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G It Diabetol Metab 2014;34:124-132
Rassegna
Presente e futuro della terapia
insulinica nel bambino e adolescente
con diabete mellito di tipo 1
RIASSUNTO
La terapia insulinica in età pediatrica ha presentato una notevole
evoluzione negli ultimi vent’anni. La dimostrazione della possibilità di contribuire alla prevenzione delle complicanze attraverso il
migliore controllo metabolico possibile sin dai primi anni di vita ha
determinato l’implementazione di schemi di terapia basal-bolus
più fisiologici e in grado di garantire una maggiore flessibilità ai
bambini e alle famiglie. È stato valorizzato l’approccio educativo
e l’autogestione con particolare riguardo al ruolo essenziale della
famiglia nel trasferire le conoscenze e autonomie al bambino in
funzione del grado di sviluppo cognitivo. Molta importanza viene
oggi attribuita agli aspetti psicologici e alla qualità della vita sia
nel bambino sia nella famiglia, considerata l’interferenza negativa
che queste problematiche hanno sull’aderenza alla terapia specialmente nell’adolescente.
Esistono tuttavia bisogni non risolti anche dalla moderna terapia
insulinica. Infatti, il rischio di ipoglicemia rappresenta il limite attuale alla possibilità di ottenere glicemie vicine al range fisiologico
nel bambino e nell’adolescente. Le insuline oggi in commercio
hanno rappresentato un grande progresso in questo senso, ma
molto ci si aspetta dall’introduzione degli analoghi di nuova generazione e dall’implementazione delle nuove tecnologie.
SUMMARY
Insulin therapy in children and adolescents with T1DM –
what’s here and what’s to come
Insulin therapy for pediatric patients has made enormous progress in the last 20 years. It is now possible to prevent diabetic
complications through good metabolic control, which can be ensured from the first years of life. This has led to improved insulin
therapy schedules, like the basal-bolus model, which mimics physiologic pancreatic insulin secretion and, at the same time, is
more flexible for children and their families. Stress has been laid
on education and self-management has been reinforced, with
particular focus on the importance of the family for conveying
knowledge to the child, making him independent while respecting
his gradual cognitive development. Nowadays, psychological
issues and quality of life play a pivotal role both for the child and
S. Tumini1, F. Lombardo2, G. d’Annunzio3
1
Clinica Pediatrica, Servizio Regionale di Diabetologia
Pediatrica, Università “G. d’Annunzio”, Chieti;
2
Unità Operativa Complessa di Clinica Pediatrica, Policlinico
Universitario, Messina; 3Clinica Pediatrica, Centro Regionale
di Diabetologia, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova
G It Diabetol Metab 2014;34:124-132
Pervenuto in Redazione il 02-06-2014
Accettato per la pubblicazione il 28-06-2014
Parole chiave: diabete di tipo 1, pediatria,
terapia insulinica
Keys words: type 1 diabetes, pediatrics, insulin therapy
Presente e futuro della terapia insulinica nel bambino e adolescente con diabete mellito di tipo 1
his family, considering how much they affect adherence to therapy, especially among adolescents.
However, there are still some needs that are not covered even by
modern insulin therapy. The risk of hypoglycemia is the current
limit to the possibility of getting blood sugar levels close to the
physiological range in children and adolescents. New insulin
analogs offer a major advance in this sense, and much more is
expected from technological improvements as well.
Cenni storici
L’importanza del compenso glicemico come cardine per una
corretta gestione del diabete mellito di tipo 1 (T1DM) ha trovato
conferma nello studio prospettico DCCT che ha dimostrato
inequivocabilmente il ruolo fondamentale della terapia insulinica intensiva e del conseguente migliore controllo glicemico
per prevenire la comparsa o rallentare la progressione delle
complicanze vascolari del T1DM(1). In anni più recenti il concetto di “memoria metabolica” e l’esigenza di preservare il più
a lungo possibile la funzionalità residua delle beta-cellule, sia
per ridurne l’antigenicità e la conseguente distruzione su base
autoimmune sia per meglio condizionare la futura storia naturale del T1DM, hanno ulteriormente confermato l’importanza di
una terapia insulinica personalizzata e finalizzata a mimare la
secrezione fisiologica delle beta-cellule sin dall’esordio clinico
del T1DM. Fondamentale obiettivo della terapia è raggiungere
la stabilità glicemica, minimizzando il rischio di crisi ipoglicemiche, sia durante la cosiddetta honeymoon phase dopo
l’esordio clinico del T1DM sia successivamente.
Negli ultimi vent’anni le industrie che producono insulina hanno
investito enormi risorse per tentare di ottenere insuline con caratteristiche farmacocinetiche più fisiologiche; ciò è stato possibile modificando la struttura proteica dell’insulina umana,
giungendo così alla produzione dei cosiddetti “analoghi dell’insulina”, che sono dotati di maggiore facilità di assorbimento
e attività biologica rispetto all’insulina umana regolare.
Gli analoghi rapidi oggi in commercio (insulina lispro, aspart e
glulisina) come quelli lenti (insulina glargine e detemir) sono stati
approvati per l’uso anche in età pediatrica da alcuni anni e il
loro utilizzo è in forte incremento in età pediatrica in Europa(2).
