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Activation of RAS

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Aggiornamenti su RAS: mutazioni di
KRAS ed NRAS nel carcinoma del
colon retto
Carmelo Lupo
RAS-RAF signaling
Activation of the RAS-RAF signaling
cascade occurs via
the following sequential steps1:
 Activation by growth factors
 Activation of RAS
 Activation of RAF
 Phosphorylation of MEK
 Phosphorylation of ERK
 Activation of transcription factors
Result1
 Cell proliferation
 Cell survival
3 et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:249-279.
1. McCubrey
The role of RAS-RAF proteins in the RASRAF pathway
RAS
RAF proteins play a role
in the regulation of essential
biologic functions1-3
 Cell growth
BRAF
 Cell proliferation
 Cell differentiation
MEK
ERK
1. Wong.
5Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2009;4:28-35. 2. Wan et al. Cell. 2004;116:855-867.
3. McCubrey et al. Adv Enzyme Regul. 2006;46:249-279.
Mutazioni di RAS
Le mutazioni di KRAS nel 40 % dei pazienti con
tumore del colon-retto, sono presenti
nell’esone 2 codoni 12 e 13.
Tuttavia, nell’esone 3 e 4 di KARS ed in NRAS,
esone 2 , 3 e 4, le mutazioni sono presenti in
circa il 16 % e sono di significato clinico .
PRIME
Lo studio di fase III, PRIME ha valutato il
trattamento con FOLFOX4 ( leucovorin, fluorouracile [ 5 - FU ],
e oxaliplatino ) con o senza panitumumab (Vectibix)
in pazienti con tumore del colon-retto . Si è
scoperto che le mutazioni aggiuntive, trovate
negli altri esoni di RAS, sono risultate
predittive dell'esito terapeutico.
Panitumumab ha dato beneficio nei pazienti
con wild-type RAS, mentre è stato visto che è
potenzialmente dannoso in quelli con
mutazioni di KRAS ed NRAS.
FIRE 3
I dati di fase III dello studio FIRE 3, presentato al European
Cancer Congress 2013, ha mostrato che la maggior parte
dei pazienti con KRAS wild-type trattati con FOLFIRI (
leucovorin , 5 - FU e irinotecan ) più Cetuximab (Erbitux ) o
bevacizumab ( Avastin ) avevano un vantaggio di
sopravvivenza globale di 3,7 mesi.
Un'analisi retrospettiva ha trovato che nei pazienti con
mutazioni nel gene KRAS sia nell’eone 2, codoni 12 e 13 ,
che gli esoni 3 e 4 di KRAS e negli esoni 2,3 e 4 di NRAS,
queste mutazioni erano associate con una tendenza verso
un decremento in vantaggio .
Nei pazienti trovati per avere tumori RAS wild-type su tutti
gli esoni, la differenza di sopravvivenza mediana a favore
del regime , contenente cetuximab è stato del 7,5 mesi
Nuovi dati suggeriscono che PIK3CA è un potenziale
biomarcatore per il beneficio dell'aspirina nella fase II /
III del cancro del colon-retto . Le mutazioni di PIK3CA
mutazioni sono presenti in circa il 15 % al 20% dei
pazienti affetti da cancro del colon-retto.
In una coorte di 964 pazienti con cancro colorettale,
2Health Professionals Follow-up Study2 , pazienti con
tumori PIK3CA mutati che erano consumatori abituali
di aspirina hanno avuto una diminuzione notevole della
probabilità di morte .
Questo effetto non è stato osservato nei pazienti con
tumori wild-type PIK3CA.
VICTOR PIK3CA
Uno studio separato chiamato VICTOR ha
confermato che la mutazione PIK3CA era
associata con un tasso ridotto di recidiva del
tumore del colon-retto nei pazienti che
assumevano aspirina regolarmente dopo la
diagnosi, mentre la recidiva non è stata ridotta
in quelli con PIK3CA wild-type che ha usato
aspirina
AIFA
NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE
AUTORITA, REGOLATORIE EUROPE E I' L'AGEI{ZIA ITALIANA DEL
FARMACO(AIFA)
Agosto 2013 comunicazione Vectibix (panitumumab):
aglI operatorl sanltarl sull’importanza di determinare lo status witdtype degli esoni 2,3, 4 di KRAS e NRAS) prima del trattamento con
Vectibix (panitumumab)
Prima di iniziare il trattamento con Vectibix è richiesta l’evidenza
dello status mutazionale wild-type dl RAS (esoni 2,3 e 4 di KRAS ed
NRAS)
Lo status mutazionale di RAS deve essere determinato da un
laboratorio con adeguata esperienza che utilizzi un metodo
vatidato.
• La controindicazione di vectibix in combinazione
con chemioterapia contenente oxaliplatino (ades. FoLFox) ora include tutti I pazienti con status
di RAS mutato o con status di RAS non noto.
• ln pazienti con mutazioni RAS che hanno ricevuto
vectibixin in combinazione con chemioterapia
FoLFox rispetto al solo FoLFox sono state
dimostrate una sopravvivenza libera da
progressione (pFS) ed una sopravvivenza globale
(OS) inferiori
Le informazioni contenute in questa
comunicazione sono state concordate con
l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e con
l’Agenzia ltaliana-farmaco (AIFA).
KRAS esone 3 (codoni 59/61)
KRAS esone 4 (codoni 117/146)
NRAS esone 2 (codoni12/13)
NRAS esone 3 (codoni59/61)
NRAS esone 4 (codoni 117/146)
Verbale riunione Gruppo di Lavoro AIOM-SIAPEC
Caratterizzazione molecolare del carcinoma del colon-retto,
Milano 3 Ottobre 2013
La caratterizzazione molecolare dei pazienti con carcinoma del
colon-retto metastatico (CCRM) sulla base del test per le mutazioni
di KRAS (codone 12 e 13 dell’esone 2) ha rappresentato un
importante progresso in questa patologia, permettendo di
escludere dal trattamento con gli anticorpi monoclonali (mAb) antiEGFR cetuximab e panitumumab, una popolazione chiaramente
resistente. Le mutazioni dei codoni 12 e 13 di KRAS hanno
rappresentato fino ad agosto 2013 l’unico criterio previsto dalle
Agenzie regolatorie europee e nazionali (European Medical Agency,
EMA; Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) per la selezione su base
molecolare dei pazienti con CCRM da sottoporre a trattamento con
farmaci anti-EGFR. La popolazione KRAS wild type così considerata
rappresenta circa il 60%
Ulteriori approfondimenti nella caratterizzazione molecolare
del CCRM hanno permesso di individuare altre mutazioni che
possono intervenire nella resistenza al trattamento con mAb
anti-EGFR. I dati della rivalutazione molecolare dello studio di
fase III PRIME presentati all’ASCO 2013 e successivamente
pubblicati, hanno suggerito che anche mutazioni negli esoni 3
e 4 di KRAS e negli esoni 2, 3 e 4 di NRAS rappresentano
fattori di possibile resistenza al panitumumab. In particolare,
la popolazione di pazienti con CCRM definito come all RAS
wild type presentava nello studio PRIME un significativo
vantaggio in sopravvivenza (OS) con l’impiego del
panitumumab in combinazione con FOLFOX rispetto alla sola
chemioterapia. L’analisi dei dati di sopravvivenza ha altresì
evidenziato un effetto detrimentale di questa combinazione
nella popolazione all RAS mutato
PREPARAZIONE DEL CAMPIONE
macrodissezione
Metodiche utilizzate
Grazie per l’attenzione
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