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2) miopatie associate ad alterazioni dei motoneuroni - patgen

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LE PATOLOGIE CHE ALTERANO LA FUNZIONE CONTRATTILE DEL TESSUTO MUSCOLARE STRIATO SONO DETTE MIOPATIE LE MIOPATIE SONO CARATTERIZZATE DA DEBOLEZZA MUSCOLARE, ASSOCIATA O MENO AD ATROFIA. POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN: 1)  MIOPATIE PRIMARIE, quando l’evento patologico responsabile della disfunzione colpisce direMamente le fibre muscolari 2)  MIOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI DEI MOTONEURONI, quando l’alterazione primiPva è a carico dei motoneuroni 3) MIOPATIE SECONDARIE, quando l’alterazione della funzione consegue: a) ad evenP patologici a carico di struMure con le quali il muscolo striato è a direMo contaMo (nervi, conneTvo, vasi) b) a disordini del metabolismo, ad alcune endocrinopaPe, ad intossicazioni o a deficienze nutrizionali 4)  MIOSITI, quando l’alterazione prevalente è di natura infiammatoria, dipendente o meno da infezioni MIOPATIE PRIMARIE COSTITUISCONO UN VASTO GRUPPO DI MALATTIE EREDITARIE TRASMESSE PER VIA RECESSIVA O DOMINANTE, CARATTERIZZATE NEL LORO INSIEME DA ATROFIA A CARICO DI UN DETERMINATO DISTRETTO , CHE GRADUALMENTE SI ESTENDE ALLA MUSCOLATURA STRIATA DI TUTTO L’ORGANISMO PER TALE RAGIONE ESSE VENGONO ANCHE DEFINITE DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE DISTROFIE MUSCOLARI Gruppo eterogeneo di malaFe ereditarie caraHerizzate da progressiva degenerazione muscolare che si manifestano con debolezza, atrofia e dolore muscolare In tuHe le distrofie muscolari l analisi istologica rivela: -­‐ variazione delle dimensioni delle fibre muscolari -­‐ presenza di aree di necrosi a livello muscolare -­‐  sosUtuzione di queste aree di necrosi a livello muscolare con tessuto fibroso e adiposo Distrofie muscolari Duchenne e Becker Distrofia miotonica Facioscapuloomerale Oculofaringea Dei Cingoli DISTOFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE (DMD) DMD è la più comune forma di distrofia muscolare dell infanzia MalaFa geneUca recessiva legata all X Incidenza di 1/3500 maschi naU vivi ∼30% dei casi ha una storia familiare negaUva SINTOMI -­‐Prime manifestazioni cliniche intorno ai 3-­‐5 anni con difficoltà di deambulazione e ad alzarsi da terra -­‐Degenerazione progressiva dei muscoli prossimali della coscia e del bacino -­‐Perdita progressiva della forza muscolare → i pazienU cessano di deambulare intorno ai 12 anni -­‐elevata concentrazione sierica di creaUna fosfochinasi (CPK)→ rispecchia la degenerazione muscolare -­‐Morte intorno ai 20 anni per indebolimento della muscolatura cardiaca e polmonare DISTOFIA MUSCOLARE DI BECKER (BMD) E una forma lieve di distrofia muscolare di Duchenne Incidenza di 1/20.000 maschi naU vivi Comparsa più tardiva (adolescenza o 20 anni) AspeHaUva di vita più lunga (~50 anni) Il gene affeHo è lo stesso della DMD Il gene mutato nella DMD e nella BMD è localizzato in Xp21.2 E il più grande gene associato a malaFa (2400 kb, 79 esoni, impiega 24 hr ad essere trascriHo) TrasciHo di 14 kb codifica per una proteina di 427 kDa e 3685 aa deHa DISTROFINA Espressa in: -­‐Muscolo scheletrico -­‐Muscolo liscio -­‐Muscolo cardiaco -­‐Cervello Immunoistochimica rivela che la distrofina è una proteina muscolare sarcoplasmaUca subsarcolemmale muscolo normale
