close

Enter

Log in using OpenID

embedDownload
2.6.6
毒性試験の概要文
MDV3100
目次
2.6.6
毒性試験の概要文 .........................................................................................................3
2.6.6.1
まとめ.........................................................................................................................4
2.6.6.2
単回投与毒性試験.......................................................................................................8
2.6.6.3
反復投与毒性試験.....................................................................................................12
2.6.6.4
遺伝毒性試験............................................................................................................31
2.6.6.5
がん原性試験............................................................................................................33
2.6.6.6
生殖発生毒性試験.....................................................................................................33
2.6.6.7
局所刺激性試験 ........................................................................................................34
2.6.6.8
その他の毒性試験.....................................................................................................34
2.6.6.9
.......................................................................................................................40
2.6.6.10
考察及び結論............................................................................................................41
2.6.6.11
参考文献一覧............................................................................................................48
2.6.6.12
図表 ..........................................................................................................................48
表
表 2.6.6- 1 略号及び用語の定義一覧 .........................................................................................3
表 2.6.6.1- 1
MDV3100 毒性試験一覧 .....................................................................................5
表 2.6.6.1- 2
MDV3100 反復投与時のマウス,ラット及びイヌにおける M1 の Cmax,
AUC24h,及び対ヒト比 ............................................................................................8
表 2.6.6.1- 3
MDV3100 反復投与時のマウス,ラット及びイヌにおける M2 の Cmax,
AUC24h,及び対ヒト比 ............................................................................................8
表 2.6.6.2.1- 1
マウス単回投与 TK 試験における死亡例数(死亡率) .................................9
表 2.6.6.2.1- 2
マウス単回投与 TK 試験における MDV3100,
M1 及び M2 の TK パラメー
タ
表 2.6.6.2.2- 1
......................................................................................................................10
カニクイザル投与量漸増投与 TK 試験における MDV3100,M1 及び M2
の TK パラメータ...................................................................................................11
表 2.6.6.3.1.1- 1
マウス 1 週間反復投与毒性試験における MDV3100,M1 及び M2 の
TK パラメータ(投与 7 日) .................................................................................13
表 2.6.6.3.1.2- 1
マウス 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100,M1 及び M2 の
TK パラメータ(投与 28 日) ...............................................................................15
表 2.6.6.3.2.1- 1
ラット 1 週間反復投与 TK 試験における MDV3100,
M1 及び M2 の TK
パラメータ(投与 7 日) .......................................................................................17
アステラス製薬
1
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.2- 1
ラット 2 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ
(投与 14 日) .......................................................................................................18
表 2.6.6.3.2.3- 1
ラット 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ
(投与 28 日) .......................................................................................................20
表 2.6.6.3.2.4- 1
ラット 26 週間反復投与毒性試験における主要な血液学的変化(投与
183 日) .................................................................................................................22
表 2.6.6.3.2.4- 2
ラット 26 週間反復投与毒性試験における主な血液生化学的変化(投
与 183 日) ............................................................................................................22
表 2.6.6.3.2.4- 3
ラット 26 週間反復投与毒性試験における病理組織学的検査結果 ............23
表 2.6.6.3.2.4- 4
ラット 26 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ
(投与 180 日) .....................................................................................................24
表 2.6.6.3.3.1- 1
イヌ 2 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ ........25
表 2.6.6.3.3.2- 1
イヌ 4 週間反復投与毒性試験における主要な血液生化学的変化(投与
29 日) ...................................................................................................................27
表 2.6.6.3.3.2- 2
イヌ 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ(投
与 28 日) ..............................................................................................................28
表 2.6.6.3.3.3- 1
イヌ 39 週間反復投与毒性試験における MDV3100,M1 及び M2 の TK
パラメータ(投与 56 日の中間報告)...................................................................29
表 2.6.6.3.3.4- 1
イヌ 13 週間反復投与毒性試験における精巣上体及び前立腺重量変化 .....30
表 2.6.6.3.3.4- 2
イヌ 13 週間反復投与毒性試験における病理組織学的検査結果................31
表 2.6.6.3.3.4- 3
イヌ 13 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ......31
表 2.6.6.6.2- 1
マウス胚・胎児発生に関する試験における MDV3100,M1 及び M2 の
TK パラメータ(妊娠 15 日) ...............................................................................34
表 2.6.6.8.3- 1
代謝物の DEREK 及び復帰突然変異試験結果 .............................................36
表 2.6.6.8.4.1- 1
不純物の DEREK 及び復帰突然変異試験結果............................................36
表 2.6.6.8.4.1- 2
ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における主要な血液学的変化
....................................................................................................................38
表 2.6.6.8.4.1- 3
変化
表 2.6.6.8.4.1- 4
ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における主要な血液生化学的
....................................................................................................................38
ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における MDV3100 の TK パ
ラメータ(投与 14 日).........................................................................................39
表 2.6.6.8.4.1.2- 1
表 2.6.6.9- 1
MDV3100 の反復投与試験で使われたロット中の不純物濃度 ...............39
社による
の毒性まとめ...................................................41
表 2.6.6.10- 1
マウス,ラット及びイヌにおける血液学的変化 .........................................46
表 2.6.6.10- 2
マウス,ラット及びイヌにおける血液生化学的変化..................................46
表 2.6.6.10- 3
MDV3100 の非臨床実験動物とヒトにおける投与量と曝露量 ....................47
2
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6
毒性試験の概要文
本項で使用した略号及び用語の定義一覧を表 2.6.6- 1 に示す。
表 2.6.6- 1
略号及び用語
ADME
A/G 比
ALB
ALP
ALT
AR
AST
AUC
AUC24h
AUC72h
BUN
Chol
Cmax
DEREK
DMSO
GLP
HED
LD50
M1
M2
M6
MTD
NA
NC
ND
NF
NOAEL
NOEL
NR
NS
ph. Eur.
SD
t1/2
TK
TP
tmax
UDS 試験
略号及び用語の定義一覧
定義
Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion(吸収,分布,代謝,排泄)
Albumin/Globulin 比
Albumin
Alkaline Phosphatase(アルカリフォスファターゼ)
Alanine Aminotransferase(アラニンアミノトランスフェラーゼ)
Androgen Receptor(アンドロゲン受容体)
Aspartate Aminotransferase(アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ)
Area Under the Plasma Concentration versus Time Curve(血漿中濃度-時間曲線下面
積)
投与後 0 から 24 時間までの AUC
投与後 0 から 72 時間までの AUC
Blood Urea Nitrogen(血中尿素窒素)
,
,
Cholesterol
Maximum Plasma Concentration(最高血漿中濃度)
Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge
Dimethyl Sulfoxide(ジメチルスルホキシド)
Good Laboratory Practice(医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施の基準)
Human Equivalent Dose(ヒト相当用量)
Lethal Dose 50%(半数致死量)
Metabolite MDPC0001(代謝物 MDPC0001,MDV3100 カルボン酸体)
Metabolite MDPC0002(代謝物 MDPC0002,MDV3100 N-脱メチル体)
Metabolite MDV3106(代謝物 MDV3106,MDV3100 水酸化体)又は MDPC0150
Maximum Tolerated Dose(最大耐量)
Not Applicable(該当なし)
Not Calculated(計算せず)
Not Detected(測定不能)
National Formulary(国民医薬品集)
No Observed Adverse Effect Level(最大無毒性量)
No Observed Effect Level(無影響量)
Not Reported(記載なし)
Not Significant(有意でない)
European Pharmacopoeia(ヨーロッパ薬局方)
Standard Deviation(標準偏差)
Elimination Half-Life(消失半減期)
Toxicokinetics(トキシコキネティクス)
Total Protein
Time to Maximum Plasma Concentration(最高血漿中濃度到達時間)
Unscheduled DNA Synthesis(不定期 DNA 合成)試験
3
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.1
まとめ
MDV3100 は,アンドロゲン受容体(AR)シグナル伝達経路の複数の段階を阻害するとともに,
アゴニスト活性を有しないように設計された AR シグナル伝達阻害剤である。MDV3100 はアンド
ロゲンによる受容体活性化(細胞質におけるアンドロゲンの AR への結合)
,活性化された AR の
核内移行及び活性化された AR のクロマチンとの会合を競合阻害する。臨床推奨用量はカプセル
充填,
(
,
)処方で 160 mg/day である。実施された
毒性試験の種類,報告書番号及び被験物質のロット番号の一覧を表 2.6.6.1- 1 に示した。
治療選択肢の限られた進行性前立腺癌患者を対象とした MDV3100 の安全性を評価するため,
マウス及びカニクイザルを用いた単回投与 Toxicokinetics(TK)試験,マウス,ラット及びイヌを
用いた反復投与毒性試験,遺伝毒性試験,マウスを用いた胚・胎児発生に関する試験及びその他
の毒性試験(培養マウス線維芽細胞(Balb/c 3T3)を用いた光毒性試験,イヌ雄性生殖器への影響
を検討する 3 日間反復投与及び 11 週間回復性試験)を実施した。MDV3100 製剤の製造工程で,
または製剤中で生じる不純物を安全性予測ソフトウェア Deductive Estimation of Risk from Existing
Knowledge(DEREK,Windows 第 12 版及び第 13 版)を用いて構造活性相関解析を行い,変異原
性の懸念(Mutagenicity アラート)が示された化合物については更に復帰突然変異試験を実施した。
一部の不純物についてはラットを用いた反復投与毒性試験で毒性を評価した。TK 測定の結果,ヒ
トで認められる 2 種の主要な代謝物(M1 及び M2)が,毒性試験で用いられたすべての動物種で
認められた。これらの試験に用いた動物種はいずれも背景データが豊富であることから,本剤の
安全性を評価するのに適切であると考えられた。
MDV3100 は水に難溶性であるため,種々の投与溶媒が検討され(3.2.P.2,製剤開発の経緯)
,
を用いた場合に最も高いバイオアベイラビリティが得られたことから,非臨床及び臨床試
験の投与溶媒として使用されることとなった。
溶解度
mg/mL を超えた濃度の懸濁液を投与した
高用量群では,溶液として投与した投与群より曝露を増加させることはできなかった。
新規添加物であることから,その毒性について,製造元である
毒性評価の概要を示した(2.6.6.9,
(
は
)による
)。
4
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.1- 1
MDV3100 毒性試験一覧
試験種及び投与期間
単回(TK 試験)
単回(TK 試験)
1週
4 週及び休薬 4 週
1 週(TK 試験)
2週
4 週及び休薬 4 週
26 週及び休薬 8 週 a
1-2 週
4 週及び休薬 4 週 b
8 週(39 週試験の投与 8 週
TK 中間成績)
13 週及び休薬 8 週
復帰突然変異試験
マウスリンフォーマ試験
マウス小核試験
胚・胎児発生に関する試験
胚・胎児発生に関する試験
GLP
投与量(mg/kg/day),処理濃度
準拠
(被験物質の Lot No.)
単回投与毒性試験
50, 100, 200, 400, 800, 1600
マウス
否
(09090046-093-A)
30, 60, 100
カニクイザル
否
(09090046-093-A)
反復投与毒性試験
0, 30, 100, 300
マウス
否
(09090046-093-A)
0, 10, 30, 60
マウス
適
(GLP-09090046-093)
10, 30, 100, 200
ラット
否
(09090046-093-A)
0, 10, 30, 100
ラット
否
(194-186-024)
0, 10, 30, 100
ラット
適
(0609031)
0, 10, 30, 100, 200
(EWK-K-32(1), 09060031, 0610034
ラット
適
及び 09070028)
Phase 1: 0, 10, 80, 202 (194-186-024)
イヌ
否
Phase 2: 56.25 (EWK-K-32(1))
0, 10, 30, 100/60
イヌ
適
(0609031)
0, 5, 15, 45
イヌ
適
(09090046-093-B)
0, 4, 20, 45
イヌ(雄のみ)
適
(09070028)
遺伝毒性試験
5,000 µg/plate まで
S. typhimurium 及び
適
E. coli
(09060031)
200 µg/mL まで
Mouse Lymphoma
適
L5178Y TK+/- cells
(09060031)
0, 7.5, 15, 30
マウス
適
(GLP-09090046-093)
生殖発生毒性試験
0, 10, 30, 60
マウス
否
(GLP-09090046-093)
0, 1, 10, 30
マウス
適
(GLP-09090046-093)
動物種
(試験系)
報告書番号
9785-TX-0002
9785-TX-0003
9785-TX-0007
9785-TX-0008
9785-TX-0011
PRO3100NC15
PRO3100NC17
PRO3100NC39
PRO3100NC14
PRO3100NC18
9785-TX-0013
PRO3100NC38
PRO3100NC35
PRO3100NC34
9785-TX-0005
9785-TX-0006
9785-TX-0009
5
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.1- 1
MDV3100 毒性試験一覧(続き)
試験種及び投与期間
光毒性試験
雄性イヌ 3 日間反復投与
11 週間回復性試験
復帰突然変異試験
2 週ブリッジング試験
復帰突然変異試験
動物種
(試験系)
投与量(mg/kg/day),処理濃度
(被験物質,Lot No.)
その他の毒性試験
60 µg/mL まで
Balb/c 3T3 cells
(GLP-09090046-093)
0, 30
イヌ
(09070028)
代謝物の毒性評価のための試験
S. typhimurium
5,000 µg/plate まで
及び E. coli
(M1,UP-05-88)
S. typhimurium
5,000 µg/plate まで
及び E. coli
(M2,11AK0027C)
S. typhimurium
5,000 µg/plate まで
及び E. coli
(M6,KRI-H-98(1))
不純物の毒性評価のための試験
0, 10, 30, 100
ラット
(09060031)
S. typhimurium
5,000 µg/plate まで
及び E. coli
( 不純物 1* ,20080812)
S. typhimurium
5,000 µg/plate まで
及び E. coli
( 不純物 1* ,SJG-J-113(3))
S. typhimurium
50 µg/plate まで
及び E. coli
( 不純物 10* ,02090121)
a
200 mg/kg/day 群は 5 週間投与,21 週休薬
b
100 mg/kg/day 群は状態悪化のため,投与 5 日で 60 mg/kg/day に減量
GLP
準拠
報告書番号
否
9785-TX-0001
適
PRO3100NC101
適
MDV3100NC020
適
MDV3100NC021
適
MDV3100NC022
適
PRO3100NC31
適
PRO3100NC88
適
PRO3100NC123
適
PRO3100NC124
個々の毒性試験の詳細を後段,又は 2.6.7 に示した。
MDV3100 の毒性試験で認められた主な毒性所見は以下のとおりである。
マウスは MDV3100 の 30 mg/kg/day までの 4 週間反復投与,ラットは 100 mg/kg/day の 26 週間
反復投与,イヌは 30 mg/kg/day の 4 週間反復投与,20 mg/kg/day の 13 週間反復投与に忍容性を示
した。
投与に起因すると考えられる死亡・途中屠殺が,マウスでは単回投与で 400 mg/kg 以上,反復
投与では 60 mg/kg/day で認められた。ラットの反復投与試験で認められた死亡は,
の誤嚥
によるもの,又は採血ミスによると考えられた。イヌ 4 週間反復投与試験の 100/60 mg/kg/day 投
与群に認められた死亡は,主に投与液の誤嚥によると推察されたが,被験物質投与との関係が否
定できない死亡例も認められた。
一般症状の観察において臨床上重要と考えられる毒性所見は痙攣であった。自発運動の低下,
間代性痙攣,振戦などの中枢神経作用が,マウスの 400 mg/kg 以上の単回投与,200 mg/kg/day 以
上の反復投与で認められた(2.6.2.4.1.2,MDV3100 及び代謝物 M2 の痙攣誘発作用)
。同様の変化
はイヌにおいて 4 週間反復投与毒性試験(表 2.6.7.7.4,PRO3100NC18)の 100/60 mg/kg/day 投与
群の雌 1 例及びラット 2 週間反復投与ブリッジング試験(表 2.6.7.18.1,PRO3100NC31)の
100 mg/kg/day 投与群の雌 1 例でも認められた。イヌ 39 週間反復投与毒性試験の 45 mg/kg/day 投
与群の雄 1 例でも認められている(
年
月終了)
。痙攣誘発作用については,マウスを用い
6
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
た安全性薬理試験(表 2.6.3.4.1,9785-PT-0005)において MDV3100 投与との関連が明らかとなっ
た。その他,
に起因する変化として流涎(ラット及びイヌ)
,嘔吐,便異常(イヌ)
,投与
液の誤嚥に起因した変化として異常呼吸音(ラット)等が観察された。
ラット及びイヌの反復投与試験では,性腺・副生殖器(前立腺,精嚢,精巣,精巣上体),内分
