Documento aisf 20-06-2014 - La rete Epatologica Siciliana

AISF
ASSOCIAZIONE ITALIANA PER LO STUDIO DEL FEGATO
Riconosciuta con D.M. del 7.5.1998, G.U. del 20.6.1998
Iscritta nell’Elenco di cui all'art. 1, comma 353, della Legge 23.12.2005 n. 266, D.P.C.M. 15.4.2011
Iscritta nell'Elenco di cui all'art. 14, comma 1, del D.L. 14.3.2005, n. 35, convertito nella Legge 14.5.2005 n. 80, D.P.C.M. 15.4.2011
Indicazioni e gestione dei trattamenti anti-HCV nei
pazienti con epatite cronica:
linee di indirizzo dell’Associazione Italiana per lo Studio
del Fegato (AISF)
Documento pubblicato on line in data 31 Marzo 2014
Aggiornamento del 20 Giugno 2014
Estensori del documento
Comitato Coordinatore AISF
Francesca Ceccherini Silberstein, Roma – Alessia Ciancio, Torino
Marco Marzioni (Segretario), Ancona – Maria Rendina, Bari – Marco Senzolo, Padova
Luca Valenti, Milano
Commissione Consultiva sui nuovi farmaci per l’Epatite C
Alessio Aghemo, Milano – Davide Bitetto, Bergamo – Raffaele Bruno (Coordinatore), Pavia
Salvatore Petta, Palermo
Per la Commissione Permanente Trapianto
Pierluigi Toniutto (Coordinatore), Udine
Revisori del documento
Alfredo Alberti, Padova – Pietro Andreone, Bologna – Ferruccio Bonino, Pisa
Maurizia Rossana Brunetto, Pisa – Savino Bruno, Milano – Nicola Caporaso, Napoli
Paolo Caraceni, Bologna – Massimo Colombo, Milano – Antonio Craxì, Palermo
Giovanni Battista Gaeta, Napoli – Massimo Levrero, Roma
Alessandra Mangia, San Giovanni Rotondo – Massimo Puoti, Milano
Giovanni Raimondo, Messina – Mario Rizzetto, Torino – Maria Grazia Rumi, Milano
Gloria Taliani, Roma – Erica Villa, Modena – Anna Linda Zignego, Firenze
1 INTRODUZIONE
Le linee di indirizzo AISF sull’utilizzo dei farmaci ad azione antivirale diretta e sulla gestione
clinica dei pazienti affetti da epatite C cronica hanno lo scopo di fornire le indicazioni al governo
clinico e una guida pratica ai medici che si occupano del trattamento dell’epatite C cronica in Italia.
I promettenti risultati degli studi riguardanti i farmaci ad azione antivirale diretta hanno indotto
molti medici a scegliere un atteggiamento di attesa nel trattare i pazienti nella speranza di garantire
agli stessi maggiori tassi di risposta, una più breve durata della terapia e minori effetti collaterali
adottando i nuovi schemi terapeutici. Pertanto, il dilemma del clinico consiste nel decidere se
trattare un paziente con le attuali terapie o rinviare il trattamento quando questi nuovi regimi
terapeutici saranno disponibili. In quest’ultimo caso, i medici hanno però l'obbligo di comunicare ai
pazienti, oltre ai benefici, anche i rischi correlati al ritardare l’inizio della terapia quali una non
corretta predizione della progressione della fibrosi, lo sviluppo di comorbidità che potrebbero
rendere il trattamento antivirale più complesso. Infine, è opportuno sottolineare che la scelta di
posticipare la terapia può mettere a rischio altri soggetti di contrarre il virus, specie se coloro che
sono infettati continuano ad avere comportamenti ad alto rischio. Pertanto la decisione di
posticipare il trattamento è importante venga condivisa con il paziente, tenendo conto di tutte le
variabili cliniche che devono essere valutate nella scelta di una così complessa decisione.
Con questo documento quindi l’AISF fornisce al clinico una overview dei profili di efficacia
delle terapie già disponibili e di quelle che entreranno nella pratica clinica nel prossimo
futuro. Analogamente, si descriveranno anche le differenze in termini di sicurezza e di effetti
collaterali dei diversi schemi terapeutici.
Il documento sarà soggetto ad aggiornamento periodico in relazione alla presenza di novità
rilevanti (nuove registrazioni o indicazioni, dati innovativi su efficacia e sicurezza di impatto
significativo sulla pratica clinica). Per ciò che riguarda i nuovi farmaci ad azione antivirale
diretta, verranno presi in considerazione, di volta in volta, quelli per i quali si prevede un
arrivo certo nella pratica clinica, cioè quelli approvati dall’agenzia regolatoria Europea
(EMA). L’approvazione di EMA sancisce infatti la possibilità di distribuzione di un farmaco nei
paesi dell’Unione Europea. La tempistica e i criteri di prescrivibilità dei farmaci in Italia verranno
definite dalle Istituzioni Italiane competenti; il clinico dovrà tenere in considerazione queste
variabili nelle sue valutazioni.
In questo documento si individuano alcune situazioni nelle quali, dopo averne discusso
adeguatamente con il paziente, è possibile differire il trattamento. Si definiscono anche
categorie di pazienti in cui è necessario iniziare il trattamento senza ulteriore attesa, al fine di
evitare un eccessivo rischio di progressione ulteriore della malattia epatica.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
2 Quanto descritto è stato ottenuto dalla revisione delle pubblicazioni scientifiche in extenso o dagli
atti dei principali congressi internazionali, come indicato dalle referenze bibliografiche.
Nel caso della descrizione della terapia del paziente cirrotico, ci si riferisce unicamente alla fase
di compenso della malattia, se non differentemente specificato.
Come specificato nel testo, le differenze di efficacia (SVR) non sono il risultato di studi di
confronto tra i diversi regimi di trattamento.
Il documento non è una revisione estensiva dei protocolli di trattamento e degli schemi
terapeutici, ma uno strumento per l’orientamento clinico e per la discussione con il paziente.
Per l’interpretazione dei dati è in ogni caso fondamentale tenere in considerazione la
numerosità dei casi trattati. I dati specifici sulle schedule terapeutiche delle terapie già
disponibili, i dosaggi e sui fattori che influiscono sulla risposta si rimandano a quanto già
descritto in letteratura e ai precedenti documenti dell’Associazione.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
3 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 NON TRATTATO
PRECEDENTEMENTE
Nei pazienti con epatopatia cronica compensata da HCV genotipo 1 mai sottoposti a trattamento
antivirale, le combinazioni terapeutiche ad oggi disponibili in Italia, ed in grado di garantire risultati
soddisfacenti in termini di risposta virologica sostenuta, comprendono regimi di terapia a base di
Interferone Peghilato (PegIFN) e Ribavirina (RBV) da soli (in pazienti con elevata probabilità di
SVR), o in combinazione con inibitori di prima generazione della proteasi virale NS3/NS4a quali
Telaprevir (TVR) o Boceprevir (BOC). Nel prossimo futuro potrà essere disponibile l’inibitore della
polimerasi virale NS5B come il Sofosbuvir (SOF), e l’inibitore di seconda generazione della
proteasi virale NS3/NS4a come il Simeprevir (SMV). Nei pazienti in cui sia controindicato un
trattamento a base di interferone potrà essere utile una terapia di combinazione di SOF con SMV
con o senza RBV.
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
(settimane)
PegIFN+RBV
48
57
333
PegIFN+RBV*
48
83
135
67
668
75
342
PegIFN+RBV+BOC
PegIFN+RBV+TVR
Non cirrotico
28 o 48
24 o 48
PegIFN+RBV+SOF
12
92
273
SOF+RBV
24
12
73
84
33
25
PegIFN+RBV+SMV
24
81.9 460
12
100
7
12
93.7
16
24
100
6
24
94.1
17
SOF+SMV^
SOF+SMV+RBV^
SOF+SMV^
SOF+SMV+RBV^
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
Referenze
Manns MP, et al. Lancet.
