International Master in Clinical Pharmacy Universidad de Granada Granada, 24 Marzo 2014 Prof.ssa Concha Navarro INFEZIONI DEL TRATTO GENITALE INFERIORE Infezioni del tratto genitale inferiore Master in Clinical Pharmacy Infezioni vaginali Causa di visita dal ginecologo Vulvovaginite Prurito vulvare Secrezioni vaginali Cattivo odore Caratteristiche differenti Frequente Pazienti con recidive Infezioni Vagina + cervice Infezioni vaginali Dovute a Colonizzazione vaginale da parte di germi diversi Escherichia coli Staphylococcus spp Gardnerella spp Neisseria gonorrhoeae Candida spp Trichomonas spp Chlamydia, etc. Favorite da Difese naturali per deficit estrogenico, (fanciullezza, menopausa) - Modificazione acidità dell’ambiente vaginale - Modificazione flora vaginale (antibiotici e altro) Caratterizzate da: Disturbi locali (bruciore, prurito) Secrezioni vaginali (leucorrea) Infezioni vaginali Candidiasi Vaginosi batterica Candida albicans Gardnerella vaginalis •Piccola proporzione in vagina •Microorganismi saprofiti • 20 a 30% di donne sane Candidiasi Mucosa genito-perineale Localizzazione abituale 20-30% infezioni vaginali Fattori predisponenti Dipendenti dall’ospite • Fisiologici • Genetici • Acquisiti Sintomi Arrossamento + edema Grandi labbra, perineo, Pieghe inguinali e interglutea Prurito e bruciore Ambientali •Umidità •Calore •Macerazione cronica Con o senza secrezione Simile al formaggio fresco Vaginosi batterica Gardnerella vaginalis Asintomatica Sintomatica Secrezione vaginale anormale Colore: bianco o grisaceo Consistenza: poco spessa Odore: simile al pesce, specialmente dopo i rapporti sessuali Sensazione di bruciore ad urinare Prurito intorno alla vagina Irritazione vaginale Dolore durante i rapporti sessuali Vaginosi batterica Gardnerella vaginalis Diagnosi Criteri di Amsel •Leucorrea pastosa, omogenea e bianca •Osservazione al microscopio delle “clue cells” •pH > 4,5 •Odore di pesce quando si aggiunge sol. alcalina (OHK 10%) Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Vaginite da candida Trattamento Protocolli terapeutici Uso topico Basso o nullo Nistatina Clotrimazolo Miconazolo Ketoconazol Anfotericina B Acido borico Violetto di genziana Assorbimento vaginale Sol. 1% Derivati imidazolici Somministrazione sistemica (v.o.) Eliminazione Serbatoio gastrointestinale Candida Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Vaginite da candida Ricorrente Trattamento Ciclo completo (7 giorni) + Mantenimento Applicazioni topiche Prima e durante la mestruazione Due cicli Possibile alterazione Sistema immune e/o Trattamento incompleto + Trasmissione sessuale Trattamento del compagno Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Vaginosi batterica 45% delle vulvovaginosi Gardnerella vaginalis Periodo riproduttivo Sintomatologia Secrezione vaginale Omogenea Grisacea Maleodorante pH = 5-5,5 Scarsi o assenti Prurito Infiammazione Edema Trattamento Metronidazolo Clindamicina Via orale o via intravaginale Malattie a trasmissione sessuale (MST) Neisseria gonorrhoeae Gonorrea Causata Infezione Tratto genitale Bocca Retto Possibile disseminazione Utero + Tube di Faloppio EPI Gonorrea MST Incidenza Neisseria gonorrhoeae Donne Uomini 15-29 anni 20-24 anni Via di trasmissione Possibile Rapporto sessuale Comparsa sintomi 2-10 giorni dopo il contatto sessuale Lungo periodo Senza sintomatologia Gonorrea MTS Sintomatologia Donne Uomini Sanguinamento associato Rapporti sessuali Pus proveniente Dolore o bruciore Pene + Dolore Minzione Secrezione vaginale Gialla o con sangue Bruciore Minzione Infezione rettale Prurito anale + Spasmi intestinali + Sangue fresco feci Gonorrea MST Neisseria gonorrhoeae Resistenze MST Gonorrea Trattamento Cefalosporine di 3ª generazione Ceftriaxone 125 mg, in dose unica Ciprofloxacina orale 500 mg, dose unica Coinfezione con clamidia Co-terapia con Doxiciclina o eritromicina MST Trichomonas vaginalis Tricomoniasi MTS Associata compagni sessuali 3 Presenza asintomatica Estadio infeccioso Estadio de diagnóstico 1 d Trofozoito en secreción prostática y vaginal + orina 1 d 2 3 Multiplicación por fisión