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Anestetici locali - Facoltà di Farmacia

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Università degli Studi “Magna Græcia” di Catanzaro
Scuola di Farmacia e Nutraceutica
Corso di
Chimica Farmaceutica e
Tossicologica II
Francesco Ortuso
Anestetici locali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
1
Anestetici locali
Stimolo
Inibizione conduzione del dolore e blocco
di recettori del dolore
Recettore
Anestetici locali
Nervi periferici
Eliminazione e attenuazione della
sensibilità al dolore senza eliminazione
della coscienza
Midollo spinale
Analgesici
Talamo
Soppressione della sensibilità al dolore e
della coscienza
Corteccia cerebrale
3
Anestetici generali
3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali
Meccanismo d’azione
Iperpolarizzazione della membrana post-sinaptica mediante inibizione
tonica o fasica dei canali per il Na+ voltaggio dipendenti
1) Composti ionici: La maggior parte degli anestetici locali hanno valori di
pKa 7-10 -> carica positiva a pH fisiologico. Agiscono su lato interno di
membrana
2) Composti che inibiscono la conduzione nervosa ed agiscono su
lato esterno di membrana: tetrodotossina e analoghi inibiscono il
flusso di ioni sodio. Nessun uso terapeutico per la loro tossicità e scarsa
lipofilia.
3) Composti non ionici: alcooli alifatici, benzocaina, alcool benzilico ed
inibiscono la conduzione scomponendo l’architettura strutturale della
membrana nervosa. (con meccanismo simile a quello degli anestetici
generali)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
2
Anestetici locali
Relazione struttura attività
Catena di atomi
di carbonio
Gruppo lipofilo
aromatico
Sostituenti
indispensabili:
• Funzione esterea
• Funzione ammidica
• Funzione eterea
• Funzione carbonilica
• Funzione amidinica
Porzione basica
idrofila
è un gruppo amminico
secondario o terziario
La lunghezza può
variare tra 6 e 9 Å
allungamento aumenta
la liposolubilità. la
potenza e la tossicità
Migliorativi dell’attività
• Gruppi ingombranti
• Elettron donatori
accorciamento
favorisce l’idrosolubilità
e diminusce potenza e
tossicità
Deprimenti l’attività
• Elettron attrattori
Isosteri eterociclici non
migliorano l’attività ma
aumentano la tossicità.
Influenza la farmacocinetica:
• ripartizione nel sangue
• la distribuzione
• il legame alle proteine
plasmatiche
• l’intensità e la durata
d’azione
Sostituenti ingombranti
rafforzano l’attività
Una funzione amminica non è
necessaria per l’attività
anestetica locale.
miglior equilibrio con
una catena tra 1 e 3
atomi
L’eliminazione ne limita
l’attività all’uso topico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali
Effetti collaterali
- Dipendenza
- Reazioni allergiche
- Irritazione tissutale
Tossicità
Dovuta all’azione su altre membrane eccitabili a livello di
- Cuore
- Giunzioni neuromuscolari
- SNC (azione inibente sui sistemi dotati di recettori canale)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
3
Anestetici locali
R
S
S
Ecgonina
S
(+) ψ Cocaina
Benzoile
(Destrocaina)
(-) Cocaina
NB: l’idrolisi della funzione benzoil esterea azzera l’attività anestetica
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali
R
semplificazione
S
Ecgonina
α Eucaina
Benzoile
(-) Cocaina
β Eucaina (Betacaina)
NB: l’idrolisi della funzione esterea
azzera l’attività anestetica