2001;358:958-965.
Thompson A,
Gastroenterology
2010;139:120-129.
Poordad F, NEJM
2011;364:1195-206
Jacobson IM,
NEJMed 2011;364:240515
Lawitz E., NEJM 2013;
368:1878-87
Osinusi A, JAMA 2013
Gane E, NEJM 2013
Jacobson I, et al EASL
2013 & Manns MP et al,
EASL 2013
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
4 PegIFN+RBV
48
44
136
PegIFN+RBV"
48
88
8
41
24
62
21
PegIFN+RBV+BOC
PegIFN+RBV+TVR
Cirrotico
*
"
°
^
ç
48
48
PegIFN+RBV+SOF
12
79
54
SOF+RBV°
24
38
13
PegIFN+RBV+SMV
24
60.4
48
SOF+SMVç
12
85.7
7
SOF+SMV+RBVç
12
90.9
11
SOF+SMVç
24
100
10
SOF+SMV+RBVç
24
92.3
13
Manns MP, et al. Lancet.
2001;358:958-965.
Thompson A,
Gastroenterology
2010;139:120-129.
Poordad F, NEJM
2011;364:1195-206
Jacobson IM,
NEJMed 2011
Lawitz E., NEJM 2013;
368:1878-87
Osinusi A, JAMA
2013
Jacobson I, et al EASL
2013 & Manns MP et al,
EASL 2013
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
Lawitz E., et al EASL
2014
Riferito a pazienti F0-F2 ed applicabile se RVR
Riferito a pazienti F3-F4 ed applicabile se RVR
Riferito a pazienti F3-F4
Riferito a pazienti F3 naive e non responder considerati insieme
Riferito a pazienti naive e non responder considerati insieme
Dai dati riportati in tabella relativi a schedule, efficacia e profilo di sicurezza dei differenti regimi
terapeutici, si evince come sia possibile ottenere una SVR in una elevata proporzione di pazienti.
Appare inoltre rilevante sottolineare come:
a) nei pazienti non cirrotici tutti i regimi valutati hanno un buon profilo di efficacia e di sicurezza;
b) nei pazienti con cirrosi epatica compensata e senza ipertensione portale, e quindi con una forte
indicazione al trattamento, i dati di efficacia e di sicurezza con l’utilizzo dei farmaci antivirali ad
azione diretta e derivanti dagli studi registrativi appaiono discreti ma andrebbero comunque
interpretati con cautela in considerazione del piccolo numero di pazienti arruolati. A tale proposito,
gli studi di real-life su TVR e BOC, per quanto eseguiti su coorti di pazienti con cirrosi epatica e
talvolta con ipertensione portale e/o in classe B di Child, hanno fornito ulteriori dati su efficacia e
sicurezza di tali farmaci. Dati simili relativi a strategie terapeutiche a base di PegIFN/RBV e SOF o
SMV non sono ancora disponibili;
c) il sottotipo virale di HCV, per quanto non influenzi in modo significativo i tassi di risposta a
PegIFN e RBV, interferisce con la risposta a triplice terapia. Sono infatti riportati tassi di SVR più
elevati nei genotipi 1b rispetto agli 1a in trattamenti a base di TVR o BOC, e più elevati nei genotipi
1a rispetto agli 1b in trattamenti a base di SOF. Per quel che riguarda SMV i tassi di risposta nella
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
5 combinazione con PegIFN e RBV sono considerevolmente più bassi nei pazienti genotipo 1a con il
polimorfismo Q80K nella proteasi N3/4A. Nella combinazione con Sofosbuvir la presenza della
mutazione Q80K pur associandosi ad un tasso di risposta numericamente inferiore non sembra
influenzare la risposta terapeutica. Pertanto l’identificazione di tale mutazione non è mandatoria, ma
è consigliata, prima del trattamento con Simeprevir in combinazione con Sofosbuvir, soprattutto nei
pazienti cirrotici;
d) i dati relativi al regime IFN free con SOF e RBV vanno interpretati con estrema cautela alla luce
del piccolo numero di pazienti finora trattati, e dei tassi di SVR. Questa considerazione vale
soprattutto per i pazienti con fibrosi avanzata nei quali il tasso di SVR è del 38% nei 13 pazienti
trattati. Pertanto tale regime va considerato solo in pazienti con controindicazioni all’IFN, in cui la
terapia antivirale sia fortemente indicata, e laddove vi siano controindicazioni al o non disponibilità
del SMV da usare in combinazione con SOF;
d) i dati relativi al regime IFN free con SOF e SMV, per quanto ottenuti su un piccolo numero di
pazienti appaiono molto incoraggianti soprattutto per pazienti con controindicazioni a regimi a base
di IFN. I dati ad oggi disponibili suggeriscono la non inferiorità di un regime terapeutico di 12
rispetto a 24 settimane, mentre non sono in grado di chiarire se la ribavirina possa incrementare
l’efficacia della terapia in alcuni sottogruppi di pazienti;
e) I tassi di SVR riportati per regimi con differenti farmaci non sono fra loro direttamente
confrontabili in quanto relativi a studi differenti e non ad un unico studio randomizzato.
KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF e PegFN+RBV+SIM nei pazienti senza controindicazioni all’IFN, e nei pazienti con controindicazioni all’IFN, SOF+SMV si candidano come quelli con probabilità di SVR elevate ed effetti collaterali e durata del trattamento ridotti rispetto alle terapie ora disponibili. Nel paziente Genotipo 1a che presenta la mutazione Q80K, non è raccomandabile un trattamento a base di Simeprevir in associazione con PegIFN+RBV. In attesa della disponibilità dei farmaci, si consideri che:  I pazienti Genotipo 1 naive con elevata probabilità di guarigione (fibrosi lieve/moderata, IL28 CC, bassa carica virale e RVR) beneficiano di terapia duplice con PegIFN+RBV.  I pazienti naive che non raggiungono una RVR, o i pazienti con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata trovano indicazione a triplice terapia con PegIFN+RBV+PI (BOC/TVR).  I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
6 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 1 GIÀ TRATTATO IN
PRECEDENZA CON PegIFN E RBV
I pazienti con fallimento terapeutico a PegIFN e RBV sono un gruppo eterogeneo di pazienti
caratterizzati da diversa sensibilità ai regimi terapeutici basati su PegIFN/RBV. Nonostante il
fallimento sia stato il risultato finale del trattamento precedente è possibile identificare pazienti con
sensibilità al PegIFN e RBV elevata (Relapsers), moderata (Partial-Responders) o scarsa (NullResponders). L’efficacia della triplice terapia con BOC, TVR o SMV è sensibilmente differente in
questi gruppi di pazienti con tassi di SVR compresi tra il 74-100% nei pazienti Relapsers, 44-83%
nei pazienti Partial-Responders e 24-42% nei pazienti Null-Responders. La presenza di cirrosi
epatica riduce il tasso di guarigione nei pazienti Partial e Null-Responders, mentre nei pazienti
Relapser la presenza di cirrosi si associa comunque a tassi di guarigione elevati.