泌器官(下垂体,甲状腺及び副腎)
,乳腺などの重量測定,肉眼的検査,病理組織学的検査におい
て,MDV3100 の薬理活性に起因すると考えられる変化が認められた。これらの変化は 4 から 21
週までの休薬期間で,部分的又は完全に回復した。血液学・血液生化学的検査において重篤な変
化は認められなかった。赤血球数,ヘモグロビン量及びヘマトクリット値などの低値,グルコー
ス及びコレステロールの軽微な高値が認められたが,これらは薬理作用に起因する変化と考えら
れた。MDV3100 の薬理作用に起因する生殖器における変化のため,毒性試験プログラムにおいて
無影響量(NOEL)は求められなかった。したがって試験によっては生殖器への影響があった用量
を無毒性量(NOAEL)としている場合がある。
マウス,ラット及びイヌにおいて,MDV3100 の全身曝露量は用量とともに増加したが,増加率
は用量比を下回った。MDV3100 の反復投与による蓄積係数は,マウスで 2 未満,ラットで 1~3,
イヌでは 1~4 であった。蓄積の程度に用量相関性は見られなかった。
遺伝毒性に関して,MDV3100 は復帰突然変異試験,マウスリンフォーマ試験,マウス小核試験
のいずれにおいても陰性であった。
生殖発生毒性に関して,マウスを用いた胚・胎児発生に関する試験では母動物で流産と胚・胎
児死亡が認められ,胎児では外表異常及び骨格異常が増加した。
光毒性に関して,MDV3100 は培養マウス線維芽細胞(Balb/c 3T3)に光毒性を誘発しなかった。
代謝物に関して,ヒトで認められる 2 種の主要な代謝物,M1(カルボン酸体)と M2(N-脱メ
チル体,活性代謝物)が毒性試験で使用されたすべての動物種で認められた。M1 の曝露量は,
MDV3100 の 160 mg/day を投与されたヒトの定常状態における M1 の Cmax 及び AUC24h
(8.87 μg/mL
及び 193 µg·h/mL,表 2.7.2-6,代謝物 M1 の薬物動態パラメータ)と比較して,マウスで 19%~29%
(30 mg/kg,
投与 28 日)
,
ラットで 31%~62%
(100 mg/kg,投与 7 日)
,
イヌで 69%~91%
(15 mg/kg,
投与 56 日)であった(表 2.6.6.1- 2)
。M2 曝露量は,いずれの動物種においてもヒトの Cmax 及び
AUC24h(12.7 μg/mL 及び 278 µg·h/mL,表 2.7.2-7,代謝物 M2 の薬物動態パラメータ)の 17%未満
であった(表 2.6.6.1- 3)
。M1 及び M2 は復帰突然変異試験において陰性であった。また,ラット
(血漿及び糞中)
,イヌ(血漿及び胆汁中),ヒト(血漿及び尿中)に微量に認められた M6 は DEREK
による構造活性相関解析では Mutagenicity アラートが示されたが,復帰突然変異試験では陰性で
あった。M6 以外の代謝物はいずれも DEREK による解析で陰性であった。
MDV3100 原薬中の不純物の毒性を評価する為,不純物 1,3 及び 6 *を含有する MDV3100 を投
与して,ラットでの 2 週間反復投与毒性試験を実施したところ,不純物に起因すると考えられる
毒性は認められなかった。また,DEREK による構造解析で Mutagenicity アラートが示された不純
物及びその前駆体(
不純物1,10及び11*
)は,復帰突然変異試験で変異原性を示さな
かった。
7
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.1- 2
MDV3100 反復投与時のマウス,ラット及びイヌにおける M1 の Cmax,AUC24h,
及び対ヒト比
性
Cmax
(μg/mL)
対ヒト
Cmax 比(%)a
AUC24h
(µg·h/mL)
対ヒト
AUC 比(%)a
男性
8.87
NA
193
NA
30 mg/kg
マウス
(28 日間投与) (9785-TX-0008)
雄
2.18
25
35.9
19
雌
2.60
29
44.0
23
100 mg/kg/day
(9785-TX-0011)
雄
5.49
62
97.6
51
雌
3.52
40
60.5
31
15 mg/kg
イヌ
(56 日間投与) (9785-TX-0013)
雄
7.25
82
134
69
雌
8.09
91
147
76
投与量
(報告書番号)
種
160 mg/day
ヒト
(49 日間投与) (9785-CL-0007)
ラット
(7 日間投与)
a
非臨床試験での Cmax(AUC24h)/ヒト 160mg/day 投与時の Cmax(AUC24h)×100
NA Not Applicable
表 2.6.6.1- 3
MDV3100 反復投与時のマウス,ラット及びイヌにおける M2 の Cmax,AUC24h,
及び対ヒト比
性
Cmax
(μg/mL)
対ヒト
Cmax 比(%)a
AUC24h
(µg·h/mL)
対ヒト
AUC 比(%)a
男性
12.7
NA
278
NA
30 mg/kg
マウス
(28 日間投与) (9785-TX-0008)
雄
1.88
15
33.8
12
雌
2.05
16
33.0
12
100 mg/kg/day
(9785-TX-0011)
雄
1.09
9
18.6
7
雌
0.504
4
10.4
4
15 mg/kg
イヌ
(56 日間投与) (9785-TX-0013)
雄
0.937
7
18.9
7
雌
0.774
6
16.2
6
投与量
(報告書番号)
種
160 mg/day
ヒト
(49 日間投与) (9785-CL-0007)
ラット
(7 日間投与)
a
非臨床試験での Cmax(AUC24h)/ヒト 160 mg/day 投与時の Cmax(AUC24h)×100
NA Not Applicable
2.6.6.2
単回投与毒性試験
ラット及びイヌ以外で MDV3100,M1 及び M2 の高曝露が得られる動物を検索する目的で,
Crlj:CD(ICR)マウス及びカニクイザルの単回投与 TK 試験を実施し,MDV3100,M1 及び M2 の各
TK パラメータを評価した。いずれの試験においても,血漿中濃度測定を投与後 72 時間まで実施
した。
8
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.2.1 マウス単回投与 TK 試験
添付資料 4.2.3.1-1(参)
1 群雌雄各 24 例(雌雄各 3 例/採血ポイント)の Crlj:CD1(ICR)マウスに,
摂餌条件下で,MDV3100
の 50,100,200,400,800 及び 1600 mg/kg を投与した。投与溶媒には
を用い,投与容量
は 50 及び 100 mg/kg 投与群は 2.2 mL/kg,200 mg/kg 投与群は 4.4 mL/kg,400 mg/kg 投与群は
10 mL/kg,800 及び 1600 mg/kg 投与群は 20 mL/kg とした。800 mg/kg 投与群までの投与液は溶液
であったが,1600 mg/kg 投与群の投与液は 80 mg/mL の濃度で懸濁液として調製した。投与後 1,
4,8,24,32,48,56 及び 72 時間に採血した(表 2.6.7.5.1,9785-TX-0002)
。その他,一般状態
観察,体重測定及び剖検を実施した。
400 mg/kg 以上の投与群で死亡が認められた。死亡例数(死亡率)を表 2.6.6.2.1- 1 に示した。400
及び 800 mg/kg 投与群では,用量に依存して死亡例数が増加した。1600 mg/kg 投与群の Cmax 及び
AUC24h は 400 及び 800 mg/kg 投与群と比較して低値であり,また死亡率も 400 及び 800 mg/kg 投
与群のそれよりも低かった。
表 2.6.6.2.1- 1
投与量 (mg/kg)
400
800
1600
マウス単回投与 TK 試験における死亡例数(死亡率)
雄
10 (42%)
14 (58%)
4 (17%)
雌
6 (25%)
18 (75%)
0 (0%)
注:50,100 及び 200 mg/kg 投与群では死亡例なし。
400 mg/kg 以上の投与群では,一般状態観察において,自発運動の低下,間代性痙攣,振戦,不
規則呼吸,腹臥位,横臥位,流涙がみられた。軽微な体重減少が 100 mg/kg を除く投与群で認め
られたが,投与群間,剖検時期による影響は明らかではなかった。剖検では 400 mg/kg 投与群の
雄 3 例,800 mg/kg 投与群の雄 1 例及び 1600 mg/kg 投与群の雄 2 例の胃で腺胃の暗赤色巣がみら
れた。
MDV3100,
M1 及び M2 の TK パラメータに,
明らかな性差は認められなかった
(表 2.6.6.2.1- 2)。
MDV3100,M1 及び M2 の Cmax 及び AUC は,400 mg/kg までの投与群では投与量とともに増加し
たが,1600 mg/kg 投与群では 400 mg/kg とほぼ同等,又は下回った。1600 mg/kg 投与群において
MDV3100,M1 及び M2 の Cmax 及び AUC が用量に相関して上がらなかったのは,MDV3100 が懸
濁液で投与されたためと考えられた。M1 と M2 の AUC72h は,MDV3100 と比較して 10%~30%程
度であった。
以上より,マウスは 200 mg/kg までの MDV3100 の単回投与に忍容性を示したが,ヒトの臨床推
奨用量 160 mg/day 投与時における M1(193 µg·h/mL)及び M2(278 µg·h/mL)相当の AUC24h は
得られなかった(表 2.6.6.1- 2,表 2.6.6.1- 3)。
9
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.2.1- 2
測定対象
MDV3100
M1
M2
マウス単回投与 TK 試験における MDV3100,M1 及び M2 の TK パラメータ
投与量 a
性
(mg/kg)
雄
50
雌
雄
100
雌
雄
200
雌
雄
400
雌
雄
800
雌
雄
1600
雌
雄
50
雌
雄
100
雌
雄
200
雌
雄
400
雌
雄
800
雌
雄
1600
雌
雄
50
雌
雄
100
雌
雄
200
雌
雄
400
雌
雄
800
雌
雄
1600
雌
t1/2
AUC72h
AUC24h
tmax
Cmax
(µg/mL)b (h)b (µg·h/mL)b (µg·h/mL)b (h)
34.6
8.00
620
839
10.1
40.8
4.00
698
919
8.6
42.3
4.00
743
996
9.6
54.6
8.00
885
1090
6.5
56.5
8.00
1050
1450
7.1
66.0
4.00
1120
1410
7.2
71.0
24.0
1630
NC
NC
114
8.00
2240
NC
7.9
95.2
8.00
NC
NC
NC
92.1
4.00
NC
NC
NC
73.6
32.0
1130
NC
14.7
56.1
24.0
1150
1950
13.2
2.41
8.00
40.3
69.0
14.2
2.29
24.0
40.7
71.1
7.8
2.54
24.0
46.6
82.3
6.4
2.91
8.00
50.1
83.6
4.4
8.30
24.0
110
186
6.8
3.78
24.0
70.7
130
7.2
37.7
32.0
176
NC
NC
33.2
32.0
162
NC
5.7
6.42
8.00
NC
NC
NC
2.92
4.00
NC
NC
NC
31.1
72.0
192
NC
NC
14.6
24.0
142
336
12.8
2.02
8.00
39.8
72.7
9.6
4.22
24.0
62.0
108
6.2
4.00
24.0
58.0
102
4.6
4.67
8.00
80.3
133
4.5
9.22
24.0
129
228
5.6
6.23
24.0
114
217
4.5
28.6
32.0
136
NC
NC
27.1
32.0
125
NC
6.6
3.29
8.00
NC
NC
NC
2.34
4.00
NC
NC
NC
16.2
72.0
115
NC
NC
14.9
24.0
144
548
7.8
代謝物比 c
(%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
8.23
7.74
8.27
7.67
12.9
9.27
NC
NC
NC
NC
NC
17.3
8.67
11.7
10.2
12.2
15.8
15.4
NC
NC
NC
NC
NC
28.2
a
MDV3100 は 800 mg/kg 投与群までは溶液として,1600 mg/kg 投与群は懸濁液として投与した。
b
有効数字 3 桁で表示
c
代謝物比=(代謝物の AUC72h/MDV3100 の AUC72h)×100
NA Not Applicable
NC Not Calculated
10
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.2.2 カニクイザル漸増投与 TK 試験
添付資料 4.2.3.1-2(参)
雌雄各 3 例のカニクイザルに,
に溶解した MDV3100 を試験 1 日に 30 mg/kg を単回投与,
試験 14 日に 100 mg/kg を単回投与,
試験 35 日に 30 mg/kg を 4 時間間隔で 1 日 2 回(60 mg/kg/day)
投与した。投与容量は 30 mg/kg 投与群で 1 mL/kg,100 mg/kg 投与群で 2.2 mL/kg とした。一般状
態観察,体重測定を実施した。血液サンプルは投与前(14 及び 35 日目)
,投与後 1,2,4,8,24,
32,48,56 及び 72 時間に採取した(表 2.6.7.5.1,9785-TX-0003)。
死亡,瀕死動物はみられなかった。MDV3100 投与に関連すると思われる変化として,泥状便,
嘔吐がいずれの投与群でも認められた。これらの症状の頻度は投与量に依存して,又は 1 日 2 回
投与で増加した。
MDV3100,M1 及び M2 の全身曝露量は,投与量に関わらずほぼ同等であった。全身曝露にお
いて明確な雌雄差は認められなかった(表 2.6.6.2.2- 1)。M1 と M2 の全身曝露量は,MDV3100 に
対してそれぞれ,約 10%及び 20%であり,ヒトの臨床推奨用量 160 mg/day 投与時における M1
(193 µg·h/mL)及び M2(278 µg·h/mL)相当の AUC24h は得られなかった(表 2.6.6.1- 2,表 2.6.6.13)
。
表 2.6.6.2.2- 1
測定対象
MDV3100
M1
M2
カニクイザル投与量漸増投与 TK 試験における MDV3100,M1 及び M2 の TK
パラメータ
投与量 a
性
(mg/kg)
雄
30
雌
雄
100
雌
雄
60d
雌
雄
30
雌
雄
100
雌
雄
d
60
雌
雄
30
雌
雄
100
雌
雄
d
60
雌
Cmax
tmax
AUC24h
AUC72h
t1/2
(µg/mL)b (h)b (µg·h/mL)b (µg·h/mL)b (h)b
19.1
8.00
353
746
32.9
22.1
8.00
413
869
30.3
22.7
4.70
393
751
32.4
20.1
6.00
397
867
32.4
22.4
8.00
409
887
38.2
24.1
8.00
441
921
28.2
1.11
32.0
15.7
59.9
60.6
2.16
40.0
29.9
95.4
25.0
1.96
26.7
26.5
80.5
41.5
2.55
26.7
32.7
91.4
28.2
2.31
42.7
23.2
98.5
30.8
2.68
32.0
29.7
99.0
20.2
3.18
29.3
38.0
161
41.5
3.44
24.0
44.1
164
27.0
3.56
29.3
45.4
173
44.4
2.92
29.3
36.6
148
28.8
4.31
40.0
44.8
215
51.0
3.89
24.0
45.5
180
22.0
a
全投与群で MDV3100 は
b
有効数字 3 桁で表示
c
代謝物比=(代謝物の AUC72h/MDV3100 の AUC72h)×100
d
60 mg/kg 投与群は 30 mg/kg を 4 時間間隔で 1 日 2 回投与した。
代謝物比 c
(%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
8.0
10.7
10.7
10.3
10.7
10.7
21.7
19.3
21.3
17.0
23.3
19.3
溶液として投与した。
NA Not Applicable
11
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.3
反復投与毒性試験
反復経口投与毒性試験として,マウスの 1 週間(非 GLP)及び 4 週間試験,ラットの 1 週 TK
試験(非 GLP)
,2 週間試験(非 GLP)
,4 週間試験及び 26 週間試験,そしてイヌの 2 週間試験(非
GLP)
,4 週間試験及び 13 週間試験(雄のみ)を実施した。また,現在実施中のイヌ 39 週間反復
投与毒性試験の投与 8 週時における MDV3100,M1 及び M2 の曝露を TK 評価の中間報告として
示した。
2.6.6.3.1 マウス反復投与毒性試験
反復投与による毒性を明らかにするとともに,MDV3100,M1 及び M2 の TK 評価のため,1 週
間反復投与毒性試験(用量設定試験)及び 4 週間反復投与毒性試験を実施した。
2.6.6.3.1.1
マウス 1 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-1(参)
1 群雌雄各 5 例の Crlj:CD1(ICR)マウスに ,
に溶解した MDV3100 の 0(溶媒対照群)
,30,
100 及び 300 mg/kg/day を 1 日 1 回,7 日間反復経口投与した。投与容量はすべての投与群で 10 mL/kg
とした。検査として一般状態観察,体重・摂餌量測定,血液学・血液生化学的検査,剖検,器官
重量測定,病理組織学的検査を実施した。更に TK 評価のために,TK 採血群から投与 7 日の投与
直前及び投与後 1,4,8,24,32,48,56 及び 72 時間に採血し,MDV3100,M1 及び M2 の血漿
中濃度測定を行った(表 2.6.7.6,9785-TX-0007)
。
投与 2 日に 300 mg/kg/day 投与群の雌雄各 4/5 例は死亡又は切迫屠殺され,投与 3 日に残る雌雄
1/5 例も一般状態が悪化したため切迫屠殺した。100 mg/kg/day 投与群においても雄 1 例が投与 3
日に切迫屠殺された。これらの個体において自発運動の低下,横臥/腹臥位,不規則呼吸及び体
温低下がみられた。加えて 300 mg/kg/day 投与群では投与 2 日に緩徐呼吸,振戦及び間代性痙攣が
認められた。投与 3 日に瀕死解剖した雌雄のうち,血液サンプルが採取できた 300 mg/kg/day 投与
群の雌の 1 例の血液生化学的検査の結果,アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)活
性,アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)活性,グルコース及び血中尿素窒素(BUN)の
高値が認められた。剖検では 300 mg/kg 投与群の雄 1 例雌 2 例で腺胃に暗赤色巣が認められた。
これらの死亡・途中屠殺例(100 mg/kg/day 投与群雄 1 例と 300 mg/kg/day 投与群の雌雄各 5/5 例)
の病理組織学的検査でみられた MDV3100 投与に起因すると考えられる変化は,胸腺,脾臓及び
パイエル板(回腸)のリンパ球壊死,胃の腺胃びらん,肝臓の小葉中心性又は小葉周辺性の肝細
胞空胞化,副腎の球状帯細胞の空胞化,束状帯細胞の好酸性肥大であった。振戦,痙攣など種々
の神経症状がみられたものの,脳には病理組織学的な変化は認められなかった。
計画屠殺例では,一般状態で 100 mg/kg/day 投与群の自発運動の低下,雄の体重減少及び雌雄の
摂餌量の減少が認められた。血液学的検査の結果,雌雄で血小板数の増加,雌でヘモグロビン濃
度,ヘマトクリット値,平均赤血球容積の減少がみられた。血液生化学的検査では,雌雄で総コ
12
2.6.6
毒性試験の概要文
レステロール量の減少,ALP 活性の高値が雄で認められた。剖検では 30 及び 100 mg/kg/day 投与
群の雌雄で肝臓の絶対及び相対重量の増加,100 mg/kg/day 投与群で精巣上体及び精嚢の絶対及び
相対重量の低下が認められた。精巣上体,精嚢の重量変化は MDV3100 の薬理作用に起因する変
化と考えられた。病理組織学的検査では,100 mg/kg/day 投与群の雌で胸腺の萎縮,雌雄で胃の前
胃粘膜肥厚,肝臓の小葉中心性肝細胞空胞化,また 30 及び 100 mg/kg/day 投与群の雌雄で,肝臓
の小葉中心性肝細胞肥大,副腎の束状帯細胞の好酸性肥大が認められた。肝臓の病理変化は肝障
害を示唆する ALT 活性及び AST 活性等の血液生化学的パラメータの変動を伴わなかった。
TK 評価において,MDV3100,M1 及び M2 の全身曝露に明らかな性差は認められなかった(表
2.6.6.3.1.1- 1)
。MDV3100,M1 及び M2 の Cmax 及び AUC は投与量に依存して増加した。MDV3100
及び M2 の Cmax 及び AUC24 の増加率は用量比未満であったが,M1 は用量比を上回った。M1 及び
M2 の曝露は MDV3100 に対してそれぞれ,11%~33%,11%~25%であった。MDV3100,M1 及
び M2 の Cmax は投与後 4~8 時間であった。
以上,
MDV3100 の 7 日間投与におけるマウスの MTD は 100 mg/kg/day 未満であったことから,
4 週試験の最高投与量として 60 mg/kg/day が選択された。
表 2.6.6.3.1.1- 1 マウス 1 週間反復投与毒性試験における MDV3100,
M1 及び M2 の TK パラメー
タ(投与 7 日)
Cmax
tmax
AUC24h
AUC72h
t1/2
(µg/mL)c (h) (µg·h/mL)c (µg·h/mL)c (h)
19.4
8.0
330
392
8.4
雄
30
24.4
8.0
388
464
7.2
雌
MDV3100
39.3
8.0
583
NC
NC
雄
100
44.9
4.0
651
708
5.9
雌
2.47
8.0
40.8
53.0
6.0
雄
30
2.64
8.0
41.0
58.2
9.8
雌
M1
14.2
4.0
191
NC
NC
雄
100
11.9
8.0
163
191
7.8
雌
2.25
8.0
39.3
49.9
5.9
雄
30
2.62
8.0
41.8
53.3
5.0
雌
M2
9.84
8.0
147
NC
NC
雄
100
9.59
8.0
140
157
4.3
雌
a
全投与群で MDV3100 は
溶液として投与した。
b
300 mg/kg/day 投与群の動物は 7 日間生存しなかった。
c
有効数字 3 桁
d
代謝物比=(代謝物の AUC24h/MDV3100 の AUC24h)×100
NA Not Applicable
NC Not Calculated
測定対象
2.6.6.3.1.2
投与量
(mg/kg/day)a,b
性
代謝物比 d
(%)
NA
NA
NA
NA
12.36
10.57
32.76
25.04
11.91
10.77
25.21
21.51
マウス 4 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-2
マウスに MDV3100 を 4 週間反復経口投与し,その毒性及び TK パラメータを評価した。更に 4
週間の休薬による回復性,並びに休薬後に遅延して惹起される影響も調べた(表 2.6.7.7.1,
9785-TX-0008)
。
13
2.6.6
毒性試験の概要文
1 群雌雄各 10 例の Crlj:CD1(ICR)マウスに,
に溶解した MDV3100 の 0(溶媒対照群)
,10,
30 及び 60 mg/kg/day を 1 日 1 回,28 日間反復経口投与した。投与液濃度は 0,1,3 及び 6 mg/mL
に設定し,投与容量はすべての投与群で 10 mL/kg とした。一般状態観察,体重・摂餌量測定,眼
科学的検査,尿検査,血液学・血液生化学的検査,器官重量測定,剖検,病理組織学的検査を実
施した。投与 1 日は投与後 1,4,8,24 時間,投与 28 日は投与前及び投与後 1,4,8,24,32,
48,56 及び 72 時間に採血し,MDV3100,M1 及び M2 の血漿中濃度を評価した。
60 mg/kg/day 投与群の雄 1 例が,投与 5 日の投与後約 6 時間に死亡した。発見されるまで一般
状態に異常は認められなかった。更に別の雄 1 例が投与 27 日の投与後約 6~8 時間に自発運動の
減少,投与 28 日の投与前に腹臥・横臥,緩徐呼吸及び体温低下を示したため,投与前に切迫屠殺
された。これらの動物の剖検では,脾臓及び胸腺の小型化,胃の前胃壁肥厚,腺胃の暗赤色巣が
みられた。病理組織学検査では,脾臓の白脾髄の萎縮,腸間膜リンパ節,パイエル板(回腸)及
び胸腺のリンパ球壊死,前胃の潰瘍及び粘膜肥厚,腺胃のびらん,副腎の皮質束状帯の細胞質内
空胞減少,腎臓の尿細管拡張及び精巣の精細管萎縮がみられた。その他,TK 採血群では,
60 mg/kg/day 投与群の雄 3 例及び雌 1 例が死亡したが,
剖検及び病理組織学的検査は実施しなかっ
た。
生存例では,60 mg/kg/day 投与群の雄の 1 例で一過性の自発運動の低下,4 日に渡る呼吸深大,
雌 1 例でも一過性の自発運動の低下が認められた。血液学的検査では 30 mg/kg 投与群の雌及び
60 mg/kg/day 投与群の雌雄で血小板数の増加が認められた。血液生化学的検査では 30 mg/kg 以上
の投与群の雄で ALP 活性の高値,60 mg/kg/day 投与群の雄で ALT 活性の高値及び総コレステロー
ル量の低値が認められた。器官重量測定で 30 及び 60 mg/kg/day 投与群の雄で胸腺の絶対及び相対
重量の増加,腎臓,精巣上体及び精嚢の絶対及び相対重量の減少,30 及び 60 mg/kg/day 投与群の
雌雄で肝臓の絶対及び相対重量の増加,60 mg/kg/day 投与群で前立腺重量の減少が認められた。
剖検では 60 mg/kg/day 投与群の雄で前立腺及び精嚢の小型化,雌で前胃の白色巣が認められた。
MDV3100 投与に起因する病理組織学的変化として 10 mg/kg 以上の投与群の雌雄で副腎の束状帯
細胞内空胞の減少,30 及び 60 mg/kg 以上の投与群の雌雄で肝臓の小葉中心性肝細胞肥大,
60 mg/kg
投与群の雄又は雌で,胃の前胃粘膜の肥厚,潰瘍,粘膜の巣状性過形成が認められた。30 及び
60 mg/kg 投与群の生存例では,体重,眼科学的検査,尿検査では異常はなく,10 mg/kg 投与群で
は,病理組織学的検査以外の検査において異常はなかった。
TK 測定の結果,tmax は MDV3100 で投与 4~8 時間後,M1 及び M2 は 8 時間後であった。Cmax
及び AUC24h は投与量の増加に伴い増加し,投与 1 日より 28 日で高い傾向であった。明らかな性
差は認められなかった(表 2.6.6.3.1.2- 1)
。M1 の代謝物比は約 9%~21%,M2 は約 6%~15%,高
用量で高い割合を示す傾向がみられた。
結論として,MDV3100 を 4 週間マウスに反復投与した結果,30 mg/kg/day まで良好な忍容性を
示したが,60 mg/kg/day 投与群では MDV3100 投与に起因する一般状態の悪化,又は死亡例が認め