Procaina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
4
Anestetici locali
OH
O
O
Fenacetina
Salicilato di metile
Azione antalgica non anestetica
chimerizzazione
H2N
Azione anestetica locale
COOCH2CH3
Benzocaina
Minore diffusione
Procaina
NB: l’idrolisi della funzione
esterea azzera l’attività anestetica
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali: Amminoesteri
R
O
O
C 2 H5
H2N
C
O
CH2
CH2
N
H3C(H2C)3HN
C
CH3
O
CH2 CH2 N
C2H5
CH3
Clorprocaina R= -Cl
Propossicaina R= -OCH3
Tetracaina
O
O
H2N
C
O
CH2
CH2
CH2
N
O
C
CH3
O
Amilocaina
H2N
C
CH2
O
N
C
CH3
CH2CH3
C
CH2
NH
CH3
O
CH2
Meprilcaina
H2N
O
CH
Esilcaina
CH3
C
O
C4H9
Butacaina
C4H9O
CH3
C4H9
C
NH
CH3
O
C2H5
C2H5
O
CH2
CH2
C3H7O
N
C2H5
Benoxinato
C
O
CH2
CH2
N
C2H5
Proparacaina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
5
Anestetici locali: Amminoammidi
CH3
NH
C
CH3
CH3
O
C2H5
CH2
N
NH
C2H5
Lidocaina
O
O
C
CH
Etidocaina
CH3
C3H7
C3H7
NH
N
C2H5
C
CH
N
H
C2H5
Prilocaina
CH3
CH3
CH3
O
O
NH
C
NH
N
CH3
C4H9
CH3
C
CH2
N
Pirrocaina
Bupivacaina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali: Vari
Amminoeteri
Amminochetoni
O
C4H9O
C
CH2CH2
Diclonina
N
Amminocarbammati
Amidine
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
6
Anestetici locali
Sintesi della Destrocaina
COOCH3
N
CHO
COOCH3
+
+
H2N
O
COOH
CHO
H2 / Pd
COOCH3
N
separazione per
salificazione con
acido chirale
H
O
COOCH3
N
OH
OH
H
H
O
O
O
COOCH3
N
H
O
Destrocaina
O
H
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali
NO2
NO2
KMnO4/OH-
Sintesi Benzocaina,
Procaina, Tetracaina
NH2
NO2
CH3CH2OH
H2
H2SO4
Pd / C
Benzocaina
CH3
COOH
COOC2H5
COOC2H5
C2H5
HOCH2CH2N
C2H5
NH2
HOCH2CH2N
- CH3CH2OH
- CH3CH2OH
NH2
C2H5
COOCH2CH2N
PROCAINA
C2H5
CH3
COOCH2CH2N
CH3
1) CH3(CH2)2CHO
2) H2/Pd / C
CH3
H3C(H2C)3
HN
COOCH2CH2N
TETRACAINA
CH3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
7
Anestetici locali
CH3
H2N
CH3
NH2
Sintesi della Lidocaina
NO2
CH3
CH3
NH2
Decomposizione
termica
Riduzione
CH3
CH3
NHCOCH2Cl
NH2
ClCOCH2Cl
CH3
CH3
C2H5
HN
2,6-xilidina
C2H5
CH3
NHCOCH2N (C2H5)2
Lidocaina
CH3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici locali
Sintesi della Mepivacaina
PCl3
H2/Pd
Acido picolinico
Acido pipecolinico
(CH3)2SO4
Mepivacaina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
8
Anestetici locali
Sintesi dell’Amilocaina
O
CH3
Cl
+
HO
C
CH2
N(CH3)2
CH2CH3
O
C
CH3
O
C
CH3
CH2 N
CH2CH3
CH3
Amilocaina
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
9
Anestetici generali
Stimolo
Inibizione conduzione del dolore e blocco
di recettori del dolore
Recettore
Anestetici locali
Nervi periferici
Eliminazione e attenuazione della
sensibilità al dolore senza eliminazione
della coscienza
Midollo spinale
Analgesici
Talamo
Soppressione della sensibilità al dolore e
della coscienza
Corteccia cerebrale
19
Anestetici generali
19
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
Sono sostanze ad azione deprimente non selettiva sul SNC. Gli anestetici generali sono in
grado di produrre una parziale o totale perdita della sensibilità e della coscienza
associate a rilassamento muscolare.
A livello del SNC sono mediatori del dolore i sistemi glutammatergico, serotoninergico,
istaminergico e gabaergico. Riveste un importante ruolo la concentrazione di H+ e K+
Eventi
Stadio 1
Analgesia
Effetti fisiologici
Moderata depressione di centri corticali.
