dalle cellule B)
Agonisti del recettore della TPO (c-MPL
agnonists): Romiplostim e Eltrombopag (buona
risposta persistente sia nei pz splenectomizzati
che non splenectomizzati ma relapse alla
sospensione)
Farmaci immunosoppressivi (CyA,
Mycophenolate mofetil, Ciclofosfamide,
Azatioprina)
Osservazione
Piastrinopenia in gravidanza
Valori piastrinici fisiologicamente ridotti in
gravidanza per emodiluizione (nel 95% dei casi
tra 100 e 150.000 Pts/mmc)
Piastrinopenia gestazionale
Piastrine > 80.000, prevalente nel 3°trimestre, non
associata con piastrinopenia fetale, regredisce
dopo la gravidanza, non aumenta il rischio
emorragico
ITP in gravidanza
1-5 casi ogni 10.000 gravidanze, 100 volte meno
frequente di forme gestazionali
Solo il 5% di tutte piastrinopenie in gravidanza, ma è la
forma più comune nel primo trimestre. Molto probabile
se plt<50.000
HIT-Heparin Induced
Thrombocytopenia
Piastrinopenia da Eparina: Effetto collaterale
immuno-mediato dell’eparina che
pardossalmente incrementa il rischio di
trombosi nonostante la severa piastrinopenia
HIT è provocata dalla comparsa di anticorpi di
classe IgG diretti contro il complesso
multimolecolare tra PF4 (Platelet Factor 4) ed
eparina
Sequenza degli eventi
nello sviluppo della HIT: Esordio
Attuale o recente esposizione ad eparina
Risposta immune contro il complesso Fattore
Piastrinico 4 (PF4)/eparina
Anticorpi IgG anti-PF4/eparina si legano al recettore
Fc delle piastrine e ne provocano l’attivazione
Feedback positivo per l’attivazione piastrinica (e.g.,
adenosin difosfato, trombossano A2)
L’attivazione piastrinica provoca la frammentazione
di microparticelle piastriniche procoagulanti
Sequenza degli eventi
nello sviluppo della HIT: Sviluppo
di uno stato di ipercoagulabilità
Le microparticelle piastriniche promuovono la
generazione di trombina
Il danno endoteliale e l’attivazione monocitaria
esaltano ulteriormente la generazione di trombina
Il rilascio di PF4 neutralizza l’eparina
Il rilascio di PF4 porta alla formazione di ulteriori
complessi eparina/PF4, con esposizione di altri
antigeni e ulteriore e aggiuntiva attivazione
piastrinica
Diagnosi di HIT
Sospetto Clinico
Stop eparina (UFH/LMWH), anche nei pazienti
senza trombosi
Test per la ricerca degli anticorpi HIT-correlati
Ecodoppler arti inferiori per escludere TVP
Non iniziare un antagonista della vit. K (VKA) se già introdotto prima della diagnosi
riconvertire con vit. K
Non infondere concentrati piastrinici se non
necessario per gestire emorragie gravi
Terapia della HIT
Iniziare un anticoagulante alternativo noneparinico per l’alto rischio di trombosi
sintomatica: inibitore diretto della trombina
(direct thrombin inhibitor , DTI): Argatroban® o
Lepirudina (Refludan®)
Trattare con DTI finchè la conta piastrinica si
normalizza e a questo punto si può iniziare
l’anticoagulazione con Coumadin
Fondaparinux (Arixtra) rappresenta una buona
alternativa per la profilassi della TVP in pazienti
con pregressa HIT
3) Piastrinopenie acquisite
Alterata
distribuzione
(Ipersequestro)
Diminuita
produzione
Aumentata
distruzione
Controllo
piastrinopoiesi
Ipoplasia
midollare
Piastrinopoiesi
inefficace
Meccanismi
immunologici
Meccanismi
non-immunologici
Piastrinopenie da iperconsumo
su base non Immunologica
Coagulazione intravascolare disseminata
(CID)
Anemie emolitiche microangiopatiche
trombotiche
•Sindrome di Moskowitz (TTP)
•Sindrome uremico-emolitica (HUS)
•Eclampsia
•Sindrome HELLP
PTT Porpora Trombotica
Trombocitopenica
La PTT è caratterizzata da una grave
microangiopatia trombotica caratterizzata da
trombocitopenia, anemia emolitica Coombs
negativa e sintomatologia ischemica
conseguente alla formazione di trombi
piastrinici a livello del microcircolo
Peripheral smear showing microangiopathic hemolytic features with
numerous RBC fragments (helmet cells/schistocytes)
Peripheral smear showing RBC fragmentation consistent with a
microangiopathic hemolytic process
Manifestazioni cliniche e
laboratoriche della PTT
Trombocitopenia severa ed anemia emolitica con
uno o piu GR frammentati allo striscio periferico
Manifestazioni neurologiche, dolore addominale
Febbre e anomalie renali si presentano in una minor
percentuale di pazienti
La piastrinopenia varia dalle 30.000 alle
75.000/pts/mmc
LDH elevato
Gli esami di funzionalità coagulativa sono
inizialmente normali
Patogenesi della PTT
La patogenesi della TTP è da attribuirsi alla
carenza (che può essere congenita
nelle forme familiari, o acquisita, per la
presenza di autoanticorpi che ne inibiscono la
funzione) di un enzima sintetizzato dal
fegato, detto ADAMTS13, che è richiesto per
la processazione dei multimeri ad alto peso
molecolare del fattore von Willebrand nelle
forme a peso molecolare più piccolo
Il fattore von Willebrand viene sintetizzato dai
megacariociti midollari (e quindi è contenuto anche
nelle piastrine) e dalle cellule endoteliali, sotto
forma di molecole ad alto peso molecolare, che
vengono processate fino a molecole più piccole.
I multimeri ad alto PM sono particolarmente
reattivi con le piastrine, che sono quindi indotte ad
attivarsi con la conseguente formazione di trombi
piastrinici, che occludono in prevalenza i piccoli vasi
arteriosi; le lesioni ischemiche sono generalmente
reversibili.
La terapia si basa sul plasma-exchange, che al
tempo stesso sottrae i multimeri ad alto PM e
fornisce enzima ADAMTS13
Proposed Relation among the Absence of ADAMTS 13 Activity in Vivo, Excessive Adhesion and
Aggregation of Platelets, and Thrombotic Thrombocytopenic Purpura
Moake J. N Engl J Med 2002;347:589-600
Tipi di PTT
Familiare cronica recidivante
Acquisita idiopatica
Da farmaci
Ticlopidina, Clopidogrel
Angiopatie Trombotiche che mimano la PTT
Mitomycin, cyclosporine, tacrolimus, chinino
Chemioterapia, gemcitabina, TBI
Trapianto di Midollo e di oragni solidi
Diagnosi Differenziale della PTT
Sindrome emolitico-uremica (HUS)
CID
Sindrome di Evans
Ipertensione maligna
Malfunzionamento di protesi valvolari cardiache
Vasculiti severe
Gravidanza
Pre-eclampsia/eclampsia
HELLP
Terapia della PTT
Infusione di FFP 30 cc/kg/day finchè non si è
pronti per il plasma exchange
Plasma exchange giornaliero o con FFP o con
FFP criodepleto (45 to 55 cc/kg/day)
Steroidi (Prednisone 1 mg/kg/day)
Red Blood Cells se necessario
Piastrine solo se assolutamente necessario
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