られた。10 mg/kg/day 以上の投与群で副腎の束状帯細胞内空胞減少が認められたが,細胞の壊死,
変性像は認められず,また 4 週間の休薬後は認められなかった。30 及び 60 mg/kg/day 投与群では
14
2.6.6
毒性試験の概要文
血小板数の増加,ALP 活性の高値,肝臓重量の増加及び肝細胞の小葉中心性肥大が認められた。
30 及び 60 mg/kg/day 投与群でみられた精巣上体及び精嚢の重量減少は MDV3100 の薬理作用に起
因する変化であり,毒性学的な意義はないと考えられた。60 mg/kg/day 投与群では ALT 活性の高
値及び総コレステロール量の低値がみられたが,病理組織学的に肝臓の障害を伴わない変化で
あった。同群でみられた前立腺の重量減少は MDV3100 の薬理作用に起因する変化であり,毒性
学的な意義はないと考えられた。その他胃の前胃粘膜では潰瘍,巣状性過形成,肥厚などの変化
がみられた。
4 週間の休薬後,肝重量の増加,小葉中心性肝細胞肥大がみられたが,頻度及び程度は投与期
間終了後より軽減されており,部分的な回復が認められた。その他の投与期間終了後にみられた
所見はいずれも消失しており,4 週間の休薬期間中に回復したものと考えられた。
表 2.6.6.3.1.2- 1 マウス 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100,M1 及び M2 の TK パラメー
タ(投与 28 日)
測定対象
投与量 a
(mg/kg/day)
10
MDV3100
30
60
10
M1
30
60
10
M2
30
60
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
Cmaxb
tmax
AUC24hb
AUC72hb
代謝物比 c
(µg/mL) (h) (µg·h/mL) (µg·h/mL)
(%)
7.49
8
134.01
182.42
NA
8.34
8
124.97
146.66
NA
19.27
4
291.75
356.70
NA
22.39
8
356.20
411.28
NA
22.37
8
371.08
426.25
NA
32.73
8
512.17
587.23
NA
0.60
8
12.02
17.95
8.97
0.67
8
11.47
15.51
9.18
2.18
8
35.94
47.40
12.32
2.60
8
44.05
60.82
12.37
3.14
8
57.50
78.05
15.50
6.44
8
108.59
138.79
21.20
0.43
8
8.58
12.22
6.40
0.46
8
7.70
9.73
6.17
1.88
8
33.85
43.38
11.60
2.05
8
33.01
41.62
9.27
3.35
8
56.57
72.43
15.25
4.26
8
75.90
92.90
14.82
a
全投与群で MDV3100 は
b
小数点以下 2 位まで表示
c
代謝物比=(代謝物の AUC24h/MDV3100 の AUC24h)×100
d
蓄積係数=(投与 28 日の AUC24h/投与 1 日の AUC24h)
蓄積係数 d
1.54
1.48
1.12
1.27
0.75
1.14
3.80
2.47
2.61
2.39
1.40
3.84
2.96
1.75
2.32
1.50
1.45
1.90
溶液として投与した。
NA Not Applicable
2.6.6.3.2 ラット反復投与毒性試験
Sprague-Dawley (Crl:CD[SD])ラットを用いて,1 週間 TK 試験,並びに 2,4 及び 26 週間の反復
投与毒性試験を実施した。
15
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.3.2.1
ラット 1 週間反復投与 TK 試験
添付資料 4.2.3.2-3(参)
ラットにおける M1 及び M2 の定常状態での全身曝露を評価するため,MDV3100 の 1 週間反復
投与 TK 試験を実施した(表 2.6.7.6,9785-TX-0011)。
MDV3100 の 10,30,100 mg/kg/day(以上
溶液)及び 200 mg/kg/day(
懸濁液)を,
Crl:CD(SD)ラットに 1 週間反復経口投与した。投与容量は全投与群で 2.2 mL/kg とした。単回投与
群,1 週間反復投与群を設定し,各投与群それぞれに雌雄各 6 例を供した。血液サンプルは単回
投与群で投与後 2,4,8,12 及び 24 時間に,1 週間反復投与群では投与前,投与後 4,12,24,
36 及び 48 時間に採取した。一般状態は,投与 1 日及び 7 日の投与前と血液サンプル採取前,そ
れ以外の日には 1 日 3 回(投与前,投与後約 1 及び 4 時間)観察した。体重は投与 1,3 及び 7 日
に測定した。
いずれの群においても一般状態,体重測定において異常は認められなかった。
各投与群において,MDV3100 の Cmax 及び AUC が,M1 及び M2 に比較して最も高い値を示し
た(表 2.6.6.3.2.1- 1)。雌雄とも MDV3100 と代謝物の Cmax 及び AUC24h は 100 mg/kg/day 投与群ま
では投与量の増加とともに増加したが,30 mg/kg/day 以上の投与群では用量比未満であった。
200 mg/kg/day 投与群における MDV3100 及び各代謝物の Cmax と AUC は,100 mg/kg/day 投与群に
おけるそれらを下回った。これは MDV3100 が懸濁液として投与されたことに起因すると考えら
れた。投与 7 日の投与 1 日に対する AUC の蓄積係数は,MDV3100 で 1.48 以下,M1 で 1.47 以下,
M2 で 2.43 以下であった。MDV3100 の Cmax と AUC は雄より雌で高い傾向にあり,M1 及び M2
では雄の方が高い傾向であった。
MDV3100 と各代謝物の tmax と t1/2 に明らかな差は認められなかっ
た。代謝物比は M1 及び M2 で雄で高く,雌で低い傾向にあり,蓄積係数は主に M2 では雌より雄
で高い傾向にあった。
16
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.1- 1 ラット 1 週間反復投与 TK 試験における MDV3100,
M1 及び M2 の TK パラメー
タ(投与 7 日)
測定対象
投与量 a
(mg/kg/day)
10
30
MDV3100
100
200
10
30
M1
100
200
10
30
M2
100
200
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
Cmaxb
(µg/mL)
4.69
7.52
12.0
23.3
20.8
24.3
11.4
22.3
1.72
0.82
3.27
2.70
5.49
3.52
3.21
1.99
0.23
0.07
0.76
0.43
1.09
0.50
0.75
0.40
tmax
AUC24hb
t1/2
(h) (µg·h/mL) (h)
4.0
73.0
7.7
4.0
112
14.9
4.0
195
6.1
4.0
400
16.2
4.0
250
5.5
4.0
406
11.5
4.0
202
6.8
4.0
356
17.4
4.0
33.6
14.0
4.0
14.0
14.0
4.0
66.5
9.2
4.0
48.9
16.8
4.0
97.6
11.4
4.0
60.5
12.7
4.0
71.1
10.8
4.0
43.0
22.7
12.0
3.63
9.5
4.0
1.43
17.2
12.0
12.6
5.1
4.0
8.95
19.3
4.0
18.6
4.3
12.0
10.4
9.8
12.0
13.1
6.8
4.0
6.85
19.5
a
MDV3100 は 100 mg/kg/day 以下の投与群では
b
c
有効数字 3 桁で表示
代謝物比=(代謝物の AUC24h/MDV3100 の AUC24h)×100
d
蓄積係数=(投与 7 日の AUC24h/投与 1 日の AUC24h)
代謝物比 c
(%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
46
12
34
12
39
15
35
12
5
1
6
2
7
3
6
2
蓄積係数 d
1.09
1.48
1.03
1.25
0.49
0.72
1.16
1.28
1.09
1.00
0.90
1.47
0.75
0.61
1.04
1.33
0.97
2.43
1.11
1.91
0.52
1.55
1.19
1.93
溶液,200 mg/kg/day 投与群では懸濁液として投与した。
NA Not Applicable
2.6.6.3.2.2
ラット 2 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-4(参)
MDV3100 のラットに対する毒性を明らかにし,ラット 4 週試験(GLP)の投与量を設定するた
め,2 週試験(非 GLP)を実施した(表 2.6.7.6,PRO3100NC15)。
1 群雌雄各 6 例の Crl:CD(SD)ラットに
に溶解した MDV3100 の 0,
10,
30 及び 100 mg/kg/day
を 1 日 1 回 2 週間反復経口投与した。投与容量は全投与群で 2.5 mL/kg とした。一般状態観察,体
重・摂餌量測定,血液学・血液生化学的検査,剖検及び器官重量測定を実施した。また TK 評価
のため,1 群雌雄各 9 例のラットに同様に MDV3100 を投与し,投与 1 日及び 7 日に投与後 6 及び
24 時間に,投与 14 日の投与後 6,12,24,36,48 及び 72 時間に採血し,MDV3100 の血漿中濃
度を測定した。
17
2.6.6
毒性試験の概要文
投与 1 日に 10 mg/kg/day 投与群の雌 1 例及び 100 mg/kg/day 投与群の雌 1 例,投与 5 日に
10 mg/kg/day 投与群の雌 1 例が死亡した。これらの死亡は投与液の投与過誤又は誤嚥に起因する
もので,MDV3100 投与に起因するものではないと考えられた。
一般状態観察で溶媒対照群及び MDV3100 投与各群において,透明口腔内分泌物,異常呼吸音,
不規則呼吸,脱毛,被毛の汚れなどがみられた。
体重,摂餌量に異常は認められなかった。
血液学的検査の結果,
100 mg/kg/day 投与群において,
ヘモグロビン量が雄では対照群の約 94%,
雌では対照群の約 92%,ヘマトクリット値が雄では対照群の約 93%,雌では約 92%に減少した。
また血液生化学的検査では,30 mg/kg/day 投与群のコレステロール値が対照群と比較して雄で約
1.3 倍,雌で 1.5 倍,100 mg/kg/day 投与群では雄で 1.4 倍,雌で 1.6 倍に増加した。10 mg/kg/day
投与群でも 3 例が対照群の 1.5~1.6 倍の値を示した。
剖検では,100 mg/kg/day 投与群において精嚢,前立腺が肉眼的に小型化しており,全ての
MDV3100 投与群において前立腺,精嚢及び精巣上体の絶対/相対重量の減少が認められた。これ
らは MDV3100 の薬理活性と関連した変化と考えられた。雌では肝臓,心臓,副腎及び肺で絶対
重量の増加が認められた。
MDV3100 の Cmax 及び AUC72h は雄より雌で高い傾向であり,
投与量とともに雌雄で増加したが,
増加率は用量比を下回った(表 2.6.6.3.2.2- 1)。蓄積係数は雄で 1.12 以下,雌で 1.49 以下であった。
以上の結果から,ラットを用いた 4 週間反復投与毒性試験の最高投与量は 100 mg/kg/day が妥当
と考えられた。
表 2.6.6.3.2.2- 1 ラット 2 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ(投与 14
日)
投与量 a
(mg/kg/day)
10
30
100
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
Cmax
tmax
AUC72h
t1/2
蓄積係数 b,c
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)b
11.1
NR
225
7.49
1.12
29.8
NR
695
14.9
1.49
14.0
NR
244
6.98
1.10
30.1
NR
778
12.4
1.35
27.4
NR
873
6.22
1.07
58.8
NR
1620
11.5
1.31
a
MDV3100 は
b
有効数字 3 桁で表示
c
投与 1 日に対する投与 14 日の定常状態における血漿中濃度の比
溶液として投与した。
NR Not Reported
18
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.3.2.3
ラット 4 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-5
ラットに MDV3100 を 4 週間反復経口投与し,その毒性及び TK パラメータを評価した。更に 4
週間の休薬による回復性,並びに休薬後に遅延して惹起される影響も調べた(表 2.6.7.7.2,
PRO3100NC17)
。
1 群雌雄各 10~15 例の Crl:CD(SD)ラットに
に溶解した MDV3100 の 0,10,30 及び
100 mg/kg/day を 1 日 1 回 4 週間反復経口投与した。投与容量は全投与群で 2.2 mL/kg とした。一
般状態観察,体重・摂餌量測定,眼科学的検査,血液学・血液生化学的検査,尿検査,剖検,器
官重量測定及び病理組織学的検査を実施した。TK 評価のために,雌雄各 3~9 例のラットに
MDV3100 を同様に投与し,投与 1 日の投与後 6 及び 24 時間,投与 14 日の投与後 6 時間,投与
28 日の投与前,投与後 6,12,24,36,48 及び 72 時間に採血し,MDV3100 の血漿中濃度を測定
した。
投与 18 日に 10 mg/kg/day 投与群の雌 1 例,投与 19 日に TK 採血群の 10 mg/kg/day 投与群の雌 1
例が死亡し,投与 22 日に TK 採血群の対照群の雌 1 例が状態悪化のため切迫屠殺された。これら
の死亡例,切迫屠殺例は投与過誤又は誤嚥によると考えられ,MDV3100 投与に起因するものでは
ないと考えられた。
一般状態観察,体重,摂餌量,尿検査,眼科学的検査に影響は認められなかった。
投与期間終了時の血液学的検査で,100 mg/kg/day 投与群雌雄において赤血球数,ヘモグロビン
量あるいはヘマトクリット値の低値が認められた。また血液生化学的検査で,30 mg/kg/day 以上
の投与群の雄で,総タンパク量,アルブミン量の高値,30 mg/kg/day 以上の投与群の雌雄でコレ
ステロール量の高値,100 mg/kg/day 投与群の雌でグロブリン量の高値が認められた。
剖検では MDV3100 投与に起因すると考えられる肉眼的所見は認められなかった。
器官重量測定の結果,すべての MDV3100 投与群の雄において精巣上体,精嚢及び前立腺の絶
対及び相対重量の減少が認められた。これらはラット 2 週試験でも認められた変化であり,
MDV3100 の薬理活性に起因するものであり,毒性ではないと考えられた。30 mg/kg/day 以上の投
与群の雌雄で肝臓,100 mg/kg/day 投与群の雌雄で副腎の絶対あるいは相対重量の増加,雌で腎臓
の絶対及び相対重量の増加が認められた。
病理組織学的検査では,雌の 30 mg/kg/day 投与群,雌雄の 100 mg/kg/day 投与群において軽微な
いし軽度のびまん性肝細胞肥大が認められた。腎臓では軽微な慢性腎症が,溶媒対照群では雄 2
例雌 1 例,100 mg/kg/day 投与群では雄 8 例雌 2 例に認められた。
休薬期間終了後に認められた主な変化は,精巣上体の絶対重量の減少(10 及び 100 mg/kg/day
投与群)及び相対重量(脳比,100 mg/kg/day 投与群)の減少であった。
MDV3100 の Cmax 及び AUC24h は雄より雌で高い傾向であり,
投与量の増加とともに増加したが,
増加率は用量比を下回った(表 2.6.6.3.2.3- 1)。蓄積係数は 1.57~2.00 であった。
19
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.3- 1 ラット 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ(投与 28
日)
投与量 a
(mg/kg/day)
10
30
100
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
t1/2
tmax
AUC24h
Cmax
蓄積係数 b,c
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)b
4.69
6
56.6
23.0
1.94
9.42
6
135
NR
NR
13.0
6
152
17.4
1.63
24.5
6
303
23.9
2.00
24.2
6
290
16.4
1.57
38.6
6
427
17.5
1.63
a
MDV3100 は
b
有効数字 3 桁で表示
c
蓄積係数は 1/(1-e-kτ)により算出した。k は消失速度定数(0.693/t1/2),τ は投与間隔(24 h)
溶液として投与した。
NR Not Reported
2.6.6.3.2.4
ラット 26 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-6
ラットに MDV3100 を 26 週間反復経口投与し,その毒性及び TK パラメータを評価した。更に
8 週間の休薬による回復性,並びに休薬後に遅延して惹起される影響も調べた。
(表 2.6.7.7.3,
PRO3100NC39)
。
1 群雌雄各 14-18 例の Crl:CD(SD)ラットに,
に溶解した MDV3100 の 0,10,30,100 及
び 200 mg/kg/day を 1 日 1 回 26 週間反復経口投与した。投与容量は全投与群で 2.2 mL/kg とし,
100 mg/kg/day 群までは溶液,200 mg/kg/day 群は懸濁液として投与した。一般状態観察,体重・摂
餌量測定,眼科学的検査,血液学・血液生化学的検査,尿検査,剖検,器官重量測定及び病理組
織学的検査を実施した。TK 評価のために,TK 採血群として雌雄各 4-11 例のラットに同様に
MDV3100 を投与し,投与 1 日,28 日及び 90 日の投与前,投与後 2,4,8,12 及び 24 時間,投
与 180 日の投与前,投与後 4,12,24,36 及び 48 時間に採血し,MDV3100 の血漿中濃度を測定
した。投与 28 日の 200 mg/kg/day 投与群の曝露は 100 mg/kg/day 投与群を下回り,30 mg/kg/day 投
与群とほぼ同等であったため,200 mg/kg/day 投与群の投与は投与 5 週で中止し,休薬期間を 21
週間に延長した。
主試験群において対照群の 3 例,10 mg/kg/day 投与群の 1 例,30 mg/kg/day 投与群の 2 例,
100 mg/kg/day 投与群の 2 例及び 200 mg/kg/day 投与群の 1 例が,
TK 採血群においては 10 mg/kg/day
投与群の 1 例,30 mg/kg/day 投与群の 3 例及び 100 mg/kg/day 投与群の 1 例が死亡又は切迫屠殺さ
れた。これらの動物の死亡あるいは衰弱の死因は投与過誤・誤嚥,血液採取時のエラーなどによ
ると考えられ,MDV3100 投与に起因する変化ではないと考えられた。
一般状態観察では溶媒である
の投与に起因すると考えられる流涎が,対照群を含む各投
与群に認められたが,MDV3100 投与に起因する変化は観察されなかった。
20
2.6.6
毒性試験の概要文
体重に関して,雌では用量に依存して増加し,投与期間を通した体重増加量は,10,30 及び
100 mg/kg 投与群では,対照群と比較し,それぞれ 17%,26%及び 50%であった。雄では逆に減少
し,
30 及び 100 mg/kg 投与群で 16%及び 19%減少した。
摂餌量及び眼科学的検査において MDV3100
投与の影響は認められなかった。
尿検査において,未分類の長方形の結晶が投与 22 日~183 日まで,30 及び 100 mg/kg/day 投与
群の雌雄で認められた。この所見は対照群の数例でも認められたが,30 及び 100 mg/kg/day 投与
群での頻度は高く,MDV3100 投与に起因するものと考えられた。しかし,この変化と関連すると
考えられる病理組織学的変化は腎臓では認めらず,結晶の毒性学的な意義については不明である。
なお,休薬期間中の尿サンプルではこの結晶は認められなかった。
血液学的検査において,軽微な赤血球数,ヘモグロビン及びヘマトクリット値の低値がすべて
の MDV3100 投与群の雌に認められた(表 2.6.6.3.2.4- 1)。これらの血液学的検査値の変化は,抗
アンドロゲン薬であるフルタミドやニルタミドでも認められていることから,MDV3100 の薬理作
用であるアンドロゲン受容体阻害作用に起因するものと考えられた。
血液生化学的検査では,用量に依存したコレステロール量の増加がすべての MDV3100 投与群
の雌雄でみられたほか,総タンパク量,アルブミン及びグロブリン量の高値が 30 及び
100 mg/kg/day 投与群の雌雄で認められた。また,30 mg/kg 以上の投与群の雄では ALP 活性の高
値が認められた(表 2.6.6.3.2.4- 2)
。これらの変化は,200 mg/kg/day 投与群では投与 5 週において
軽微であるか全く認められなかった。雌ではタンパク質関連のパラメータの増加に関連すると考
えられるカルシウム濃度の高値が認められた。加えて,脱水に関連すると考えられる Cl 濃度の減
少が 30 及び 100 mg/kg/day の雌で認められた。
剖検では,投与 5 週で屠殺した 200 mg/kg/day 投与群において肉眼的異常は見られなかった。26
週間の投与期間終了後には,10 mg/kg/day 以上の投与群で精嚢の小型化,30 mg/kg/day 以上の投与
群で前立腺の小型化が認められた。また 10 mg/kg/day 以上の投与群の雌で下垂体の大型化,
100 mg/kg/day 投与群で子宮の大型化が認められた。器官重量測定ではすべての MDV3100 投与群
で肝臓,下垂体及び副腎重量の増加,前立腺,精巣上体及び精嚢重量の減少が認められた。投与
5 週で剖検した 200 mg/kg/day 投与群では甲状腺/上皮小体重量が増加していたが,26 週間の投与
を全うし,200 mg/kg 投与群より高曝露を示した 100 mg/kg 投与群では認められていない変化で
あったことから,MDV3100 投与とは関連のない変化であると考えられた。
病理組織学的検査の結果(表 2.6.6.3.2.4- 3),肝臓,生殖器(前立腺,精嚢,乳腺及び子宮)
,内
分泌器官(下垂体,甲状腺及び副腎)及び腎臓で MDV3100 投与に起因すると考えられる変化が
認められた。
8 週間の休薬期間終了後の剖検では,前立腺及び精嚢への影響は完全に回復していた。
200 mg/kg/day 投与群の 21 週間休薬時においても,前立腺及び精嚢にみられた病理組織学的変化
は頻度及び程度が軽減しており,部分的な回復傾向が示唆された。病理組織学的検査では雌の下
垂体前葉のびまん性過形成,乳腺の小葉過形成及び腺/腺腔拡張は,休薬期間終了後も投与終了
後と同頻度及び頻度で認められた。その他の病理組織学的変化は休薬期間中に回復していた。
21
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.4- 1 ラット 26 週間反復投与毒性試験における主要な血液学的変化(投与 183 日)
投与量
(mg/kg/day)
0
10
30
100
200b
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
赤血球数
(106/µL)
8.73 ± 0.39
8.29 ± 0.34
8.55 ± 0.43
7.65 ± 0.50a
8.42 ± 0.31
7.58 ± 0.45a
8.39 ± 0.50
7.34 ± 0.45a
8.02 ± 0.25
7.27 ± 0.36
ヘモグロビン量 ヘマトクリット値
(g/dL)
(%)
14.6 ± 0.78
48.4 ± 2.88
15.3 ± 0.66
49.3 ± 2.37
14.6 ± 0.71
48.2 ± 2.31
14.3 ± 1.03a
46.0 ± 2.61a
14.1 ± 0.58
46.5 ± 2.07
13.8 ± 0.55a
44.6 ± 1.53a
14.2 ± 0.65
46.8 ± 2.54
13.1 ± 0.71a
42.9 ± 2.72a
14.4 ± 0.59
45.4 ± 1.80
14.2 ± 0.40
43.4 ± 1.46
平均値±標準偏差,数値は有効数字 3 桁
a
P≤0.01.
b
投与 5 週で投与期間終了,サンプルは投与 36 日で採取,統計解析なし
表 2.6.6.3.2.4- 2 ラット 26 週間反復投与毒性試験における主な血液生化学的変化(投与 183 日)
投与量
(mg/kg/day)
性
雄
0
雌
雄
10
雌
雄
30
雌
雄
100
雌
200b
雄
雌
ALB
(g/dL)
3.19
±0.15
3.80
±0.32
3.18
±0.15
4.04
±0.30
3.37
±0.17a
4.12
±0.36a
3.40
±0.16a
4.02
±0.24
3.28
±0.148
3.62
±0.17
ALP
(U/L)
75.5
±23.3
49.9
±19.7
75.0
±26.4
39.9
±11.1
91.0
±19.9
40.2
±10.5
136
±30.6a
46.1
±10.0
137
±25.5
78.5
±24.1
GLB
(g/dL)
3.68
±0.31
3.75
±0.32
3.80
±0.29
4.01
±0.26
3.93
±0.30
4.53
±0.23a
3.94
±0.22a
4.49
±0.40a
3.24
±0.18
3.42
±0.20
A/G 比
0.87
±0.06
1.02
±0.10
0.84
±0.07
1.01
±0.08
0.86
±0.06
0.92
±0.09a
0.88
±0.04
0.91
±0.12a
1.03
±0.06
1.06
±0.05
Chol
TP
Cl
Ca
(mg/dL) (g/dL) (mEq/L) (mg/dL)
73.0
6.87
102
10.7
±17.6
±0.43
±2.1
±0.37
92.6
7.55
102
11.1
± 25.0
±0.56
±2.1
±0.46
101
6.98
102
11.0
±14.4a
±0.38
±1.4
±0.43
128
8.04
101
11.7
±27.3a
±0.49a
±2.7
±0.41a
115
7.30
103
11.0
±22.7a
±0.41a
±1.6
±0.32
174
8.65
98.8
11.9
±34.7a
±0.49a
±2.7a
±0.31a
138
7.34
103
11.0
±29.9a
±0.32a
±1.7
±0.33
201
8.51
98.5
11.8
±52.3a
±0.39a
±2.9a
±0.25a
71.7
6.52
102
10.9
±11.5
±0.26
±1.4
±0.27
114
7.04
101
11.3
±18.9
±0.34
±1.8
±0.40
平均値±標準偏差,数値は有効数字 3 桁
a
P≤0.05 あるいは P≤0.01.