L’esordio di diabete di tipo 1 in bambini e adolescenti si associa a rischio di sviluppare complicanze vascolari in età giovanile, già a partire dalla pubertà e impone un approccio
terapeutico dedicato che tenga conto delle varie età (dal neonato sino al giovane adulto) e delle necessità peculiari di ogni
periodo dello sviluppo. Pertanto le indicazioni terapeutiche del
paziente adulto non sempre sono valide per l’età pediatrica e
adolescenziale(3).
125
bili psicosociali. L’obiettivo è quello di ottenere il migliore controllo metabolico possibile in termini di emoglobina glicata
(HbA1c) senza aumentare il numero di ipoglicemie o peggiorare la qualità della vita(3). È noto che nei bambini piccoli, i quali
in genere presentano elevata sensibilità insulinica, la comparsa di ipoglicemia grave recidivante può avere risvolti negativi sulla sfera cognitiva e sulla qualità della vita. La terapia
intensiva (MDI o CSII) erogata con il ricorso a un team multidisciplinare e comprendente il monitoraggio intensivo, il supporto educativo, psicologico e sociale (scuola, sport ecc.)
migliora il controllo metabolico negli adolescenti e riduce le
complicanze microangiopatiche(1).
Bambini e adolescenti possono avere l’esigenza di modificare
il proprio schema terapeutico(4) non solo in funzione di variabili
biologiche (età, peso, pubertà, malattie intercorrenti ecc.), ma
anche in funzione di esigenze psicologiche e di socializzazione.
Bambini, adolescenti e genitori devono essere responsabilmente informati dell’esigenza di raggiungere un target terapeutico appropriato (HbA1c < 7,5%) senza aumentare il numero di
ipoglicemie. Anche in funzione delle condizioni socioculturali,
del grado di aderenza della famiglia e delle ripercussioni sulle
funzioni cognitive delle ipoglicemie gravi recidivanti, nei bambini
piccoli si può accettare un target leggermente più elevato.
Nell’adolescenza il deterioramento del controllo metabolico si
correla a scarsa aderenza alla terapia, all’alimentazione controllata, ai disordini alimentari, alle perturbazioni psicosociali,
oltre che ai noti fenomeni biologici di insulino-resistenza e
spiccato anabolismo(5).
Scopi della terapia insulinica
Gli scopi della terapia insulinica nel bambino e nell’adolescente con T1DM sono molteplici:
– eliminare i sintomi dell’iperglicemia;
– prevenire la chetoacidosi;
– evitare episodi ipoglicemici;
– assicurare uno sviluppo psicofisico e un accrescimento
adeguati;
– garantire lo svolgimento di attività fisica e sportiva;
– diminuire la suscettibilità alle infezioni migliorando le difese
immunitarie;
– prevenire, ritardare la comparsa o arrestare la progressione delle complicanze micro- e macroangiopatiche.
L’attività clinica in ambito diabetologico pediatrico e la disponibilità di preparati di insulina sempre più purificati e con differenti farmacocinetiche e farmacodinamiche permettono al
diabetologo pediatra di preparare schemi di insulina con somministrazioni multiple sempre più personalizzati e basati sulle
esigenze terapeutiche dei pazienti.
Peculiarità della terapia insulinica
in età pediatrica
Evoluzione degli schemi terapeutici
L’efficacia della terapia insulinica è modulata da numerose variabili legate sia alle peculiarità metaboliche dell’età (neonato,
età prescolare, preadolescenza, adolescenza) sia alle varia-
La disponibilità di un’ampia gamma di preparati insulinici (Tab. 1)
permette oggi di mettere in opera diversi schemi di terapia(6).
Se si esclude il trattamento del paziente con T1DM neodia-
126
S. Tumini et al.
Tabella 1 Principali tipi di insulina in commercio.
Tipo di insulina
Analogo rapido
lispro
aspart
glulisine
Insulina rapida
Insulina ad azione intermedia (NPH)
Analogo protaminato
lispro
protaminata
Analogo lento
glargine
levemir
degludec
gnosticato in fase di remissione parziale, caratterizzata da fabbisogno insulinico inferiore a 0,5 U/kg/die e in cui è possibile
ottenere in alcuni casi una stabilità glicemica con una sola
somministrazione (solitamente analogo ad azione prolungata),
la terapia sostitutiva del bambino e dell’adolescente è basata
su più iniezioni sottocutanee giornaliere di differenti tipi di insulina secondo schemi terapeutici perfezionati negli anni.
La scelta dello schema terapeutico più idoneo per il paziente
dipende da numerosi fattori quali:
– età;
– durata di malattia;
– abitudini e stile di vita;
– alimentazione;
– attività scolastica;
– attività lavorativa;
– svolgimento e livello di attività fisica;
– obiettivi del compenso metabolico;
– background familiare;
– fattori sociodemografici.
Negli ultimi 15 anni si è assistito in età pediatrica alla diffusione degli schemi di terapia che privilegiano i regimi basalbolus, compresa l’infusione sottocutanea continua di insulina
(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII).
Nello studio Hvidøre il 60% dei pazienti in età pediatrica usava
2 iniezioni di insulina al giorno mentre il 37% utilizzava uno
schema con 3 iniezioni al giorno. Nel gruppo con 2 o 3 iniezioni il 37% utilizzava insuline premiscelate da sole o in combinazione con rapida o intermedie(7).