Procedura indicata per piccoli interventi
che non richiedono rilassamento
prolungato.
Depressione di centri corticali più
elevati e dei centri talamici cui fanno
capo tutte le terminazioni sensoriali
Aumento della disinibizione di centri
riflessi, accompagnata da eccitazione e
movimenti involontari dovuta a
depressione di neuroni inibitori.
Perdita di coscienza accompagnata da
movimenti scoordinati ed eccitazione.
Aumento di pressione e frequenza
cardiaca. Respirazione irregolare
Stadio 3
Anestesia
Chirurgica
1) Perdita di riflessi spinali
2) Riduzione di riflessi muscolari
3) Paralisi muscoli intercostali
4) Scomparsa di tono muscolare
Respiro regolare ed involontario. Man
mano che il grado di anestesia diventa
profondo le manifestazioni si
differenziano nei 4 piani dell’anestesia
chirurgica.
Stadio 4
Paralisi
Paralisi respiratoria e circolatoria
(vasomotoria) per depressione di centri
vegetativi.
Arresto respiratorio.
Respirazione mantenuta artificialmente
(neuroleptoanalgesia)
Stadio 2
Delirio
(induzione)
(morte prossima)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
10
Anestetici generali
Gassosi e volatili
Composto
Data
Struttura
Protossido di azoto
1844
N2O
Etere dietilico
1846
C2H5OC2H5
Cloroformio
1847
CHCl3
Etile cloruro
1848
CH3CH2Cl
Etilene
1923
CH2=CH2
Viniletere
1934
(CH2CH)2O
Ciclopropano
1934
∆
Tricloroetilene
1934
Cl2C=CHCl
Etilvinil etere
1947
C2H5OCH=CH2
Fluorossene
1956
CF3CH2OCH=CH2
Alotano
1956
CF3CHBrCl
Metossiflurano
1960
CH3OCF2CHCl2
Enflurano
1972
F2CHOCF2CHFCl
Isoflurano
1974
F2CHOCHClCF3
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
Caratteristiche generali e meccanismo d’azione
Appartengono alle più disparate classe di sostanze chimiche: gas nobili, idrocarburi,
eteri, alcoli, idrocarburi clorurati, barbiturici, benzodiazepine, steroidi.
Sono tutti accomunati da un’elevata lipofilia che ne consente una distribuzione ampia
anche a carico del SNC
Il meccanismo d’azione è, nella maggior parte dei casi, aspecifico. Si osserva una
variazione della permeabilità cellulare o l’interazione con recettori o, ancora, l’inibizione
di processi enzimatici. Si pensa che gli anestetici generali inserendosi nelle membrane ne
producono l’espansione e la fluidificazione, compromettendo la funzione delle proteine
transmembrana (canali, pompe, recettori). Questo ridurrebbe la conduzione di un
impulso nervoso.
È comunque documentato, per alcune classi di farmaci: 1) l’inibizione delle vie eccitatorie
attraverso l’inibizione sistema glutammatergico (chetamina); 2) il potenziamento di
attività inibitoria attraverso potenziamento sistema GABAergico (barbituri e
benzodiazepine); l’interazione con i recettori oppioidi accoppiati a proteine G che
regolano negativamente attività di neuroni del locus coeruleus (oppioidi).