Risposta al
trattamento
precedente
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
(settimane)
Non
cirrotico
Relapser
Cirrotico
Non
cirrotico
PartialResponder
Cirrotico
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
PegIFN+RBV+SMV
24/48
80
211
PegIFN+RBV+BOC
48
81
101
PegIFN+RBV+TVR
48
83
81
PegIFN+RBV+SMV
24/48
74
39
PegIFN+RBV+BOC
48
85
20
PegIFN+RBV+TVR
48
84
84
PegIFN+RBV+SMV
48
73
118
PegIFN+RBV+BOC
48
62
112
PegIFN+RBV+TVR
48
75
24
PegIFN+RBV+SMV
48
56
27
PegIFN+RBV+BOC
48
64
25
PegIFN+RBV+TVR
48
44
25
Referenze
Forns X,
Gastroenterology in
press
Bruno S J hepatol
2013; Vierling J
Hepatolin press
ZeuzemNEJM
2011
Forns X,
Gastroenterology in
press
Bruno S J Hepatol
2013; Vierling J
Hepatol in press
ZeuzemNEJM
2011
Reddy KR, APASL
2014
Bruno S J Hepatol
2013; Vierling J
Hepatol in press
ZeuzemNEJM
2011
Reddy KR, APASL
2014
Bruno S J Hepatol
2013; Vierling J
Hepatol in press
ZeuzemNEJM
2011
7 Non
cirrotico
Null-Responder
Cirrotico
PegIFN+RBV+SMV
48
50
173
PegIFN+RBV+BOC
48
42
45
PegIFN+RBV+TVR
48
31
29
SOF+RBV
12
10
10
SOF + SMV ± RBV
12
95
41
PegIFN+RBV+SMV
48
25
61
PegIFN+RBV+BOC
48
33
3
PegIFN+RBV+TVR
48
28
43
SOF + SMV ± RBV
SOF + SMV ± RBV
12
24
100
93
43
41
Reddy KR, APASL
2014
Vierling J Hepatol
in press
ZeuzemNEJM
2011
GaneNEJM 2013
Sulkowski EASL
2014
Reddy KR, APASL
2014
Vierling J Hepatol
in press
ZeuzemNEJM
2011
Lawitz EASL 2014
Lawitz EASL 2014
La triplice terapia con PegIFN/RBV + SMV si pone come il miglior regime basato sul PegIFN
in pazienti con genotipo 1 e precedente fallimento, poiché dispone di un profilo di sicurezza e
tollerabilità migliore rispetto a TVR/BOC e inoltre permette di identificare precocemente i
pazienti in cui il trattamento deve essere discontinuato (HCV RNA >25 IU/mL alla 4°
settimana).
SOF+SMV per 12 settimane con o senza RBV è la terapia ottimale per i pazienti HCV
genotipo 1 con precedente fallimento terapeutico. Tale regime ottiene tassi di SVR >90%
indipendentemente dalla durata della terapia, della severità di malattia e dell’assunzione di
RBV.
Da considerare che anche nel paziente con precedente fallimento, i tassi di risposta a SMV sono più
bassi nei pazienti genotipo 1a con il polimorfismo Q80K nella proteasi N3/4A. Pertanto
l’identificazione di tale mutazione è mandatoria prima del trattamento con Simeprevir e PegIFN e
RBV.
Per quanto riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su
10 pazienti Null-Responder a PegIFN/RBV che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di
SOF/RBV con un tasso di SVR del 10%.
Dati preliminari (Pol S et al EASL 014) in soggetti trattati in precedenza con PegIFN+RBV + 1 o 2
DAA mostrerebbero una SVR a PegIFN/RBV+SOF pari al 74%.
Nei pazienti già trattati in precedenza con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è
indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
8 KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico con SOF + SMV ± RBV è il regime di scelta per i pazienti HCV‐1 con precedente fallimento terapeutico; PegIFN+RBV +SIM ed in seconda linea SOF nei pazienti senza controindicazioni all’IFN, si candidano quale opzione terapeutica di seconda scelta in questa categoria di pazienti. Nel paziente Genotipo 1a che presenta la mutazione Q80K, non è raccomandabile un trattamento a base di Simeprevir in combinazione con PegIFN + RBV. In attesa della disponibilità dei farmaci, si consideri che:  Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.  I pazienti Relapser a terapia di combinazione con PegIFN+RBV, beneficiano di terapia con PegIFN+RBV+PI (BOC/TVR), qualunque sia il grado di fibrosi, così come i pazienti Partial‐
Responder con fibrosi F2‐F4.  Nei pazienti Null‐Responder (F0‐F4), l’indicazione a triplice terapia con PegIFN+RBV+PI (BOC/TVR) deve essere valutata caso per caso, visti i tassi di SVR bassi e, nel paziente cirrotico, in considerazione del bilancio rischio/beneficio sfavorevole.  Non esistono ad oggi dati di efficacia relativi alla triplice terapia PegIFN/RBV e SOF in pazienti con precedente fallimento terapeutico. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
9 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 2
I pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 2 naive alla terapia antivirale sono i candidati nei
quali si ottengono i migliori tassi di SVR. In questi pazienti rimane indicata la duplice terapia con
PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di risposta (vedi tabella).
Inoltre in pazienti giovani senza predittori negativi di risposta, quali la fibrosi avanzata, e che
ottengano una RVR è possibile abbreviare la terapia a 12-16 settimane. La disponibilità del SOF
permetterà di trattare questi pazienti con una schedula senza interferone, che prevede l’associazione
del SOF alla RBV per 12 settimane, con tassi di SVR molto elevati.
I pazienti experienced presentano indicazione a trattamento con SOF in associazione a RBV. Per i
pazienti con epatite cronica in assenza di cirrosi è prevista una schedula di 12 o 16 settimane. I dati
attualmente disponibili non permettono di stabilire se il trattamento per 16 settimane sia
significativamente migliore di 12 settimane, mentre i dati disponibili relativi ad una triplice con
PegINF, RBV e SOF sono ancora più limitati. La scelta quindi di prolungare il trattamento a 16
settimane o di associare il PegIFN dovrà essere fatta caso per caso.
Risposta al
trattamento
precedente
Naive
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
(settimane)
Tutti
PegIFN+RBV
24
89
143
Non cirrotico
SOF+RBV
12
97
59
Cirrotico
SOF+RBV
12
91
11
SOF+RBV
12
96
26
SOF+RBV
12
91
33
SOF+RBV
16
100
23
PegIFN+RBV+SOF
12
100
9
SOF+RBV
12
60
10
SOF+RBV
12
88
8
SOF+RBV
16
78
9
PegIFN+RBV+SOF
12
93
14
Non cirrotico
Experienced
Cirrotico
Referenze
Prati GM et al,
J Hepatol. 2012
Lawitz E.,
NEJM 2013
Lawitz E.,
NEJM 2013
Jacobson IM,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Jacobson IM,
NEJM 2013
Lawitz E,
AASLD 2013
Jacobson IM,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Jacobson IM,
NEJM 2013
Lawitz E,
AASLD 2013
Per quanto riguarda i pazienti con precedente fallimento terapeutico e cirrosi i dati sono ancora
limitati e relativi solo a poche decine di casi. Tuttavia in questa tipologia di pazienti potrebbe
esservi un vantaggio ad utilizzare una triplice terapia con PegIFN, RBV e SOF per 12 settimane, Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
10 nonostante non vi siano dati che abbiano valutato l’efficacia di questo schema rispetto alla duplice
combinazione SOF e RBV.
Nei pazienti già trattati in precedenza con regime terapeutico adeguato (24 settimane) con
PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso schema terapeutico.
KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  I pazienti Genotipo 2 naive con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con PegIFN+RBV.  I pazienti naive con fibrosi F0/F1 possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica.  Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
11 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 3
Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 3 naive non cirrotici, rimane indicata la
duplice terapia con PegIFN e RBV per 24 settimane con la quale si ottengono ottimi tassi di
risposta. Per quanto riguarda invece l’utilizzo di SOF in combinazione con RBV senza PegIFN in
questa categoria di pazienti, 12 settimane di SOF/RBV hanno dimostrato un tasso di SVR inferiore
(61%). Prolungare la terapia con SOF+RBV a 24 settimane, garantisce tassi di risposta fino al 94%.
