Patologia, Gianpaoloo Piaserico

UTEM – Università della terza
età
Montebelluna
Sessione primaverile 2012-2013
NEUROSCIENZE – Patologia
Docente: Gianpaolo Piaserico
Aspettativa di
vita alla nascita
Aspettativa di
vita sana
Invecchiamente cerebrale e demenza:
l’area grigia fra fisiologia e patologia
Invecchiamente cerebrale, deterioramento
cognitivo e demenza: un continuum?
Demenza
“ Sindrome clinica caratterizzata da perdita delle
funzioni cognitive, tra le quali invariabilmente la memoria,
di entità tale da interferire con le usuali attività sociali
e lavorative del paziente”.
Geldmacher DS N. Engl J Med - 1996
Demenza
Sindrome caratterizzata da:
• Disturbi cognitivi
a carico cioè di funzioni quali memoria,
ragionamento, linguaggio, orientamento
• Disturbi comportamentali
a carico della sfera emotiva e della capacità di
rapportarsi correttamente alla realtà e alle altre
persone
• Disturbi somatici
a carico di alcune finzioni dell’organismo quali i
ritmi sonno-veglia, fame-sazietà e la capacità di
controllare le funzioni corporali.
Mild Cognitive Impairment
(Deterioramento cognitivo minimo)
1) Disturbo soggettivo di memoria (preferibilmente
confermato da una persona diversa dal soggetto)
2) Presenza di un deficit di memoria documentato da una
prestazione ad un test di memoria episodica 1.5
deviazioni standard al di sotto del valore medio normale
per l’età
3) Assenza di altri deficit cognitivi
4) Normali abilità nelle attività del vivere quotidiano
5) Assenza di demenza
Valutazione funzionale
test per la valutazione dei disturbi dell'efficienza intellettiva e
della presenza di deterioramento cognitivo.
Il test è costituito da trenta domande, che fanno riferimento a
sette aree cognitive differenti:
orientamento nel tempo
orientamento nello spazio
registrazione di parole
attenzione e calcolo
rievocazione
linguaggio
prassia costruttiva
una storia completa medica e
psichiatrica
un esame neurologico
esami di laboratorio per escludere
anemia, deficit di vitamine e altre
condizioni patologiche
un esame dello stato mentale per
valutare memoria e funzioni cognitive
un colloquio con membri della
famiglia o con il caregiver.
La diagnosi di demenza è prevalentemente una diagnosi clinica e come tale è
una diagnosi di probabilità.
Il concetto di “probabilità” vale per
tutte le demenze e vuole sottolineare
che la diagnosi di demenza è solo una
diagnosi clinica non autoptica.
Ciò non vuol dire che essa è provvisoria.
Vuole solo dire che essa è la migliore
diagnosi ottenibile clinicamente.
Prevalenza della demenza in Europa
Sono molte le condizioni che causano la
sindrome demenziale: è più corretto parlare
di demenze.
Hanno come denominatore comune il declino
delle facoltà mentali, la cui gravità deve
essere tale da rendere la persona malata
incapace di svolgere le occupazioni
quotidiane.
La riduzione di autonomia e la necessità di
assistenza sono requisiti indispensabili per
la diagnosi di ogni forma di demenza.
Demenze primarie
malattia di Alzheimer, demenza a corpi di Lewy, d. frontotemporale ….
Demenze associate a degenerazione neuronale primitiva:
malattia di Parkinson, corea di Huntington …
Demenza vascolare:
Infarti multipli, anossia ….
Malattie da prioni:
M. di Creutzfeld-Jacob, Kuru …
Disturbi endocrino-metabolici:
patologie tiroidee, epatiche, uremia …
Malattie carenziali:
Pellagra, deficit di B12 e folati …
Demenza da encefalopatie tossiche e da farmaci
Malattie organiche di varia natura:
tumori, traumi ….