b
投与 5 週で投与期間終了,サンプルは投与 36 日で採取,統計解析なし
ALB:アルブミン,ALP:アルカリフォスファターゼ,GLB:グロブリン,A/G:ALB/GLB,Chol:コレステロー
ル,TP:総タンパク量
22
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.4- 3 ラット 26 週間反復投与毒性試験における病理組織学的検査結果
器官
肝臓
腎臓
副腎
甲状腺
下垂体
乳腺
前立腺
精嚢
子宮
性
投与量(mg/kg/day)
例数
+
小葉中心性肝細胞肥大
+
慢性進行性腎症
++
+
皮質,肥大/過形成
++
+
濾胞細胞,肥大/過形成
++
+
肥大/過形成
++
+
前葉瀰漫性過形成
++
萎縮
+++
++++
+
腺/腺腔,拡張
++
+
小葉過形成
++
+
萎縮
++
+
分泌物減少
++
+++
++++
+
萎縮
++
+
分泌物減少
++
+++
+
腺/腺腔,拡張
++
0
13
0
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
NA
NA
10
11
0
3
0
1
0
0
0
7
0
0
3
5
3
0
0
0
0
0
0
0
4
0
0
0
1
1
3
4
NA
NA
雄
30
10
2
3
1
0
0
0
0
9
1
0
1
6
3
0
0
0
0
2
0
0
4
5
1
1
4
0
3
6
NA
NA
100
10
1
6
1
0
0
0
0
2
6
0
0
5
3
0
0
0
0
3
1
0
2
6
1
1
5
0
0
10
NA
NA
200
12
8
2
0
6
0
6
2
7
0
0
6
2
1
0
0
0
0
0
0
2
3
1
0
0
0
7
3
0
NA
NA
0
11
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
1
0
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0
0
10
10
2
2
0
1
0
1
0
0
0
1
0
0
0
3
0
0
0
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0
2
雌
30
11
3
4
0
2
0
5
0
0
0
5
0
0
0
2
1
1
1
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
1
2
100
12
0
5
1
6
1
9
0
0
0
7
0
0
0
0
4
2
1
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0
4
200
12
9
0
0
11
0
2
0
0
0
2
0
0
0
0
0
0
0
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
6
0
注:200 mg/kg/day の全例及び対照群の 2 例/性は投与 5 週で投与を終了,+:軽微;++:軽度;+++:中等度;++++;
高度
NA Not Applicable
MDV3100 の Cmax 及び AUC24h は各投与群で雄より雌で高く,溶液として投与した 100 mg/kg/day
までの投与群では,曝露量は雌雄で投与量の増加とともに増加したが,増加率は用量比未満だっ
た
(表 2.6.6.3.2.4- 4)
。
懸濁液として投与された 200 mg/kg/day 投与群における曝露量は 30 mg/kg/day
とほぼ同等であった。蓄積係数は雄で 1.82 以下,雌で 2.93 以下であった。
MDV3100 は,100 mg/kg/day までの 26 週間経口投与で,良好な忍容性を示した。MDV3100 投
与に起因する肉眼的所見,器官重量変化,ホルモン感受性器官における病理組織学的変化は,
MDV3100 の薬理活性に起因する変化と考えられた。雌雄の乳腺,雌の下垂体で認められた変化を
除く変化は休薬期間中に回復した。以上の結果から MDV3100 の雌雄ラットにおける 26 週間反復
投与の MTD は 100 mg/kg/day と考えられた。
23
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.2.4- 4 ラット 26 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ(投与
180 日)
投与量
性別
(mg/kg/day)a
雄
10
雌
雄
30
雌
雄
100
雌
雄
200d
雌
Cmax
tmax
AUC24h
t1/2
蓄積係数 b,c
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)
7.05
4
111
19.0
1.33
17.4
4
340
33.5
2.93
18.6
4
304
11.8
1.52
30.4
4
625
32.1
1.64
27.1
4
384
10.1
1.47
46.7
4
793
16.5
1.48
17.6
8
338
NC
1.82
33.0
2
648
NC
2.06
a
100 mg/kg/day までは溶液,200 mg/kg/day は懸濁液として投与した。
b
有効数字 3 桁で表示
c
蓄積係数=(投与 180 日の AUC24h / 投与 1 日の AUC24h)
d
200 mg/kg/day 投与群は投与 5 週で投与を終了したため,投与 28 日の検査値を表示した。
NC Not Calculated
2.6.6.3.3 イヌ反復投与毒性試験
イヌを用いて 13 週間までの反復投与毒性試験を実施した。MDV3100 は
溶液又は懸濁液
として,胃内カテーテル又はカプセルに充填して投与した。MDV3100 の主要な代謝物 M1 及び
M2 の定量法は,2,4 及び 13 週試験を実施した時点では確立されていなかったため,これらの試
験では M1 及び M2 の全身曝露は評価できていない。そこで,イヌの 39 週間反復投与毒性試験の
投与 8 週時において採血を行い,イヌの定常状態における MDV3100,M1 及び M2 の全身曝露を
評価した。
またその他の試験として,MDV3100 の雄性生殖器への影響及びその回復性を検討するため,雄
。
において 3 日間反復投与試験を実施した(表 2.6.7.17.2,PRO3100NC101)
2.6.6.3.3.1
イヌ 2 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-7(参)
MDV3100 のイヌへの毒性を明らかにし,4 週間反復投与毒性試験(GLP)の投与量を選択する
ために,2 週間反復投与毒性試験を実施した(表 2.6.7.6,PRO3100NC14)。
1 群雌雄各 1 例のビーグル犬(約 11~14 カ月齢)に MDV3100 を,第 1 相試験として 14 日間,
第 2 相試験として 7 日間,反復経口投与し,毒性及び TK パラメータを評価した。第 1 相試験で
は,胃内カテーテルにより
に溶解した MDV3100 の,0(溶媒対照群),10,80 及び
202 mg/kg/day を投与した。
投与容量は 10 及び 80 mg/kg/day は 2.5 mL/kg,
202 mg/kg/day は 4.5 mL/kg
とした。第 2 相試験は経口投与時の投与液誤嚥の危険性を低減するための検討として,MDV3100
の 56.25 mg/kg/day を 1 日 1 回,胃内カテーテル,又はゼラチンカプセルに充填して投与した。第
1 相試験の 202 mg/kg/day 投与群及び第 2 相試験の 56.25 mg/kg/day 投与群の投与液は懸濁液であっ
24
2.6.6
毒性試験の概要文
た。一般状態観察,体重・摂餌量測定,血液学・血液生化学的検査,尿検査,剖検を実施した。
第 1 相試験では TK 評価のため,投与 1 及び 7 日の投与前,投与後 2,4,8,12 及び 24 時間,最
終投与日の投与前,投与後 2,4,8,12,24,36,48 及び 72 時間に採血し,MDV3100 の血漿中
濃度を測定した。
第 1 相試験では,投与 8 日に 202 mg/kg/day 投与群の雌 1 例,投与 15 日に 80 mg/kg/day 投与群
の雄 1 例が状態悪化のため切迫屠殺された。これらの動物では,活動性の低下,側臥位,投与拒
否,嘔吐,流涎,ないし便異常が認められた。また,雌は投与に対して拒否姿勢を示し,投与が
困難であった。血液学的検査では 2 例に汎白血球増多症及び 202 mg/kg/day 投与群の雌で低タンパ
ク血症が認められた。雄では肺に肉眼所見(非虚脱肺及びまだら状肺)が認められた。溶媒であ
る
は肺に刺激性を呈することが知られていることから(2.6.6.9,
)
,投与液の誤嚥が
原因であると推察された。生存例では,流涎,嘔吐,便異常あるいは体重減少が溶媒対照群を含
むすべての群で認められた。血液学的検査では 202 mg/kg/day 投与群の雌雄で網状赤血球数の減少
が認められ,尿検査では 202 mg/kg/day 投与群の雄で潜血が認められた。血液生化学的検査及び投
与 18 日での剖検では MDV3100 の投与に関連した変化は認められなかった。
TK 測定の結果,10 及び 80 mg/kg/day 投与群では投与量の増加に伴い,MDV3100 の Cmax 及び
AUClast は増加したが,202 mg/kg/day 投与群における Cmax 及び AUClast は 80 mg/kg/day 投与群未満
であった(表 2.6.6.3.3.1- 1,イヌ 2 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ)
。
各パラメータに明らかな性差は認められず,蓄積係数は 1.98~3.63 であった。
第 2 相試験では,嘔吐は胃内カテーテル法で投与された例よりカプセル充填の方が低頻度で
あった。体重及び摂餌量がすべての動物で減少した。血液学的及び血液生化学的検査,尿検査に
おいて MDV3100 投与に起因する変化は認められなかった。
結論として,瀕死状態を含む状態悪化,体重減少などから,胃内カテーテルでの 80 mg/kg/day
は MTD 以上であり,嘔吐の頻度はカプセル投与で軽減できると考えられた。
表 2.6.6.3.3.1- 1 イヌ 2 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ
投与量
(mg/kg/day)a
10
80
202
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
Cmax
tmax
AUClast
t1/2
蓄積係数 b,f
(µg/mL)f (h) (µg·h/mL)f (h)f
13.9
NR
311
23.7
1.98
16.9
NR
527
36.9
2.75
71.5
NR
1480
NCc
3.63
44.2
NR
1810
38.3
2.84
35.8
NR
1180
30.8
2.40
29.9d
NR
NCe
36.9
2.76g
a
MDV3100 は 10 及び 80 mg/kg 投与群は
溶液,202 mg/kg 投与群は
b
投与 1 日に対する投与 14 日の定常状態における血漿中濃度の比
c
投与 15 日に死亡したため,データ不十分で計算せず。
d
投与 7 日の測定値
e
投与 8 日で死亡したため,データ不十分で計算せず。
f
有効数字 3 桁で表示
g
投与 1 日と 7 日の比較
懸濁液として投与した。
25
2.6.6
毒性試験の概要文
NR Not Reported
NC Not Calculated
2.6.6.3.3.2
イヌ 4 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-8
イヌに MDV3100 を 4 週間反復経口投与し,その毒性及び TK パラメータを評価した。更に 4
週間の休薬による回復性,並びに休薬後に遅延して惹起される影響も調べた(表 2.6.7.7.4,
PRO3100NC18)
。
1 群雌雄各 4~6 例(12 カ月齢以上)のビーグル犬に,
に溶解した MDV3100 の 0(溶媒
対照群)
,10,30 及び 100 mg/kg/day をゼラチンカプセルに充填して 1 日 1 回 4 週間反復経口投与
した。投与液濃度は全投与群で 45 mg/mL とした。溶媒対照群には 100 mg/kg/day 投与群と等量の
を投与した。一般状態観察,体重・摂餌量測定,体温測定,眼科学的検査,心電図検査,
尿検査,血液学・血液生化学的検査,剖検,器官重量及び病理組織学的検査を実施した。TK 評価
のために,投与 1 日及び 14 日は投与前,投与後 2,4,8,12 及び 24 時間,投与 28 日は投与前,
投与後 2,4,8,12,24,36,48 及び 72 時間に採血し,MDV3100 の血漿中濃度を測定した。更
に投与 1,3,7,14 及び 28 日に血液サンプルを採取し,血漿中エストラジオール,プロジェステ
ロン及びテストステロン濃度を測定した。
なお,投与 5 日までに,100 mg/kg/day 投与群雄 2 例の一般状態が悪化し,切迫屠殺されたため,
投与 5 日から 3 日間,100 mg/kg/day の投与を一時中断し,投与 8 日から投与量を 60 mg/kg/day に
減量して投与を再開した(以後,高用量群を 100/60 mg/kg/day 投与群と記載する)
。
投与期間中,7 例(対照群雄 1 例及び 100/60 mg/kg/day 投与群雌雄各 3 例)が切迫屠殺された。
切迫屠殺に先立ち,対照群の 1 例では活動性の低下及び嘔吐,100/60 mg/kg 投与群の雌雄では
活動性低下,運動失調,散瞳,うつぶせ状態,網膜の赤色化,反応性の低下,横臥,異常呼吸音,
嘔吐,流涎,痙攣等がみられた。剖検では対照群の 1 例は肉眼的に胃から結腸の粘膜が赤色を呈
しており,病理組織学的には胃,盲腸及び結腸の粘膜に出血又はうっ血が,気管に急性炎症及び
潰瘍,肺に急性炎症及び出血が認められた。100/60 mg/kg 投与群の雄 2 例雌 1 例は,肉眼的に肺
が非虚脱状態又はまだら状で,病理組織学的に急性肺炎又は水腫が認められたことから,投与液
の誤嚥による死亡と考えられた。その他の 100/60 mg/kg 投与群の雄 1 例雌 2 例では,肉眼的に肺
に誤嚥を示唆する所見はみられず,また病理組織学的にも死因となりうる変化は認められなかっ
たことから,MDV3100 投与との関連も否定できなかった。血液生化学的検査では,脱水及び衰弱
を示唆するパラメータの変動が認められた。
生存例では,流涎が 100/60 mg/kg/day 投与群(雌雄各 3 例)の雄 3 例雌 3 例で,30 mg/kg/day
投与群(雌雄各 4 例)の雌雄 2 例で,溶媒対照群(雄 5 例雌 6 例)の雄 1 例,雌 2 例でみられた。
に起因すると考えられる嘔吐は対照群を含む全投与群で認められた。投与期間終了時の体
重測定では,対照群と比較して 100/60 mg/kg/day 投与群の雄で 11.3%,雌で 15.6%の体重減少がみ
26
2.6.6
毒性試験の概要文
られ,摂餌量も減少していた。30 mg/kg/day 投与群においてもわずかではあるが,雌雄で体重が
減少し,加えて雌では摂餌量も減少していた。
血液生化学的検査では,主に 100/60 mg/kg/day 投与群においてグルコース量,コレステロール
。
量の高値がみられた(表 2.6.6.3.3.2- 1)
雄ではテストステロン濃度はばらつきが大きかったが,30 及び 100/60 mg/kg/day 投与群では低
下傾向にあると思われた。雌雄ともエストラジオール及びプロジェステロン濃度に変化は認めら
れなかった。
体温,眼科学的検査,心電図,血液学的検査及び尿検査では異常は認められなかった。
すべての MDV3100 投与群において投与期間終了時の器官重量測定で,前立腺の絶対及び相対
重量が減少していた。病理組織学的には前立腺の萎縮,精巣上体の精子減少,管内脱落細胞の増
加,上皮細胞の空胞化,精巣の精細管変性などがすべての MDV3100 投与群で認められた。これ
らの変化は MDV3100 の薬理活性に起因するものであり,毒性ではないと考えられた。4 週間の休
薬期間後,10 mg/kg/day 投与群では精巣上体の精子減少と管内脱落細胞の増加は完全に回復して
いた。前立腺の萎縮,精巣の上皮細胞の空胞化,精巣の精細管変性は休薬後も認められた。
MDV3100 の Cmax 及び AUC24h は投与量の増加とともに増加したが,増加率は用量比未満であっ
た(表 2.6.6.3.3.2- 2)
。雌雄で明らかな性差は認められず,蓄積係数は 2.21-4.23 であった。
以上の結果から,MDV3100 のカプセルによる 4 週間投与の NOAEL は 10 mg/kg/day であった。
表 2.6.6.3.3.2- 1 イヌ 4 週間反復投与毒性試験における主要な血液生化学的変化(投与 29 日)
投与量
(mg/kg/day)
0
10
30
100/60b
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
グルコース
(mg/dL)
75±5.2
78±6.3
88±3.0a
83±7.3
93±4.4a
86±4.8
98±8.3a
101±12.3a
コレステロール
(mg/dL)
119±7.3
113±15.9
137±23.9
138±15.7
149±16.7
121±25.5
162±15.7a
152±28.8
平均値 ± 標準偏差 (0,10 及び 30 mg/kg/day 投与群は 1 群雌雄各 4-6 例,100/60 mg/kg/day は雄 4 例雌 3 例)
a
P≤0.05
b
状態悪化のため投与 5 日から 3 日休薬し,投与 8 日に 100 mg/kg/day から 60 mg/kg/day に減量した。
27
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.3.2- 2 イヌ 4 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ(投与 28 日)
投与量
(mg/kg/day)a
10
30
100/60d
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
t1/2
tmax
AUC24h
Cmax
蓄積係数 b, c
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)b
22.2
2~24
424
3.12
42.9
20.2
4~24
355
72.5
3.01
41.9
4~24
794
NR
2.50
41.8
24
735
21.7
2.21
56.0
2~24
1070
NR
3.88
59.6
2~24
1180
50.5
4.23
a
MDV3100 は全群で
b
有効数字 3 桁で表示
c
投与 28 日の AUC24h /投与 1 日の AUC24h
d
状態悪化のため投与 8 日に 100 mg/kg/day から 60 mg/kg/day に減量した。
溶液として投与
NR Not Reported
2.6.6.3.3.3
イヌ 39 週間反復投与毒性試験 投与 8 週 TK 中間成績
添付資料 4.2.3.2-9(参)
イヌ 4 週試験,
13 週試験が実施された時点では M1 と M2 の測定法が確立されていなかったが,
実施中の 39 週間反復投与毒性試験の実施前にそれらの測定方法が確立されたので,本試験の投与
。
初日及び 8 週時における未変化体,
M1 及び M2 の TK 成績を入手した(表 2.6.7.6,9785-TX-0013)
1 群雌雄各 4-7 例のビーグル犬に
に溶解した MDV3100 をゼラチンカプセルに充填し,
0,
5,15 及び 45 mg/kg/day を反復経口投与した。投与 1 日及び 56 日の投与直前,投与後 2,4,8,
12 及び 24 時間に採血し,血漿中の MDV3100,M1 及び M2 濃度を測定した(1 群雌雄各 4~7 例)
。
MDV3100,M1 及び M2 の Cmax と AUC24h は,投与量の増加とともに増加したが,増加率は用量
比未満で,投与 1 日より投与 56 日で高い数値を示した。AUC24h 値により計算した蓄積係数は
MDV3100 で約 2 倍,M1 で約 4 倍及び M2 で約 6 倍であった。AUC24h 値により計算した代謝物比
(MDV3100 と M1 又は M2 の濃度比)は投与 1 日と 56 日,又は投与群間でほぼ変わらず,M1 で
約 40%~60%,M2 で約 6%~7%であった。MDV3100 及び代謝物の血漿中濃度に明確な雌雄差な
認められなかった(表 2.6.6.3.3.3- 1)
。tmax は投与 1 日と 56 日でほぼ変わらず,MDV3100 で 2~4
時間,M1 で 8~16 時間,M2 で 2~24 時間であった。
45 mg/kg/day 投与群の雄 1 例が,投与 13 日の投与前に 3 回痙攣を呈した。痙攣のほか,自発運
動の低下,触診に対する反応の低下,歩行異常,横臥位なども認められた。当該動物の投与 13 日
の投与を取りやめ,投与 12 日の投与から 25 時間後(最初の痙攣の 2.5 時間後)
,31.5 時間後(3
度目の痙攣の 0.5 時間後)に採血し,MDV3100,M1 及び M2 の血漿中濃度を測定した。投与 56
日における 45 mg/kg/day 投与群の投与前と比較して,痙攣の 2.5 時間後に採取したサンプルの
MDV3100 の血漿中濃度は 1.6 倍,M1 で 1.05 倍,M2 で 1.5 倍であった。当該動物は投与 13 日か
ら 16 日まで投与を休止し,投与 17 日より投与を再開した。本試験の 39 週間の投与は既に完了し
たが,その後いずれの動物にも痙攣は認められなかった。
28
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.3.3- 1 イヌ 39 週間反復投与毒性試験における MDV3100,
M1 及び M2 の TK パラメー
タ(投与 56 日の中間報告)
測定対象
MDV3100
M1
M2
投与量
性
(mg/kg/day)
雄
5
雌
雄
15
雌
雄
45
雌
雄
5
雌
雄
15
雌
雄
45
雌
雄
5
雌
雄
15
雌
雄
45
雌
Cmax
tmax
AUC24h
(µg/mL)c (h) (µg·h/mL)c
10.5
4.0
144
12.6
3.0
167
19.8
4.0
300
17.1
4.0
261
23.1
2.0
358
20.5
2.0
331
4.44
8.0
86.0
3.59
16.0
68.0
7.25
8.0
134
8.09
8.0
147
11.1
8.0
211
10.2
8.0
186
0.39
4.0
7.91
0.49
14.0
10.0
0.94
4.0
18.9
0.77
4.0
16.2
1.20
2.0
24.5
1.00
24.0
20.2
a
b
(代謝物の AUC24h/ MDV3100 の AUC24h)×100
投与 56 日の AUC24 h/ 投与 1 日の AUC24h
c
有効数字 3 桁で表示
代謝物比 a
(%)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
60
41
46
58
62
53
6
6
6
6
7
6
蓄積係数 b ,c
2.14
2.02
3.56
2.07
1.74
2.44
3.47
2.74
5.46
3.20
3.11
4.72
5.24
4.65
9.03
5.30
4.25
7.55
NA Not Applicable
2.6.6.3.3.4
イヌ 13 週間反復投与毒性試験
添付資料 4.2.3.2-10
イヌに MDV3100 を 13 週間反復経口投与し,その毒性及び TK パラメータを評価した。更に 8
週間の休薬による回復性,並びに休薬後に遅延して惹起される影響も調べた(表 2.6.7.7.5,
PRO3100NC38)
。
1 群 5~8 例(8~11 カ月齢)の雄性ビーグル犬に MDV3100 の 0(溶媒対照群),4,20 及び
45 mg/kg/day を 1 日 1 回 13 週間反復経口投与した。カプセルの破壊による投与液の誤嚥を回避す
るために,胃内カテーテルを選択した。試験開始時は投与容量を 1 mL/kg としていたが,投与 3
日まで
に起因すると考えられる嘔吐,流涎,便異常,皮膚の冷感が認められたため,投与
4 日に投与容量を 0.5 mL/kg とした。45 mg/kg/day(90 mg/mL)は懸濁液となった。一般状態観察,
体重・摂餌量測定,眼科学的検査,心電図検査,尿検査,血液学・血液生化学的検査,剖検,器
官重量及び病理組織学的検査が実施された。
TK 測定の結果,20 mg/kg/day 投与群と 45 mg/kg/day 投与群間では全身曝露量がほぼ同じであっ
たため,投与 70 日で 45 mg/kg/day 投与群への投与を中止し,投与 71 日に 5 例を剖検した。
45 mg/kg/day 投与群の残る 3 例はその後 8 週間休薬し,回復性を評価した。
29
2.6.6
毒性試験の概要文
TK 評価のため,投与 1 日及び 42 日は全投与群で投与前,投与後 2,4,8,12 及び 24 時間,投
与 70 日で投与を中止した 45 mg/kg/day 投与群で投与前,投与後 2,4,8,12,24,48,72,120,
168 時間,投与 85 日に対照群,4 及び 20 mg/kg/day で投与前,投与後 2,4,8,12,24 時間に採
血し,MDV3100 の血漿中濃度を測定した。
一般状態観察において,投与 4 日以降,投与容量を減量した後は嘔吐,流涎及び便異常の頻度
は減少した。MDV3100 投与に起因すると考えられる死亡はみられず,体重,摂餌量,心電図,眼
科学的検査,尿検査及び血液学・血液生化学的検査において異常は認められなかった。投与期間
終了後剖検で,4 mg/kg/day 投与群の 1 例において前立腺の小型化が認められ,すべての MDV3100
投与群で前立腺及び精巣上体の絶対及び相対重量の減少が認められた(表 2.6.6.3.3.4- 1)。
病理組織学的検査の結果,MDV3100 投与に起因した変化として,前立腺及び精巣上体の萎縮,
精巣の精子形成減少がすべての MDV3100 投与群で,精巣上体で精子減少/生殖細胞残渣が 20 及
び 45 mg/kg/day で投与群でみられた。病理組織学的検査結果の概要を表 2.6.6.3.3.4- 2 に示した。
休薬期間終了後,前立腺,精巣で認められた変化はすべての投与群で完全に回復していた。精
巣上体の萎縮及び精子減少/生殖細胞残渣は 45 mg/kg/day では部分的に,4,20 mg/kg/day では完
全に回復していた。
4 及び 20 mg/kg/day 投与群では MDV3100 の Cmax 及び AUC24h は投与量の増加とともに増加した。
45 mg/kg/day 投与群では,投与 4 日以降,MDV3100 が懸濁液として投与されたため,投与 42 日
の TK 測定において,
20 mg/kg/day 投与群と比較して Cmax 及び AUC24h の増加がみられなかった
(表
2.6.6.3.3.4- 3)
。蓄積係数は 2.52 以下であった。
以上の結果より,イヌは MDV3100 の 20 mg/kg/day までの 13 週間反復投与に忍容性を示した。
生殖器において MDV3100 の薬理活性に起因すると考えられる重量減少,肉眼的変化及び病理組
織学的変化が認められ,いずれも 8 週間の休薬期間により,部分的,又は完全に回復していた。
表 2.6.6.3.3.4- 1 イヌ 13 週間反復投与毒性試験における精巣上体及び前立腺重量変化
器官
精巣上体
前立腺
重量
投与量(mg/kg/day)
4
20
45a
絶対重量
↓26.4%
↓18.8%
↓36.8%
相対重量(体重比)
↓16.2%
↓17.8%
↓39.3%
相対重量(脳重量比)
↓32.6%
↓23.9%
↓36.9%
絶対重量
↓75.1%
↓50.1%
↓65.7%
相対重量(体重比)
↓69.9%
↓47.5%
↓71.5%
相対重量(脳重量比)
↓76.4%
↓51.8%
↓70.2%
a
10 週間で投与期間終了
↓
溶媒対照群に対する比
30
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.3.3.4- 2 イヌ 13 週間反復投与毒性試験における病理組織学的検査結果
投与量(mg/kg/day)
0
4
20
45a
動物例数
6
4
4
5
器官
所見
前立腺
萎縮
++++
0
4
4
5
萎縮
+
0
0
3
1
++
0
1
1
3
+++
0
0
0
1
+
0
0
0
2
++
0
0
2
2
+++
0
0
0
1
+
0
1
2
0
++
0
0
0
1
+
0
1
0
0
精巣上体
精子減少/生殖細胞残渣,両側性
精子形成減少,両側性
精巣
精子形成減少,一側性
a
10 週間で投与期間終了,
(-)
:異常なし,+:軽微,++:軽度,+++:中等度,++++:高度
表 2.6.6.3.3.4- 3 イヌ 13 週間反復投与毒性試験における MDV3100 の TK パラメータ
投与量
(mg/kg/day)
4
20
45a
サンプル
採取日
投与 42 日
投与 85 日
投与 42 日
投与 85 日
投与 42 日
投与 70 日
Cmax
tmax
AUC24h
t1/2
蓄積係数 b,c
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)
10.1
4
145
NC
2.52
7.73
4
101
NC
1.81
17.3
4
251
NC
1.80
14.9
2
246
NC
1.55
11.8
4
172
NC
1.38
15.1
2
269
26
2.20
MDV3100 は 4 及び 20 mg/kg/day は
溶液,45 mg/kg/day は
a
投与 70 日; n=8.