Nel paziente cirrotico naive, la duplice terapia con PegIFN e RBV, mostra tassi di risposta molto
limitati (33%). Tassi di risposta più elevati si osservano invece con SOF+RBV per 24 settimane
(92%), ma il numero di pazienti trattati nello studio risulta molto limitato (13 pazienti).
Risposta al
trattamento
precedente
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
(settimane)
Non cirrotico
PegIFN+RBV
24
79
179
SOF+RBV
12
61
145
SOF+RBV
24
94
92
PegIFN+RBV
24
33
30
SOF+RBV
12
34
38
SOF+RBV
24
92
13
SOF+RBV
12
37
122
SOF+RBV
16
63
40
SOF+RBV
24
87
100
PegIFN+RBV+SOF
12
83
12
SOF+RBV
12
19
40
SOF+RBV
16
61
23
SOF+RBV
24
60
45
PegIFN+RBV+SOF
12
83
12
Naive
Cirrotico
Non cirrotico
Experienced
Cirrotico
Referenze
Prati GM et al,
J Hepatol. 2012
Lawitz E.,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Prati GM et al,
J Hepatol. 2012
Lawitz E.,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Jacobson IM.,
NEJM 2013
Jacobson IM.,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Lawitz E.,
AASLD 2013
Jacobson IM.,
NEJM 2013
Jacobson IM.,
NEJM 2013
Zeuzem S.,
AASLD 2013
Lawitz E.,
AASLD 2013
Nei pazienti già trattati con terapia di combinazione con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a
ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Indipendentemente dal grado di fibrosi, questa
categoria di pazienti presenta indicazione a ritrattamento con SOF. I dati attualmente disponibili, su
un numero limitato di pazienti, sembrerebbero dimostrare un beneficio in termini di SVR se il
trattamento con SOF+RBV viene prolungato per 16 settimane (SVR 61-63%) o 24 settimane ma
solo per i pazienti non cirrotici (SVR 87% non cirrotico vs 60% nel cirrotico), mentre i dati
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
12 disponibili relativi ad una triplice con PegINF+RBV+SOF sono ancora più limitati. Per quanto
riguarda SOF in combinazione con RBV senza PegIFN, esiste solo un piccolo studio su 12 pazienti
cirrotici e 12 non cirrotici che hanno ricevuto un trattamento di 12 settimane di SOF/RBV con un
tasso di SVR dell’83% in entrambi i gruppi. Da questo studio preliminare sembrerebbe quindi
esserci un vantaggio ad utilizzare una triplice con PegIFN, RBV e SOF per 12 settimane in questa
tipologia di pazienti.
KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR, a parità di durata del trattamento (24 settimane). In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  I pazienti Genotipo 3 naive con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con PegIFN+RBV.  I pazienti naive con fibrosi F0/F1 possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica.  Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico.  Dai dati preliminari, il paziente cirrotico experienced trova indicazione a ritrattamento con PegIFN+RBV+SOF per 12 settimane. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
13 TERAPIA DEL PAZIENTE CON INFEZIONE DA HCV GENOTIPO 4
Nei pazienti con infezione cronica da HCV genotipo 4 naïve, rimane indicata la duplice terapia con
PegIFN e RBV per 48 settimane, soprattutto in quelli con predittori positivi di risposta. Non vi è
indicazione nei pazienti con infezione in questa categoria di pazienti all’utilizzo degli inibitori delle
proteasi di prima generazione, TVR e BOC.
Nuove opzioni terapeutiche saranno a breve disponibili per questo genotipo con regimi a base
di interferone ma anche INF-free. Per quanto riguarda l’uso del SOF, nel genotipo 4 i dati sono
ancora molto limitati, ma indicherebbero un netto vantaggio in termini di SVR (soprattutto in
triplice) rispetto alla duplice con PegIFN e RBV ma anche rispetto ad altre combinazioni con
nuove molecole. La combinazione PegIFN e RBV+SOF per 12 settimane ha dimostrato ottimi
tassi di SVR in una popolazione mista di pazienti con e senza cirrosi. Nel paziente non cirrotico
SOF+RBV per 12 o 24 settimane ha mostrato tassi di SVR sovrapponibili (91 vs 100%), ma il
numero di pazienti trattati risulta troppo piccolo (11 pazienti) per consentire valutazioni conclusive;
nel paziente cirrotico, esiste solo un piccolo studio su 6 pazienti trattati per 24 settimane con
risultati simili (100%). Per quanto riguarda i pazienti con pregresso fallimento alla terapia
antivirale l’indicazione è di trattare con SOF e RBV per 24 settimane sia i pazienti con epatite
cronica, sia i pazienti con cirrosi. Non vi sono dati in merito ad una eventuale triplice terapia con
PegIFN, RBV e SOF in questa tipologia di pazienti.
Un’altra molecola efficace nel paziente con genotipo 4, è il SMV. Uno studio preliminare
(HPC3011) ha dimostrato tassi di SVR dell’82.9% nei pazienti naive (31/35 pazienti) trattati
con SMV(12 settimane)+PegIFN e RBV (24 settimane in totale). Nei pazienti experienced,
PegIFN e RBV + SMV ha dimostrato, seppur su un campione molto piccolo, una SVR
dell’86.4% nei pazienti Relapser (19/22 pazienti trattati), 60% nei pazienti Partial-Responder
(6/10) e 40% nei Null-Responder (16/40). Dati molto preliminari nei soggetti cirrotici,
indicherebbero tassi di risposta con SMV del 47%.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
14 Risposta al
trattamento
precedente
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
(settimane)
Tutti
PegIFN+RBV
48
49
103
Tutti
PegIFN+RBV+SOF
12
96
28
PegIFN+RBV+SMV
24/48
83
35
SOF+RBV
12
91
11
SOF+RBV
24
100
11
SOF+RBV
12
33
3
SOF+RBV
24
100
3
PegIFN+RBV+SMV
48
57
72
SOF+RBV
12
62
13
SOF+RBV
24
91
11
SOF+RBV
12
50
4
SOF+RBV
24
100
4
PegIFN+RBV+SMV
48
47
29
Naive
Non cirrotico
Cirrotico
Tutti
Non cirrotico
Experienced
Cirrotico
Referenze
De Nicola,
Hepatology 2012
Lawitz E.,
NEJM 2013
Moreno C,
EASL 2014
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
Moreno C.,
EASL 2014
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
RuanePJ.,
AASLD 2013
Moreno C.,
EASL 2014
KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico PegIFN e RBV + SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con probabilità di SVR elevata, anche se dati preliminari indicherebbero buoni risultati anche con PegIFN e RBV +SMV, anche nei pazienti experienced. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  I pazienti Genotipo 4 naive con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia duplice con PegIFN+RBV.  I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica.  Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
15 TERAPIA DEL PAZIENTE CON COINFEZIONE DA HIV
I pazienti con coinfezioni HIV-HCV rientrano tra le categorie di pazienti che hanno il maggior
rischio di progressione di malattia epatica verso lo scompenso clinico.
Il trattamento dell’infezione da HCV è limitato da una scarsa risposta alla duplice terapia con
PegIFN e RBV, con un tasso di SVR pari a circa 15-29% dei coinfetti HIV/HCV genotipo 1.
Nel corso dello scorso anno sono stati presentati i dati di studi condotti con triplice terapia, su
pazienti con coinfezione HIV/HCV genotipo 1.
In uno studio con BOC, 99 pazienti naive sono stati randomizzati a ricevere PegIFN+RBV per 4
settimane (lead-in), seguite da triplice con BOC (800 mg/die) o placebo per 44 settimane. La SVR
12 è stata del 62.5% nei trattati con BOC rispetto al 25% del gruppo trattato con duplice terapia e
placebo.
