10/05/2014 Farmaci colinergici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Sistema nervoso Centrale (SNC) Encefalo + Midollo spinale Periferico (SNP) Nervi cranici + nervi spinali Sistema nervoso autonomo (SNA) Risposte involontarie Sistema nervoso simpatico (Adrenergico) Risposte di attacco e fuga Sistema nervoso somatico Risposte volontarie Sistema nervoso parasimpatico (Colinergico) Riposo, recupero, digestione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 1 10/05/2014 Farmaci colinergici Equilibrio adrenergico/colinergico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Equilibrio adrenergico/colinergico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 2 10/05/2014 Farmaci colinergici Recettori colinergici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 3 10/05/2014 Farmaci colinergici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Proprietà conformazionali dell’ACh La molecola dell'acetilcolina è molto flessibile. Le varie conformazioni possono essere descritte dai valori dei quattro angoli di torsione: τ0, τ1, τ2, τ3. Analoghi rigidi sono stati utilizzati per esplorare la relazione tra conformazione ed interazione con i recettori F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 4 10/05/2014 Farmaci colinergici Modulatori positivi • Dopamina (D1) • Glutammato (NMDA) • Sostanza P • THR ACh Recettori Muscarinici M1 (M1, M3, M5) M2 (M2, M4) Gq/G11 Gs Gi K+ PLC AD AD IP3 DAG +ATP -ATP Stimolazione Modulatori negativi • Serotonina (5HT1, 5HT5) • Noradrenalina (α2) • GABA (A) • Adenosina (A1) Inibizione Recettori Nicotinici Neuronali (Nn) Muscolari (Nm) +flusso Na+ Stimolazione F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Biosintesi e metabolismo dell’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 5 10/05/2014 Farmaci colinergici Classificazione Colinomimetici Colinolitici Agonisti Nicotinici Antagonisti Nicotinici Agonisti Muscarinici Antagonisti Muscarinici Inibitori AChE Indiretti non selettivi (ovviamente!!!) Nessun impiego in terapia a causa degli effetti secondari a livello gangliare F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Effetti periferici dell’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 6 10/05/2014 Farmaci colinergici Modulatori nicotinici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Studio SAR classico su derivati della Nicotina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 7 10/05/2014 Farmaci colinergici Farmacoforo nicotinico • • • • • Interazione tra un sito anionico del recettore (a) ed un atomo di azoto protonato del ligando. Un legame a idrogeno fra un donatore di legame a idrogeno localizzato sul recettore (b) e un accettore di legame a idrogeno sul ligando. Un’interazione fra un sistema π (anello eteroaromatico o gruppo carbonilico) del ligando (c) e un sistema di elettroni π o un residuo carico positivamente localizzati nel binding site del recettore. Un’interazione π-catione fra un residuo aromatico (Trp-149) del binding site del recettore e l’atomo di azoto protonato del ligando. Interazioni steriche positive e negative localizzate sulla parte alifatica ed eteroaromatica del ligando. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Modificazioni strutturali apportate sull’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 8 10/05/2014 Farmaci colinergici Modificazioni strutturali apportate sull’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Relazione struttura attività dell’ACh rispetto al recettore nicotinico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 9 10/05/2014 Farmaci colinergici Modulatori recettore nicotinico AGONISTI Nessun impiego terapeutico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: ganglioplegici Sali ammonici bis-quaternari Ammine terziarie INIBIZIONE COMPETITIVA INIBIZIONE NON COMPETITIVA F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 10 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI CURAROSIMILI PACHICURARI NON depolarizzanti competitivi LEPTOCURARI Depolarizzanti NON competitivi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 11 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) H3CO CH3 Cl- +N CH3 HO O OH O H Cl- OCH3 N+ H3C d-Tubocurarina cloruro 2,2',2'-trimetil-6,6'-bis(metilossi) tubocuraran-2,2'-diio-7',12'-diol dicloruro Alcaloide naturale ottenuto dalla corteccia di Chondrodendron tomentosum, si lega al recettore nicotinico sulla membrana postgiunzionale e blocca in modo competitivo l’azione dell’ACh. Presenta una lunga durata d’azione e viene eliminato, prevalentemente non modificato, per via renale. Ha un uso clinico assai ridotto in quanto i nuovi composti, sebbene dotati di una più breve durata d’azione, dimostrano una ridotta frequenza di effetti collaterali significativi, tra cui il blocco gangliare, il blocco delle risposte vagali ed il rilascio di istamina. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) Mivacurio cloruro E’ un miorilassante benzilisochinolonico a breve durata d’azione. E’ metabolizzato dalle colinesterasi plasmatiche e la durata del blocco è aumentata nei pazienti con deficit di questi enzimi. Non è associato ad attività vagolitica o bloccante gangliare ma può causare rilascio di istamina, soprattutto dopo iniezione rapida. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 12 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili non depolarizzanti (pachicurari) O O + Pancuronio bromuro N+ N - Br- Br O O Prototipo degli ammonio-steroidi, è un miorilassante a lunga durata d’azione spesso utilizzato in terapia intensiva per la ventilazione meccanica a lungo termine. Presenta una durata d’azione maggiore rispetto alla succinilcolina e viene eliminato per via renale. Non induce la liberazione di istamina, ma gli effetti vagolitici e simpaticomimetici possono causare tachicardia e ipertensione. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Sintesi del Pancuronio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 13 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) Sono molecole a catena lunga e lineare. Si ha un massimo di attività quando i due gruppi onio sono separati da una catena metilenica compresa nell'intervallo fra C-10 e C-16. La distanza fra le due teste cationiche varia nell'intervallo 10.8 Ǻ - 18.2 Ǻ. Se si aumenta l'ingombro sterico dei gruppi legati agli atomi di azoto quaternari si passa progressivamente da leptocurari a pachicurari. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) O + N + N O O O Succinilcolina trimetil-[2-[4-osso-4-(2 trimetilazaniomiletossi) butanoil]ossietil]ammonio Estere di dicolina, produce un blocco che presenta una combinazione delle caratteristiche tipiche sia dei composti competitivi che di quelli depolarizzanti (meccanismo d’azione “duplice”). Inizialmente produce le caratteristiche fascicolazioni e il potenziamento della massima contrazione, seguiti dal rapido insorgere del blocco neuromuscolare. Viene rapidamente idrolizzata dalle esterasi plasmatiche a composto inattivo, perciò possiede una breve durata d’azione. Viene usata in anestesia come miorilassante per facilitare l'intubazione endotracheale, la ventilazione meccanica ed una vasta gamma di manovre chirurgiche ed ostetriche. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 14 10/05/2014 Farmaci colinergici Sintesi della Succinilcolina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti dei recettori nicotinici: curarosimili depolarizzanti (Leptocurari) + Me 3N (CH2)10 + NMe3 Decametonio trimetil-(10-trimetilazanioildecil)ammonio Presenta lo stesso meccanismo d’azione della succinilcolina. La massima azione di blocco neuromuscolare si verifica con 10-12 metileni; l’attività si riduce se il numero di atomi di carbonio aumenta o diminuisce. La struttura cristallografica (1ACL; Harel, 1993) ha rivelato come il decametonio interagisca con il Trp84 in fondo alla tasca e con il Trp279 dell’acetilcolinesterasi all’entrata. Con il decametonio è stata osservata per la prima volta la duplice interazione con il fondo della gola e con l’ingresso della stessa, motivo per il quale l’inibizione è duratura nel tempo. Più potente della tubocurarina, ha interesse storico e non è più in commercio. F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 15 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: modello dell’interazione con M1 F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 16 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 17 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 18 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 19 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: Analoghi dell’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 20 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: Analoghi ciclici dell’ACh F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Sintesi del Carbacolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 21 10/05/2014 Farmaci colinergici Sintesi della Metacolina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Sintesi del Betanecolo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 22 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: analoghi dell’ACh Inversione estere Complicazione molecolare Arecolina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Agonisti muscarinici: distribuzione dell’Arecolina rispetto all’ACh % ionizzata = 100-[100/(1 + 10(pH-pKa))] F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 23 10/05/2014 Farmaci colinergici Agonisti muscarinici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Sintesi della Pilocarpina 2 etil, 3 carbossi butirro lattone F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 24 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici di origine naturale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici di origine naturale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 25 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici di origine naturale F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici semisintetici F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 26 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici I principi utilizzati nella progettazione di antimuscarinici di sintesi sono stati: 1. disconnessione della molecola dell'atropina; 2. introduzione di gruppi voluminosi nella molecola dell'ACh. • F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 27 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: relazione struttura attività ESEMPI F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli Prodotti di semplificazione molecolare dell’atropina in cui il sistema biciclico è stato rimpiazzato da una catena alchilica lineare; contengono un gruppo ammonico quaternario o amminico terziario ad una estremità della catena; contengono un raggruppamento estereo di tipo acetilico con sostituenti voluminosi. X + N CH2 CH2 O CO C Y Z Atropina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 28 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli Sono in genere farmaci ad azione spasmolitica utilizzati nelle coliche epatiche o delle vie biliari, coliche gastrointestinali e renali; alcuni trovano impiego come coadiuvanti nella cura dell’ulcera gastroduodenale, data la loro azione antisecretiva; alcuni trovano impiego come midriatici. Piperidolato Adifenina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: esteri di ammino alcoli BrH3C + N Br- CH3 i-Pr N+ i-Pr O O O Ossifenciclimina O OH O Propantelina bromuro Clidinio bromuro Poldina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 29 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: eteri di aminoalcoli F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 30 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici sintetici: aminoalcoli N N CONH2 O S N+ O N OH N I- Isopropamide ioduro Fencarbamide Tropicamide F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici selettivi: sviluppo F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 31 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici selettivi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M1 selettivi: SAR F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 32 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M1 selettivi: effetto gastroprotettivo indiretto F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M2 selettivi Lead compound F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 33 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M2 selettivi: SAR F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M3 selettivi F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 34 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici M2, M3 selettivi Tolterodina Incontinenza urinaria F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici: Sintesi della Ossifenonio F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 35 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici: Sintesi della Prociclidina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici: Sintesi della Poldina F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 36 10/05/2014 Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici: Sintesi della Tolterodina Ac. (-) Tartarico F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II Farmaci colinergici Antagonisti muscarinici selettivi M3: Sintesi del 4DAMP F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II 37
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