b
有効数字 3 桁で表示
c
投与 42,70,又は 85 日の AUC24h / 投与 1 日の AUC24h
懸濁液として投与した。
NC Not Calculated
2.6.6.4
遺伝毒性試験
MDV3100 の遺伝毒性を種々の in vitro あるいは in vivo GLP 試験で検証した。
その結果,
MDV3100
に遺伝毒性は認められなかった。
MDV3100 の遺伝毒性試験の概要を以下に示す。
2.6.6.4.1 復帰突然変異試験
添付資料 4.2.3.3.1-1
MDV3100 の遺伝子突然変異誘発能を,復帰突然変異試験で検討した(表 2.6.7.8.1,
PRO3100NC35)
。
31
2.6.6
毒性試験の概要文
菌株はネズミチフス菌 4 株(TA98,TA100,TA1535 及び TA1537)及び大腸菌 1 株(WP2uvrA)
を用い,通常のプレート法により,S9 による外因性の代謝活性化系及び非存在下において,評価
濃度範囲は 5000 μg/plate までで実施した。
その結果,本試験条件において,MDV3100 に遺伝子突然変異誘発能は認められなかった。
2.6.6.4.2 マウスリンフォーマ試験
添付資料 4.2.3.3.1-2
MDV3100 の染色体異常誘発能を,マウスリンパ腫 L5178Y TK+/−細胞株を用いて検討した(表
2.6.7.8.8,PRO3100NC34)
。
試験条件は,S9 による外因性の代謝活性化系及び非存在下で,濃度範囲は 200 µg/mL までで実
施した。陰性(溶媒)対照として DMSO,陽性対照としてメチルメタンスルホン酸及びメチルコ
ラントレンを用い,試験系の妥当性を検証した。
その結果,細胞毒性が最高用量の 200 µg/mL で認められた。しかし遺伝毒性に関しては,代謝
活性化条件では 150 µg/mL まで突然変異誘発率の有意な増加は認められず,非代謝活性化条件で
も染色体異常を誘発しなかった。
以上より,
本試験条件において,
MDV3100 はマウスリンパ腫 L5178Y 細胞の TK 座位において,
染色体異常誘発能を有さないと考えられた。
2.6.6.4.3 マウス小核試験
添付資料 4.2.3.3.2-1
MDV3100 の小核誘発性を,マウスにおいて経口投与後に採取した骨髄細胞を用いて検討した
(表 2.6.7.9.1,9785-TX-0005)
。
1 群雌雄各 5 例の Crlj:CD1(ICR)マウスに ,
に溶解した MDV3100 を 0(溶媒対照群)
,7.5,
15 あるいは 30 mg/kg/day(投与液濃度:0,0.75,1.5 及び 3 mg/mL)を投与容量 10 mL/kg で 1 日
1 回 2 日間経口投与した。陽性対照群には,マイトマイシン C の 1 mg/kg を単回腹腔内投与した。
最終投与 24 後時間に骨髄細胞を採取し,小核を有する多染性の赤血球数を計測した。また,TK
評価のため,MDV3100 を TK 採血群に同様に投与し,投与前,投与後 1,4,8 及び 24 時間に採
血し,MDV3100,M1 及び M2 の血漿中濃度を測定した。
いずれの MDV3100 投与群においても,骨髄の小核を持つ多染性赤血球の頻度には増加がみら
れず,陽性対照群では有意な増加が認められた。したがって,本試験条件下において,MDV3100
は 30 mg/kg/day までマウス骨髄細胞に染色体異常誘発性がないと考えられた。
血漿中薬物濃度に関して,雌雄を平均すると,30 mg/kg/day における MDV3100 の Cmax 及び
AUC24h はそれぞれ,21 μg/mL 及び 385 μg·h/mL であった。M1 及び M2 の AUC24h は,MDV3100
の約 10%程度であった。MDV3100 及び M2 の曝露に明らかな性差は認められなかったが,M1 の
Cmax 及び AUC24h は雄が雌より約 1.5 倍高かった。
32
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.5
がん原性試験
該当資料なし。
2.6.6.6
生殖発生毒性試験
MDV3100 の妊娠母体及び胎児の器官形成期への影響を評価するため,マウスを用いて胚・胎児
発生への影響に関する試験を実施した。
なお,MDV3100 は治療選択肢が限られた進行性前立腺癌患者を対象としており,ICH S9 ガイ
ドライン(抗悪性腫瘍薬の非臨床評価に関するガイドライン)が適用される。同ガイドラインに
基づき,受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験及び出生前及び出生後の発生並びに母動
物の機能に関する試験は実施していない。
2.6.6.6.1 マウス胚・胎児発生に関する試験
予備試験
添付資料 4.2.3.5.2-1(参)
投与量設定試験として 1 群 7~9 例の妊娠 Crlj:CD1(ICR)マウスの器官形成期
(妊娠 6 日~15 日)
に,
に溶解した MDV3100 の 0(溶媒対照群)
,10,30 及び 60 mg/kg/day を反復経口投与し
た(表 2.6.7.11,9785-TX-0006)
。
その結果,母体に対しては 60 mg/kg/day 投与群の 2 例で早産が認められ,胎児に対しては
30 mg/kg/day 以上の投与群で口蓋裂,10 mg/kg/day 以上の投与群で肛門生殖突起間距離の短縮が認
められたため,本試験の投与量として,1,10 及び 30 mg/kg/day を選択した。
2.6.6.6.2 マウス胚・胎児発生に関する試験
添付資料 4.2.3.5.2-2
1 群 18~22 例の妊娠 Crlj:CD1(ICR)マウスの器官形成期(妊娠 6 日~15 日)に,
に溶解し
た MDV3100 の 0(溶媒対照群)
,1,10 及び 30 mg/kg/day を反復経口投与し,母動物の一般状態
観察,体重・摂餌量測定を実施し,胎児の外表,内臓及び骨格を観察した。また,MDV3100,
M1 及び M2 の器官形成期における全身曝露を評価するため,TK 採血群として,同様に妊娠 6 日
から 15 日までマウスに MDV3100 を投与した(表 2.6.7.13,9785-TX-0009)
。
その結果,
母体に対しては 30 mg/kg/day 投与群において妊娠 15 日に 1 例で流産が認められたが,
すべての投与群で,体重,摂餌量,剖検時の肉眼的観察,黄体数,着床数に,MDV3100 投与に起
因する変化は認められなかった。胎児に対しては,10 mg/kg/day 以上の投与群において,着床後
死亡率が高く,また生存胎児数が少ない傾向がみられた。胎児の発育に関しては 30 mg/kg/day 投
与群まで,雌雄とも体重,骨化の程度に異常は認められなかった。外表及び骨格検査では,
33
2.6.6
毒性試験の概要文
10 mg/kg/day 以上の投与群で肛門生殖突起間距離の短縮が認められ,30 mg/kg/day 投与群では口蓋
骨の欠損を伴う口蓋裂が認められた。1 mg/kg/day 投与群では外表異常は認められなかった。
MDV3100 の Cmax 及び AUC24h は投与量に依存して増加し,全投与群で M1 及び M2 より高かっ
た(表 2.6.6.6.2- 1)
。AUC24h から求めた蓄積係数は MDV3100 で 1.29~1.48,M1 で 3.23~12.72 及
び M2 で 2.21~6.17 であった。MDV3100,M1 及び M2 の tmax は 4~32 時間であった。妊娠 15 日
の M1 及び M2 の代謝物比は妊娠 6 日より高い傾向であった。
以上の結果から MDV3100 の母動物に対する NOAEL は 10 mg/kg/day,胚・胎児発生に対する
NOAEL は 10 mg/kg 以上の投与群で催奇形性が認められたことから 1 mg/kg/day と考えられた。
表 2.6.6.6.2- 1
測定対象
マウス胚・胎児発生に関する試験における MDV3100,M1 及び M2 の TK パラ
メータ(妊娠 15 日)
投与量
(mg/kg/day)
1
Cmax
(µg/mL)
0.69
4
11.75
代謝物比 a
(%)
NA
10
6.98
8
126.95
NA
1.29
30
20.01
8
353.67
NA
1.48
1
0.16
32
2.03
17
4.02
10
1.32
4
27.06
21
3.23
30
13.34
8
233.42
66
12.72
MDV3100
M1
M2
tmax
AUC24h
(h) (µg·h/mL)
蓄積係数 b
1.37
1
0.02
32
0.15
1
NC
10
0.40
4
9.11
7
2.21
30
4.86
8
82.55
23
6.17
a
(代謝物の AUC24h/MDV3100 の AUC24h)×100
b
反復投与後の AUC24h/単回投与後の AUC24h
NA Not Applicable
NC Not Calculated
2.6.6.7
局所刺激性試験
該当資料なし。
2.6.6.8
その他の毒性試験
2.6.6.8.1 光毒性試験
添付資料 4.2.3.7.7-1(参)
MDV3100 の光毒性ポテンシャルを,培養マウス線維芽細胞(Balb/c 3T3)を用いて調べた(表
。
2.6.7.17.1,9785-TX-0001)
培養細胞に MDV3100 を添加し(濃度範囲:16.7~60 µg/mL)
,紫外線(UV-A)を照射した。陽
性対照としてはクロルプロマジン塩酸塩,陰性対照には DMSO を用いた。
34
2.6.6
毒性試験の概要文
MPE(mean photo effect)は陽性対照群で 0.467 であったのに対し,MDV3100 は−0.014 であった
ことから,本試験条件下において MDV3100 は培養哺乳類細胞に光毒性を示さなかった。なお,
MDV3100 の光吸収に関する結果は,3.2.S.3.1 項,構造その他特性の解明に記載されている。
2.6.6.8.2 イヌ雄性生殖器への影響の回復性試験
添付資料 4.2.3.7.7-2
MDV3100 の雄生殖器への影響の回復性を評価するため,3 日間反復投与及び 11 週間回復試験
を実施した(表 2.6.7.17.2,PRO3100NC101)
。
12 カ月齢以上の雄ビーグル犬に,
に溶解した MDV3100 の 0(溶媒対照群,3 例)あるい
は 30 mg/kg/day(8 例)を,投与容量 0.7 mL/kg で,1 日 1 回 3 日間反復経口投与した。一般状態
観察,体重測定,精子検査,剖検及び病理組織学的検査(肉眼的観察で異常のあった臓器,前立
腺,精巣及び精巣上体)を実施した。対照群全例及び MDV3100 投与群の 4 例は,最終投与の 1
週間後に剖検した。MDV3100 投与群の残り 4 例は,最終投与の 11 週間後に剖検し,回復性を確
認した。精子検査は試験開始前,試験 9 日,59 日及び 79 日に行い,形態及び運動能を検査した。
試験期間中,死亡及び体重減少は認められなかった。投与開始後 2 週間の一般状態観察におい
て,投与初日に 30 mg/kg/day の 2 例で振戦が認められ,MDV3100 投与に起因する変化と考えられ
た。その他,嘔吐及び便異常が MDV3100 投与群で溶媒対照群より高頻度に認められたが,イヌ
で一般的に認められていること,対照群の例数が投与群より少ないことから,MDV3100 投与との
関連は明らかではないと考えられた。最終投与後 1 週間の検査及び剖検では,MDV3100 の薬理作
用である抗アンドロゲン作用に関連すると考えられる顕著な精液量減少,前立腺重量減少及び前
立腺萎縮が認められた。11 週間の休薬後,これらの変化はすべて回復し,精巣あるいは精巣上体
には変化は認められなかった。
以上より,MDV3100 を 30 mg/kg/day で 3 日間投与することにより認められた雄生殖器への影響
は,11 週間の休薬期間により完全に回復すると考えられた。
2.6.6.8.3 代謝物に関する試験
添付資料 4.2.3.7.5-1,4.2.3.7.5-2,4.2.3.7.5-3
全ての代謝物について DEREK(Windows 第 12 版及び 13 版)で遺伝毒性の有無を検索した。そ
の結果,ラット,イヌ,ヒトの血漿及び排泄物に微量に認められた M6 で Mutagenicity アラート
が示されたが,M1,M2,M5,M7,M9,M10 はいずれも陰性であった(表 2.6.6.8.3- 1)
。
次にヒトの主な代謝物である M1,M2 及び DEREK で Mutagenicity アラートが示された M6 の
遺伝子突然変異誘発能を,復帰突然変異試験で調べた。
試験条件は通常のプレート法により,菌株はネズミチフス菌 4 株(TA98,TA100,TA1535 及び
TA1537)及び大腸菌 1 株(WP2uvrA)を用い,S9 による外因性の代謝活性化系及び非存在下で評
価濃度は範囲は 5000 μg/plate までで実施した。
35
2.6.6
毒性試験の概要文
その結果,本試験条件において,M1,M2 及び M6 は代謝活性化の有無にかかわらず,遺伝子
突然変異誘発能を示さなかった(表 2.6.7.8.5,MDV3100NC020;表 2.6.7.8.6,MDV3100NC021;
表 2.6.7.8.7,MDV3100NC022)
。
表 2.6.6.8.3- 1
代謝物
代謝物の DEREK 及び復帰突然変異試験結果
ヒト
p,u,f
p,u,f
u
p,u
p,u,f
u,f
u,f
M1
M2
M5
M6
M7
M9
M10
分布
ラット
p,u,b,f
p,b,f
p,u,b,f
p,f
ND
ND
ND
イヌ
p,u,b,f
p,f
u,b
p,b
ND
ND
ND
DEREK
−
−
−
Mutagenicity
−
−
−
復帰突然
変異試験
−
−
NA
−
NA
NA
NA
p:血漿中,u:尿中,b:胆汁中,f:糞中
NA
ND
Not Applicable
Not Detected
2.6.6.8.4 不純物に関する試験
2.6.6.8.4.1
不純物に関する品質試験
MDV3100 製剤の製造工程で生じる不純物はすべて DEREK(Windows 第 12 版及び 13 版)を用
いて遺伝毒性を検証し,Mutagenicity アラートが示された不純物については復帰突然変異試験実施
した(表 2.6.6.8.4.1- 1)。また,臨床試験で使用したロットで,ラット 4 週間反復投与毒性試験(表
2.6.7.7.2,PRO3100NC17)に用いたロットよりも高濃度に認められた不純物については,その毒
性を調べるためラット 2 週間反復投与ブリッジング試験(表 2.6.7.18.1,PRO3100NC31)を実施し
た。
表 2.6.6.8.4.1- 1 不純物の DEREK 及び復帰突然変異試験結果
不純物
不純物 1 *
不純物 2 *
不純物 3 *
不純物 4 *
不純物 5 *
不純物 6 *
不純物 7 *
不純物 8 *
不純物 9 *
不純物 10 *
不純物 11 *
−
生成の由来(3.2.S.3.2,不純物)
DEREK
Mutagenicity
−
−
−
−
−
−
−
−
Mutagenicity
−
復帰突然
変異試験
−
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
−
−
陰性
NA Not Applicable
36
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.8.4.1.1 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験
添付資料 4.2.3.7.6-4
臨床試験で使用したロットにおいて不純物が,ラット 4 週間反復投与試験で使用したロットよ
り高濃度に認められた(3.2.S.3.2,不純物)
。そこで 不純物 1* を
不純物 6* を
%,不純物 3* を
%及び
%含有するロット(Lot.09060031)を使用してラット 2 週間反復投与ブリッジング試
験を実施した(表 2.6.7.18.1,PRO3100NC31)
。
1 群雌雄各 10 例の Crl:CD(SD)ラットに,
に溶解した MDV3100 を 0(溶媒対照群)
,10,
30 及び 100 mg/kg/day を 1 日 1 回 2 週間反復経口投与し,一般状態観察,体重・摂餌量,眼科学
的検査,血液学・血液生化学的検査,剖検及び病理組織学的検査を実施した。MDV3100 の投与液
濃度は,0,4.5,13.6 及び 45 mg/mL とし,投与容量はすべての投与群で 2.2 mL/kg とした。また,
TK 評価のため,MDV3100 を 1 群雌雄各 9 例(対照群は雌雄各 3 例)のラットに同様に投与し,
投与 1 日の投与前,投与後 3,6,9,12 及び 24 時間,投与 14 日の投与前,投与後 3,6,9,12,
24,36,48 及び 72 時間に採血し,MDV3100 の血漿中濃度を測定した。
投与 4 日までに対照群の雄 1 例及び 100 mg/kg/day 投与群の雄 1 例が死亡したため,動物が入れ
替えられた。さらに投与 9 日には本試験群の 100 mg/kg/day 投与群の雌 1 例及び TK 採血群の
100 mg/kg/day 群の雌 1 例が死亡した。これらの例では異常呼吸音が認められたため,死因として
投与液の誤嚥が疑われた。加えて,投与 9 日に死亡した TK 採血群 100 mg/kg/day 投与群の雌 1 例
では努力性呼吸と痙攣が認められた。その他,全投与群の全動物に口腔内透明分泌物が,投与群
間で頻度に偏りなく認められ,
投与に起因した変化と考えられた。その他,一般状態の異
常は認められなかった。
体重,摂餌量及び眼科学的検査において,MDV3100 投与の影響は認められなかった。血液学・
血液生化学的検査において,毒性学上重要な所見は認められなかった。血液学的検査では,雄の
10 mg/kg/day 以上の投与群及び雌の 30 mg/kg/day 以上の投与群でヘモグロビン量及びヘマトク
リット値の軽度な低値が認められた(表 2.6.6.8.4.1- 2)
。血液生化学的検査では,雌の 30 mg/kg/day
以上の投与群でコレステロール高値が,雌の 100 mg/kg/day 投与群でトリグリセリドの高値が認め
られた(表 2.6.6.8.4.1- 3)
。
剖検では肉眼的な異常は認められなかった。
器官重量測定では,副腎,心臓,腎臓,肝臓,及び脾臓の絶対重量において統計学的に有意な
増加がみられた。雄では加えて前立腺,精嚢及び精巣上体の重量減少がみられた。これらは
MDV3100 の薬理作用に関連する変化と考えられるが,程度と投与量の相関は明らかではなかった。
病理組織学的検査では,軽微な肝細胞肥大の頻度が,30 mg/kg/day 投与群の雌,100 mg/kg/day
投与群の雌雄で増加した。肝細胞の肥大は肝重量増加と相関しており,組織学的に細胞質領域の
拡張や好酸性化を伴っていた。ただし対照群でも雌雄各 2 例で認められたため,偶発所見の可能
性もある。これらの所見に付随して肝細胞の変性を示唆する組織学的な変化は認められなかった。
この他に MDV3100 投与に関連する組織変化はなかった。
37
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
MDV3100 の全身曝露は投与量の増加とともに増加したが,増加率は用量比未満であった(表
2.6.6.8.4.1- 4)
。蓄積係数は雄で 0.92 以下,雌で 1.44 以下であった。
毒性学的に重篤な変化は,どの投与量でも認められなかった。血液学・血液生化学パラメータ
に軽微な変化,雄では精巣上体,精嚢,前立腺重量の減少,雌雄で肝臓,副腎重量の増加,雌で
は腎臓重量の増加がみられたが,先に実施した 4 週間反復投与毒性試験と同様であった。一方,
本試験では雌雄で脾臓の相対重量の増加が認められたが,血液学及び病理組織学的な変化を伴わ
ないことから毒性学的意義は低いと考えられた。病理組織学的検査でみられた肝細胞肥大は,い
ずれの試験でも雌雄ともに同じ投与量で認められた。
以上の結果より,不純物に起因すると思われる所見は認められなかった。
表 2.6.6.8.4.1- 2 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における主要な血液学的変化
投与量
(mg/kg/day)
0
10
30
100
a
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
赤血球
(106/µL)
7.37 ± 0.31
7.50 ± 0.26
7.08 ± 0.30
7.62 ± 0.29
7.25 ± 0.33
7.26 ± 0.16
7.08 ± 0.34
7.30 ± 0.26
ヘモグロビン
(g/dL)
15.7 ± 0.36
15.8 ± 0.61
15.1 ± 0.60a
15.9 ± 0.67
15.4 ± 0.64
15.0 ± 0.53a
14.8 ± 0.49a
15.1 ± 0.57a
ヘマトクリット
(%)
43.5 ± 1.01
42.1 ± 1.71
41.4 ± 1.52a
42.4 ± 1.89
42.7 ± 1.54
40.2 ± 1.48a
40.8 ± 1.32a
40.5 ± 1.54
対照群と有意差あり(P≤0.05)
値は平均値±標準偏差
表 2.6.6.8.4.1- 3 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における主要な血液生化学的変化
投与量
(mg/kg/day)
0
10
30
100
a
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
コレステロール トリグリセリド
(mg/dL)
(mg/dL)
72 ± 13
54 ± 22
76 ± 10
35 ± 8.1
85 ± 20
40 ± 17
79 ± 13
47 ± 11
86 ± 17
53 ± 14
95 ± 16a
45 ± 16
93 ± 21
51 ± 12
107 ± 15a
54 ± 11a
対照群と有意差あり(P≤0.05)
値は平均値±標準偏差
38
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.8.4.1- 4 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験における MDV3100 の TK パラメータ
(投与 14 日)
投与量 a
(mg/kg/day)
10
30
100
性
雄
雌
雄
雌
雄
雌
t1/2
tmax
AUC24h
Cmax
(µg/mL)b (h) (µg·h/mL)b (h)
3.40
6
44.0
8.97
7.98
3
142
NR
14.7
6
144
7.12
28.8
6
361
NR
16.6
3
226
7.30
32.9
6
349
NR
a
すべての投与群において,MDV3100 は
b
有効数字 3 桁
c
蓄積係数:投与 14 日の AUC24h/投与 1 日の AUC24h
蓄積係数 c
0.91
1.44
0.84
1.19
0.92
0.89
溶液とした。
NR Not Reported
2.6.6.8.4.1.2 不純物の品質に関するまとめ
非臨床毒性試験及びラット 2 週間反復投与ブリッジング試験(表 2.6.7.18.1,PRO3100NC31)で
使用された MDV3100 原薬 or 製剤中の不純物濃度を表 2.6.6.8.4.1.2- 1 に示す。すべての既知の不
純物は,非臨床試験で毒性が評価された。
表 2.6.6.8.4.1.2- 1
MDV3100 の反復投与試験で使われたロット中の不純物濃度
MTD 又は
NOAEL
(mg/kg/day)
不純物
試験種
(報告書番号)
不純物 1*
ラット 2 週
(PRO3100NC31)
ラット 26 週
(PRO3100NC39)
不純物 2*
ラット 2 週
(PRO3100NC31)
ラット 4 週
不純物 4*
(PRO3100NC17)
ラット 4 週
不純物 5*
(PRO3100NC17)
ラット 4 週
不純物 6*
(PRO3100NC17)
ラット 2 週
不純物 7*
(PRO3100NC31)
不純物 3*
HEDb
不純物濃度
評価レベル c
(μg/kg/day)
(%)
原薬ロット
製剤ロット
09060031
NA
EWK-K-32(1)
09060031
09070028
NA
NA
0610034
100a
09060031
NA
%
100
EWK-K-32(1)
NA
%
100
EWK-K-32(1)
NA
%
100
EWK-K-32(1)
NA
%
100a
09060031
NA
100a
100
%
ND
d
NA
NA
(投与 8~14 週
を除く期間)
%
(投与 8~14
週)
%
a
MTD/NOAEL はこれらの報告書に記載されていない。これらの投与量は,薬理作用に起因する生殖器への影
響は毒性ではないという判断に基づいて,評価濃度として選択した。
b
HED は FDA ガイダンスにより,換算係数として 6.2(ラット)を用いて算出した
c
ヒト 1 日推奨投与量 160 mg/60kg/day に対する HED の割合
d
再試験による分析結果
HED Human Equivalent Dose
39
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
NA Not Applicable
ND Not Detected
2.6.6.8.4.2
遺伝毒性に懸念のある不純物に関する試験
添付資料 4.2.3.7.6-1,4.2.3.7.6-2,4.2.3.7.6-3
MDV3100 製剤の製造工程で生じる不純物を DEREK(Windows 第 12 版及び 13 版)を用いて検