Nella fascia di età 0-10 anni una percentuale variabile tra il
70% e l’80% era trattata con uno schema con 2 somministrazioni al giorno. Dopo rivalutazione (3 anni) degli stessi centri che avevano partecipato all’indagine iniziale, il 70% dei
pazienti utilizzava uno schema con 3 o più iniezioni(8).
In una ricerca su bambini e adolescenti partecipanti a campi
scuola tra il 1998 e il 2007 sono stati individuati 786 schemi terapeutici, il che indicava una enorme eterogeneità nell’approccio terapeutico(9). Tuttavia nell’arco di 10 anni i soggetti trattati
con 2-3 somministrazioni sono passati dal 50% al 25%, men-
Inizio azione
15-35′
Picco
1-3 ore
Durata
3-5 ore
30-60′
2-4 ore
2-4 ore
4-12 ore
5-8 ore
10-16 ore
2 ore
6 ore
18-24 ore
2-4 ore
1-2 ore
2 ore
Senza picco
Senza picco
Senza picco
20-24 ore
18-20 ore
Fino a 48 ore
tre quelli trattati con terapia basal-bolus sono cresciuti dal 13%
al 52%, quelli che usavano il microinfusore da una percentuale
inferiore all’1% al 13%, con riduzione dal 9% all’1% per gli altri
regimi e per l’uso delle premiscelate dal 33% al 7%(9).
In uno studio australiano che ha arruolato 1604 adolescenti
(54% femmine, età 12-20 anni, mediana di durata: 8,6 anni),
stratificati in 4 periodi (1990-1994, 1995-1999, 2000-2004 e
2005-2009), i pazienti trattati con 1-2 iniezioni sono passati
nei rispettivi 4 periodi da 83% a 46%, 25% e 12%, mentre i
pazienti trattati con 3 o più iniezioni o con CSII sono aumentati nei rispettivi periodi da 17% a 54% e a 75%(10).
In un altro studio di popolazione sono stati arruolati 1770 pazienti con diabete di tipo 1, dal 2000 al 2011. Nella prima
metà dello studio i pazienti in terapia con 2 somministrazioni
erano preponderanti nella fascia di età 6-12 anni (~80-85%),
mentre alla fine dello studio solo il 30% dei pazienti nella fascia di età 12-18 anni usava le 2 iniezioni e nel 2011 il 32%,
26% e 32% utilizzava la CSII nei gruppi 0-6, 6-12 e 12-18(11).
In un altro studio (longitudinale, population-based) 55 giovani
con T1DM di età compresa tra 9 e 15 anni (mediana di followup: 1,2 anni) la distribuzione percentuale degli schemi di terapia era all’inizio dello studio del 44%, 20% e 36% per gli
schemi con 2 somministrazioni, basal-bolus e CSII, ma al termine del periodo di osservazione erano passati rispettivamente al 31%, 25% e 44%(12).
Nel 2007 in una ricerca (37.206 pazienti; 0-20 anni) in Germania e Austria il 48,5% usava gli analoghi rapidi, il 45,8 gli
analoghi lenti e l’87,2% la CSII(2).
I neonati e i lattanti costituiscono un reale problema clinico per
il team e per la famiglia. In questa fascia di età la possibilità di
modulare l’erogazione basale, di frazionare i boli anche per dosi
fino a 0,025 U e la maggiore precisione nell’erogazione di piccoli volumi rispetto a penne e siringhe, costituiscono una prerogativa della CSII. Nei neonati sembra accettabile come prima
scelta la CSII anche in funzione della imprevedibilità e variabilità di assunzione dei pasti, maggiore sensibilità alle ipoglicemie, impossibilità di riferire i sintomi e il già ricordato rischio di
danno cognitivo anche se nei bambini in età prescolare CSII
Presente e futuro della terapia insulinica nel bambino e adolescente con diabete mellito di tipo 1
non è superiore alle iniezioni multiple giornaliere di insulina (multiple daily injections, MDI) in termini di controllo metabolico(13).
Oggi si ritiene che la terapia basale-bolo sia non solo il
modello più fisiologico in età pediatrica ma anche il più appropriato, in quanto garantisce l’indispensabile flessibilità necessaria per le peculiarità e lo stile di vita in questa fascia di
età e a questo probabilmente si deve l’ampia diffusione della
terapia basale-bolo con uso di analoghi che si registra nel
bambino e nell’adolescente(2).
Fabbisogni insulinici in età pediatrica
La dose di insulina orientativa viene calcolata in base all’età e
allo stadio puberale del paziente. La quantità di insulina
basale, di boli e la dose totale di insulina (DTI) appaiono significativamente diversi nelle varie fasce di età. I bambini prepuberi hanno un fabbisogno insulinico di 0,7-1,0 U/kg/die,
mentre in pubertà il fabbisogno aumenta da 1 fino a 1,52 U/kg/die(3,4) come conseguenza della fisiologica insulinoresistenza determinata dall’azione contro-insulare dell’ormone
della crescita e degli steroidi gonadici e surrenalici. Impostata
la terapia iniziale, potrà essere necessario un ricalcolo della
dose totale e del suo frazionamento in relazione alla risposta
glicometabolica, che deve caratterizzarsi dal contenimento dei
picchi iperglicemici postprandiali, dall’assenza di ipoglicemie
gravi e da un regolare accrescimento staturo-ponderale, in
particolare evitando l’eccessivo incremento del peso corporeo quale conseguenza dell’azione anabolizzante secondaria
a un dosaggio di insulina superiore alle esigenze del paziente.