MARCATURA CON ANTICORPI F L U O R E S C E N T I A N T I -­‐
DISTROFINA IN MUSCOLO NORMALE Ematossilina-­‐eosina di muscolo distrofico MUSCOLO DISTROFICO IN CUI SI RISCONTRA SOSTITUZIONE CON TESSUTO FIBROSO E ADIPOSO La distofina e le proteine a d e s s a a s s o c i a t e formano un ponte tra citoscheletro interno e la matrice extracellulare per impedire fraMure del sarcolemma indoMe da sforzo meccanico durante la contrazione delle cellule muscolari La mancanza della proteina nella DMD facilita la lacerazione delle fibre al ripetersi della contrazione → entrata di Ca2+ → NECROSI MUTAZIONI IN DMD E BMD -­‐ 65% dei maschi affetti da DMD hanno delezioni del gene per la distroBina che possono coprire uno o più esoni → delezioni frameshift causano il troncamento della proteina che è instabile e viene degradata → FENOTIPO GRAVE DMD -­‐ Delezioni in frame producono una proteina parzialmente funzionale, priva di un segmento interno→ FENOTIPO LIEVE BMD -­‐ 5% dei casi dovuti a duplicazioni di uno o più esoni -­‐ Il resto dovuto a mutazioni puntiformi (es. C3304Y impedisce alla distroBina di legarsi al β-­‐destroglicano) PROCESSAMENTO DELLA DISTROFINA DISTROFIE MUSCOLARI DA DIFETTI IN PROTEINE ASSOCIATE ALLA DISTROFINA -­‐Deficienza di α-­‐sarcoglicano o β-­‐sarcoglicano causa ARMD (autosomal recessive muscular disease) -­‐Deficienza di γ-­‐sarcoglicano causa SCARMD (severe childhood recessive muscular dystrophy) -­‐Deficienza di α2-­‐laminina causa CMD (congenital muscular dystrophy) -­‐Deficienza di Collagene VI (Distrofia di Ullrich e MiopaUa di Bethlem) DISTROFIA DI ULLRICH È una malaTa autosomica recessiva, si manifesta alla nascita con debolezza e contraMure muscolari sopraMuMo del tronco e degli arP. I geni responsabili sono tre (COL6A1, COL6A2 e COL6A3), tuT codificanP per componenP diverse del collagene di Ppo VI, che àncora le fibre muscolari alla matrice extracellulare. La miopaPa di Bethlem e la distrofia di Ullrich sono varianP della stessa malaTa, in quanto entrambe dipendono da alterazioni in uno dei tre geni responsabili della formazione del collagene di Ppo VI. 07.05.2003
Scoperta una nuova causa di distrofia muscolare
La degenerazione dei muscoli sarebbe dovuta a un
difetto nel meccanismo di riparazione
Come ben sanno i bodybuilder e tutti coloro che si allenano in
palestra, l esercizio fisico provoca strappi nella membrana
muscolare e il processo di guarigione produce una maggiore
quantità di muscoli sani. Ovviamente è implicito il fatto che negli
individui sani la riparazione dei muscoli sia un processo efficiente e
continuo. Tuttavia, si tratta di un meccanismo mai stato del tutto
compreso. Una ricerca di scienziati dell Università dell’ Iowa su
due tipi di distrofia muscolare ha ora identificato una proteina che
svolge un ruolo cruciale nel processo di riparazione.
La proteina, chiamata disferlina, presenta mutazioni nei
pazienti di due distinti tipi di distrofia muscolare, noti come
miopatia di Miyoshi e distrofia muscolare dei cingoli tipo 2b. Lo
studio suggerisce che, in queste malattie, la caratteristica
degenerazione muscolare progressiva sia dovuta a un meccanismo
difettoso di riparazione dei muscoli più che a una debolezza
intrinseca nell integrità strutturale del muscolo.