In uno studio con TVR, 62 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 12 settimane di terapia con
TVR o placebo in combinazione con PegIFN e RBV, seguite da 36 settimane di duplice terapia. La
SVR 12 è stata del 75% nei trattati con TVR rispetto al 45% del gruppo che ha assunto duplice
terapia. In due studi indipendenti francesi sono stati trattati con TVR e BOC rispettivamente 69 e 64
pazienti ottenendo percentuali di SVR pari a 80 e 53% . Lo studio prevedeva una fase di “lead in”
con PegIFN e RBV per 4 settimane per entrambi i farmaci ed una fase di consolidamento di 24
ulteriori settimane co PegIFN e RBV (per un totale quindi di 72 settimane) per coloro i quali
avevano presentato una viremia HCV dosabile alla quarta settimana di triplice terapia (ottava dello
studio). Nello studio che ha impiegato il BOC 32 pazienti assumevano Atazanavir in combinazione
con Ritonavir in questi soggetti la risposta sostenuta è stata del 43%; 27 soggetti avevano una
terapia antiretrovirale in cui era compreso il Raltegravir ed in questi la risposta è stata del 71%. Un
piccolo studio pilota condotto con PegIFN+RBV+SOF somministrati per 12 settimane in 19
pazienti genotipo 1 naives ha identificato una risposta nell’ 89% sovrapponibile a quella riportata
nei pazienti senza confezione da HIV arruolati nello studio registrativo.
Elevati tassi di SVR, simili a quelli osservati nel paziente monoinfetto sono stati osservati
anche, indipendentemente dal precedente trattamento, in pazienti genotipo 1 coinfetti
HIV/HCV trattati con PegIFN+RBV+SMV. Le percentuali di risposta sono state
rispettivamente del 79% nel soggetto naive, 87% nel Relapser, 70% nel paziente PartialResponder e 57% nel Null-Responder. Globalmente nel genotipo 1b si è raggiunta una SVR
dell’89% vs 70% nell’1a (di cui 67% nei soggetti che presentavano al baseline la mutazione
Q80K). In base al grado di fibrosi, la risposta è stata dell’80% nei pazienti F0-F2 e 64% negli
F3-F4.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
16 Regime
terapeutico
Regime terapeutico
Durata
della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
Referenze
Note
99
Sulkowski MS et
al., Lancet Infect
Dis. 2013
F0–2 29 (85%) 54
(84%)
F3–4 2 (6%) 6
(9%)
Missing 3 (9%) 4
(6%)"
Sulkowski MS,
et al.
AnnInternMed.
2013
Non cirrotico (60)
Cirrotico (2)
Cotte L et al
CROI 2014
F3-F4 39%
Null-Responders
50% dei non
responders
Izopet Martin I
et al. CROI 2014
F3-F4 40%
Null-Responders
48% dei non
responders
(settimane)
Genotipo 1
naive
Genotipo 1
naive
Genotipo 1
Relapser
Genotipo 1
Non responder
Genotipo 1
Relapser
Genotipo 1
Non responder
Genotipo 1
naive
Genotipo 1
naive
Genotipo 2
naive
Genotipo 3
naive
Genotipo 2
experienced
Genotipo 3
Experienced
Genotipo 1
experienced
PegIFN+RBV+BOC
48
62
PegIFN+RBV+TVR
48
72
62
PegIFN+RBV+TVR
48-72
90
27
PegIFN+RBV+TVR
48-72
83
42
PegIFN+RBV+BOC
48-72
53
20
PegIFN+RBV+BOC
48-72
38
42
PegIFN+RBV+SOF
12
89
19
PegIFN+RBV+SMV
24/48
79
53
SOF+RBV
24
76
SOF+RBV
12
88
SOF+RBV
12
67
SOF+RBV
24
92
SOF+RBV
24
94
24/48
48
48
87
70
57
PegIFN+RBV+SMV
Rodriguez Torres
M et al IDSA
week 2013
EACS, October
2014
Non riportata
stadiazione
223
Sulkowski MS,
et al. AASLD
2013; Sulkowski
MS, et al, CROI
2014
4% G1 cirrotico
4% G2 cirrotico
14% G3 cirrotico
53
EACS, October
2014
Relapser
Partial-Responder
Null-Responders
I risultati di entrambi gli studi sembrano confermare un buon profilo di sicurezza della triplice
terapia, sebbene sia stata segnalata un’aumentata incidenza di effetti collaterali sia nei trattati con
TVR che con BOC rispetto ai trattati con duplice terapia (PegIFN+RBV). Nei trattati con TVR è
stata inoltre osservata un’aumentata incidenza di rash (circa 56%), di entità severa nel 5-7% dei
casi, tale da comportare la necessità di sospensione anticipata del farmaco. Tuttavia, esiste una reale
preoccupazione per le possibili interazioni farmacologiche con i farmaci antiretrovirali, legate alla
comune via di metabolizzazione (attraverso il citocromo CYP3A4) e per l’aumentato rischio di
tossicità.
Recentemente è stato presentato uno studio che ha impiegato SOF+RBV e che ha arruolato 223
pazienti con coinfezione HIV-HCV ottenendo una SVR pari al 76%. Tale studio ha una notevole
rilevanza clinica non solo perché la SVR è paragonabile a quella dei pazienti monoinfetti ma anche
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
17 perché non esiste alcuna significativa interazione tra SOF e gli antivirali anti HIV e quindi l’uso di
SOF non ne limita la scelta.
KeyPoints: Le indicazioni al trattamento con Simeprevir e Sofosbuvir nei pazienti con infezione da HIV sono le stese dei soggetti HIV‐. Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico SOF+RBV ha dimostrato probabilità di SVR elevata pur senza distinzione chiara tra cirrotici e non cirrotici. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  La presenza di confezione da HIV non cambia le indicazioni al trattamento anti HCV fornite per i pazienti monoinfetti in qualunque stadio di malattia ed in fase pre e post trapianto.  Nei pazienti Genotipo 2,3 o 4 con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata trovano indicazione a terapia duplice con PegIFN+RBV.  I pazienti Genotipo 1 naive, Relapsers e Partial/Null‐Responders a precedenti trattamenti con terapia duplice e con fibrosi significativa (F2‐F3)/cirrosi compensata beneficiano di terapia triplice con PegIFN+RBV+PI(BOC/TVR).  I pazienti con fibrosi F0/F1 possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica.  Nei pazienti già trattati in precedenza con PegIFN+RBV, non vi è indicazione a ritrattamento con lo stesso regime terapeutico. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
18 TERAPIA ANTIVIRALE NEI PAZIENTI CON CIRROSI SCOMPENSATA IN LISTA PER
TRAPIANTO DI FEGATO
La terapia antivirale con l’impiego di PegIFN e RBV nei pazienti con cirrosi ed ipertensione portale
e/o scompenso clinico è gravata da una scarsa applicabilità a causa di una elevatissima tossicità e da
una efficacia trascurabile. Analoghe considerazioni sono applicabili per la triplice terapia con
l’impiego di BOC e TVR. Per tali motivazioni la progressione rapida della malattia verso la morte è
inevitabile nei pazienti che non possono beneficiare del trapianto epatico. Seppure utilizzata in un
piccolo numero di pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto di fegato,
l’associazione di SOF e RBV si è dimostrata una terapia molto ben tollerata ed associata ad un
elevato tasso di risposta virologica.
Il conseguimento di una risposta virologica al momento del trapianto epatico si è dimostrato un
fattore determinante nel ridurre la ricorrenza dell’infezione post trapianto.
La tabella mostra i risultati ottenuti con l’impiego della duplice terapia con PegIFN+RBV o con la
duplice terapia con SOF+RBV nei pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto
epatico.