L’approccio terapeutico al paziente neodiagnosticato una volta
risolto lo scompenso glicometabolico consiste nella terapia insulinica “convenzionale” comprendente 2 o 3 somministrazioni
di insulina giornaliere e, negli anni più recenti, nella terapia insulinica “intensiva” o “basal-bolus(14). Grazie alla disponibilità di preparati di insulina purificati, privi di immunogenicità e con
caratteristiche di azione differenti, è ora possibile perfezionare
con maggiore accuratezza il frazionamento delle dosi.
Schemi di terapia insulinica
Terapia convenzionale
La cosiddetta “terapia convenzionale”, impiegata universalmente sino a un recente passato, comprende 2 o 3 iniezioni
giornaliere di insulina, così suddivise:
– due iniezioni al giorno di una miscela di insulina rapida o
suo analogo con insulina intermedia, al mattino prima della
colazione e alla sera prima di cena;
– tre iniezioni al giorno di una miscela di insulina rapida o
suo analogo con insulina intermedia, al mattino prima della
colazione; insulina rapida o suo analogo prima della cena;
insulina intermedia prima di coricarsi.
I pazienti trattati con due iniezioni quotidiane necessitano solitamente di 2/3 del fabbisogno totale giornaliero al mattino e
1/3 del fabbisogno giornaliero alla sera. Con questo schema
127
terapeutico, 1/3 del fabbisogno dovrebbe essere costituito
da insulina rapida o suo analogo e 2/3 da insulina intermedia.
La suddetta proporzione è orientativa ed è suscettibile di variazioni in relazione all’età del paziente, allo stadio puberale e
al grado di compenso(3).
Terapia basal bolus
Dopo l’avvento dell’insulina umana, degli analoghi ad azione
rapida e successivamente degli analoghi ad azione prolungata, la terapia convenzionale, pur avendo rappresentato il
gold standard sino agli anni ’80, è stata sostituita dagli schemi
cosiddetti “basal bolus”.
Lo schema suddetto comprende: un analogo ad azione prolungata iniettato una volta al giorno, preferibilmente al momento di coricarsi nel bambino e nell’adolescente, oppure al
mattino a colazione, segnatamente nel bambino molto piccolo, in quanto è riportata la necessità di un ridotto fabbisogno insulinico nell’ultima parte della notte e un maggiore
rischio di ipoglicemia(15). La quantità totale di analogo ad
azione prolungata corrisponde al 40-50% del fabbisogno totale giornaliero, potendo arrivare anche al 60% in caso di ridotto apporto di carboidrati. Inoltre, in caso di utilizzo di
insulina rapida ai pasti, si deve considerare che la più lunga
durata d’azione di questo tipo di insulina può intensificare l’effetto ipoglicemizzante dell’analogo ad azione prolungata (basale). L’analogo ad azione prolungata in alternativa a glargine
oggi disponibile è l’insulina detemir, che non presenta alcun
picco analogamente a glargine, ma è caratterizzato da una
più breve durata d’azione e pertanto può essere utile se utilizzato in unica somministrazione serale qualora venga impiegata insulina regolare o premiscelata prima dei tre pasti
principali, oppure venga utilizzata un’insulina premiscelata(16).
Una quantità di insulina ad azione rapida o suo analogo è indicata prima dei 3 pasti principali ed eventualmente nell’intervallo fra i pasti in caso di assunzione di snack consistenti o
per correggere eventuali picchi iperglicemici interprandiali. La
somma delle dosi di insulina preprandiale rappresenta dal
40% al 60% della dose totale giornaliera, completando così il
fabbisogno restante a quello coperto dall’analogo ad azione
prolungata. L’insulina preprandiale maggiormente utilizzata è
l’analogo rapido, che presenta un picco insulinemico precoce
e una durata d’azione più breve rispetto all’insulina regolare.
Viene così assicurata un’adeguata e tempestiva insulinizzazione nell’immediato periodo postprandiale e viene minimizzato il rischio di ipoglicemie dovute alla sovrapposizione
dell’azione di due somministrazioni consecutive di insulina regolare, se relativamente ravvicinate(9,17).
Revisioni sistematiche della letteratura
(analoghi rapidi e analoghi lenti
in età pediatrica)
Per il grading delle evidenze è stato utilizzato il metodo proposto dal Sistema Nazionale per le Linee Guida (SNLG) (Tab. 2).
128
S. Tumini et al.
Analoghi rapidi
Gli analoghi rapidi hanno un profilo farmacocinetico e farmacodinamico superiore rispetto all’insulina umana regolare(18)
(Liv IV). Glulisine presenta un inizio di azione anticipata rispetto
a lispro e aspart senza tuttavia che ne risulti un vantaggio clinico(18) (Liv IV). Gli analoghi rapidi consentono un controllo migliore dell’iperglicemia postprandiale e in molti studi si
associano a una minore incidenza di ipoglicemie. Il loro uso è
raccomandato in età pediatrica in combinazione con gli analoghi lenti(3) (Liv IV).