longitudinal Trofozoito en vagina u orificio de la uretra i Liquido seminale + Secrezioni vaginali e cervicali Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Tricomoniasi Nº di sintomi Infezione Vagina Uretra Endocervice Vescica Secrezioni vaginali (cattivo odore) Prurito Sensazione di bruciore Disuria Dispaneuria Casi severi Lesioni punteggiate rosse Eritema Edema Escoriazioni Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Tricomoniasi Trattamento Sintomatico Irrigazioni vaginali Antisettico leggero Curativo Efficacia Unica dose 2 g v.o. Metronidazolo Attività selettiva Tricomoniasi ricorrente 1. 2. Protocollo dosi crescenti i.v 250 mg/tre volte giorno/7 giorni Batteri e protozoi anaerobi Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Tricomoniasi Metronidazolo A causa dell’eradicazione Effetti secondari Flora vaginale specifica Candidiasi Reazione tipo Antabuse Alterazioni della percezione Gusto metallico Intolleranza gastrointestinale Discrasia ematica incidenza Trattamenti prolungati Controversia Oncogenicità Mutagenicità Teratogenicità Raccomandazione No nel 1 trimestre gravidanza Clotrimazolo Miconazolo Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Prostatite Infiammazione acuta Infezione batterica Ghiandola prostatica Sintomi Febbre Brividi Lombalgia Dolore addominale e perineale Dolore e bruciore ad urinare Ritenzione urinaria Dolore all’eiaculazione Dolore all’evacuazione E. coli Klebsiella Proteus P. aeruginosa Staphilococcus + Germi MST Neisseria, Chlamidia, etc. Infezioni del tratto genitale inferiore (ITGI) Prostatite Trattamento Trattamento (germi UTI) Trimetoprim + sulfametossazolo Fluorochinoloni Tetracicline 4 settimane (germi MST) 1 dose ceftriaxone + 10 giorni Doxiciclina o ofloxacina Raccomandabile Raccomandazioni 6-8 settimane Evitare ricadute Urinare con frequenza Bagni caldi Apporto di liquidi Alcool, caffeina Succhi di agrumi Condimenti Fitoterapia delle infezioni vaginali Revisione della bibliografia PM Principi attivi Oli essenziali Derivati fenolici + Probiotici Albero del tè: Melaleuca alternifolia Albero del tè: Melaleuca alternifolia Albero del tè: Melaleuca alternifolia Albero del tè: Melaleuca alternifolia Mentha suaveolens Geranio: Geranium robertianum Geranio: Geranium robertianum Geranio: Geranium robertianum Timo e Salvia Thymus vulgaris Salvia officinalis Componenti attivi Th. vulgaris S. officinalis Timolo + Carvacrolo Picrosalvina Ampio spettro No alterazione flora vulvovaginale G (+) G (-) Funghi + lieviti Lactobacillus + Captazione di radicali liberi Timo e Salvia 0 -10 Thymus vulgaris -20 + -30 Salvia officinalis -40 -50 -60 % -70 -80 Effetto sinergico -90 % pacientes Inflam Hiperem Dolor Disuria Escozor Leucor 60 Dispareu 70 Prurito -100 50 40 Sig+sínt 30 Microbiol Uso topico due volte al giorno, dieci giorni 20 10 0 Sin camb Mejoría Normaliz. Propoli Probiotici nelle infezioni vaginali Ecosistema vaginale Vagina Ecosistema Complesso e dinamico Equilibrio Meccanismi di difesa naturale Microbiota naturale della vagina Zheng H, Cao J, Jin H, Wang J. Preliminary examination of a LB-H2O2 substance that inhibit Neisseria gonorrhea growth. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 1999 Oct; 21(5):379-83. Flora microbica (microbiota) Insieme di microrganismi Colonizzano in maniera normale Superficie interna ed esterna Vagina È un protettore fondamentale dell’ecosistema vaginale Mantenimento dell’equilibrio Tra l’organismo e l’ospite Flora microbica (microbiota) Generi di microorganismi che si trovano nella vagina di una donna sana Coco e bacilli gram (+) anaerobi aerotolleranti Lactobacillus Streptococcus Coco e bacilli gram (+) anaerobi facoltativi Corynebacterium Gardnerella Staphylococcus (fundamentalmente S. epidermidis) Bacilli gram (-) anaerobi facoltativi Escherichia Klebsiella Proteus Micoplasmi Mycoplasma (sobre todo M. hominis) Ureaplasma Bacilli e coco gram (+) anaerobi stretti Atopobium Peptococcus Peptostreptococcus Clostridium Bifidobacterium Propionibacterium Eubacterium Bacilli gram (-) anaerobi stretti Bacteroides Prevotella Martín R., Soberón