Regime
terapeutico
Regime
terapeutico
PegINF+RBV*
1-4, 5, 6
PegINF+RBV°
SOF+RBV§
PegINF+RBV*
2, 3
PegINF+RBV°
SOF+RBV§
Durata della
terapia
fino al
trapianto
fino al
trapianto
fino a 48sett.
o al trapianto
fino al
trapianto
fino al
trapianto
fino a 48sett.
o al trapianto
SVR**
(%)
SVR
mantenuta
post OLT (%)
N°
pazienti
trattati
20
20
46
52
22
31
92
69
46
100
20
5
67
29
32
92
69
15
Referenze
Carrion et al. J
Hepatol. 2009
Everson et al.
Hepatology. 2013
Curry et al.
Hepatology 2013
Carrion et al. J
Hepatol. 2009
Everson et al.
Hepatology. 2013
Curry et al.
Hepatology 2013
** HCV-RNA negativo al momento del trapianto (%)
* Child A-C
° CTP 7 ± 1.5
§ MELD ≤7 con HCC entro criteri Milano
I pazienti in lista per trapianto epatico rappresentano una categoria a maggiore priorità di
trattamento con i nuovi farmaci antivirali senza interferone che sembrano garantire una migliore
efficacia terapeutica rispetto ai precedenti regimi terapeutici. Applicando questi schemi di terapia è
ragionevole attendersi una riduzione delle ricorrenze di infezione post trapianto. In una quota di
pazienti potrebbe verificarsi anche la reversione dello scompenso clinico durante il periodo in lista,
tale da ridurre la necessità di trapianto.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
19 KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, lo schema terapeutico SOF+RBV si candida come quello con probabilità di SVR elevata. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  I pazienti con cirrosi scompensata‐ nonostante l’urgenza di cura molto elevata ‐ non hanno l’indicazione al trattamento con PegIFN+RBV+PI (BOC/TVR), vista l’elevata probabilità di sviluppare eventi avversi severi. Tuttavia in questa categoria di pazienti non vi sono dati circa l’efficacia di SOF+RBV.  Nei pazienti con malattia epatica avanzata in lista per trapianto di fegato, indipendentemente dal genotipo virale, l’associazione di SOF e RBV si è dimostrata una terapia molto ben tollerata ed associata ad un elevato tasso di risposta virologica in studi con casistica ancora limitata. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
20 TERAPIA ANTIVIRALE NEI PAZIENTI CON RECIDIVA DI EPATITE C POST
TRAPIANTO DI FEGATO
La progressione clinica dell’epatite ricorrente post trapianto è responsabile dello sviluppo di cirrosi
nel 30% dei riceventi dopo 5 anni dal trapianto. La presenza di cirrosi nel post trapianto è associata
ad una più elevata mortalità in questa categoria di pazienti rispetto alle altre indicazioni
trapiantologiche. L’ottenimento di una risposta virologica si associa ad una riduzione significativa
della mortalità. Questo obiettivo è raggiungibile in circa il 30% dei pazienti con l’impiego della
terapia basata sulla combinazione di PegIFN e RBV e in circa il 40% dei pazienti trattati con la
triplice terapia con BOC o TVR. I bassi tassi di risposta sono conseguenti ad una scarsa tollerabilità
sia dell’interferone che soprattutto degli inibitori delle proteasi di 1^ generazione. I regimi senza
interferone basati sull’impiego di SOF e RBV hanno dimostrato una maggiore tollerabilità ed una
maggiore efficacia, anche in pazienti con malattia epatica avanzata post trapianto.
Stadio di
malattia
Regime terapeutico
Durata
della
terapia
SVR
(%)
N°
pazienti
trattati
Referenze
Pre-emptive
(10-26 sett.
post trapianto)
PegINF + RBV
12 mesi
22
55
Bzowej et al. LiverTranspl
2011, 17:528-38
Ricorrenza
stabilizzata di
malattia
(media 15-63
mesi post
trapianto)
Ricorrenza
stabilizzata di
malattia
PegINF +RBV
6-12 mesi
28-45
20-81
PegINF+RBV+BOC°
12 mesi
71
18
PegINF+RBV+TVR°
12 mesi
20
19
PegINF+RBV+SOF*
12 mesi
56
9
SOF+RBV*
12 mesi
74
36
SOF+RBV**
6 mesi
77
40
° F≥2METAVIR o epatite fibrosantecolestatica
* F4METAVIR o epatite fibrosante colestatica, MELD score mediano 13
** Epatite ricorrente con CTP score ≤7 e MELD score ≤17
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
Dumortier et al. J Hepatol
2004, 40(4):669-74, Oton et
al. Am J Transplant 2006,
6(10):2348-55, Angelico et al.
J Hepatol 2007, 46(6):100917, Carrion et al.
Gastroenterology 2007,
132(5):1746-56, Picciotto et
al. J Hepatol 2007, 6(3):45965, Hanouneh et al.
LiverTranspl 2008, 14(1):53-8
Coilly et al. Journal of
Hepatology 2014, 60:78-86
Coilly et al. Journal of
Hepatology 2014, 60:78-86
Forns et al. Hepatology, Nov,
(58, S1):1084
Forns et al. Hepatology, Nov,
(58, S1):1084
Charlton et al. Hepatology,
Nov, (58, S1):LB-2
21 I pazienti con epatite ricorrente post trapianto rappresentano una della categorie a maggiore urgenza
di trattamento senza interferone, a causa della elevatissima mortalità che si può prevenire
conseguendo la risposta virologica mediante i nuovi regimi terapeutici. Tra questi, l’EMA in una
recente nota, ha consigliato fortemente l’associazione tra Sofosbuvir e Ledipasvir, già in fase
avanzata di studio.
KeyPoints: Dai dati fino ad ora disponibili, gli schemi terapeutici PegIFN+RBV+SOF o SOF+RBV si candidano come quelli con la più elevata probabilità di SVR. In attesa della disponibilità del farmaco, si consideri che:  I pazienti Genotipo 1 con epatite ricorrente con severità ≥F2e malattia compensata trovano indicazione a triplice terapia con PegIFN + RBV+ PI (BOC/TVR), mentre nei pazienti Genotipo 2,3 o 4 con identico grado di fibrosi l’indicazione è terapia con PegIFN+RBV.  I pazienti con fibrosi F0‐1possono essere “differiti”, mantenendo però uno stretto monitoraggio del paziente per valutare un’eventuale evoluzione /progressione della malattia epatica. Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
22 EFFETTI COLLATERALI IN CORSO DI TERAPIA ANTIVIRALE
Nel corso di terapia con PegIFN+RBV+PI (TVR o BOC) gli effetti collaterali più comunemente
segnalati sono prurito, rush, anemia, disturbi dell’apparato gastrointestinale (nausea e diarrea) e
disturbi anorettali (prurito/bruciore anale ed emorroidi). Il counseling prima dell’inizio della cura e
la gestione precoce di tali effetti collaterali, riducono la probabilità di interruzione del trattamento
(che in alcune casistiche, specie nei pazienti cirrotici è superiore al 13%).
La probabilità di insorgenza di questi effetti collaterali aumenta nel paziente con cirrosi e/o di età
avanzata. Nel paziente cirrotico, particolare attenzione va posta al rischio infettivologico e a quello
di scompenso funzionale della cirrosi. Pertanto il paziente cirrotico trattato con triplice terapia deve
essere sottoposto a più stretta sorveglianza clinica per il pronto riconoscimento degli effetti
collaterali e la loro tempestiva gestione ed in stretta collaborazione con un Centro Trapianti.