Dopo somministrazione di insulina aspart gli adolescenti presentano una AUC0-5 ore e livelli di insulina maggiori rispetto ai
pazienti più giovani dimostrando una farmacocinetica e una
farmacodinamica sovrapponibili nelle varie fasce di età(19) (Liv II).
La revisione Cochrane del 2006 sottolinea che nel diabete di
tipo 1 il vantaggio in termini di HbA1c è di 0,1% (–0,2 se si
utilizza CSII) (differenza media pesata) a favore dell’analogo
rapido(20) (Liv I). In bambini e adolescenti non esiste una
chiara evidenza di un miglioramento del controllo metabolico(3) (Liv I). In adolescenti con T1DM lispro migliora il controllo glicemico postprandiale e riduce gli episodi di
ipoglicemia notturna(20) (Liv II), mentre nei prepuberi non è
stata evidenziata nessuna riduzione degli episodi di ipoglicemia(3,20) (Liv II). Di norma anche gli analoghi rapidi vanno
somministrati prima del pasto per migliorare il profilo glicemico postprandiale. Gli analoghi rapidi offrono la possibilità
di poter essere somministrati dopo il pasto quando i bambini presentano appetito imprevedibile o in corso di malattie
con vomito che non consentono di prevedere la quantità di
carboidrati assunti(2,21) (Liv II). I pazienti e i genitori che hanno
utilizzato aspart preferiscono la sua somministrazione preprandiale(21) (Liv II). La somministrazione di analogo rapido
prima di cena riduce la comparsa di episodi ipoglicemici notturni precoci in età pediatrica senza incidere negativamente
sui livelli di HbA1c(22) (Liv II). Una delle possibili limitazioni all’uso dell’analogo rapido in età pediatrica è, considerata la
minore durata d’azione, la necessità di utilizzare un maggiore numero di somministrazioni. Alcuni diabetologi preferiscono somministrare insulina regolare prima del pranzo o
di colazione per evitare una somministrazione aggiuntiva,
soprattutto quando non è possibile ottenere la somministrazione d’insulina a scuola(23) (Liv II). Questo comporta una
maggiore insulinizzazione durante la mattina e/o il pomeriggio e rende obbligatoria l’assunzione di uno spuntino.
Nei bambini molto piccoli può essere necessario diluire l’insulina per ottenere dosi d’insulina appropriate. In questi casi
si raccomanda di utilizzare solo diluenti forniti dalle case produttrici delle insuline che si intendono utilizzare(3) (Liv II).
Analoghi lenti
L’insulina glargine è stata utilizzata con successo nei bambini
di età inferiore a 6 anni(24) (Liv IV). Analogamente detemir è sicura e ben tollerata in bambini molto piccoli e può associarsi
a una minore prevalenza di ipoglicemie(25) (Liv II). L’insulina
glargine viene spesso somministrata una volta al giorno, ma
molti bambini necessitano di sue somministrazioni quotidiane(3) (Liv IV).
L’insulina glargine può essere somministrata prima di colazione, pranzo o al bed-time. La somministrazione a colazione
si associa a un minor numero di ipoglicemie notturne(3) (Liv II).
I livelli glicemici aumentano nel tardo pomeriggio in coincidenza con una riduzione dell’insulinemia dopo la somministrazione di glargine al bed-time in monosomministrazione(26)
(Liv II). Generalmente la dose di insulina basale viene ridotta
del 20% quando si passa da NPH (neutral protamine Hagedorn) a glargine(27) (Liv IV). Detemir richiede nel 70% dei casi
una doppia somministrazione giornaliera(27) (Liv IV) senza riduzione della dose rispetto a NPH(3) (Liv IV). L’utilizzo di detemir rispetto a NPH determina migliori livelli di glicemia a
digiuno(28) (Liv II). La terapia basal-bolus rispetto a NPH ha migliorato in maniera sovrapponibile i livelli di HbA1c in un gruppo
di bambini e adolescenti che usavano detemir rispetto ai controlli, ma ha determinato una riduzione delle glicemie a digiuno, una più bassa incidenza di ipoglicemie notturne e una
riduzione del BMI nel gruppo trattato con analogo(28) (Liv II). In
un gruppo di bambini di età compresa tra 2 e 6 anni detemir
ha permesso di raggiungere un controllo metabolico sovrapponibile a NPH con riduzione delle ipoglicemie, delle glicemie
a digiuno, con migliore BMI al termine dello studio(29) (Liv II).
Glargine si associa negli adolescenti a una minore variabilità
glicemica(15) (Liv II). Detemir possiede una farmacocinetica più
prevedibile rispetto a NPH con minore variabilità intraindividuale(30) (Liv II). Nonostante la lunga durata d’azione l’uso di
glargine e detemir non si associa a una ridotta incidenza di
chetoacidosi rispetto a NPH(31) (Liv III). In conclusione, l’utilizzo degli analoghi lenti permette miglioramenti nella cura del
diabete per una riduzione degli episodi ipoglicemici specie
Tabella 2 Livelli di prova di efficacia per gli studi randomizzabili, in base alle indicazioni dell’SNLG.
