predizione di risposta e

Quarta Giornata della Ricerca Clinica della Svizzera Italiana
Venerdì 28 marzo 2014
OTX015, inibitore di BRD2/3/4: predizione di risposta e studi pre-clinici
di combinazione in linfomi
Gaudio Eugenio 1, Kwee Ivo 1, Rinaldi Andrea 1, Bernasconi Elena 1, Monica Testoni 1, Stathis
Anastasios 3, Zucca Emanuele 3, Bertoni Francesco 1,3
1
Lymphoma and Genomics Research Program, IOR Institute of Oncology Research, Bellinzona,
2
Switzerland; IOSI Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland.
Introduzione: BRD2/3/4 regolano la trascrizione genica. La loro inibizione ha attività anti-tumorale
ed e’ esplorata in studi di fase 1.
Metodi: Profilo della espressione genica (GEP) in 38 linee cellulari di linfoma con IlluminaHumanHT-12-Expression-BeadChip. Analisi con LIMMA e GSEA. Sinergia delle combinazioni
farmacologiche valutata con l’indice di combinazione (CI) di Chou-Talalay.
Risultati: 50 geni (pe, IL6, HCK, SGK1, MARCH1 e TRAFD1) sono differenzialmente espressi tra
cellule che vanno incontro apoptosi o no dopo trattamento con OTX015. Trascritti associati con la
sensibilità all’OTX015 erano arricchiti di geni coinvolti in ipossia, metabolismo del glucosio e
regolazione di STAT3. Il fenotipo activated-B cell (ABC, P=0.008) e mutazioni in MYD88, CD79B o
CARD11 e wild type TP53 (P=0.027) risultano associate con apoptosi. MYD88 mutato interagisce
con BTK e le mutazioni in MYD88/CD79B sono associate con la risposta clinica all’ inibitore di BTK
ibrutinib, abbiamo quindi testato la combinazione di OTX015/ibrutinib. La sinergia della
combinazione risultava molto forte in ABC-DLBCL con un CI mediano di 0.04 (0.02-0.1). L’inibitore
di mTOR everolimus è risultato fortemente sinergico in combinazione con OTX015, raggiungendo
un CI mediano di 0.11 (0.1-0.2) in accordo con l’associazione nota tra sensibilità dell’ OTX015 al
metabolismo del glucosio e gli alti livelli di SGK1 nelle cellule che muoiono per apoptosi. Uno
studio di fase I con OTX015 in 4 pazienti ematologici è in corso con la partecipazione dello IOSI.
Conclusioni: lo studio ha identificato meccanismi genetici che contribuiscono alla risposta all’
OTX015 e promettenti schemi di combinazione, come OTXO15/Everolimus, meritevoli di ulteriore
investigazioni.
Finanziamento: OncoEthix SA; Fondazione “Nelia and Amadeo Barletta”.
Pagina 1 di 1

Download Report