Lo studio CUPIC ha evidenziato come la presenza contemporanea di una conta piastrinica
<100000/mm3 e un valore plasmatico di albumina <3.5 gr/l nei pazienti con cirrosi trattati con
triplice terapia (PegIFN+RBV+BOC o TVR) si associ ad una elevatissima probabilità di sviluppo di
eventi avversi gravi (ed una riduzione di efficacia), tali da sconsigliare questa tipologia di
trattamento.
Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, la prevalenza di leuco e piastrinopenia è nettamente
superiore rispetto a quanto riscontrato nei pazienti immuno-competenti e rappresenta la causa
principale di riduzione del dosaggio dei farmaci o della loro interruzione. Un ulteriore effetto
collaterale della triplice terapia in questa tipologia di pazienti è rappresentato dalla profonda
interazione sia di BOC che di TVR con gli inibitori della calcineurina utilizzati nella terapia
immunosoppressiva post trapianto quali ciclosporina e tacrolimus. In particolare, il TVR è in grado
di aumentare le concentrazioni plasmatiche rispettivamente della ciclosporina e del tacrolimus di 4
e 30 volte mentre il BOC le aumenta rispettivamente di 2 e 8 volte.
Le manifestazioni cutanee (tipiche ma non esclusive della terapia con TVR), descritte anche nei
pazienti trattati con duplice terapia (PegIFN+RBV) mostrano una frequenza (50%) ed una gravità
maggiore. Nei casi di eruzioni cutanee progressive o gravi (<3%), si raccomanda l'interruzione del
TVR, che una volta sospeso non può più essere re-introdotto. E' importante inoltre riconoscere e
fare diagnosi precoce di DRESS e di sindrome di Stevens‐Johnson, in quanto in tali condizioni tutti
i trattamenti devono essere tempestivamente sospesi. Per la gestione di questo effetto collaterale, si
rimanda alle Indicazioni dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso
della triplice terapia (2013).
L’anemia nei pazienti trattati con PegINF + RBV è un effetto collaterale abbastanza frequente che
però aumenta in maniera significativa nei pazienti trattati con triplice terapia (PegIFN+RBV+TVR
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
23 o BOC). Nel paziente cirrotico un calo emoglobinico significativo si osserva in una percentuale
molto alta di soggetti (>50%) e può essere repentino. Durante il trattamento è necessario pertanto,
in tutti i pazienti, un attento e ravvicinato monitoraggio dell’emocromo in ragione dell’aumentato
rischio di anemia severa. Per la gestione di questo effetto collaterale, si rimanda alle Indicazioni
dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull’uso della triplice terapia (2013).
Contrariamente a quanto si osserva nel corso delle terapia con gli agenti ad azione antivirale diretta
di I generazione, la terapia con Sofosbuvir ha dimostrato, oltre a importanti tassi di efficacia,
un profilo di sicurezza e tollerabilità molto elevati, specie negli schemi di terapia IFN-free,
dove gli effetti collaterali segnalati sono risultati non significativi in termini di frequenza e di
severità. Questo aspetto deve pertanto essere tenuto in considerazione oggi nella discussione con il
paziente nella scelta terapeutica (terapia o deferral); l’elevato profilo di sicurezza potrà di certo
rappresentare un criterio di scelta determinante nel tipo di terapia quando il farmaco sarà
disponibile. La terapia con SOF, infatti è risultata ben tollerata negli studi clinici. Gli eventi avversi
osservati sono risultati di grado lieve e il numero di interruzioni della terapia imputabili ad essi è
stato esiguo. Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza da almeno il 20% dei pazienti
trattati con SOF in combinazione con PegIFN e RBV sono: spossatezza, cefalea, nausea, insonnia e
anemia, effetti verosimilmente legati all’assunzione di PegIFN e RBV più che all’uso di SOF. Il
trattamento è stato generalmente sicuro e ben tollerato negli studi che prevedevano l’associazione
con solo SOF e RBV. Gli effetti collaterali sono stati generalmente lievi; sono stati segnalati con
maggiore frequenza affaticamento e sintomi gastrointestinali, cefalea, prurito e anemia. Nessun
paziente ha sviluppato anemia grave e nessun effetto collaterale ha portato alla sospensione della
terapia.
La terapia con Simeprevir, interferone e ribavirina è risultata generalmente sicura e ben tollerata.
Gli effetti collaterali più comuni riportati nei principali studi clinici con Simeprevir in associazione
con Peginterferone alfa e Ribavirina sono stati rash cutaneo (fino al 14%), prurito (20%) e
fotosensibilità (rara), oltre ad affaticamento (41%), cefalea (27%) e nausea (26%), tipici della
terapia con PegIFN e RBV. Poco più del 10% dei pazienti ha sviluppato anemia, il 5% neutropenia,
e meno del 2% dei pazienti hanno mostrato aumenti della bilirubina, per lo più lievi o moderati, che
non si sono associati a un innalzamento degli enzimi epatici. La frequenza degli eventi avversi gravi
è stata del 4,7%. A causa delle reazioni di fotosensibilità riportate, sarebbe consigliabile nei pazienti
trattati con SMV, limitare l'esposizione al sole e utilizzare protezioni solari durante il trattamento.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
24 INELEGGIBILITÀ O INTOLLERANZA AL TRATTAMENTO CON PegIFN
Gli ineleggibili o intolleranti alla terapia con PegIFN rappresenta un gruppo di pazienti che si è
sempre più ridotto nel corso del tempo, grazie all’esperienza acquisita sul campo. Sono pazienti che
hanno controindicazioni mediche all’utilizzo dell’IFN. Questi includono pazienti con gravi
comorbidità psichiatriche non controllate o scarsamente controllate dalla terapia farmacologica,
pazienti con cirrosi molto avanzata / scompensata (Child B e C), pazienti con malattia autoimmune
che può peggiorare con IFN (es forme artritiche/artrosiche), e pazienti con una serie di altri gravi
comorbidità comprese patologie renali con funzionalità compromessa (tra cui i pazienti in dialisi o i
trapiantati di rene),
gravi patologie cardiache, malattie polmonari in cui l’uso di IFN può
peggiorare la funzionalità polmonare (compreso il trapianto di polmone) o altre malattie sistemiche.
Sono inoltre da considerare ineleggibili/intolleranti i pazienti che presentano alterazioni dei valori
dell’emocromo, come leucopenia (WBC < 2500 x 109), anemia (Hb < 10 g/dl) e piastrinpenia (PLT
< 70.000/mm3).
Sono inoltre da considerare intolleranti tutti i pazienti che abbiano dovuto interrompere una
precedente terapia a base di IFN a causa di eventi avversi (EA) o hanno avuto un AE che ha portato
il medico ad interrompere il trattamento con IFN, e i pazienti con età > 70 anni a causa delle
comorbidità e di terapie farmacologiche concomitanti.
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
25 SELEZIONE DEI PAZIENTI: INIZIO O DIFFERIMENTO DELLA TERAPIA
La modesta efficacia della duplice terapia, lo scarso successo clinico degli agenti antivirali diretti di
prima generazione - in particolare nei pazienti con malattia epatica avanzata - e la realistica
prospettiva della disponibilità di nuovi antivirali diretti con migliore efficacia e sicurezza hanno
portato molti clinici a decidere di rinviare il trattamento antivirale. Il differimento può essere una
scelta per pazienti con bassa priorità al trattamento, ossia quelli con malattia lieve o moderata, così
come per le persone con malattia avanzata che non sono eleggibili ai trattamenti attualmente
disponibili. Il differimento del trattamento antivirale deve essere una decisione condivisa con il
paziente, che deve essere correttamente informato e ben consapevole dei benefici ma anche dei
rischi associati al rinvio della terapia antivirale.
Nel periodo di tempo che intercorre sino alla disponibilità di farmaci con maggiore efficacia si
ritiene che alcune categorie di pazienti non debbano essere differiti, ma piuttosto ricevere un
trattamento con i regimi basati su PegIFN/RBV ± TVR/BOC:
1.