I
Prove ottenute da più studi clinici controllati randomizzati e/o da revisioni sistematiche di studi randomizzati
II Prove ottenute da un solo studio randomizzato di disegno adeguato
III Prove ottenute da studi di coorte non randomizzati con controlli concorrenti o storici o loro metanalisi
IV Prove ottenute da studi retrospettivi tipo caso-controllo o loro metanalisi
V Prove ottenute da studi di casistica (serie di casi) senza gruppo di controllo
VI Prove basate sull’opinione di esperti autorevoli o di comitati di esperti come indicato in linee guida o
consensus conference, o basate su opinioni dei membri del gruppo di lavoro responsabile di queste linee
guida
Presente e futuro della terapia insulinica nel bambino e adolescente con diabete mellito di tipo 1
notturni e per una minore variabilità glicemica a digiuno e preprandiale anche in soggetti in buon controllo metabolico e in
età prescolare.
Il chronic care model in pediatria
Nel diabete di tipo 1 in età pediatrica il modello di erogazione
delle cure deve basarsi sul modello del chronic care model
(CCM). Le cure devono essere individualizzate e fornire un
supporto non solo di tipo medico, ma anche psicosociale ed
educativo utilizzando al meglio le tecnologie disponibili sia per
la cura sia per la gestione dei processi di cura attraverso audit
clinici che consentano di evidenziare le criticità e di programmare gli interventi nell’ottica di un miglioramento continuo(32).
L’educazione e l’autogestione svolgono un ruolo cruciale per
ottenere pazienti e famiglie proattive che condividano la responsabilità delle cure in ragione anche del grado di sviluppo
cognitivo dei pazienti. La famiglia deve, sotto il controllo del
team multidisciplinare, garantire un trasferimento delle responsabilità di cura ai bambini compatibilmente con le conoscenze e abilità pratiche acquisite dai bambini.
Qualsiasi regime insulinico venga scelto la sua implementazione deve basarsi su un’educazione efficace anche nel caso
di popolazioni svantaggiate (famiglie immigrate o di basso
livello socioculturale).
L’efficacia della terapia insulinica dipende in massima parte
dalla compliance del paziente e della sua famiglia, nonché
dall’attività continua di educazione e istruzione all’autocontrollo praticata dall’equipe diabetologica (medico, infermiera,
dietista). Altrettanto fondamentale è la collaborazione del personale operante nella scuola o nelle altre istituzioni frequentate, che devono essere preventivamente preparate alle
necessità del piccolo paziente.
Adeguamento della terapia insulinica
in età pediatrica
Gli algoritmi utilizzati per il calcolo della dose di insulina, il fattore di sensibilità insulinica (FSI), il rapporto insulina/carboidrati (I/C) stabiliti per l’adulto non sono idonei in età pediatrica.
Le classiche formule per il FSI [450/dose totale di insulina
(DTI)] e il I/C (1800/DTI) dell’adulto non sono utilizzabili nel
bambino. Specialmente nei bambini in età prescolare e in pubertà ci sono enormi differenze non solo per i succitati indici,
ma anche nel fabbisogno/kg di insulina e nel rapporto
basale/bolo.
La quantità di insulina basale, di boli e la DTI appaiono significativamente diverse nelle varie fasce di età. Molti dati riguardanti il FSI e il I/C sono derivati dagli studi sulla CSII e
sembrano indicare che il FSI e il I/C differiscono nelle varie età
e nei vari momenti della giornata anche in funzione del tipo di
pasto(33). Altri non confermano variazioni in funzione dell’orario del pasto e suggeriscono per i prepuberi la seguente formula per il calcolo del FSI: 2800/DTI(34). Gli effetti dell’età e
della pubertà sembrano indicare un FSI variabile da 2500-
129
3500/DTI nei bambini di età < 7 anni fino a 2000-1800/DTI nei
postpuberi e in maniera analoga varierebbe il I/C nelle stesse
fasce di età da 300-350/DTI a 500-550/DTI(35). Alemzadeh
propone un nomogramma che associa DTI e peso a FSI e I/C
poiché i fattori di correzione sono tra loro interdipendenti(34).
I dati ricavati dai sistemi continuous glucose monitoring-real
time (CGM-RT) applicati alle pompe da insulina (sensor augmented pump, SAP) offrono nuove possibilità di correlare le
glicemie postprandiali con gli alimenti assunti e con i boli d’insulina. In particolare nell’adulto se la velocità di variazione della
glicemia è compresa tra 1-2 mg/dl/min (in aumento o in diminuzione) si suggerisce una variazione del 10% in più o in
meno del bolo, del 20% se maggiore di 2 mg/dl/min. In età
pediatrica queste percentuali vengono ridotte rispettivamente
al 5% e 10%(36).
Qualità della vita e terapia insulinica
In accordo con le linee guida IDF/ISPAD(37) è obiettivo primario
individuare quelle aree critiche delle componenti di struttura e
di processo nella erogazione delle cure in grado di migliorare la
qualità della vita (quality of life, QoL;), di soddisfazione delle cure
e di rimuovere le disparità(37). Infatti, è dimostrato che i pazienti
che lamentano una scarsa QoL presentano un’aderenza inferiore alle cure(37). Nonostante la fondamentale importanza della
QoL, pochi studi hanno considerato l’impatto della terapia insulinica sulla QoL. D’altra parte gli studi clinici, compresi gli RCT
(randomized controlled trial), non includono routinariamente
strumenti di valutazione standardizzati della QoL e spesso sono
state incluse solo popolazioni adulte.
