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C - ELAS Italia

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6° convegno di immunometria del Sud Italia
Diagnostica clinica e di laboratorio
delle patologie gastroenteriche
Aggiornamenti nelle terapie biologiche delle
Malattie Infiammatorie Croniche dell’Intestino
Alessandro Azzarone
U.O.C.Gastroenterologia
P.O. San Paolo
Direttore Dr Michele Dicillo
Palace Hotel Bari, 28 marzo 2014
CONCLUSIONI
Percent of Patients Achieving
Response (CDAI<150)
Controllano la sintomatologia
100
80
Targan et al, 1997
4-week trial
60
40
33
20
Schreiber et al, 2005
12-week trial
38
*
13
Hanauer et al, 2004
4-week trial
*
36
*
18
4
0
*Significantly different from placebo.
†In patients with baseline CRP ≥10 mg/L.
Note: These are individual data taken from
non-comparative trials.
CONCLUSIONI
Riducono il ricorso alla chirurgia
Jarnerot et al. Gastroenterology 2005
conclusioni
Migliorano la qualità di vita
Pre and Post biologico
nuovo ENDPOINT
Mucosal healing
Ottenimento precoce della guarigione
mucosale si accompagna ad un più
lunga e sostenuta remissione ed ad un
effettivo cambiamento dell’aggressività
di malattia
L’evoluzione degli obiettivi terapeutici
Parametri clinici
Outcome
Risposta
Miglioramento dei sintomi
Miglioramento della QoL
Remissione
No sintomi
Valori di laboratorio nella
norma
Riduzione dei ricoveri
ospedalieri
“Deep remission”
Endoscopia normale
guarigione mucosale
Obiettivo
Mancata necessità di
intervento chirurgico
Minima/nessuna disabilità
MANTENUTI NEL TEMPO
Hommes D et al. Journal of Crohn’s and Colitis (2012) 6S2, S224 S234
Panaccione R et al. Journal of Crohn’s and Colitis (2012) 6S2, S235 S242
Cosa si intende per terapia biologica?
Ab monoclonali (MAB) diretti a neutralizzare i
mediatori della flogosi.
INFLIXIMAB NATALIZUMAB
CERTULIZUMAB
ADALIMUMAB
GOLIMUMAB
VEDOLIZUMAB
USTEKINUMAB
LUMINAL ANTIGENS
INJURY & REPAIR
TRIGGER
APC
PRO-INFLAMMATORY
MEDIATORS
CELL ATTRACTION
R.C.U. ASPETTI ENDOSCOPICI
Attività moderata
q Scomparsa pattern vascolare
q Numerose ulcere con fibrina
q Edema diffuso
q Essudato
Attività moderato-severa
q Scomparsa pattern vascolare
q Ulcere con fibrina
q Fragilità al contatto
q Tubularizzazione del viscere
Endothelial and Leukocyte Adhesion:
a4 Integrins
1. Adhesion and
Extravasation
a4b1 a4b7
(VLA-4)
VCAM-1
MAdCAM-1
Endothelial Cells
Reactive Oxygen
Intermediates, etc
2. Activation
Extracellular
Matrix (ECM)
CS1
SAM Inhibition: Implications for Crohn’s Disease
Therapy
Leukocyte
Chemoattractant Signal
a4b7
a4b1 (VLA-4)
Blood Vessel Lumen
Leukocyte
Infiltration
and Gut
Inflammation
Endothelial Cells
VCAM-1
Tissue
Leukocyte
MAdCAM-1
Chemoattractant Signal
a4b7
a4b1 (VLA-4)
Blood Vessel Lumen
Endothelial Cells
Tissue
MAdCAM-1
VCAM-1
Reduced
Leukocyte
Infiltration
and Gut
Inflammation
Endothelial and Leukocyte Adhesion:
a4 Integrins
a4 b1/b7
• Leukocyte membrane
glycoproteins
• b1 and b7 subunits
• Interact with endothelial
ligands VCAM-1, fibronectin,
and MAdCAM-1
• Mediate leukocyte adhesion
and trafficking
Springer TA. Cell. 1994;76:301–314. Butcher EC, et al. Science. 1996;272:60-66.