N., Vázquez F., Evaristo Suárez J. - Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:160-7 Flora microbiana (microbiota) Evoluzione della flora vaginale nelle diverse tappe della vita della donna Appena nata Prepuberale sterile Micrococchi, streptococchi (alfa emolitici e non emolitici) enterobatteri, difteromorfi Aerobi Anaerobi stafilococchi Cocchi peptostreptococchi streptococchi Gram (+) Bacilli Lactobacilli Corinebacteri Adulta Cocchi Gram (-) Bacilli Lactobacilli Clostridium Veillonella enterobatteri Gardnerella vaginale Batteroidi Mobiluncus http://escuela.med.puc.cl/paginas/Departamentos/Obstetricia/clases/infvag.html Composizione dell’Ecosistema Vaginale La vagina costituisce un ecosistema complesso e dinamico, il cui equilibrio dipende da: - Integrità anatomica e fisiologica della vulva e del perineo - Indennità degli epiteli di rivestimento dell’endocervice, esocervice e vaginaIe - Ormoni riproduttivi - Lattobacilli, microbiota vaginale - Muco cervicale - Condizioni dell’ospite. Immunità Candida albicans •Piccola proporzione in vagina •Microrganismo saprofita • 20 al 30% di donne sane (1) cosa succede in caso di..? •Iperestrogenismo (gravidanza, anticoncezionali) •Uso di antimicrobici •Immunodepressione •Procedimenti esterni: IUD, lavande vaginali Lattobacillo Candida Rafforza la sua capacità di aderenza Candidiasi vulvo vaginale (CVV) Ecosistema vaginale Farmaci (AB, corticoidi) Assunzione di anticoncezionali IUD (Actinomyces) Attività assesuale Allergie Abitudini igieniche inadeguate FATTORI ESTERNI EPITELIO VAGINALE MICROBIOTA VAGINALE GERMI PATOGENI La protezione della mucosa vaginale dipende dall’unione dei lattobacilli (adesine) ai recettori dell’epitelio, il risultato di ciò è la formazione di: Biopellicola che protegge dalla colonizzazione da parte dei patogeni. Si potenzia grazie alla capacità di lattobacilli vaginali di aggregarsi con alcuni patogeni e con altri microrganismi, inducendo un effetto antimicrobico dovuto allo stretto contatto, che aumenta l’effetto dell’acido lattico, del perossido di idrogeno e altri prodotti microbicidi generati dai lattobacilli. Omeostasi vaginale Densidad microbiana estrógenodependiente El patrón de Döderlein sólo aplicable a la época fértil Moco cervical similar a “biofilm” Inhibición adherencia Candida Lact. producen H2O2 y bacteriocinas (VB) Excepcionalmente: lactobacilos como patógeno oportunista Glicogeno Bacilli Glucosio Bacilli Acido lattico pH ~ 4 Vulvovaginite Associata a: Lattobacillo Vulvovaginite Protezione Acido lattico H2O2 Microorganismi patogeni +pH Omeostasi vaginale Nº di microrganismi Normale Vaginosi batterica Lattobacilli Sintomi Gardnerella vaginalis Anaerobi pH 4.0 - 4.5 pH 5.0 - 6.0 Lattobacilli e ambiente vaginale Ruolo importante Difesa dell’ospite Mantenimento dell’equilibrio Altri microrganismi abituali + contribuiscono al mantenimento del pH Lattobacilli Bacilli di Döderlein o Lattobacilli Identificati 1894 Medico tedesco A. Döderlein Gram (+), in generale, anaerobi aerotolleranti 10 a 100 milioni per grammo di fluido Forma varia Bastone corto o allargato, retti, curvati o anche a forma di spirale Lattobacilli Inclusi Gruppo di batteri lattici. Inibiscono in maniera naturale la crescita dei patogeni Mantengono il pH acido della vagina (3,5-4,5) Sviluppano una serie di meccanismi di difesa nei confronti delle infezioni Aderenza, competizione per i recettori dell’epitelio vaginale e produzione di agenti microbicidi Lattobacilli Cribby, 2008 Studio in donne in pre o post menopausa Ceppi di lattobacilli nella mucosa vaginale L.iners, L. crispatus, L. gasseri, L. jenesenii, Seguiti da L. acidophilus, L. fermentum, L. plantarum, L. brevis, L. casei, L. vaginalis, L. delbrueckii, L. salivarius, L. reuteri, y L. rhamnosus (1) (1)Cribby S, Taylor M, Reid G2008;2008:256490 Lattobacilli Meccanismo di protezione Azione antimicrobica dei lattobacilli Suggerita Evidenza di distinte azioni Competizione per l’adesione ai recettori Interferenza o coaggregazione con i patogeni Competizione per i nutrienti Arginina deaminasi Lattobacilli Meccanismo di protezione Produzione di Sostanze antimicrobiche Perossido di idrogeno Sostanze battericide Sostanze surfattanti (1) Azione limitata alla mucosa (1) Lepargneur JP, Rousseau V. No produzione Infezioni sistemiche nell’ospite J Gynecol Obstet Biol Reprod . 