Dalla letteratura emerge il grande impatto presentato dalle
ipoglicemie sulla QoL e sui livelli di stress. La frequenza dei
controlli notturni si associa a livelli di ansia e stress aumentati
nei genitori. La paura dell’ipoglicemia notturna è da considerarsi un indicatore di stress per i genitori. Lo stress della famiglia si correla alla bassa autonomia dei genitori, alla
maggiore paura dell’ipoglicemia, alla maggiore ansia e all’atteggiamento meno positivo ed efficace della figura paterna. È
esperienza clinica comune che la paura delle ipoglicemie è
spesso una barriera reale al raggiungimento di un controllo
metabolico.
Ashwell ha valutato la QoL e la soddisfazione per le cure in pazienti in trattamento con MDI (glargine e lispro) rispetto a NPH
+ insulina umana regolare. Dopo 32 settimane di terapia i pazienti in trattamento con analoghi manifestavano una QoL e
una soddisfazione per le cure maggiore rispetto a quelli in trattamento con NPH + insulina umana regolare(38).
Molti autori hanno ottenuto risultati analoghi in soggetti adulti
in termini di QoL con l’uso di analoghi lenti e/o rapidi rispetto
a NPH + insulina umana spesso sottolineando la rilevanza attribuita dai pazienti nel miglioramento della QoL e soddisfazione delle cure alla riduzione degli episodi ipoglicemici e alla
maggiore flessibilità. Vari studi hanno dimostrato un beneficio
di lispro in termini di QoL in popolazioni pediatriche sottolineando l’importanza attribuita alla riduzione delle ipoglicemie
notturne(22).
130
S. Tumini et al.
Danne, utilizzando una versione modificata del WHO-Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQ-M), in un
RCT ottiene uno score favorevole per aspart rispetto all’insulina umana in una popolazione pediatrica di 26 soggetti
sottolineando la preferenza dei genitori per il trattamento con
analogo(39). Herwig segnala che la QoL è migliore nei pazienti
pediatrici in trattamento con glargine(40). Dixon al contrario
non trova differenze significative nello score QoL dei genitori di bambini in età prescolare trattati con glargine rispetto
a NPH nonostante la significativa riduzione degli episodi di
ipoglicemia grave notturna(24). Goksen segnala che il conteggio dei carboidrati associato all’uso di glargine produce
maggiore flessibilità nello stile di vita associato a una riduzione delle preoccupazioni dei genitori (the worries-related
QoL subscale)(41).
Device per la somministrazione
dell’insulina
Siringhe e penne
L’insulina era tradizionalmente somministrata nel bambino
con siringhe di varie dimensioni, che sono state quasi completamente sostituite negli ultimi anni dalle penne riutilizzabili oppure preriempite da smaltire quando l’insulina è
terminata. Sin dalla loro introduzione nel 1985 sono stati apportati numerosi miglioramenti tecnici, per ottimizzarne
l’uso, compresa la conferma sonora dell’avvenuta erogazione e funzioni di memoria in alcuni casi. Sono inoltre disponibili sul mercato penne da insulina che possono
erogare 0,5 unità di insulina, molto utili nei bambini in età
prescolare. Spesso le caratteristiche ergonomiche ed estetiche ne migliorano la portabilità. I vantaggi delle penne sono
stati evidenziati in numerosi studi e includono rispetto alle siringhe maggiore accuratezza di erogazione specie per le
piccole dosi, minore dolore e utilizzo semplificato anche per
bambini di età inferiore. L’uso delle penne da insulina si correla a una migliore qualità della vita e soddisfazione per gli
utilizzatori il che contribuisce a una maggiore aderenza alla
terapia e un migliore controllo glicemico. Tuttavia, nonostante i continui miglioramenti tecnici, l’educazione del
paziente e la verifica delle tecniche corrette di somministrazione dell’insulina sono fondamentali per garantire una terapia insulinica efficace e priva di complicazioni legate a
un’iniezione scorretta.
Microinfusori
Negli ultimi 10 anni si è assistito a un aumento dell’uso della
CSII anche in età pediatrica e, analogamente per quanto segnalato per la terapia basale-bolo, i vantaggi clinici più evidenti si riferiscono in età pediatrica alla riduzione delle
ipoglicemie e al miglioramento della QoL.
L’uso del microinfusore offre il vantaggio di poter modulare
l’erogazione basale in funzione delle caratteristiche del paziente soddisfacendo in tal senso le peculiarità legate anche
all’età. La dose erogata risulta estremamente precisa con una
percentuale di errore inferiore all’1%.
Vari studi hanno considerato la compatibilità dei tre analoghi
rapidi disponibili nelle pompe per infusione sia in vitro sia in
vivo(42). Non emergono differenze chiare nell’uso clinico a favore dell’uno o dell’altro. È fondamentale sottolineare che
l’educazione del paziente e della famiglia riveste un ruolo fondamentale e in particolare la corretta gestione del sito d’infusione è determinante nella prevenzione dei fenomeni di
occlusione, erogazione anomala per reflusso d’insulina, formazione di bolle d’aria, fenomeni di affaticamento del sito nel
caso di intervallo tra i cambi del catetere sottocutaneo superiore alle 48-72 ore. Nel bambino piccolo occorre tenere presente che i bassi flussi d’infusione possono determinare un
ritardo eccessivo nell’attivazione degli allarmi di occlusione
(basati sull’aumento della pressione nella via d’infusione) e la
presenza di bolle d’aria può, sempre in ragione dei bassi
flussi, interrompere l’erogazione di insulina per periodi protratti con importanti ripercussioni cliniche.