証し,Mutagenicity アラートが示された 2 種の不純物(
不純物 1,10 * )及び 不純物 10* の
前駆体である 不純物 11*において復帰突然変異試験を実施した( 不純物 11* :表 2.6.7.8.2,
PRO3100NC88;不純物 1*:表 2.6.7.8.3,PRO3100NC123;不純物 10* :表 2.6.7.8.4,PRO3100NC124)
。
● 不純物 11 *:
● 不純物 1 *:
● 不純物 10 *:
不純物 1,10 及び 11 * について,ネズミチフス菌 4 株(TA98,TA100,TA1535
及び TA1537)及び大腸菌 1 株(WP2uvrA)を用い,S9 による外因性の代謝活性化系及び非存在
下で通常の復帰突然変異試験を通常のプレート培養条件で実施した。評価濃度は 不純物10* は
50 μg/plate ,
不純物 1 及び 11 * では 5000 μg/plate までとした。その結果,いずれの化合物も,
遺伝子突然変異誘発性を示さなかった。
2.6.6.9
添付資料 4.2.3.7.7-3
は,
及び
と
と
の
,
,
の
,
,
,
の混合物である。日本
では新規添加物に該当するが,米国国民医薬品集(NF)には
欧州薬局方(Ph. Eur)には
,
として,FDA の非活性成分データベー
スには
として記載されている
であり,
剤として用いられる。MDV3100 は水に難
溶性であるため,種々の投与溶媒が検討され(3.2.P.2,製剤開発の経緯)
,
を用いた場合に
高いバイオアベイラビリティが得られたことから,非臨床及び臨床試験の投与溶媒として使用さ
れることとなった。
毒性試験では
社の製造する
Tox and Safety Overview,
を選択した 。
)を表 2.6.6.9- 1 に示した。
の毒性試験成績
(Regulatory,
は毒性が非常に軽度で,ラッ
トにおける経口投与時の LD50 は 22 g/kg である。ラットの 6 カ月間強制経口投与試験では,
300 mg/kg/day 以上の投与で,
の誤嚥による肺への刺激を示唆する水泡音及びくしゃみが
観察された。その他,流涎及び低体温も認められた。イヌの 13 週間間経口投与試験(カプセル)
では,3000 mg/kg/day 投与群で便の異常(軟便,粘液便),流涎,嘔吐が認められた。
は
40
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.6
毒性試験の概要文
in vitro 遺伝毒性試験(復帰突然変異試験,マウスリンフォーマ試験,UDS 試験)及び in vivo マウ
ス小核試験において,遺伝毒性を示さなかった。
表 2.6.6.9- 1
種
による
投与経路
投与期間
単回
特記すべき所見
LD50 >22 g/kg
由来放射能の 90%が 24 時間で
主に尿中に排出された。24 時間後の各器官
では検出限界未満。
10, 150 mg/kg/day
胚・胎児発生
0, 1000, 2000,
3000 mg/kg/day
14 日間
0, 100, 300, 1000,
3000 mg/kg/day
NOAEL>3000 mg/kg/day
6 カ月間
0, 300, 1000,
3000 mg/kg/day
NOEL:300 mg/kg/day;
NOAEL>3000 mg/kg/day
静注
28 日間
10 mg/kg/day
皮下
パッチテスト
0.02 mL/rat
眼内
単回
局所
14 日間
0, 100, 300, 1000,
3000 mg/kg/day
ラット
経口
(カプセル)
13 週間
ウサギ
投与量
20, 22.4, 25.1, 28.21,
31.6 g/kg
単回(ADME)
経口
(強制)
イヌ
の毒性まとめ
皮下
眼内
また,
価した(
パッチテスト
単回
らは,
)
。
0, 300, 1000,
3000 mg/kg/day
0.5 mL
0.1 mL
NOAEL:母体 2000 mg/kg/day
胎児 3000 mg/kg/day; 催奇形性なし
忍容性良好
忍容性非常に良好
刺激性軽微
高用量群で化膿性肺炎。
生存率,一般状態に影響なし。
NOEL:1000 mg/kg/day;
NOAEL>3000 mg/kg/day
忍容性良好
刺激性軽微
を含む種々の可溶化剤を雌性 A/J マウスに吸入投与し,毒性を評
を 0.02%及び 1%の濃度で生理食塩液に溶解し,28 日間反復投与
したところ,体重には全く影響がなかった。1%投与群では,気管支肺胞洗浄液中の一過性の総タ
ンパク質及び総細胞数の増加と,投与 28 日まで継続するミエロペルオキシダーゼ活性の有意な増
加が認められ,急性あるいは亜急性の炎症が示唆された。投与 5 あるいは 28 日に剖検を行ったと
ころ,肺の軽度なうっ血が 0.02%及び 1%の濃度で認められた。
MDV3100 の非臨床試験において呼吸器系及び消化器系で認められた一般状態異常は,溶媒対照
群でも認められたため,
に起因する可能性が考えられているが,
臨床投与形態では MDV3100
はカプセルに充填され,密閉状態で投与されるため,誤嚥のリスクは低いと考えられる。
2.6.6.10 考察及び結論
新規アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤である MDV3100 の毒性を,マウス,ラット,イ
ヌ及びカニクイザルを用いて評価した。MDV3100 は水に難溶性のため,
を溶媒とした時の
投与可能最大量を毒性試験の最高用量に設定した。非臨床毒性試験で得られた主な所見は以下の
とおりである。
41
2.6.6
毒性試験の概要文
・ マウスは,MDV3100 の 200 mg/kg までの単回投与,30 mg/kg/day までの 4 週間反復投与に
忍容性を示した。
・ ラットは MDV3100 の 100 mg/kg/day までの 26 週間反復投与に忍容性を示した。
・ イヌは MDV3100 の 30 mg/kg/day までの 4 週間反復投与,20 mg/kg/day までの 13 週間反復
投与に忍容性を示した。
・ カニクイザルは単回投与試験で MDV3100 の 100 mg/kg/day,又は 60 mg/kg/day(30 mg/kg
の 1 日 2 回投与)に忍容性を示した。
・ ラット及びイヌでの主要な反復投与毒性試験までに終了した種々の反復試験の結果により,
溶液としての MDV3100 の最大投与容量はラットで
考えられ,MDV3100 の
に対する溶解度は
mL/kg,イヌで
mL/kg と
mg/mL であることから,投与可能な最
大用量はラットで 100 mg/kg/day,イヌでは 20 mg/kg/day であった。すなわち,非臨床毒性
試験は経口投与で達成できる最大曝露において実施された。
MDV3100 投与に起因する死亡,切迫屠殺は,マウスにおいて 400 mg/kg 以上の単回投与,又は
60 mg/kg/day 以上の反復投与で認められた。200 mg/kg/day までの反復投与されたラットにおける
死亡,切迫屠殺は,一般状態並びに肉眼的観察の結果から,採血・経口投与手技の過誤,又は投
与液の誤嚥が原因で生じたと考えられた。イヌでみられた死亡例のうち,肺の非虚脱状態等の肉
眼的所見,病理組織学的に認められた急性肺炎がみられた例は,主に投与液の誤嚥によると考え
られるが,一部の例では MDV3100 投与との関連が否定できなかった。カニクイザルでは死亡例
はなかった。
自発運動の低下,振戦,痙攣等の中枢神経作用が,マウスにおいて 400 mg/kg/day 以上の単回投
与でみられた。中枢神経作用については安全性薬理の項(2.6.2.4.1,中枢神経に及ぼす影響)に示
した。イヌにおいても 100/60 mg/kg/day 投与群で運動失調,活動性低下,横臥位,反応性低下等
が認められている。イヌにおけるこれらの所見は溶媒の誤嚥を示唆する肺の所見を伴った瀕死動
物においてのみで認められたが,MDV3100 投与に起因する可能性も考えられる。痙攣はラット 2
週ブリッジング試験(表 2.6.7.18.1,PRO3100NC31)の 100 mg/kg/day 投与群の雌 1 例で投与 9 日
に,イヌ 4 週間反復投与試験(表 2.6.7.7.4,PRO3100NC18)の 100/60 mg/kg/day 投与群の雌 1 例
で投与 29 日にみられている。また現在実施中のイヌ 39 週間反復投与試験の 45 mg/kg/day 投与群
の雄 1 例においても,投与 13 日に痙攣が認められた(現在報告書作成中,今回の申請資料には含
まれない)
。マウスを用いた安全性薬理試験(表 2.6.3.4,9785-PT-0005)において 200 mg/kg/day
の反復投与,及び 400 mg/kg の単回投与で MDV3100 の痙攣誘発能が示唆されていることから,前
述の毒性試験で認められた痙攣も MDV3100 投与に起因すると考えられた。
MDV3100 をマウス,ラット及びイヌに反復投与後,前立腺,精嚢,精巣及び精巣上体において
器官重量の減少,肉眼的観察における小型化及び病理組織学的検査において萎縮性変化などの
MDV3100 投与の影響が認められた。これらの変化は MDV3100 の薬理作用に基づくもので,ビカ
ルタミド等の非ステロイド系の抗アンドロゲン薬の毒性試験でも認められているが,休薬により
完全,又は部分的に回復している。
42
2.6.6
毒性試験の概要文
生殖器以外の MDV3100 投与に起因する変化として,マウスでは小葉中心性の肝細胞肥大,前
胃粘膜の肥厚/潰瘍/限局性過形成,副腎束状帯細胞質の空胞減少が,ラットではびまん性又は
小葉中心性の肝細胞肥大,副腎の皮質過形成,下垂体の瀰漫性過形成,甲状腺の肥大/過形成,
雄乳腺の萎縮,雌乳腺の腺/腺腔の拡張,腺房小葉状過形成,子宮の拡張が認められた。雌の乳
腺,下垂体で認められた所見を除いて,それら器官でみられた変化は休薬により,完全に回復又
は部分的な回復傾向を示した。肝臓,甲状腺を除く諸器官は性ホルモン感受性器官であり,これ
らの期間に認められた所見は MDV3100 の薬理作用に起因すると考えられた。MDV3100 は in vitro
で酵素誘導能を示していることから(2.7.2.2.1.4,CYP,UGT 及び P-gp に対する誘導作用)
,肝細
胞の肥大はげっ歯類の適応性変化と考えられる(Maronpot, 2010)
。ラットの肝細胞肥大はしばし
ば甲状腺の肥大を伴うことが知られている(McClain, 1989, Malinverno, 2005)。
また,ラット 4 週試験及び 26 週試験では軽微~軽度の慢性進行性腎症が認められている。4 週
試験では雄のみで発生頻度が増加したが,26 週間反復投与試験では雌雄で増加した。4 週間反復
投与試験では 4 週間の休薬期間後も雄において高頻度にみられたが,26 週間反復投与試験では 8
週間の休薬期間後の雄の頻度は対照群と同じであり,雌では休薬期間後も対照群より高頻度で
あった。この所見は尿素窒素やクレアチニン,血漿中アルブミンなどの血液生化学パラメータの
変動を伴わなかった。げっ歯類の慢性進行性腎症に相当する病態はヒトでは存在せず,げっ歯類
特有と考えられている(Hard, 2004)ことから,毒性学的意義はないと考えられた。尿検査におい
て長方形の結晶がラットの 26 週間反復投与試験の主に 30 及び 100 mg/kg/day 投与群で認められた。
MDV3100 投与に起因するものと考えられるが,毒性学的な意義については不明である。対照群の
数例でも認められたが,多くは MDV3100 投与群にみられた所見であり,休薬期間中の尿サンプ
ルにはみられなかった。イヌの試験では腎臓,尿に異常はみられていない。
血液学的検査において,MDV3100 を投与したラットの赤血球数,ヘモグロビン量及びヘマトク
リット値などのパラメータの低値がみられたが,マウス及びイヌではその傾向は明らかではなく,
マウス,ラット及びイヌの反復投与毒性試験では脾臓,骨髄等の造血組織に病理組織学的な異常
は認められていない。これらの赤血球系のパラメータの変動は,抗アンドロゲン剤による内分泌
療法で認められることから,MDV3100 のアンドロゲンのシグナル伝達の阻害による(Strum, 1997)
と考えられる。ヘモグロビン量及びヘマトクリット値の低値は男性型多毛症の治療で抗アンドロ
ゲン剤の治療を受けた女性で報告があり,男性の性腺機能低下症の特徴の一つである(Parr, 1987;
Bhasin, 2011)
。アンドロゲンの赤血球生成に対する影響についても報告がある(Shahidi, 1973)。
血液生化学的検査で認められたコレステロール量の変化はアンドロゲンのシグナル伝達経路の
阻害によると考えられる。アンドロゲン阻害治療において,コレステロール量とインシュリン抵
。アルカリフォスファターゼ(ALP)活性の高
抗性が増加することが知られている(Saylor, 2009)
値がマウス 4 週試験及びラット 26 週試験において認められているが,ともに最大で対照群の 1.8
倍程度の上昇であり,肝臓,消化管,骨組織などに病理組織学的な変化は認められなかった。総
タンパク量,アルブミン及びグロブリンの高値はラットでみられているが,これらはラット及び
マウスの各試験でみられた肝細胞肥大との関連が疑われる。MDV3100 の非臨床毒性試験ではラッ
43
2.6.6
毒性試験の概要文
ト及びマウスで肝細胞肥大が認められたのみで,肝毒性を示唆する兆候は認められていない。AST,
ALT 及び総ビリルビンなど肝障害を示唆するパラメータにおいて,臨床上問題になるような変化
は,非臨床試験で使用したいずれの動物でも認められていない。これらの変化を表 2.6.6.10- 2 に
示した。
MDV3100 を
溶液としてマウス,ラット及びイヌに投与した時の Cmax 及び AUC24h は投与
量の増加とともに増加したが,全般的にその増加率は用量比未満であった。MDV3100 を懸濁液と
して投与した場合,全身曝露は著しく低下した。マウスに MDV3100 を
1600 mg/kg/day を単回投与した時の全身曝露は
400 mg/kg/day とほぼ同等であった。
また,
ラットに
を反復投与した時の Cmax 及び AUC24h は
懸濁液として
溶液として投与した 200 mg/kg/day,又は
懸濁液として MDV3100 の 200 mg/kg/day
溶液として投与した 30 mg/kg/day と同等であった。
また雄性イヌに 45 mg/kg/day を反復投与した時の Cmax 及び AUC24h は
溶液として投与した
20 mg/kg/day 投与群と同等であった。イヌを用いた薬物動態試験においても,MDV3100 を懸濁液
として投与した時のバイオアベイラビリティが悪化することが確認されている(2.6.4.3.2.5 製剤処
方検討と in vivo 吸収試験,PRO3100NC11,PRO3100NC53)。更にイヌにおいて MDV3100 の経口
投与によるバイオアベイラビリティは
の溶液において最も高く,その他の溶媒や界面活性
剤との併用によっても改善することはできないことが確認されている。
マウス,ラット及びイヌの反復投与試験,マウス及びサルの単回投与試験において,MDV3100
の全身曝露に明らかな性差は認められなかったが,ラットの 1 週間反復投与における Cmax 及び
AUC24h は雄より雌で高い傾向であった。反復投与による MDV3100 の平均蓄積係数はラットで約
1~3,イヌで約 1~4 であり,蓄積係数の程度は投与量に依存しなかった。
ラット及びイヌとヒトの曝露量を比較し,表 2.6.6.10- 3 に示した。非臨床毒性試験において,
MDV3100 は主にその薬理活性に起因すると考えられる変化を惹起したが,その他に毒性と判断さ
れる所見はなかった。MDV3100 のラット 26 週間反復投与毒性試験の 100 mg/kg/day 投与群におけ
る AUC24h は,
ヒト 1 日臨床推奨投与量である 160 mg 投与時の定常状態の AUC24h と比較して,1.19
~2.46 倍,またイヌ 13 週間反復投与毒性試験の 20 mg/kg/day 投与群では 0.76 倍であった。
マウスについては,単回・反復投与毒性試験の TK パラメータ評価において,未変化体に加え
てヒトの主要な代謝物である M1 及び M2 を測定した。ラット及びイヌの主要な試験において M1
及び M2 の曝露は測定されていないため,ラットの 1 週間反復投与 TK 試験(表 2.6.7.6,
9785-TX-0011)を実施し,また,実施中のイヌ 39 週試験から投与 1 日及び 56 日に採取した血液
サンプルで M1 及び M2 曝露を評価し,TK 中間報告書(表 2.6.7.6,9785-TX-0013)を発行した。
ヒトにおける MDV3100 の 160 mg/day 投与時の Cmax 及び AUC24h と比較すると,M1(表 2.7.2-6,
代謝物 M1 の薬物動態パラメータ)についてはマウスで 19%~29%,ラットでは 31%~62%,イ
ヌでは 69%~91%の曝露が得られたが(表 2.6.6.1- 2),M2(表 2.7.2-7,代謝物 M2 の薬物動態パ
ラメータ)についてはいずれの動物種においても 16%未満であった(表 2.6.6.1- 3)。M1 及び M2
の DEREK ソフトウェアによる定量的構造相関解析では,遺伝毒性の懸念は示されず,また復帰
突然変異試験の結果も陰性であった。M1 及び M2 を被験物質として投与した一般毒性試験,生殖
44
2.6.6
毒性試験の概要文
発生毒性試験は実施していない。M1 及び M2 は構造的に MDV3100 と類似していることから,毒
性学的にも類似したプロファイルであると考えられる。以上から,すべての動物種において,ヒ
トの定常状態相当の M2 の曝露は得られていないが,進行性前立腺がんの患者のリスク評価にお
いてインパクトは少ないと考えられる。
MDV3100 は in vivo 及び in vitro の遺伝毒性試験において遺伝子突然変異誘発性,染色体異常誘
発性を示さなかった。すべての不純物は DEREK で遺伝毒性の懸念を評価し,Mutagenicity アラー
トを示した不純物は in vitro における遺伝毒性評価においておける変異原性を示さなかった。
MDV3100 のマウスでの胚・胎児発生に関する試験では母体においては流産が,胎児への影響と
しては着床後死亡率が増加,生存胎児数の減少に加え,外表及び骨格検査で肛門生殖突起間距離
の短縮及び口蓋骨の欠損を伴う口蓋裂が認められ,MDV3100 が催奇形性を有することが確認され
た。これらの外表異常はアンドロゲン受容体シグナル伝達の阻害に起因するものと考えられ,同
様の変化が他の抗アンドロゲン剤によりげっ歯類に誘導されることが知られている(Iswaran,
1997;Takano, 1966)
。
MDV3100 の雄性生殖器への影響を検索する試験として,MDV3100 の 30 mg/kg/day を雄性イヌ
に 3 日間反復経口投与した試験を実施したところ,前立腺の重量減少及び萎縮,精液の減少等の
所見は 11 週間の休薬により完全に回復することが確認された。
MDV3100 は培養マウス線維芽細胞(Balb/c 3T3)において光毒性を惹起しなかった。
結論として,マウス,ラット及びイヌの非臨床の反復投与毒性試験では,ヒトと同等,又は若
干高い MDV3100 曝露によって,生殖器官に投与の影響が認められ,それらは部分的,又は完全
に回復性が確認された。マウス 4 週間反復投与試験,ラット 4 週及び 26 週間反復投与試験,イヌ
4 週及び 13 週間反復投与試験において認められた,主な MDV3100 投与の影響は,前立腺の萎縮,
精巣上体の重量減少であった。この他に,マウスでは精嚢の重量減少,ラットでは下垂体の肥大
/過形成,精嚢の萎縮,イヌでは精巣の精子形成減少,精細管の変性が認められた。ラットの乳
腺では雄で萎縮,雌で小葉状過形成がみられ,雌雄で異なる変化が認められた。生殖器への変化
は MDV3100 の薬理活性に起因するものであり,雌の下垂体,乳腺の変化を除き,8 週間の休薬期
間で,部分的,又は完全に回復していた。これらの影響は MDV3100 のアンドロゲン受容体シグ
ナル伝達経路の阻害作用によるものと考えられた。
その他の器官・組織,動物種において臨床病理学的,病理組織学的に,重篤な変化は認められ
なかった。
以上の結果により,MDV3100 の非臨床毒性試験の結果,MDV3100 の薬理活性に起因すると考
えられる変化を除いて,重篤な毒性は認められなかったことから,治療選択肢が限られた進行性
前立腺癌患者に,推奨投与量 160 mg/day で使用しても安全性の懸念は少ないと考えられた。
45
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.10- 1
マウス,ラット及びイヌにおける血液学的変化
試験種
赤血球数
報告書番号
ヘモグロビン ヘマトクリット 網状赤血球数
血小板数
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
9785-TX0007
−
−
−
↓
−
↓
−
↓
↑
↑
9785-TX0008
−
−
−
−
−
−
−
−
↑
↑
PRO3100NC15
−
−
↓
↓
↓
↓
−
−
−
−
ラット 2 週
PRO3100NC31
↓
↓
↓
↓
↓
↓
−
−
−
↑
ラット 4 週
PRO3100NC17
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↑
↑
↑
ラット 26 週
PRO3100NC39
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
−
−
PRO3100NC14
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
PRO3100NC18
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
PRO3100NC38
NS
NA
−
NA
a
マウス 1 週
マウス 4 週
a
ラット 2 週
イヌ 2 週
a
イヌ 4 週
イヌ 13 週
b
↓
NS
NA
↓
NS
NA
↓
NS
NA
↑
−:特記事項なし,マウス 1 週試験の 300 mg/kg/day,イヌは瀕死動物を含まない,↑ 増加;↓ 減少
a
予備試験,非 GLP 試験
b
雄のみ
NS Not Significant
NA Not Applicable
表 2.6.6.10- 2
試験種
マウス,ラット及びイヌにおける血液生化学的変化
報告書番号
ALB
ALP
ALT
Chol
GLB
Glu
TP
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
雄
雌
9785-TX0007
−
−
↑
−
−
−
↓
↓
−
−
−
−
−
−
9785-TX0008
−
−
↑
−
↑
−
↓
−
−
−
−
−
−
−
PRO3100NC15
−
↓
−
−
−
−
↑
↑
−
−
↑
↓
↑
↑
ラット 2 週
PRO3100NC31
↑
↓
−
−
−
−
↑
↑
−
−
−
−
−
−
ラット 4 週
PRO3100NC17
↑
−
−
−
−
−
↑
↑
−
−
−
−
↑
↑
ラット 26 週
PRO3100NC39
↑
↑
↑
−
−
−
↑
↑
↑
↑
−
−
↑
↑
PRO3100NC14
−
−
−
−
−
−
−
−
↓
↑
−
−
−
−
PRO3100NC18
−
−
−
−
−
−
↑
↑ NS
−
−
↑
↑
−
−
NS
NA
−
NA
−
NA
−
NA
a
マウス 1 週
マウス 4 週
a
ラット 2 週
イヌ 2 週
a
イヌ 4 週
イヌ 13 週
b
PRO3100NC38
−
NA
−
NA
−
NA
↑
−:特記事項なし,マウス 1 週試験の 300 mg/kg/day,イヌは瀕死動物を含まない,↑ 増加;↓ 減少
a
予備試験,非 GLP 試験
b
雄のみ
NS Not Significant
NA Not Applicable
46
2.6.6
毒性試験の概要文
表 2.6.6.10- 3
MDV3100 の非臨床実験動物とヒトにおける投与量と曝露量
種
ヒト
性
男性
b
イヌ e
雄
雌
雄
100
100
20
投与量 (mg/kg/day)
2.67
対ヒト臨床用量比
NA
37.5
37.5
7.5
HED (mg/kg/day)a
NA
16.2
16.2
10.8
対 HED 比
NA
6.1
6.1
4
27.1
46.7
14.9
1.63
2.81
0.9
384
793
246
1.19
2.46
0.76
定常状態 Cmax(µg/mL)
16.6
対ヒト Cmax 比
NA
c
c
定常状態 AUC24h(µg·h/mL)
322
対ヒト AUC24h 比
NA
a
b
c
d
e
NA
ラット d
HED は FDA ガイダンスにより,換算係数として 0.162(ラット)及び 0.541(イヌ)を用いた。
臨床推奨用量 160 mg/day,体重 60 kg で計算した。
反復 49 日間投与時の Cmax 及び AUC24h (表 2.7.2-5; 9785-CL-0007)
ラット 26 週試験の投与 180 日における TK のパラメータ平均値
イヌ 13 週試験の投与 85 日における TK のパラメータ平均値
Not Applicable
47
2.6.6
毒性試験の概要文
2.6.6.11 参考文献一覧
Bhasin S and Basaria S. Diagnosis and treatment of hypogonadism in men. Best. Pract. Res. Clin Endocrinol.
