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9 - COMUNICAZIONE

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Colorectal Cancer
in a young patient with
Partial Androgen Insensitivity
Syndrome (PAIS)
Stefano Signoroni
Unit of Hereditary Digestive Tract Tumours, Department of
Preventive and Predictive Medicine, Fondazione IRCCS
Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy;
XII Congresso Nazionale AIFEG
Varese, 1616-17 Ottobre 2014
INT
Sindrome da Insensibilità Parziale agli
Androgeni (PAIS)
• La PAIS è una condizione clinica causata da un difetto a carico del
recettore degli Androgeni (Androgen Receptor, AR) che determina
una ridotta risposta cellulare all’azione degli ormoni androgeni.
• Il gene AR codifica per un fattore di trascrizione nucleare che
comprende tre domini funzionali. Le mutazioni sono distribuite lungo
tutto il gene e a seconda di dove cadono possono determinare da
una parziale fino a una totale insensibilità agli androgeni.
• Le caratteristiche cliniche sono variabili e strettamente dipendenti
dal grado di attività residua del recettore.
• La diagnosi di PAIS nell’infanzia è difficile e, attualmente, si basa
sull’ identificazione di mutazioni a carico del gene AR.
• Trasmissione recessiva legata al cromosoma X (AR mappa sul
braccio corto del cromosoma X) e il fenotipo si manifesta nei
soggetti 46,XY.
• L'incidenza è stimata tra 1/20.000 e 1/99.000 maschi nati vivi
(Orpha.net)
• Nella PAIS sono descritti diversi tipi di cancro (es. testicoli, vie
urinarie, prostata).
• NON sono descritti in letteratura casi di CRC in soggetti PAIS.
mut gene AR
-32 anni
-PAIS (mut gene AR)
-NO terapia Testosterone
mut gene AR
-9 anni
-PAIS (mut gene AR)
mut gene AR
-2 anni
-?
-33 anni
-PAIS (mut gene AR)
-CRC (sigma) 27 anni
-Secondo CRC primitivo (retto) a
30 anni (ripresa di malattia dopo 1
anno)
-Terapia Testosterone dai 3 anni di
età fino alla diagnosi del primo
tumore
-fumatore
Probando:
- NO storia familiare di CRC;
- I due CRC primitivi sono risultati essere
STABILI e con NORMALE espressione
delle proteine MMR; ARAR-; ERER-.
- TEST GENETICO:
GENETICO MLH1, MSH2, MSH6,
APC, MUTYH, p53 : NESSUNA
MUTAZIONE IDENTIFICATA
- Avviata un’ indagine per identificare varianti
genetiche costituzionali potenzialmente
responsabili dell’insorgenza in giovane età di
CRC nel probando.
- Whole ExomeExome-Sequencing and High
Resolution SNP Array (sul DNA costitutivo
del probando e dei parenti (genitori, cugino,
zia).
PROBAND
WHOLE EXOME
(SOLiD 5500xl WF)
CANDIDATE GENE
APPROACH
(20 SNPs and 25
known CRC genes)
1 CRC
related gene
SNP rs1503185 on
PTPRJ gene,
associated to
CRC risk
SNP ARRAY
(Cytoscan HD array
(Affymetrix)
Analisi in
WHOLE
corso
EXOME
3 SNPs calling tools
ANALYSIS
against
(5627 filtered
dbSNP138 database**
variants) **MAF (frequency of minor allele) <0.05 (varianti meno frequenti)
265 variants
10 Cancer related genes
WHOLE EXOME ANALYSIS
GENE NAME
VARIANT TYPE
PROBAND
MOTHER
FATHER
COUSIN
AUNT
CASP12
Stop
1/1
1/1
1/1
?
?
GGT6
Stop
1/1*
No
No
No
No
FUT2
Stop
1/1
1/1
1/1
1/1
1/1
USP29
Stop
1/1
1/1
1/1
1/1
1/1
CLDN5
Stop
1/1*
No
No
No
No
BHMT
Missense
0/1
0/1
1/1
1/1
0/1
PON1
Missense
0/1
0/1
0/1
No
0/1
GPAM
Missense
1/1
0/1
1/1
No
0/1
ATP2B4
Missense
0/1
No
No
No
No
CYP2F1
Missense
0/1
0/1
No
0/1
0/1
I dati devono essere confermati.
Sanger sequencing in corso.
0/1 = Het
1/1 = Hom
CONCLUSIONI
- I soggetti affetti da PAIS hanno predisposizione a
sviluppare cancri ma nessun caso di CRC è riportato in
letteratura;
-L’analisi WES ha permesso di identificare varianti
genetiche di significato clinico non noto che insieme
potrebbero determinare l’insorgenza del CRC;
-I dati sono parziali e in fase di studio (SNP-array e
analisi di validazione in corso).
Unit of Hereditary Digestive
Tract Tumours
Lucio Bertario
Paola Sala
Stefano Signoroni
Mariangela Diceglie
Ornella Galuppo
Functional Genomics and
Bioinformatics, Department of
Experimental Oncology and
Molecular Medicine
Silvana Canevari
Loris De Cecco
Vittoria Disciglio
Department of Pathology
Massimo Milione
Department of Endoscopy
Gabriele Del Conte
[email protected]
[email protected]
INT
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