Possono essere calssificati in:
Anestetici gassosi e volatili o per inalazione
Anestetici endovenosi
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
11
Anestetici generali
Gassosi e volatili
Sintesi del N2O
∆
N 2O
NH 4 NO 3
+
2 H 2O
240 ° C
Sintesi del Cicloproano
Zn
BrCH 2 CH 2 CH 2 Br
EtOH
Sintesi dell’etere dietilico
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
Organici Alogenati Liquidi
CF 3
F 3C
F
F
F
F
O
Cl
Metossiflurano
Cl
F 3C
F
Desflurano
Enflurano
O
F 3C
O
Sevoflurano
CHF2
Isoflurano
CF3
CH3
CH 3
O
CHF2
O
CH F 2
F 3C
Isoindokolon
F
Cl
O
Cl
CF 3
Indokolon
Cloroformio
F 3C
O
Cl
CH2F
F 3C
Br
Alotano
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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Anestetici generali
Organici Alogenati Liquidi
Sintesi dell’Alotano
Cl2
HCl
BaOH
cloruro di vinile
cloruro di vinilidene
-HCl
Sintesi del Metossiflurano
Cl2
HgF2
CH3OH
∆
KOH
hv
HCl
HgCl2
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
Preanestetici o Anestetici di base
O
Sono dotati di meccanismo d’azione
noto e si dividono in:
•
Barbiturici (GABAA)
•
Benzodiazepine (GABAA)
•
Vari (GABAA | NMDA)
R1
H3 C
R1 = -CH3
CH3
R2
N
H
O
O
R1 = -CH2-CH=CH2
R1
R1 = -C2H5
N
H
Metoesitale
CH3
O
R1 = -CH2-CH=CH2
R2 = -CH2-C3H7
Tiamilale
Flunitrazepam
H3C
H3C
O
O
N
N
OH
N
Cl
C-C2H5
Tiopentale
R2 = -CH2-C3H7
R2
S
R2 = -CH-C
CH3
O
HN
Diazepam
Esobarbitale
R2 =
N
O2 N
N
O
CH3
COCH2R
CH3
F
CH CH3
Propofol
H3C
N
C2H5
OCH2CON
N
Cl
C2H5
OCH3
Midazolam
N
F
N
HO
H
Alfadolone R = H
Alfaxolone R = OCOCH3
COOC2H5
N
Etomidato
CH2COOnC3H7
Propanidide
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
13
Anestetici generali
Preanestetici o Anestetici di base: Chetamina
Potente anestetico dissociativo a breve durata
d’azione. Utilizzato in chirurgia pediatrica in
soggetti asmatici. Somm. per via e.v.
Usi: brevi interventi, procedure diagnostiche
dolorose.
Meccanismo d’azione:
-Blocca gli effetti di GLU (antagonista del
glutammato)
-Azione anestetica dovuta a depressione di
sistema talamo-corticale
-Azione amnesica e catalettica
Metabolismo:
Derivato N-demetilato ancora attivo
Idrossilazione del cicloesano
Stereochimica:
L’enantiomero S(+) è 3-5 volte più potente di
R(-). Forma racemica utilizzata in terapia.
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
Anestetici generali
Neuroleptoanalgesia
Essa riguarda la fase I dell’anestesia ed
indica lo stato fisiologico raggiunto in seguito
a somministrazione di un analgesico
narcotico e di un neurolettico. Questi
farmaci sono fra loro sinergici riducendo la
sensibilità dolorifica ed il dosaggio di altri
anestetici generali.
Si produce uno stato di analgesia e di
depressione psichica e motoria, priva di
perdita di coscienza.
Questo tipo di analgesia, assistita dall’uso di
miorilassanti, viene adoperata in interventi
chirurgici molto lunghi o con i pazienti con
rischio di malattie cardiovascolari e pazienti
anziani; in interventi chirurgia dermatologica
ed estetica, interventi di tipo endoscopico.
In principio, la neuroleptoanalgesia veniva
utilizzata mediante l’impiego di cocktail
litico.
Allo stato attuale l’analgesico adoperato è il
Fentanile (agonista recettori oppiodi µ) più
attivo 100 volte analgesico della morfina. Il
Fentanile: breve durata d’azione e somm.
per infusione continua.
Nella neuroleptoanalgesia, il fentanile è
associato al droperidolo (neurolettico
butirrofenonico), talvolta con l’introduzione
con il N2O.
S
COOC2H5
Cl
N
CH2CH2CH2N
Clorpromazina
N
(neurolettico fenotiazinico)
S
Meperidina CH3
CH3
CH3
(analgesico narcotico)
N
PrometazinaCH2-CH-N
(antistaminico)
CH3
CH3
CH3
F
COC2H5
N
NH
N
N
O
O
Droperidolo
N
Fentanile
CH2CH2
(neurolettico butirrofenonico)
(analgesico narcotico)
F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II
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