Pazienti con elevate probabilità di guarigione:
 pazienti naive con genotipo 1 e 4, con genotipo IL28 CC e/o RVR, bassa carica virale
(HCV<400000 UI/ml);
 pazienti con genotipo 2/3 naive con segni di malattia;
 pazienti genotipo 1 Relapsers non cirrotici.
2.
Pazienti naive con cirrosi epatica compensata senza segni diretti e indiretti di
ipertensione portale (con valori di piastrine >100.000/mm3 e livelli sierici di albumina
>35 gr/L) solo in centri con epatologi specializzati nella terapia antivirale di pazienti
con malattia epatica avanzata e/o con epatologi esperti nell’ambito del trapianto di
fegato
3.
Riceventi naive con epatite ricorrente post trapianto epatico con severità ≥F2
soprattutto se verificatasi entro il primo anno post trapianto, solo in centri con
epatologi esperti nella gestione dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e in ogni
caso in stretta collaborazione con l’epatologo di riferimento del centro trapianti
4.
Pazienti naive con manifestazione extra-epatiche di HCV, specialmente con sindrome
crioglobulinemica sintomatica
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
26 Conflict of Interest Statement
Esempi: Advisory boards, consulting fees, research grants, speakers bureau, economical support for meeting
organization.
Aziende Farmaceutiche/
Diagnostiche
Relazione
Francesca Ceccherini Silberstein
1-Abbott, 2-Bristol Myers Squibb,
3-Gilead Sciences, 4-Janssen Cilag,
5-MSD, 6-ViiV, 7-Roche
Advisory boards: 6
Consulting fees: 3,5,6
Research grants: 5,7
Speakers bureau/lectures: 1,2,3,4,5,6,7
Economical support for meeting
organization: 1,5,6
Alessia Ciancio
1-Roche, 2-MSD,
3-Bristol Myers Squibb,
4-Gilead Sciences, 5-Janssen Cilag,
6-AbbVie
Advisory board: 4, 6
Speakers bureau: 1,2,3,4,5,6
Marco Marzioni
Nessuna
Nessuna
Maria Rendina
1-Roche, 2-MSD,
3-Bristol Myers Squibb,
4-Gilead Sciences, 5-Biotest Italia,
6-Kedrion, 7-Grifols Italia
Advisory board: 1, 2, 6
Speakers bureau: 1,2,3,4,5,6,7
Consulting fees: 6,7
Marco Senzolo
Novartis, Astellas, Biotest, Alexion
Economical support in meeting
organization
Nessuna
Nessuna
AbbVie, GileadSciences, Janssen Cilag
Advisory Board
AbbVie, GileadSciences, MSD,
Janssen Cilag
Speaker Bureau
Davide Bitetto
Nessuna
Nessuna
Raffaele Bruno
AbbVie, Boehringer Ingelheim,
Gilead Sciences, Janssen Cilag,
MSD, Roche
He acted as an advisor and/or lecturer
Salvatore Petta
AbbVie, Janssen Cilag, MSD
Advisory boards, consulting fees
Novartis Farma
Research grant
AbbVie, Gilead Sciences, Janssen Cilag,
MSD, Novartis Farma, Roche
AbbVie, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences, MSD, Novartis Farma,
Janssen Cilag, Roche
Janssen Cilag
Roche
AbbVie
Gilead Sciences
MSD
Bristol Myers Squibb
Boehringer Ingelheim
Abbott, AbbVie, Bristol Myers Squibb,
Fujirebio, Gilead Sciences,
Janssen Cilag, MSD, Roche
Abbott, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD,
Novartis Farma, Roche
Speakers Bureau
Estensore/Revisore
Luca Valenti
Alessio Aghemo
Pierluigi Toniutto
Alfredo Alberti
Pietro Andreone
Ferruccio Bonino
Maurizia Rossana Brunetto
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
Advisory board, speakers bureau, research
grants, support for sponsored meetings
Advisory board, speakers bureau
Advisory board, speakers bureau
Advisory board
Advisory board, speakers bureau
Advisory board, speakers bureau
Consulting fee, speakers bureau
Advisory board
Advisory boards, speakers bureau and
economical support for meeting
organization
Speakers' Bureau
27 Estensore/Revisore
Savino Bruno
Nicola Caporaso
Paolo Caraceni
Massimo Colombo
Antonio Craxì
Giovanni Battista Gaeta
Massimo Levrero
Alessandra Mangia
Massimo Puoti
Giovanni Raimondo
Mario Rizzetto
Mariagrazia Rumi
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
Aziende Farmaceutiche/
Diagnostiche
AbbVie, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences, MSD
Relazione
Advisory boards
AbbVie, MSD
Speakers bureau
AbbVie, Bayer, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences, MSD, Roche
AbbVie, Boehringer Ingelheim,
Gilead Sciences, MSD
Economical support for meeting
organization
Advisory boards
Gilead Sciences, Roche
Research grants
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
MSD, Janssen Cilag, Roche
Speaker
Nessuna
Nessuna
MSD, Roche, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences
Grant and research support
Merck, Roche, Novartis, Bayer, Bristol
Myers Squibb, Gilead Sciences, Tibotec,
Vertex, Janssen Cilag, Achillion,
Lundbeck, Abbott,
Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline,
GenSpera, AbbVie
Advisory committees
Tibotec, Roche, Novartis Farma, Bayer,
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
Vertex
AbbVie,Achillion,
Bayer, Boehringer Ingelheim,
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
Inframed, Janssen Cilag, MSD,
Novartis Farma, Roche, Vertex
Janssen Cilag, MSD, AbbVie,
Gilead Sciences, Bristol Myers Squibb
Bristol Myers Squibb
Gilead Sciences
MSD
Janssen Cilag
Roche
AbbVie, Bristol Myers Squibb
Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD,
Roche
AbbVie, Boehringer Ingelheim,
Bristol Myers Squibb, Janssen Cilag,
MSD, Novartis Farma,
Gilead Sciences, Roche
AbbVie, Bristol Myers Squibb,
Gilead Sciences, Janssen Cilag, MSD,
Roche
AbbVie, Bristol Myers Squibb,
Janssen Cilag, MSD
Janssen Cilag, Roche
Speaking and teaching
Advisory boards, consultancy, lecture
fees, clinical trials advisor ship and
participation over the last two years
Speaker and/or Advisor
Speaker, Meeting support
Advisory, Speaker, Meeting support
Speaker, Meeting support
Advisory, Speaker, Meeting support
Speaker, Meeting support
Speaker / Advisory / Research founding
Advisory Boards, Docente in corsi per
personaleInterno, Grant per ricerca,
Speaker in own events
Advisory boards/Speaker bureau
Advisory Board
Advisory Board
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
MSD, Roche
Speaker fees
AbbVie, MSD, Roche
Travel grant
28 Estensore/Revisore
Gloria Taliani
Erica Villa
Anna Linda Zignego
Linee di indirizzo AISF – HCV, Giugno 2014
Aziende Farmaceutiche/
Diagnostiche
AbbVie, Boehringer Ingelheim,
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
Janssen Cilag, MSD, Novartis Farma,
Roche
1-Roche, 2-MSD,
3-Bristol Myers Squibb,
4-Gilead Sciences,
5-AbbVie, 6-GSK, 7- Novartis Farma
Bristol Myers Squibb, Gilead Sciences,
Janssen-Cilag, MSD, Roche
Relazione
Speaking, Teaching, Advisory Board
Unrestricted research grant: 1, 2
Advisory Board: 2,5,6
Speakers Bureau: 2,3,4,5,6,7
Economical support for meeting
organization, advisory boards, consulting
fees, participation to mono-sponsor
meetings

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