2002; 31:485-94. Aderenza epitelio vaginale Protezione della mucosa vaginale Insieme dei lattobacilli (adesine) Recettori epiteliali Conseguenza Formazione di una biopellicola Protezione nei confronti della colonizzazione da parte di patogeni (1,2) (1) Ekmekci H, Aslim B, Ozturk S. 2009;53:59-65 (2) Boris S, Barbés C. Microbes Infect. 2000 ;2:543-6 Capacità dei lattobacilli vaginali Coaggregazione Alcuni patogeni (Escherichia coli, G. vaginalis y Candida albicans) Effetto antimicrobico Coaggregazione con i patogeni Stretto contatto Efficacia Acido lattico, perossido di idrogeno e altri prodotti microbicidi generati dai lattobacilli (1,2) (1) Falagas ME, Betsi GI, Athanasiou S. Clin Microbiol Infect. 2007 ;13:657-64. Osset J, García E, Bartolomé RM, Andreu A. Med Clin. 2001;117:285-8 Produzione di composti antimicrobici Acido lattico • Sotto l’nfluenza degli estrogeni, l’epitelio produce glicogeno che si degrada per l’azione di Lactobacillus spp, a glucosio e successivamente ad acido lattico, che contribuisce a mantenere pH vaginale tra 3,5 e 4,5 • Questo ambiente acido è considerato il migliore meccanismo protettore dei lattobacilli nei confronti delle infezioni vaginali(1). • I lattobacilli producono una azione fermentativa, anche se è probabile che il glicogeno vaginale sia degradato fino a glucosio, dalle stesse cellule dell’epitelio e dopo sia convertito in acido lattico. (2). (1) Boris S, Barbés C. Microbes Infect. 2000 ;2:543-6. (2) Martín R., Soberón N., Vázquez F., Evaristo Suárez J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:160-7. Produzione di composti antimicrobici Perossido di idrogeno (I) La maggioranza di lattobacilli producono perossido di idrogeno Rende difficile la riproduzione di specie che non producono catalasi Anaerobi, Gardnerella vaginalis, Mobilincus, Streptococos In associazione ad altre sostanze come le batteriocine e sostanze simili (lattacidina, acidolina, lattacina B), agisce sinergicamente e regola la crescita di germi anaerobi e funghi, fattori eziologici delle infezioni vaginali(1). (1) Hillier S. L., Krohn, M. A., Rabe, L. K., Klebanoff, S. J. & Eschenbach, D. A. Clin Infect Dis 1993; 16: S273–S821 . Produzione di composti antimicrobici Perossido di idrogeno (II) Produzione Comune Alcune specie di lattobacilli propri della flora vaginale Ceppi produttori di H202 Più stabili nell’ambiente vaginale Proteggono maggiormente la mucosa vs Alterazioni causate dai patogeni(1). (1) Martín R., Soberón N., Vázquez F., Evaristo Suárez J. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008;26:160-7 . Produzione di composti antimicrobici Numero* e (%) di pazienti all’inizio % di pazienti con vaginosi all’inizio Rischio di contrarre la vaginosi** Lattobacilli H2O2+ 118 (65) 2 1,0 Lattobacilli H2O2- 40 (22) 25 2,2 No lattobacilli 24 (13) 46 4,0 Produzione di composti antimicrobici Batteriocine Polipeptidi con attività antimicrobica Batteri lattici Producono una moltitudine di batteriocine Molecole anfipatiche Provocano l’apertura di pori nelle membrane e anche lisi cellulare Effetto battericida comprovato in vitro Agenti tensioattivi Produzione di composti antimicrobici Composti anfilici Provocano tensione superficiale Favoriscono la solubilizzazione di sostanze idrofobiche In teoria inibiscono l’adesione alle cellule dell’epitelio vaginale Gli agenti tensioattivi solubilizzano i lipidi, per questo motivo potrebbero essere letali per i virus coinvolti e per i micoplasmi, particolarmente suscettibili alla mancanza della parete cellulare Efficacia e sicurezza Nonostante tutti questi meccanismi di protezione, a volte la flora vaginale si altera, associandosi a: Vaginosi batterica, vaginite da parte di specie di Candida, tricomoniasi e infezioni del tratto urinario inferiore. Una volta instaurato il trattamento antibiotico o antimicotico, l’utilizzazione