CELL ATTRACTION
• Anti-a4
– Natalizumab
– a4 b1 / VCAM-1
– Vedolizumab
– a4b7
/ MAdCAM-1
Natalizumab:
A Humanized mAB against α4 b1
Complementarity-Determining Regions
(CDRs)
• CDR grafted from murine
Ab
• Human IgG4 framework
• Retains full potency
• Does not bind
complement
Human IgG4
Framework
CD Patients who maintained
response (%)
ENACT-2: Maintenance of Sustained Clinical
Response
100
p=0.005
80
p<0.001
p<0.001
p<0.001
p<0.001
61.3%
60
40
Natalizumab 300 mg (n=168)
28.8%
Placebo (n=170)
20
3
4
5
6
7
8
9
Time (months)
Start ENACT-2
Sandborn et al. N Engl J Med. 2005; 353:1912-25.
Study CD 202 : Mean IBDQ Scores
ITT LOCF population
180
Mean IBDQ
170
*
**
160
150
*
*
140
130
Placebo
3+0
3+3
6+6
120
110
Week 0
Week 6
Visit
Week 12
* p=<0.05
progressive multifocal leukoencephalopathy
(PML): Main Pathologic Features
A. MRI of a patient with PML
showing lesions of subcortical
white matter.
B. Dense, enlarged
oligodendroglial nuclei in biopsy
tissue from patient with PML.
C. Bizarre and enlarged astrocytes
from biopsy tissue of a patient
with PML.
1. Journal of Infectious Diseases 2002; 186(Suppl 2):S180-6
Systemic effects of blocking VCAM-1 and MAdCAM-1
addressin and a4 b1 / a4 b7 integrins
gut
Brain, bone
marrow, skin …
integrins
a4 b1
natalizumab
leukocytes
a4 b7
natalizumab
aE b7
vedolizumab
etrolizumab
etrolizumab
addressins
VCAM-1
Endothelial Cells
MAdCAM-1
Endothelial Cells
Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579-594
Vedolizumab: A Humanized, Monoclonal
Antibody (mAb) Against a4b7 Integrins
N
• Targets only a4b7 integrin
• Created by insertion of
ACT-1 CDRs into human
IgG1 framework
• Two amino acid
substitutions abrogate Fcreceptor binding and
complement fixation
(ADCC)
• IV infusion over 30 – 60
minutes
N
N
CDR1
CDR2
CDR3
N
VH
VL
CH1
CL
C
C
CH2
CH3
C
C
Vedolizumab For Active Crohn’s Disease
Remission at Week 8
*
* p-value < 0.05
ITT population
*
*
Feagan Clinical Gastroenterology & Hepatology 2008
Vedolizumab (Anti- a4b7 Integrin) For Maintenance of Response
in Moderately-to-Severely Active Crohn’s Disease: Results at
Week 52 in 461 Patients
Maintenance ITT Population
*
**
**
**
*
Patients, %
*
Δ17.4 Δ14.7
Δ13.4 Δ15.3
Δ15.9 Δ12.9
Δ7.2 Δ2.0
*P<0.05 **P<0.01
†CS tapering began in responders at 6 weeks; for others, as soon as a clinical response was achieved.
Sandborn W.
N Engl J Med
2013
PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS
•Anti-IL
•P40 subunit IL12/23
• Ustekinumab
IL-12 and IL-23 Blockade in IBD
Anti-p40 Ab
IL-12
Anti-p40 Ab
p40
p35
IL-12Rb1
IL-12Rb2
IL-23
p40
p19
IL-12Rb1
IL-23R
• IL-12 and IL-23 share common p40 subunit and common b1 receptor
• IL-12 and IL-23 activate different subpopulations of T cells
• IL-12 p40 neutralizing antibodies are therapeutic in mouse colitis models and
in human CD
Adapted from Trinchieri G. Nat Rev Immunol. 2003;3:133-145.
Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Induction of Moderate to
Severe Crohn’s Disease
Clinical Response
Clinical Remission
+
+
+
+
+
+ +
+
+
+
+p<0.05
vs. PBO by CMH test
Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:1519-1528
Ustekinumab (Anti-IL-12/23p40) for Maintenance
of Moderate to Severe Crohn’s Disease
p<0.001
p=0.029
Sandborn WJ. N Engl J Med 2012; 367:1519-1528
PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS
PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS
• Anti-TNF
– Infliximab
– Adalimumab
– Certolizumab
Anti-TNF Agents
Chimeric
monoclonal
antibody
Human
recombinant
antibody
Humanized
Fab'
fragment
VL
VH
CH1
75% Human
100% Human
Infliximab
Adalimumab
PEG PEG
95% Human
Certolizumab
Mouse
Human
Fc=constant fragment; CDR=complementarity-determining region; VL=immunoglobulin light chain;
VH=immunoglobulin heavy chain; CH1=complementary heavy chain; PEG=polyethylene glycol.
Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2004;4(suppl 3):S18-S24.
Percent of Patients
Infliximab: Clinical Response and
Remission at Week 4
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo
5mg/kg
10mg/kg
20mg/kg
Overall
81
64
65
50
48
33
25
25
17
4
Response
N=108
Targan S, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035.
Remission
ACCENT I
Clinical Response at Week 54
Week 2 Responders
Median Corticosteroid Dose
(mg/day)
Infliximab: Corticosteroid
Sparing at 54 Weeks
Single dose
20
5 mg/kg infliximab
10 mg/kg infliximab
15
10
5
0
2 6 10
22
30
Weeks
N=335.
Hanauer SB, et al. Lancet. 2002;359:1541-1549.
38
46
54
CHARM: durata di malattia e tassi di
remissione* clinica
Pz in remissione* clinica
settimana 56 (%)
Placebo
60
All adalimumab
51
44
40
20
0
35
17
11
4/23
20/39
<2 anni
4/36
11
25/57
12/111 82/233
≥5 anni
2 a <5 anni
Durata di malattia
*Remissione clinica definita come CDAI <150
Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di induzione con Adalimumab 80/40mg,i responders (³70 riduzione del CDAI alla sett 4)
sono stati randomizzati ad adalimumab 40mg eow o settimanale o a placebo
Dati per responders randomizzati
CDAI: Crohn’s disease activity index; ew: every week; eow: every other week
Schreiber S, et al. Gastroenterol 2007;132(Suppl 2):A147
35
Clinical Response (%)
Certolizumab: Clinical Response
50
44
*
*
33
*
30 31
40
30
20
36 37 36
15
10
0
Week 2
Placebo
CDP870 200 mg
Week 12
CDP870 100 mg
CDP870 400 mg
N=292; *P<0.05.
CDP870 (100, 200, or 400 mg) at weeks 0, 4, and 8.
Clinical response=decrease in CDAI ≥100 points or CDAI ≤150 points at week 12.
Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:807-818.
Clinical Response (%)
Certolizumab: Clinical Response
in Patients With Baseline CRP ≥10 mg/L
60
*
50
40
†
*
† †
*
30
20
10
0
Week 2
Placebo
CDP870 200 mg
Week 12
CDP870 100 mg
CDP870 400 mg
N=118; *P<0.05; †P<0.01.
Clinical response=decrease in CDAI ≥100 points or CDAI <150 points at week 12.
Schreiber S, et al. Gastroenterology. 2005;129:807-818.
Infliximab, Adalimumab and Golimumab
Evoluzione
Evolution of Technology
Infliximab
Chimeric
Adalimumab
Golimumab
Phage Display
Transgenic
Baker D, et al. Rev Gastroenterol Dis. 2004;4(4):196-210.
Phage Display vs Transgenic Mouse
“Factors such as instability and aggregation, which contribute to the
immunogenicity of protein therapeutics, may be selected against in B-cell
development.”1
• i.e. Phage technology selects
primarily for binding
• i.e.
Transgenic technology
selects for binding, specificity,
decreased antigenicity, stability
and solubility.
Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23:1117–1125.
GOLIMUMAB
PURSUIT- SC Study results at week 6
PURSUIT SC
Study results
GDL 200/100 at 0
and 2 weeks (%)
GDL 400/200 at 0
and 2 weeks (%)
Placebo (%)
Clinical responce
51
54,9
30,3
Clinical remission
17,8
17,9
6,4
Mucosal healing
42,3
45,1
28,7
• Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 53–59.
GOLIMUMAB
PURSUIT-Maintenance trial results 54 weeks
PURSUIT
mantenance
GDL 50 mg every GDL 100 mg
4 weeks (%)
every 4 weeks
(%)
Placebo (%)
Clinical responce
47
49,7
31,2
Clinical remission
23,2
27,8
15,6
Mucosal healing
41,7
42,4
26,6
• Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 53–59.