Tecnologie emergenti
e terapia insulinica
Le pompe per insulina tradizionali e le più recenti patch pumps
si stanno diffondendo rapidamente in età pediatrica. La possibilità di associare il monitoraggio continuo della glicemia
(SAP) come sistema aperto (open-loop) pone la necessità di
individuare sulla base di studi clinici randomizzati algoritmi efficaci per l’adeguamento dell’infusione basale e dei boli in età
pediatrica. Si intravede anche la possibilità di potere individualizzare tali algoritmi, il che rappresenterebbe una preziosa
risorsa nel bambino vista la grande variabilità metabolica legata all’età.
La funzione di sospensione dell’erogazione (2 ore) in caso di
ipoglicemia (Low-Glucose-Suspend) ha dimostrato di ridurre
efficacemente le ipoglicemie notturne(43).
I sistemi totalmente closed loop sono stati studiati solo in casistiche molto limitate, per periodi brevi e in condizioni sperimentali.
La farmacocinetica degli attuali analoghi rapidi e in particolare l’inizio e il picco d’azione appaiono un limite per la diffusione dei sistemi closed loop che richiedono una rapida
risposta alle variazioni dei livelli di glicemia. Tale limitazione
si aggiunge peraltro al cosiddetto lag-time, cioè il tempo necessario perché livelli plasmatici e interstiziali di glucosio
siano in equilibrio consentendo una stima attendibile della
glicemia attraverso il sistema CGM-RT/SAP. Una preparazione di analogo rapido a inizio ancora più precoce è indispensabile.
Una formulazione di insulina umana Linjeta™, VIAject® con
inizio di azione molto più rapido degli analoghi rapidi attualmente disponibili è in fase di studio. Analogamente è stata
proposta una formulazione di insulina lispro + ialuronidasi.
Inoltre vengono attualmente valutati sistemi di pompa biormonali (insulina + glucagone) che in un prossimo futuro necessiteranno di studi di confronto con la CSII convenzionale.
Presente e futuro della terapia insulinica nel bambino e adolescente con diabete mellito di tipo 1
Il futuro della terapia insulinica
in pediatria
L’insulina degludec già in commercio in alcuni Paesi è un’insulina acilata di seconda generazione; differisce dall’insulina
umana per la delezione della treonina in posizione B30 e per
il legame con un acido grasso a 16 atomi di carbonio sulla lisina in posizione B29 mediante l’acido gamma-glutammico
che agisce da spaziatore. In sospensione degludec è presente come di-esamero grazie alla presenza di zinco e fenolo. Dopo l’iniezione sottocutanea la rapida diffusione del
fenolo determina la formazione di multi-esameri con successivo lento rilascio di monomeri e dimeri di insulina e diffusione
nel circolo sistemico. Degludec ha dimostrato di avere
un’emivita di 25 ore e una bassa variabilità intra-soggetto. I
risultati degli studi di fase III in età pediatrica saranno a breve
disponibili(44).
L’insulina basale LY2605541 (LY) è un’analogo lispro pegilato.
La pegilazione, legame con il polietilenglicole, aumenta lo spazio idrodinamico della molecola, ne ritarda l’assorbimento riducendone nel contempo il catabolismo. LY ha una durata di
circa 36 ore e un’emivita di 24-25 ore. LY sembra possedere
la capacità di raggiungere elevate concentrazioni epatiche in
relazione alle sue peculiarità idrodinamiche(45,46); ciò permetterebbe una più favorevole ridistribuzione dell’insulina nel distretto epatico rispetto a quello sistemico. Non ci sono dati di
fase III in età pediatrica.
L’insulina glargine U300 è una nuova formulazione di glargine
contenente insulina a una concentrazione di 300 U/ml. A concentrazione maggiore glargine dimostrerebbe proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche differenti; in particolare la
durata raggiungerebbe le 36 ore. Non ci sono studi di fase III
in età pediatrica.
In un prossimo futuro, anche in ragione dello scadere dei brevetti di alcune insuline attualmente in uso, saranno disponibili
insuline biosimilari. I biosimilari necessitano di controlli rigorosi della qualità dei processi produttivi e, per essere commercializzati, di studi di bioequivalenza, trial clinici e attenta
farmacovigilanza dopo la loro commercializzazione. È possibile prevedere che in età pediatrica tali insuline debbano essere sottoposte a peculiari verifiche pre- e postmarketing.
Sono inoltre allo studio formulazioni di glargine con durata individualizzabile, formulazioni di insulina glargine associata a
glucosio-ossidasi e perossidasi sensibili ai livelli di glucosio
circolanti, insuline modificate “Smart” cioè legate in maniera
reversibile a molecole contenenti glucosio con il quale compete il glucosio plasmatico determinandone lo spiazzamento
e un conseguente rilascio d’insulina.
Conflitto di interessi
Il dott. Tumini ha ricevuto emolumenti come Principal Investigator per protocolli di studio multicentrici internazionali da:
Novo-Nordisk e Sanofi-Aventis e per partecipazione a board
scientifici, per letture o relazioni a congresso da: Eli Lilly, NovoNordisk, Sanofi-Aventis, Lifescan, Roche.
131
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