Malattie infettive
AIDS, meningiti, neurosifilide …
Alois Alzheimer (1864 - 1915)
1906 – Tubinga: Congresso della Società degli
Psichiatri Tedeschi del sud-ovest
“ Una caratteristica malattia della corteccia
cerebrale”
Descrisse il caso di una donna di 51 anni con
progressivo declino cognitivo e deliri.
All’esame autoptico:
– atrofia cerebrale
– “presenza di neurofibrille
aggrovigliate”
– “su tutta la corteccia di un
gran numero di foci di
deposito di una peculiare
sostanza”
Gaetano Perusini (1879-1915)
o 1910 – Osservazioni istologiche e cliniche in alcune malattie
psichiatriche degli anziani.
o Descrisse quattro casi clinici
o Degenerazione fibrillare
o placche
Malattia di Alzheimer
“Patologia degenerativa con decorso caratterizzato da
un prevalente ed iniziale deficit di memoria che si
accompagna ad impoverimento delle funzioni cognitive
quali: linguaggio, orientamento, abilità visuo-spaziali,
capacità di astrazione e problem solving, prassia.“
DSM IV
Prevalenza della malattia di Alzheimer in Europa
25
Uomini
% prevalenza
20
Donne
15
10
5
0
65-69
70-74
75-79
80-84
classi di età
85-89
>90
Alterazioni macroscopiche
Ampliamento degli spazi liquorali
Rarefazione neuronale a livello delle
aree corticali fronto-temporali
(riduzione di circa il 40%)
Rarefazione neuronale a livello di strutture profonde dell’encefalo,
quali amigdala e nuclei a proiezione corticale diffusa (nucleo di
Meynert, locus coeruleus, nucleo dorsale del rafe)
o Placche senili:
senili β amiloide
o Grovigli neurofibrillari:
neurofibrillari
APP
(Proteina Precursore
dell’Amiloide)
Formazioni extracellulari di
fibrille insolubili della
proteina.
Ammassi
di
intraneuronali di
iperfosforilata
filamenti
proteina τ
angiopatia da infiltrazione
o Amiloidosi vascolare cerebrale:
cerebrale delle pareti dei piccoli e
medi vasi cerebrali
Alterazioni biochimiche
Riduzione dei livelli di vari neurotrasmettitori, in
particolare della Ach, secondariamente alla
degenerazione dei neuroni colinergici.
EZIOPATOGENESI
Malattia di Alzheimer
6-7%
esordio precoce (early-onset)
<65aa
>90%
esordio tardivo (late-onset)
>65aa
7% delle forme early-onset mostrano un’erediatarietà
di tipo autosomico dominante (FORME FAMILIARI)
Nella stragrande maggioranza FORME SPORADICHE
Fattori di rischio dell’Alzheimer
Età avanzata
XXX
Sesso (femminile)
XX
Familiarità
XXX
Allele ε4 dell’ApoE
XXX
Traumi cranici
X
Bassa scolarità
X
Trisomia 21
XX
Stress ossidativo
XX
Esposizione ambientale
XX
Depressione
X
Sintomatologia
Fase iniziale
o perdita di interessi, minimo disorientamento temporale
o difficoltà nel ricordare eventi recenti
o difficoltà a trovare le parole
o ansia/depressione/negazione di malattia
Fase intermedia
o disturbi del linguaggio
o disturbi del movimento (coordinamento)
o alterazioni comportali(deliri, allucinazioni, wandering)
o Sintomi extrapiramidali
Fase terminale
o mutismo
o bradicinesia, crisi epilettiche
o perdita dell’autosufficienza
o incontinenza sfinterica
Disturbi comportamentali
o Psicosi (deliri paranoidei,allucinazioni)
o Alterazioni dell’umore (depressione, euforia,labilità emotiva)
o Sintomi neurovegetativi (alterazioni del ritmo sonno-veglia,
dell’appetito, del comportamento sessuale)
o Agitazione
(aggressività
verbale
o
fisica,
vocalizzazione
persistente)
o Alterazioni della personalità (indifferenza, apatia, disinibizione,
irritabilità)
Clinica della malattia di Alzheimer
Terapia
Non esistono, attualmente, cure che portano
alla regressione della malattia.