Metab 2011; 25(2):251-270.
Hard GC and Khan KN. A contemporary overview of chronic progressive nephropathy in the laboratory rat, and
its significance for human risk assessment. Toxicol. Pathol. 2004; 32(2):171-180.
Iswaran TJ, Imai M, Betton GR, Siddall RA. An overview of animal toxicology studies with bicalutamide (ICI
176,334). J Toxicol Sci. 1997; 22(2):75-88.
Malinverno G, Colombo I, and Visca M. Toxicological profile of hydrofluoropolyethers. Regul. Toxicol.
Pharmacol 2005; 41(3):228-239.
Maronpot RR, Yoshizawa K, Nyska A et al. Hepatic enzyme induction: histopathology. Toxicol. Pathol. 2010;
38(5):776-795.
McClain RM. The significance of hepatic microsomal enzyme induction and altered thyroid function in rats:
implications for thyroid gland neoplasia. Toxicol. Pathol. 1989; 17(2):294-306.
Parr JH, Seed M, Godsland I et al. The effects of reverse sequential anti-androgen therapy (cyproterone acetate
and ethinyl estradiol) on hematological parameters. J Endocrinol. Invest 1987; 10(3):237-239.
Saylor PJ. Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer. J. Urol. 2009;
181(5):1998-2006.
Shahidi NT. Androgens and erythropoiesis. N Engl J Med. 1973; 289(2):72-80.
Strum SB, Mcdermed JE, Sholz MC et al. Anaemia associated with androgen deprivation in patients with
prostate cancer receiving combined hormone blockade. Bri. J. Urol. 1997; 79(6):933-941
Takano K, Yamamura H, Suzuki M et al. Teratogenic effect of chlormadinone Acetate in Mice and Rabbits. Proc
Soc Exp Biol Med 1966; 121:455-457
2.6.6.12 図表
図表は各項の本文中の適切な場所に記載した。
48
2.6.7
毒性試験概要表
MDV3100
目次
2.6.7
毒性試験概要表.............................................................................................................2
2.6.7.1
毒性試験:一覧表.......................................................................................................2
2.6.7.2
トキシコキネティクス(TK)
:TK 試験の一覧表 ......................................................4
2.6.7.3
TK 試験成績の一覧.....................................................................................................5
2.6.7.4
毒性試験:被験物質(バッチ)一覧 .........................................................................8
2.6.7.5
単回投与毒性試験.......................................................................................................9
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験 ............................................................12
2.6.7.7
反復投与毒性試験:重要な試験...............................................................................22
2.6.7.8
in vitro 遺伝毒性試験 ................................................................................................50
2.6.7.9
in vivo 遺伝毒性試験.................................................................................................74
2.6.7.10
がん原性試験............................................................................................................76
2.6.7.11
生殖発生毒性試験 重要な試験以外の試験 マウス胚・胎児発生に関する試験
(予備試験)............................................................................................................77
2.6.7.12
生殖発生毒性試験:受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 ....................80
2.6.7.13
生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験 ..........................................81
2.6.7.14
生殖発生毒性試験:出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験......86
2.6.7.15
新生児を用いた試験.................................................................................................87
2.6.7.16
局所刺激性試験 ........................................................................................................88
2.6.7.17
その他の毒性試験.....................................................................................................89
2.6.7.18
不純物.......................................................................................................................94
アステラス製薬
1
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7
2.6.7.1
毒性試験概要表
毒性試験:一覧表
被験物質:MDV3100
試験の種類
単回投与毒性試験
反復投与毒性試験
遺伝毒性試験
投与方法
投与期間
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
動物種
(試験系)
CD-1 マウス
カニクイザル
CD-1 マウス
CD-1 マウス
SD ラット
SD ラット
SD ラット
SD ラット
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
MDV3100
ビーグル犬
強制経口
単回
単回
1 週間
4 週間
1 週間
2 週間
4 週間
26 週間
Phase 1:2 週間
Phase 2:1 週間
4 週間
8 週間 b
13 週間
NA
NA
2 日間
被験物質
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
MDV3100
ビーグル犬
ビーグル犬
ビーグル犬(雄)
細菌
哺乳類細胞 a
CD-1 マウス
強制経口
強制経口
強制経口
in vitro
in vitro
強制経口
投与量(mg/kg/day)h
(評価濃度)
50, 100, 200, 400, 800, 1600
30, 60, 100
0, 30, 100, 300
0, 10, 30, 60
10, 30, 100, 200
0, 10, 30, 100
0, 10, 30, 100
0, 10, 30, 100, 200c
Phase 1: 0, 10, 80, 202
Phase 2: 56.25
0, 10, 30, 100/60d
0, 5, 15, 45
0, 4, 20, 45e
156-5000 μg/plate
1.00–200 µg/mL
0, 7.5, 15, 30
GLP
適用
否
否
否
適
否
否
適f
適g
否
f
適
適
適g
適
適
適
実施施設
報告書番号
添付資料番号
9785-TX-0002
9785-TX-0003
9785-TX-0007
9785-TX-0008
9785-TX-0011
PRO3100NC15
PRO3100NC17
PRO3100NC39
4.2.3.1-1(参)
4.2.3.1-2(参)
4.2.3.2-1(参)
4.2.3.2-2
4.2.3.2-3(参)
4.2.3.2-4(参)
4.2.3.2-5
4.2.3.2-6
PRO3100NC14
4.2.3.2-7(参)
PRO3100NC18
9785-TX-0013
PRO3100NC38
PRO3100NC35
PRO3100NC34
9785-TX-0005
4.2.3.2-8
4.2.3.2-9(参)
4.2.3.2-10
4.2.3.3.1-1
4.2.3.3.1-2
4.2.3.3.2-1
次頁へ続く
2
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.1
毒性試験:一覧表(続き)
試験の種類
生殖毒性試験
その他の試験
被験物質
MDV3100
MDV3100
M1
M2
M6
不純物 10 *
不純物 11 *
不純物 1 *
MDV3100i
MDV3100
MDV3100
動物種
(試験系)
CD-1 マウス
CD-1 マウス
細菌
細菌
細菌
細菌
細菌
細菌
SD ラット
哺乳類細胞 j
ビーグル犬(雄)
投与方法
投与期間
強制経口
強制経口
in vitro
in vitro
in vitro
in vitro
in vitro
in vitro
強制経口
in vitro
強制経口
10 日間
10 日間
NA
NA
NA
NA
NA
NA
15 日間
NA
3 日間
投与量(mg/kg/day)h
(評価濃度)
0, 10, 30, 60
0, 1, 10, 30
50–5000 μg/plate
50–5000 μg/plate
50–5000 μg/plate
0.05–50 μg/plate
5.0–5000 μg/plate
1.58–5000 μg/plate
0, 10, 30, 100
16.7–60 μg/mL
0, 30
a
マウスリンフォーマ L5178Y 細胞
b
イヌ 39 週間反復投与毒性試験の MDV3100,M1 及び M2 の TK 中間報告
c
200 mg/kg/day 投与群は投与 5 週で投与を中止し,21 週間休薬した。
d
状態悪化の為,高用量群の投与量を試験期間中に 100 mg/kg から 60 mg/kg に減量した。
e
45 mg/kg/day 投与群は 10 週間投与
f
TK 測定は非 GLP
g
代謝物プロファイリングは非 GLP
h
投与量の下線は NOAEL を示す。一部の試験では求められていない。
i
不純物 1,3,6*を含有する MDV3100 のロットを使用し,その毒性を評価した。
j
Balb/c 3T3 細胞
GLP
適用
否
適
適
適
適
適
適
適
適f
否
適
実施施設
報告書番号
添付資料番号
9785-TX-0006
9785-TX-0009
MDV3100NC020
MDV3100NC021
MDV3100NC022
PRO3100NC124
PRO3100NC88
PRO3100NC123
PRO3100NC31
9785-TX-0001
PRO3100NC101
4.2.3.5.2-1(参)
4.2.3.5.2-2
4.2.3.7.5-1
4.2.3.7.5-2
4.2.3.7.5-3
4.2.3.7.6-1
4.2.3.7.6-2
4.2.3.7.6-3
4.2.3.7.6-4
4.2.3.7.7-1(参)
4.2.3.7.7-2
3
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.2
トキシコキネティクス(TK):TK 試験の一覧表
被験物質:MDV3100
試験の種類
投与期間
動物種
投与方法
1 日間
CD-1 マウス
強制経口
1 日間
カニクイザル
強制経口
2 日間
1 週間
4 週間
10 日間
2 週間
1 週間
2 週間 a
4 週間
26 週間
4 週間
8 週間 f
13 週間
CD-1 マウス
CD-1 マウス
CD-1 マウス
CD-1 マウス
SD ラット
SD ラット
SD ラット
SD ラット
SD ラット
ビーグル犬
ビーグル犬
ビーグル犬
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
強制経口
単回投与
反復投与
a
投与量(mg/kg/day)
投与液量(mL/kg)
50, 100
200
400
800, 1600
30, 60
100
0, 7.5, 15, 30
0, 30, 100, 300
0, 10, 30, 60
0, 1, 10, 30
0, 10, 30, 100
10, 30, 100, 200
0,10, 30, 100
0, 10, 30, 100
0, 10, 30, 100, 200
0, 10, 30, 100/60d
0, 5, 15, 45
0, 4, 20, 45h
2.2
4.4
10
20
1
2.2
10
10
10
10
2.5
2.2
2.2
2.2
2.2
NRe
0.12 -1.0
1.0/0.5g
GLP
適用
報告書番号
適
9785-TX-0002
否
9785-TX-0003
適
否
適
適
否
否
適b
適b
適c
適b
適
適c
9785-TX-0005
9785-TX-0007
9785-TX-0008
9785-TX-0009
PRO3100NC15
9785-TX-0011
PRO3100NC31
PRO3100NC17
PRO3100NC39
PRO3100NC18
9785-TX-0013
PRO3100NC38
不純物評価の試験 (PRO3100NC31).
b
TK 測定は非 GLP で実施
c
代謝物プロファイリングは非 GLP で実施
d
100 mg/kg/day は状態悪化のため,投与 5 日で 60 mg/kg/day に減量
e
MDV3100 の
表記した)
。
f
イヌ 39 週試験の投与 56 日に採血したサンプルの TK 中間報
g
投与液量は投与 4 日に 1.0 mL/kg から 0.5 mL/kg に減量
h
45 mg/kg/day 投与群は 10 週間投与
mg/mL の
(
)溶液を各投与群にカプセルで投与した(以降の表では,
は
として
4
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.3
TK 試験成績の一覧
被験物質:MDV3100
動物種
投与量
(mg/kg/day)
1
10
30
マウス
50
60
100
200
400
800
1600
測定タイミング
妊娠 6 日
妊娠 15 日
初回
最終
妊娠 6 日
妊娠 15 日
最終
最終
初回
最終
妊娠 6 日
妊娠 15 日
単回
初回
最終
単回
最終
単回
単回
単回
単回
Cmax (μg/mL)
雄
NA
NA
4.8
7.5
NA
NA
21.3
19.4
13.7
19.3
NA
NA
34.6
26.1
22.4
42.3
39.3
56.5
71.0
95.2
73.6
雌
0.5
0.7
5.0
8.3
5.5
7.0
20.3
24.4
15.4
22.4
12.2
20.0
40.8
26.5
32.7
54.6
44.9
66.0
114
92.1
56.1
AUC24h (μg·h/mL)
雄
NA
NA
87
134
NA
NA
393
330
259
292
NA
NA
620
492
371
743
583
1050
1630
NC
1130
雌
9
12
84
125
98
127
376
388
279
356
238
354
698
448
512
885
651
1120
2240
NC
1150
試験種
報告書番号
胚・胎児発生に関する試験
9785-TX-0009
4 週間反復投与毒性試験
9785-TX-0008
胚・胎児発生に関する試験
9785-TX-0009
in vivo 小核試験
1 週間反復投与毒性試験
9785-TX-0005
9785-TX-0007
4 週間反復投与毒性試験
9785-TX-0008
胚・胎児発生に関する試験
9785-TX-0009
単回投与 TK 試験
9785-TX-0002
4 週間反復投与毒性試験
9785-TX-0008
単回投与 TK 試験
1 週間反復投与毒性試験
9785-TX-0002
9785-TX-0007
単回投与 TK 試験
9785-TX-0002
次頁へ続く
5
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.3
TK 試験成績の一覧(続き)
動物種
投与量
(mg/kg/day)
10
30
ラット
100
200
投与タイミング
最終
最終
初回
最終
初回
最終
初回
最終
最終
最終
初回
最終
初回
最終
初回
最終
最終
最終
初回
最終
初回
最終
初回
最終
初回
最終 a
初回
最終
Cmax (μg/mL)
雄
11.1
4.69
4.80
3.40
5.45
7.05
4.68
4.69
14.0
13.0
16.0
14.7
12.3
18.6
13.0
12.0
27.4
24.2
19.3
16.6
19.5
27.1
30.4
20.8
11.9
17.6
11.9
11.4
雌
29.8
9.42
7.10
7.98
6.36
17.4
4.85
7.52
30.1
24.5
19.8
28.8
23.2
30.4
20.3
23.3
58.8
38.6
25.0
32.9
26.8
46.7
33.0
24.3
17.9
33.0
15.6
22.3
AUC24h (μg·h/mL)
雄
雌
225
695
56.6
135
48.3
98.8
44.0
142
83.8
116
111
340
67.1
75.8
73.0
112.3
244
778
152
303
171
303
144
361
200
382
304
625
189
321
195
400
873
1620
290
427
245
394
226
349
260
536
384
793
506
562
250
406
185
315
338
648
175
278
202
356
試験種
報告書番号
2 週間反復投与毒性試験
4 週間反復投与毒性試験
2 週間反復投与
ブリッジング試験
PRO3100NC15
PRO3100NC17
26 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC39
1 週間反復投与 TK 試験
9785-TX-0011
2 週間反復投与毒性試験
4 週間反復投与毒性試験
2 週間反復投与
ブリッジング試験
PRO3100NC15
PRO3100NC17
26 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC39
1 週間反復投与 TK 試験
9785-TX-0011
2 週間反復投与毒性試験
4 週間反復投与毒性試験
2 週間反復投与
ブリッジング試験
PRO3100NC15
PRO3100NC17
26 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC39
1 週間反復投与 TK 試験
9785-TX-0011
26 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC39
1 週間反復投与 TK 試験
9785-TX-0011
PRO3100NC31
PRO3100NC31
PRO3100NC31
次頁へ続く
6
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.3
TK 試験成績の一覧(続き)
動物種
投与量
(mg/kg/day)
4
5
10
15
ビーグル犬
20
30
45
カニクイザル
100/60b
30
60c
100
投与タイミング
初回
最終
初回
投与 8 週
最終
初回
投与 8 週
初回
最終
最終
初回
最終 d
初回
投与 8 週
最終
単回
単回(1 日 2 回)
単回
Cmax (μg/mL)
雄
4.73
7.73
5.69
10.5
22.2
10.5
19.8
12.6
14.9
41.9
8.41
15.1
19.0
23.1
56.0
19.1
22.4
22.7
a
200 mg/kg 投与群は 5 週間で投与を終了し,最終ポイントは投与 28 日
b
100 mg/kg 投与群は状態悪化の為,60 mg/kg に減量
c
4 時間おきに 30 mg/kg を 2 回投与
d
45 mg/kg/day は 10 週間で投与を終了し,最終ポイントは投与 70 日
雌
NA
NA
6.96
12.6
20.2
10.8
17.1
NA
NA
41.8
NA
NA
11.5
20.5
59.6
22.1
24.1
20.1
AUC24h (μg·h/mL)
雄
雌
57.9
NA
101
NA
67.7
82.9
144
167
424
355
133
136
300
261
178
NA
246
NA
794
735
137
NA
269
NA
252
155
358
331
1070
1180
353
413
409
441
393
397
試験種
報告書番号
13 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC38
39 週間反復投与毒性試験
投与 8 週 TK 中間報告
4 週間反復投与毒性試験
39 週間反復投与毒性試験
投与 8 週 TK 中間報告
PRO3100NC18
13 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC38
4 週間反復投与毒性試験
39 週間反復投与毒性試験
投与 8 週 TK 中間報告
PRO3100NC18
投与 8 週 TK 中間報告
9785-TX-0013
4 週間反復投与毒性試験
PRO3100NC18
単回投与 TK 試験
9785-TX-0003
9785-TX-0013
9785-TX-0013
PRO3100NC38
7
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.4
毒性試験:被験物質(バッチ)一覧
被験物質:MDV3100
Lot No.
規格
定量(%)
a
1*
≤
EWK-K32(1)
194-186-024c
09060031
NR
d
*
*
b
b
ND
ND
NR
NR
b
*
*
≤
≤
*
≤
ND
NR
e
ND
不純物(%)
*
<
NR
NR
f
ND
09070028
ND
ND
ND
ND
ND
09090046-093-A
ND
ND
ND
ND
BLQ
GLP-09090046-093
ND
ND
ND
ND
BLQ
GLP-09090046-093-B
ND
ND
ND
ND
ND
a Anhydrous and solvent free basis
c COA provides HPLC purity (%) of test article only.
e Based upon RRT
.
g Data obtained by the test method in place at initial release
BLQ: below the limit of quantitation; NA: not applicable; ND: not detected; NR: not reported
NR
)g
(<
NR
b
d
f
報告書番号
NA
PRO3100NC39
PRO3100NC14
PRO3100NC17
PRO3100NC18
PRO3100NC15
PRO3100NC14
PRO3100NC34
PRO3100NC35
PRO3100NC31
PRO3100NC39
PRO3100NC39
PRO3100NC101
PRO3100NC38
9785-TX-0002
9785-TX-0007
9785-TX-0003
9785-TX-0001
9785-TX-0005
9785-TX-0006
9785-TX-0008
9785-TX-0009
9785-TX-0013
試験種
NA
ラット 26 週間反復投与毒性試験
イヌ 1 週間反復投与毒性試験(Phase 2)
ラット 4 週間反復投与毒性試験
イヌ 4 週間反復投与毒性試験
ラット 2 週間反復投与毒性試験
イヌ 2 週間反復投与毒性試験(Phase 1)
in vitro 遺伝毒性試験
in vitro 遺伝毒性試験
ラット 2 週間反復投与毒性試験
ラット 26 週間反復投与毒性試験
ラット 26 週間反復投与毒性試験
イヌ 3 日間反復投与毒性試験
イヌ 13 週間反復投与毒性試験
マウス単回投与 TK 試験
マウス 1 週間反復投与毒性試験
サル単回投与 TK 試験
光毒性試験
in vivo 遺伝毒性試験
マウス胚・胎児発生に関する試験(予備試験)
マウス 4 週間反復投与毒性試験
マウス胚・胎児発生に関する試験
イヌ 39 週間反復投与毒性試験投与 8 週 TK 中間報告
Impurities 2, 3 and 4*are controlled as unspecified related substances at the level of NMT
Based upon RRT
Based upon RRT
.