Controindicazioni
alla terapia con anti -TNFα
Rischio cardiovascolare
IG-IBD raccomandazione 13B
Infliximab e adalimumab sono formalmente controindicati
nei pazienti in classe NYHA III-IV [LE 1, GR A]. Gli agenti
anti-TNFα dovrebbero essere impiegati con cautela nei
pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o ridotta
funzione ventricolare sinistra (pazienti in classe NYHA I–II);
la terapia andrebbe sospesa qualora comparissero sintomi
di aggravamento dell’insufficienza cardiaca [LE 2, GR B].
Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20
Controindicazioni
allaleterapia
con anti -TNFα
Prevenire
infezioni
IG-IBD raccomandazione 10F Durante la terapia con
farmaci anti-TNFα sussiste un rischio più elevato di
riattivazione in pazienti con infezioni da HBV precedenti e
occulte [LE 4]. Prima di iniziare la terapia anti-TNFα, è
obbligatorio uno screening per HBV [LE 5, GR D]. Uno
screening appropriato include transaminasi, HBsAg e
Anti-HBc.
Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20
Controindicazioni alla terapia con anti -TNFα
IG-IBD raccomandazione 10B Prima di iniziare un antiTNFα, è d’obbligo uno screening per la TBC che include
una completa anamnesi medica, l’esame obiettivo, il test
cutaneo alla tubercolina o il test IGRA, e una radiografia
del torace. [LE 1, GR A].
IG-IBD raccomandazione 10C Tutti i pazienti positivi
(tubercolina un indurimento cutaneo ≥5 mm o un test IGRA
positivo), e per i quali è prevista una terapia con anti-TNFα,
dovrebbero sottoporsi a chemioprofilassi per la TBC [LE
5, GR D].
Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20
Controindicazioni
alla neoplasie
terapia con anti -TNFα
Screening
IG-IBD raccomandazione 8A
Il rischio globale di neoplasie non sembra essere maggiore nei pazienti
trattati con farmaci anti-TNFα [LE 1a]. L’utilizzo di questi farmaci
incrementa il rischio di linfoma nei pazienti affetti da MdC che assumono
contemporaneamente immunomodulatori, sebbene il rischio assoluto sia
basso [LE 1a]. è opportuno evitare una terapia di mantenimento
combinata
con
agenti
anti-TNFα
e
immunosoppressori
convenzionali, specie in pazienti giovani, per il rischio di linfoma
epatosplenico a cellule T [LE 4, GR C]. Se una precedente storia di
neoplasie rappresenti una controindicazione per la terapia con anti-TNFα
è questione controversa ed è opportuna una valutazione caso per caso
[LE 5, GR D]. Prima di utilizzare un agente anti-TNFα, sono
raccomandati i programmi di screening convenzionali [LE 5, GR D].
Digestive and Liver Disease 43 (2011) 1–20
Effetti collaterali
ØREAZIONI INFUSIONALI 20%
PRECOCI:
RITARDATE:
LIEVI: FEBBRE E BRIVIDI 3%
SEVERE: ANAFILASSI <1%
PRURITO, CEFALEA SUDORAZIONE, MIALGIA
RUSH , DISFAGIA, FEBBRE, POLIARTRITE,
LEUCOCITOSI.
ØINFEZIONI: TBC; EPATITE SEVERA IN HBsAg+; POLMONITI
ØNEOPLASIE: POSSIBILE INCREMENTO NON ACCERTATO
(problema di trattamento o intrinseco alla malattia?)
Costi della terapia con anti -TNFα
Costi per 1 anno di terapia
a dosaggio
standard e comprensivi di induzione.
Adalimumab: Euro 465 x 31 = 14.415 Euro
Infliximab: Euro 443 x 4 x 8 = 14.176 Euro
Indicazioni terapeutiche
IBD resistenti a terapia convenzionale
IBD cronicamente attive corticoresistenti
o corticodipendenti
IBD resistenti a terapia immunosoppressiva
considerazioni
Stiamo curando solo i sintomi e non la malattia !
La ricerca scientifica sugli aspetti eziologici si
muove con una velocità drasticamente inferiore
rispetto a quella fisiopatologica e farmacologica !
Luminal
antigens
IBD
Genetic
susceptibility
Environmental
triggers
GRAZIE
per la vostra pazienza
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