Interventi riabilitativi.
Farmaci per rallentare l’aggravamento dei
sintomi (azione sui neurotrasmettitori)
Farmaci anti-amiloide.
Farmaci sintomatici per:
Compensare la perdita della cognizione
Combattere la depressione
Minimizzare l’ansia
Prospettive
Sono attualmente oggetto di studio più di 20
nuove formulazioni farmaceutiche, alcune delle
quali sono in avanzato stadio sperimentale su
pazienti affetti da Alzheimer, sotto l’attenta
osservazione della U.S. Food and Drug
Administration (FDA).
Obbiettivo della ricerca è sviluppare nuovi
farmaci che rallentano la progressione della
malattia e che ritardano, arrestano o prevengano
la morte delle cellule nervose.
Approcci terapeutici futuri
Inibitori delle secretasi:
enzimi coinvolti nella formazione
della beta amiloide
Antiifiammatori:
ridurre l’infiammazione evocata dalla
formazione delle placche
Antiossidanti
Estrogeni:
interazione con NGF, aiutano i
neuroni a svilupparsi e sopravvivere
Vaccini:
per contenere la produzione di betaamiloide
Demenza vascolare
Disturbo cognitivo di varia natura ed entità che consegue ad un
danno cerebrovascolare
Basandosi si dati autoptici, si ritiene che nei paesi occidentali
la “demenza” vascolare rappresenti il 15% dei casi di demenza
e che un altro 10% vada attribuito alle cosiddette forme miste
(vascolari e degenerative).
E’ la seconda causa dopo la malattia di Alzheimer.
Documentazione di fattori di rischio vascolari e di
malattia cerebrovascolare
Presenza di deterioramento cognitivo
Evidenza di uno stretto rapporto (in primo luogo
temporale)tra i due (non sempre documentabile: es: il
danno vascolare è realmente responsabile della
demenza o ha solo slatentizzato un preesistente danno
degenerativo?, vasculopatia e deteroramento sono solo
casualmente associati?...)
Demenza multinfartuale (infarti grandi, completi,
legati ad occlusione di grossi vasi, sia corticali che
sottocorticali)(volume cerebrale perso >50-100ml)
Demenza da infarti “strategici” (anche piccole
lesioni ischemiche in zone cruciali per le funzioni
cognitive es: giro angolare)
Demenza da ipoperfusione (arresto cardiaco,
avvelenamento da C2O2)
Demenza post-emorragica (ematomi subdurali
cronici, emorragie subaracnoidee, ematomi
cerebrali)
Deterioramento cognitivo da “danno sottocorticale”
Sintomatologia
Confusione mentale.
Difficoltà di concentrazione/facile distraibilità.
Difficoltà nel prendere decisioni, nel pianificare
attività mediamente complesse.
Problemi di memoria/apprendimento.
Difficoltà del linguaggio.
Disturbi dell'equilibrio.
Aumento del bisogno di urinare o problemi a
controllare lo stimolo.
Maggior tendenza ad avere reazioni impulsive.
Agitazione.
Depressione.
Ansia e/o irritabilità.
Vagabondaggio durante la notte.
In Gran Bretagna,
tra il 1985 ed il
2000, si è verificata
una epidemia di BSE
dovuta alla
diffusione di farine
animali fatte con
carcasse di pecore
morte per scrapie.
Si stima che la carne di un milione di capi ammalati sia
entrata nella catena alimentare umana.