The DYSF gene is located on the short (p) arm of chromosome 2 at posiPon 13.3. CytogenePc LocaPon: 2p13.3 More than 300 mutations in the DYSF gene that can cause limb-­‐girdle muscular dystrophy type 2B have been identi?ied. DISTROFIA MIOTONICA •  MalaTa autosomica dominante •  CaraMerizzata da MIOTONIA e progressiva debolezza muscolare •  E’ la forma più comune di distrofia muscolare ad insorgenza in età adulta •  Alterazioni scheletriche, cardiovascolari ed oculari (cataraMa) Associata a deficit cogniPvi e ritardo mentale •  La malaTa mostra il fenomeno dell’ANTICIPAZIONE: -­‐ i sintomi sono più severi e compaiono in età più precoce nelle generazioni successive La distrofia miotonica è ereditata con un paHern autosomico dominante La DM è caraMerizzata dalla presenza di tripleMe nucleoPdiche ripetute. Le ripePzioni di tripleMe nucleoPdiche sono frequenP nel DNA, ma in questa patologia le ripePzioni sono in numero esagerato rispeMo alle ripePzioni presenP nel DNA normale I pazienP con fenoPpo lieve hanno 75-­‐150 ripePzioni, i pazienP con la forma classica hanno da 150 a 1000 ripePzioni e i pazienP con la forma grave congenita possono avere più di 2000 ripePzioni. ESPANSIONE CTG AL 3 NON TRADOTTO DEL GENE NEL CR. 19 ALTERAZIONE EMIVITA mRNA MINOR ESPRESSIONE NEL MUSCOLO LE PATOLOGIE CHE ALTERANO LA FUNZIONE CONTRATTILE DEL TESSUTO MUSCOLARE STRIATO SONO DETTE MIOPATIE LE MIOPATIE SONO CARATTERIZZATE DA DEBOLEZZA MUSCOLARE, ASSOCIATA O MENO AD ATROFIA. POSSONO ESSERE SUDDIVISE IN: 1)  MIOPATIE PRIMARIE, quando l’evento patologico responsabile della disfunzione colpisce direMamente le fibre muscolari 2)  MIOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI DEI MOTONEURONI, quando l’alterazione primiPva è a carico dei motoneuroni 3) MIOPATIE SECONDARIE, quando l’alterazione della funzione consegue: a) ad evenP patologici a carico di struMure con le quali il muscolo striato è a direMo contaMo (nervi, conneTvo, vasi) b) a disordini del metabolismo, ad alcune endocrinopaPe, ad intossicazioni o a deficienze nutrizionali 4)  MIOSITI, quando l’alterazione prevalente è di natura infiammatoria, dipendente o meno da infezioni MIOPATIE ASSOCIATE AD ALTERAZIONI DEI MOTONEURONI •  Comprendono diverse sindromi con progressivo aggravamento della sintomatologia, accomunate dal faMo che la lesione primiPva è a carico dei motoneuroni del midollo spinale o dei nuclei motori dei nervi cranici. •  I sintomi sono: deficit motori, fascicolazioni, atonia, atrofia di gruppi muscolari. •  Alcune forme hanno una base genePca, altre sono ad eziologia sconosciuta •  La più comune è la SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA) •  L’incidenza è di 1-­‐3 casi/100.000 (aMualmente sono ca 5.000 i malaP in Italia). •  Prevalentemente colpisce persone adulte in un’età compresa fra i 40 e 70 anni. •  E’ una malaTa neurodegeneraPva progressiva che colpisce i motoneuroni, encefalici e del midollo spinale che degenerano progressivamente e poi muoiono. •  I segni della malaTa sono quindi una progressiva paralisi, ma con risparmio delle funzioni cogniPve, sensoriali, sessuali e sfinteriali (vescicali ed intesPnali). Quando la degenerazione della malaTa avanza vengono compromessi i muscoli che presiedono alla degluPzione e alla respirazione e la morte sopraggiunge quindi per paralisi respiratoria. •  Nella maggior parte dei casi la malaTa insorge in modo sporadico, senza cioè che siano coinvolP altri membri della famiglia. Circa il 10% dei casi, invece, è ereditario: di quesP, il 20% è legato a mutazioni del gene superoxide dismutase 1 (SOD1) localizzato nel braccio lungo del cromosoma 21. •  Le cause della SLA sporadica sono ancora sconosciute, sebbene sia opinione comune che il meccanismo di danno patogenePco sia mulPfaMoriale, conseguente a una nefasta interazione tra substraP genePci da un lato e insulP ambientali dall’altro. 31 marzo 2014 IdenUficato il gene causa principale della Sclerosi laterale amiotrofica Questa scoperta avvicina la possibilità di nuove terapie mirate E' stato idenPficato un nuovo gene, principale causa della Sla (Sclerosi laterale amiotrofica – morbo di Lou Gehrig). Si chiama Matrin 3 ed è stato individuato in famiglie con più membri affeT da SLA Non esiste al momento aMuale un traMamento specifico per la malaTa dei motoneuroni ed i provvedimenP terapeuPci devono essere prevalentemente rivolP al sostegno fisioterapico con tuMe le manovre uPli a consenPre il mantenimento delle funzioni vitali. 
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