di lattobacilli in caso di recidive si è rivelato una pratica raccomandata. Si è osservata una diminuzione significativa delle recidive di infezione in donne trattate con cotrimossazolo per 3 giorni e una terapia di ricostituzione per via vaginale di Lactobacilli (1). (1) Reid G, Bruce AW, Taylor MClin Ther. 1992;14:11-6 Efficacia e sicurezza Cochrane 2009 Vaginosi batterica Causa molto comune di vaginite associata ad una alta incidenza di complicanze ostetriche e ginecologiche Si osserva una diminuzione dei lattobacilli Si osserva efficacia della somministrazione orale o vaginale dei Lattobacilli per il trattamento di questa patologia (1,2) (1) Oduyebo OO, Anorlu RI, Ogunsola FT. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jul 8;(3):CD006055. (2) Verstraelen H, Temmerman M, Botta GA. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD006289 Efficacia e sicurezza Cochrane 2009 Sono stati revisionati 24 studi clinici per un totale di 4.422 partecipanti Preparazioni di clindamicina, metronidazolo (entrambi per via orale) e compresse orali e intravaginali sono state efficaci nel trattamento della vaginosi batterica La somministrazione per via vaginale di lattobacilli è risultata più efficace rispetto al metronidazolo per via orale Studi clinici via vaginale N = 40 L. rhamnosus L. gasseri Studi clinici via vaginale N = 100 L. rhamnosus L. gasseri Studi clinici via vaginale Studi clinici via vaginale Studi clinici via vaginale Studi clinici via vaginale Lactobacillus rhamosus prod produces proteinaceous substances exhibiting antibacterial activity, such as lactocin 160, a bacteriocin that is highly specific in its antimicrobial action, eliminating microorganisms associated with BV but leaving the healthy vaginal microflora intact. Indicazioni dei probiotici nelle vaginiti • Coadiuvanti al trattamento di elezione nelle vaginiti più frequenti • Specialmente indicato nelle recidive di vaginite • Nelle recidive si è osservato un maggiore effetto se si prolunga il trattamento a 2-3 cicli dopo ogni ciclo mestruale Classificazione dei ceppi probiotici Genere Specie Lactobacillus rhamnosus Lactobacillus casei Ceppo GR-1 DN-114 Genere: insieme di specie Specie: ognuna ha caratteristiche comuni Ceppo: ognuno ha caratteristiche/benefici propri per la Salute La dose di probiotici varia a seconda del ceppo e del prodotto (1-10 milioni di ufc/dose) e deve essere basata su studi che dimostrino il beneficio per la salute Gli studi che documentano la efficacia di ceppi specifici ad una determinata dose non costituiscono evidenza sufficiente per supportare gli effetti per la salute ad una dose più bassa Requisiti di un ceppo probiotico vaginale • Aderenza alle cellule epiteliali vaginali • Capacità di permanenza nella vagina (tolleranza al ph acido, resistenza ad antagonismi batterici) • Produzione di acido lattico • Produzione di altre batteriocine che inibiscono la crescita di altri agenti implicati nelle MST • Assenza di effetti collaterali a livello locale • Resistenza a microbiocidi e spermicidi vaginali • Facilità di identificazione nelle coltivazioni in vitro • Stabilità in vitro • Basso costo Requisiti di un ceppo probiotico vaginale Ricostituzione dell’ecosistema vaginale Livello di evidenza I L.rhamnosus GR-1 L.reuteri B-54 L.fermentum RC-14 L. plantarum P 17630 CONCLUSIONI • Il mantenimento dell’equilibrio dinamico nel microbiota vaginale preserva da molteplici patologie sistemiche e locali • I probiotici si stanno dimostrando una strategia efficace nel trattamento delle patologie gineologiche: vaginite micotica e vaginosi • Si ipotizza che i probiotici siano una alternativa efficace, come coadiuvanti nel trattamento di queste infezioni • È ampiamente dimostrata l’efficacia di questi prepatati nella prevenzione delle: ITU, VVC e VB • Rappresentano una alternativa con un futuro promettente, principalmente nelle recidive e infezioni riccorrenti, data l’innovativa azione d’urto antinfettiva e il mantenimento di una buona salute vaginale Grazie mille della vostra attenzione!
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