Dal 1995, sono stati descritti numerosi casi (più di 150
in GB, 6 in Francia, 1 in Italia) di CJD con
caratteristiche “atipiche” (CJDv)
Encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE)
Malattie neurodegenerative
Lungo periodo di incubazione
Prognosi infausta
Degenerazione vacuolare di
neuroni
Colpiscono sia l’uomo che gli
animali
Caratterizzate da gravi
disturbi cognitivi (demenza) e
motori (atassia).
Malattie da prioni
PRoteinaceus Infective viriON Prusiner,
1981
Varianti di proteine che sono
normalmente espresse nelle cellule
Come si trasmettono i prioni?
Trasmissione genetica
Trasmissione iatrogena
Trapianti di cornea
Trapianti di altri tessuti
Elettroencefalografici profondi
Ormone della crescita
Gonadotropine umane
Trasmissione alimentare
L’informazione è trasportata solo dalla proteina infettante cioè dalla
PrPsc
Il meccanismo d’azione consiste nella capacità della PrPsc di
trasformare la PrP cellulare in quella anormale (probabile mutazione
genetica sul gene Prnp)
Nucleo di aggregazione di PrPsc su cui si accumulerebbe PrPc
Quindi la proteina prionica patologica PrPsc ha la capacità intrinseca di
legarsi alla proteina analoga dell’ospite e convertirla a sua immagine e
somiglianza.
Sicuramente la proteina prionica della pecora ha incontrato quella del
nostro cervello ma non è riuscita a legarsi ad essa e questo perché tra
la nostra PrP e quella della pecora non c’è omologia di sequenza cosa
che invece cè tra la nostra PrP e quella della mucca. La mucca presenta
una PrP con sequenza aminoacidica che differisce da quella della
pecora solo 8-9 aa, e da quella dell’uomo 8aa. La differenza della
sequenza della PrP fra uomo e pecora è, invece,di 22 aa →si parla in
questo caso di barriera di specie cioè fra una specie ed un'altra ci
sono delle differenze.
Tutte le malattie possono essere trasmesse
sperimentalmente nei topi e nei criceti e l’ipotesi dei
prioni è stata formulata dopo alcune indagini
preliminari condotte su questi animali.
La barriera di specie produce un considerevole
allungamento della infettività tra specie, dopo di che
l’agente infettante si adatta alla nuova specie, il
periodo l’incubazione si accorcia e viene acquisita
stabilmente la capacità patogenetica.
Il passaggio di specie spesso richiede un ospite
intermedio:
mucca
uomo
Pecora
uomo
ma non pecora
topo
criceto
Mucca
criceto
ma non mucca
Uomo
Animale
Malattia di CreutzfeldtJakob (CJD)
Scrapie(pecore)
Insonnia Fatale Familiare
(FFI)
Encefalopatia spongiforme
dei bovini (BSE)
Sindrome di GerstmannSträussler-Scheinker
(GSS)
Encefalopatia del visone
Nuova Variante CJD
(nvCJD or vCJD)
Malattia cronica
debilitante dell’alce e del
cervo
Kuru
Encefalopatia spongiforme
del felino
Queste forme patologiche sono
caratterizzate da atrofia e perdita di cellule
neuronali, vacuolizzazione dei neuroni
(spongiforme), placche amiloide-simili,
intensa proliferazione delle cellule gliali con
conseguente deposizione di materiale
fibrillare in placche simili a quelle della
degenerazione amiloide
I sintomi includono perdita del controllo
muscolare, brividi, tremori, demenza.
L‘“età” del cervello
“Credo che il mio cervello, sostanzialmente,
sia lo stesso di quand’ero ventenne. Il mio
modo di esercitare il pensiero non è
cambiato negli anni. E non dipende certo da
una mia particolarità, ma da quell’organo
magnifico che è il cervello.
Se lo coltivi funziona, se lo lasci andare e lo
metti in pensione si indebolisce. La sua
plasticità è formidabile. Per questo bisogna
continuare a pensare”.
Rita Levi Montalcini, 97 anni
Premio Nobel per la Medicina nell’86

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