%
8
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
単回投与毒性試験
2.6.7.5
2.6.7.5.1
単回投与 TK 試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0002, 4.2.3-1(参)
Report Title: A Preliminary Single Oral Dose Toxicokinetics Study of MDV3100 in Male and Female Crlj:CD1(ICR) Mice
Doses Administered (mg/kg): 50, 100, 200, 400, 800 and 1600
Method of Administration (Vehicle/Formulation): Oral gavage/
Number per group/ Gender: 24M/24F
Observed Maximum Non-Lethal dose (mg/kg): 200
Approximate Lethal Dose (mg/kg): ≥ 400a
Species/Strain
Dose Volume
(mL/kg)
Doses
(mg/kg)b
Gender
M
50
F
2.2
M
Mouse/ Crlj:CD1(ICR)
100
F
M
4.4
200
F
Analyte
Cmax
(μg/mL)
MDV3100
M1
M2
MDV3100
M1
M2
MDV3100
M1
M2
MDV3100
M1
M2
MDV3100
M1
M2
MDV3100
M1
M2
34.6
2.41
2.02
40.8
2.29
4.22
42.3
2.54
4.00
54.6
2.91
4.67
56.5
8.30
9.22
66.0
3.78
6.23
Toxicokinetic Parameters (mean)
AUC24h
AUC72h
(μg∙h/mL)
(μg∙h/mL)
620
40.3
39.8
698
40.7
62.0
743
46.6
58.0
885
50.1
80.3
1050
110
129
1120
70.7
114
839
69.0
72.7
919
71.1
108
996
82.3
102
1090
83.6
133
1450
186
228
1410
130
217
Table continued on next page
9
2.6.7
毒性試験概要表
単回投与 TK 試験(続き)
2.6.7.5.1
Study Number, Location:
9785-TX-0002, 4.2.3-1(参), Continued
Toxicokinetic Parameters (mean)
Cmax
AUC24h
AUC72h
(μg/mL)
(μg∙h/mL)
(μg∙h/mL)
MDV3100
71.0
1630
NC
M
M1
37.7
176
NC
M2
28.6
136
NC
10
400
MDV3100
114
2240
NC
F
M1
33.2
162
NC
M2
27.1
125
NC
MDV3100
95.2
NC
NC
M
M1
6.42
NC
NC
M2
3.29
NC
NC
Mouse/ Crlj:CD1(ICR)
800
MDV3100
92.1
NC
NC
F
M1
2.92
NC
NC
M2
2.34
NC
NC
20
MDV3100
73.6
1130
NC
M
M1
31.1
192
NC
M2
16.2
115
NC
1600
MDV3100
56.1
1150
1950
F
M1
14.6
142
336
M2
14.9
144
548
Noteworthy Findings: Decreased body weights were recorded in the 50, 200, 400 and 1600 mg/kg groups. Deaths and clinical signs, such as decreased movement, clonic convulsions, tremors and
abnormal respirations, prone/lateral body position and/or lacrimation were observed with 400 mg/kg and above. No apparent gender differences were noted in the exposure levels or toxicological
findings. Exposure levels to MDV3100 and its metabolites increased with dose size, with the exception of 1600 mg/kg group, but were less than dose-proportional. Exposure levels of MDV3100 in
plasma were the highest among the analytes in each group.
Table continued on next page
Species/Strain
Dose Volume
(mL/kg)
Doses
(mg/kg)b
Gender
Analyte
10
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.5.1
単回投与 TK 試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0003, 4.2.3.1-2(参)
Report Title: A Preliminary Single Oral Dose Toxicokinetics Study of MDV3100 in Cynomolgus Monkeys
Doses Administered (mg/kg): 30, 100, 60
Method of Administration (Vehicle/Formulation): Oral gavage/
Number per group/ Gender: 3M/3F
Observed Maximum Non-Lethal dose (mg/kg): 100
Approximate Lethal Dose (mg/kg): NA
Toxicokinetic Parameters (mean)
Cmax
AUC24h
AUC72h
(μg/mL)
(μg∙h/mL)
(μg∙h/mL)
MDV3100
19.1
353
746
M
M1
1.11
15.7
59.9
M2
3.18
38.0
161
1
30
MDV3100
22.1
413
869
F
M1
2.16
29.9
95.4
M2
3.44
44.1
164
MDV3100
22.7
393
751
M
M1
1.96
26.5
80.5
M2
3.56
45.4
173
2.2
100
Monkey/Cynomolgus
MDV3100
20.1
397
867
M1
2.55
32.7
91.4
F
M2
2.92
36.6
148
MDV3100
22.4
409
887
M
M1
2.31
23.2
98.5
M2
4.31
44.8
215
60c
2×1 mL/kg
(2×30 mg/kg)
MDV3100
24.1
441
921
F
M1
2.68
29.7
99.0
M2
3.89
45.5
180
Noteworthy Findings: Muddy stools and vomitus were observed at all dose levels. No clinically serious adverse effects were noted. Plasma exposure to MDV3100 and its metabolites remained
unchanged across treatments, despite increases in dose size. No apparent differences in TK parameters between males and females. M1 and M2 exposures were approximately 10% and 20% of the
parent respectively.
Species/Strain
Dose Volume
(mL/kg)
Doses
(mg/kg)
Gender
Analyte
a No deaths occurred in the female mouse 1600 mg/kg group.
b Formulated as a solution in all treatments, with the exception of the 1600 mg/kg dose, which was formulated as a suspension.
c 60 mg/kg dose administered as two 30 mg/kg doses, 4 hours apart.
NA: not applicable; NC: not calculated; TK: toxicokinetic
11
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0007, 4.2.3.2-1(参)
Report Title: A preliminary 1-week oral dose toxicity study of MDV3100 in mice
Doses Administered (mg/kg): 0 (vehicle), 30, 100 and 300a
Method of Administration (Vehicle/Formulation):
Oral gavage/
solution
Duration of Dosing: 1 Week
Number per group/ Gender:
NOAEL (mg/kg) NR
5M/5F
Toxicokinetic Parameters (mean)
AUC24h
AUC72h
(μg∙h/mL)
(μg∙h/mL)
MDV3100
330
392
M
M1
40.8
53.0
M2
39.3
49.9
30
MDV3100
388
464
F
M1
41.0
58.2
M2
41.8
53.3
MDV3100
583
NC
Mouse/Crlj:CD1(ICR)
10
Mb
M1
191
NC
M2
147
NC
100
MDV3100
651
708
F
M1
163
191
M2
140
157
M
ND
NC
a
300
F
ND
NC
Noteworthy Findings: Four males and 4 females in the 300 mg/kg group died or were sacrificed on Day 2, and a male in the 100 mg/kg group was sacrificed on Day 3. These animals exhibited
decreased spontaneous movement, prone/lateral position, irregular breathing, and hypothermia. In addition, bradypnea, tremor and clonic convulsion were noted in the 300 mg/kg on Day 2. The
remaining male and female survivors in the 300 mg/kg group were sacrificed on day 3. Decreases in body weight (males), and food consumption (male/female) were observed at 100 mg/kg along with
changes in hematological parameters such as increased platelet count and decreased hemoglobin, hematocrit, and mean corpuscular volume. Total cholesterol was decreased (both sexes) and ALP
activity was increased (males) in the 100 mg/kg group. Increases in AST activity, ALT activity, glucose and BUN were observed (1 female) at 300 mg/kg. Treatment-related postmortem changes in the
liver in both sexes and in the adrenal in females were observed in the 30 mg/kg group. In male and female survivors in the 100 and 300 mg/kg groups, treatment-related postmortem changes were
observed in the liver, adrenal, thymus, spleen, stomach, ileum and seminal vesicle. There were no severe toxic findings in the 30 mg/kg group, and the maximum tolerated dose (MTD) was estimated to
be between 30 and 100 mg/kg/day for a 4-week toxicity study. No apparent sex differences in TK parameters were observed. Plasma exposure tended to be less than dose-proportional for MDV3100
and more than dose-proportional for M1.
Table continued on next page
Species/Strain
Dose Volume (mL/kg)
Dosesa
(mg/kg)
Gender
Analyte
Cmax
(μg/mL)
19.4
2.5
2.3
24.4
2.6
2.6
39.3
14.2
9.8
44.9
11.9
9.6
12
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location.: 9785-TX-0011, 4.2.3.2-3(参)
Report Title: A preliminary 1-week oral dose toxicokinetics study of MDV3100 in male and female rats
Species/Strain: Rat /Crl:CD(SD)
Initial Age: 7 weeks
Date of First Dose:
Vehicle/Formulation:
solution (10, 30, 100 mg/kg),
suspension (200 mg/kg)
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: NR
Dose Volume (mL/kg)
2.2
Number of Animals
6M, 6F per dose group
Toxicokinetics:
Species/Strain
Dose level
(mg/kg/day)
Gender
Analyte
MDV3100
M
M1
M2
Rat/Crl:CD(SD)
10
MDV3100
F
M1
M2
Duration of Dosing: 1 or 7 days
Duration of Postdose: NA
Method of Administration: Oral gavage
GLP Compliance: No
Day
Cmax
(µg/mL)
tmax
(h)
t1/2
(h)
AUC24h
(µg·h/mL)
Dose normalized
Cmax
(µg/mL)/(mg/kg)
Dose normalized
AUC24h
(µg·h/mL)/(mg/kg)
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
4.68
4.69
1.92
1.72
0.23
0.23
4.85
7.52
1.06
0.82
0.04
0.07
8.0
4.0
8.0
4.0
8.0
12.0
4.0
4.0
8.0
4.0
12.0
4.0
6.9
7.7
124
14.0
17.7
9.5
7.4
14.9
9.2
14.0
NC
17.2
67.1
73.0
30.9
33.6
3.75
3.63
75.8
112
13.9
14.0
0.59
1.43
0.47
0.47
0.19
0.17
0.02
0.02
0.49
0.75
0.11
0.08
0.00
0.01
6.71
7.30
3.09
3.36
0.38
0.36
7.58
11.2
1.39
1.40
0.06
0.14
Metabolite
ratio for
Cmax
(%)c
NA
NA
41
37
5
5
NA
NA
22
11
1
1
Metabolite
ratio for
AUC24h
(%)c
NA
NA
46
46
6
5
NA
NA
18
12
1
1
Accumulation
indexd
1.09
1.09
0.97
1.48
1.00
2.43
Table continued on next page
13
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location.: 9785-TX-0011, 4.2.3.2-3(参), Continued
Species/Strain
Dose level
(mg/kg/day)
Gender
Analyte
MDV3100
M
M1
M2
30
MDV3100
F
M1
M2
Rat/Crl:CD(SD)
MDV3100
M
M1
M2
100
MDV3100
F
M1
M2
Day
Cmax
(µg/mL)
tmax
(h)
t1/2
(h)
AUC24h
(µg·h/mL)
Dose normalized
Cmax
(µg/mL)/(mg/kg)
Dose normalized
AUC24h
(µg·h/mL)/(mg/kg)
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
1
7
13.0
12.0
4.07
3.27
0.69
0.76
20.3
23.3
1.74
2.70
0.30
0.43
30.4
20.8
8.44
5.49
2.28
1.09
33.0
24.3
8.62
3.52
0.50
0.50
8.0
4.0
8.0
4.0
8.0
12.0
8.0
4.0
4.0
4.0
24.0
4.0
8.0
4.0
8.0
4.0
12.0
4.0
8.0
4.0
8.0
4.0
12.0
12.0
9.1
6.1
NC
9.2
22.0
5.1
21.8
16.2
23.2
16.8
NC
19.3
9.2
5.5
NC
11.4
NC
4.3
7.2
11.5
9.5
12.7
NC
9.8
189
195
74.0
66.5
11.3
12.6
321
400
33.2
48.9
4.68
8.95
506
250
131
97.6
36.0
18.6
562
406
98.5
60.5
6.71
10.4
0.43
0.40
0.14
0.11
0.02
0.03
0.68
0.78
0.06
0.09
0.01
0.01
0.30
0.21
0.08
0.05
0.02
0.01
0.33
0.24
0.09
0.04
0.01
0.01
6.29
6.50
2.47
2.22
0.38
0.42
10.7
13.3
1.11
1.63
0.16
0.30
5.06
2.50
1.31
0.98
0.36
0.19
5.62
4.06
0.99
0.61
0.07
0.10
Metabolite
ratio for
Cmax
(%)c
NA
NA
31
27
5
6
NA
NA
9
12
1
2
NA
NA
28
26
8
5
NA
NA
26
14
2
2
Metabolite
ratio for
AUC24h
(%)c
NA
NA
39
34
6
6
NA
NA
10
12
1
2
NA
NA
26
39
7
7
NA
NA
18
15
1
3
Accumulation
indexd
1.03
0.90
1.11
1.25
1.47
1.91
0.49
0.75
0.52
0.72
0.61
1.55
Table continued on next page
14
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location.: 9785-TX-0011, 4.2.3.2-3(参), Continued
Metabolite
Metabolite
ratio for
ratio for
Accumulation
Species/Strain
Gender
Analyte
Day
Cmax
AUC24h
indexd
c
c
(%)
(%)
1
11.9
8.0
10.0
175
0.06
0.87
NA
NA
MDV3100
1.16
7
11.4
4.0
6.8
202
0.06
1.01
NA
NA
1
3.57
8.0
90.5
68.5
0.02
0.34
30
39
M
M1
1.04
7
3.21
4.0
10.8
71.1
0.02
0.36
28
35
1
0.63
8.0
100
11.0
0.00
0.06
5
6
M2
1.19
7
0.75
12.0
6.8
13.1
0.00
0.07
7
6
Rat/Crl:CD(SD)
200
1
15.6
4.0
20.4
278
0.08
1.39
NA
NA
MDV3100
1.28
7
22.3
4.0
17.4
356
0.11
1.78
NA
NA
1
1.91
8.0
68.4
32.4
0.01
0.16
12
12
M1
1.33
F
7
1.99
4.0
22.7
43.0
0.01
0.22
9
12
1
0.19
12.0
NC
3.56
0.00
0.02
1
1
M2
1.93
7
0.40
4.0
19.5
6.85
0.00
0.03
2
2
Noteworthy Findings: No abnormalities were observed in clinical signs or body weight in any group. MDV3100 produced the highest Cmax and AUC of the analytes in each dosing group. In both males
and females, Cmax and AUC24h of MDV3100 and its metabolites increased with increasing dose to 100 mg/kg/day, but the increases were less than dose proportional. Cmax and AUC of MDV3100 and its
metabolites were lower in the 200-mg/kg/day group than in the 100-mg/kg/day group, most likely due to the use of a suspension formulation in the 200-mg/kg/day group. The accumulation ratio based
on AUC24h on Day 7 versus Day 1 was ≤ 1.48 for MDV3100, ≤ 1.47 for M1, and ≤ 2.43 for M2. Cmax and AUC of MDV3100 tended to be higher in females than in males, but those of M1 and M2
tended to be lower in females than in males. There were no marked differences between tmax or t1/2 of MDV3100 and its metabolites by gender, dose level, or dosing frequency. Other TK parameters
such as metabolite ratios were not affected by dosing frequency or dose level.
Dose level
(mg/kg/day)
Cmax
(µg/mL)
tmax
(h)
t1/2
(h)
AUC24h
(µg·h/mL)
Dose normalized
Cmax
(µg/mL)/(mg/kg)
Dose normalized
AUC24h
(µg·h/mL)/(mg/kg)
15
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC15, 4.2.3.2-4(参)
Report Title: Preliminary 14-Day Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Rats
Doses Administered (mg/kg): 0 (vehicle), 10, 30, 100
Method of Administration (Vehicle/Formulation): Oral gavage/
solution
Number per group/ Gender:
Duration of Dosing: 2 Weeks
NOAEL (mg/kg) NR
6M/6F (main group); 9M/9F (toxicokinetic group)
Toxicokinetic Parameters (mean)
Cmax
AUClast
(μg/mL)
(μg∙h/mL)
M
11.1
225
10
F
29.8
695
M
14.0
244
Rat/Crl:CD(SD)
2.5
30
MDV3100
F
30.1
778
M
27.4
873
100
F
58.8
1620
Noteworthy Findings: Three female deaths were attributed to unintentional aspiration of the test article. MDV3100 was reasonably well-tolerated following 14 consecutive days of oral administration at
doses up to 100 mg/kg/day. Clinical signs related to vehicle and/or MDV3100 consisted of clear oral discharge, audible or irregular respiration, alopecia, and brown or yellow haircoat. There were no effects
on body weight or food consumption. MDV3100-related clinical pathology changes were noted, but not adverse: slightly lower hemoglobin and hematocrit at 100 mg/kg; slightly higher cholesterol at all dose
levels; slight decrease in albumin in females in the 100 mg/kg group. Gross pathology findings included decreased prostate, seminal vesicle, and epididymis weights at all dose levels (correlating with small
prostate or seminal vesicle at 100 mg/kg); decreased testes weight (males) and increased liver, heart, adrenal, and lung weights (females) at 100 mg/kg. Effects on male reproductive weights were consistent
with expected pharmacological activity of MDV3100. Approximately 60% lower plasma exposure was seen in males than in females. Given the findings in this study, the high dose for the definitive 4-week
study was chosen as 100 mg/kg/day.
Table continued on next page
Species/Strain
Dose Volume (mL/kg)
Doses
(mg/kg)
Gender
Analyte
16
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC14 (Phase 1), 4.2.3.2-7(参)
Report Title: Preliminary 14-Day Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Dogs
Doses Administered (mg/kg): 0 (vehicle), 10, 80 and 202
Vehicle/Formulation:
/ Solution (10 and 80 mg/kg), Suspension (202 mg/kg)
Number per group/ Gender: 1M/1F
Duration of Dosing: 2 Weeks
NOAEL (mg/kg) NR
Toxicokinetic Parameters
Cmax
AUClast
(μg/mL)
(μg∙h/mL)
M
13.9
311
10
F
16.9
527
2.5
M
71.5
1480
Dog/Beagle
80
MDV3100
F
44.2
1810
M
35.8
1180
4.5
202
F
29.9e
NCf
Noteworthy Findings: Phase 1: Two dogs (1 female at 202 mg/kg/day; 1 male at 80 mg/kg/day) were euthanized in a moribund condition on days 8 and 15, respectively. Clinical signs included
difficulty during dosing, hypoactivity, lateral recumbency, vomitus, excessive salivation, fecal changes (liquid, mucoid, nonformed, colored). Macroscopic findings in male included mottled uncollapsed
lungs and a firm lobe, dark red pancreas, discolored serosa of glandular stomach (few red foci). Aspiration of dose formulation was considered possible. Clinical pathology changes in moribund animals
(e.g., elevated total leukocyte, neutrophil and monocyte counts, mild hyperglycemia) were consistent with nervous excitement. Mild panhypoproteinemia was additionally observed in the female.
Surviving dogs in all groups exhibited emesis, fecal changes, and excessive salivation; incidence and/or severity was higher with MDV3100 treatment. Slight, progressive decreases in reticulocytes were
noted at 202 mg/kg/day. Control female had ALT and GGT elevations on day 3, and the male at 202 mg/kg/day had occult blood in urine at time of red feces. It was unclear if this observation was
treatment-related or contamination by feces. All animals except the control male lost weight.
Table continued on next page
Species/Strain
Dose Volume (mL/kg)
Doses
(mg/kg)
Gender
Analyte
17
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC14 (Phase 2), 4.2.3.2-7(参)
Report Title: Preliminary 14-Day Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Dogs
Dose Administered (mg/kg): 56.25
Vehicle/Formulation:
suspension,
Number per group/ Gender: 1M/1F
Duration of Dosing: 1 Week
NOAEL (mg/kg) NR
Species/Strain
Dose Volume (mL/kg)
Doses
(mg/kg)
Toxicokinetic Parametersg
Gender
Analyte
Cmax
AUClast
(μg/mL)
(μg∙h/mL)
Dog/Beagle
1.25
56.25
M/F
ND
NC
NC
Noteworthy Findings: Phase 2: All dogs survived to termination (day 8). Vomitus was seen less frequently in dogs receiving capsules relative to gavage. All dogs lost body weight and had a reduction
in food consumption. No notable clinical pathology findings.
18
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0013, 4.2.3.2-9(参)
Report Title: Interim toxicokinetics of MDV3100, M1, and M2 in Dog Plasma at day 56 from “A 39-Week Repeated Oral Dose Toxicity Study of MDV3100 in Beagle Dogs Followed by a 13-Week
Reversibility Study”.
Species/Strain: Dog/Beagle
Duration of Dosing: 56 days
Initial Age: 7 months
Duration of Postdose: NA
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral Gavage
Vehicle/Formulation:
solution
GLP Compliance: Yes
No Observed Adverse-Effect Level: NR
Dose Volume (mL/kg): 0.12, 0.34 or 1mL/kg
Number of Animals: 4M and 4F per dose group + 3M and 3F in recovery groups
Toxicokinetics:
Dose level
Cmaxh
tmaxh
AUC24hh
Metabolite ratio for
Metabolite ratio for
Gender
Analyte
Day
Accumulation indexd
(mg/kg/day)
(µg/mL)
(h)
(µg·h/mL)
Cmax (%)c
AUC24h (%)c
1
5.69
3.0
67.7
NA
NA
MDV3100
2.14
56
10.5
4.0
144
NA
NA
1
1.51
24.0
24.6
26
37
M1
3.47
M
56
4.44
8.0
86.0
43
60
1
0.13
24.0
1.62
2
3
M2
5.24
56
0.39
4.0
7.91
4
6
5
1
6.96
3.0
82.9
NA
NA
MDV3100
2.02
56
12.6
3.0
167
NA
NA
1
1.52
18.0
25.0
22
30
F
M1
2.74
56
3.59
16.0
68.0
29
41
1
0.18
24.0
2.15
3
3
M2
4.65
56
0.49
14.0
10.0
4
6
Table continued on next page
19
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0013, 4.2.3.2-9(参), Continued
Dose level
Cmaxh
Gender
Analyte
Day
(mg/kg/day)
(µg/mL)
MDV3100
M
M1
M2
15
MDV3100
F
M1
M2
MDV3100
M
M1
M2
45
MDV3100
F
M1
M2
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
1
56
10.5
19.8
2.19
7.25
0.28
0.94
10.8
17.1
2.88
8.09
0.30
0.77
19.0
23.1
4.69
11.1
0.62
1.20
11.5
20.5
2.71
10.2
0.31
1.00
tmaxh
(h)
AUC24hh
(µg·h/mL)
Metabolite ratio for
Cmax (%)c
Metabolite ratio for
AUC24h (%)c
4.0
4.0
24.0
8.0
24.0
4.0
4.0
4.0
24.0
8.0
24.0
4.0
4.0
2.0
24.0
8.0
24.0
2.0
4.0
2.0
12.0
8.0
24.0
24.0
133
300
34.4
134
3.18
18.9
136
261
47.0
147
3.45
16.2
252
358
73.0
211
7.06
24.5
155
331
45.8
186
3.30
20.2
NA
NA
24
38
3
5
NA
NA
29
51
3
5
NA
NA
30
52
3
6
NA
NA
24
47
3
5
NA
NA
29
46
2
6
NA
NA
36
58
3
6
NA
NA
35
62
3
7
NA
NA
29
53
2
6
Accumulation indexd
3.56
5.46
9.03
2.07
3.20
5.30
1.74
3.11
4.25
2.44
4.72
7.55
Table continued on next page
20
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.6
反復投与毒性試験:重要な試験以外の試験(続き)
Noteworthy findings: Cmax and AUC24h of MDV3100 and its metabolites generally increased with increasing dose levels, although less than dose-proportionally, and were higher on Day 56 than on Day
1 of dosing. Based on the ratio of AUC24h values on Day 56 to Day 1, accumulation of MDV3100 was approximately 2-fold. Accumulation of M1 and M2 were approximately 4-fold and 6-fold ,
respectively. The metabolite ratios (Cmax and AUC24h ratio of each metabolite relative to MDV3100) of M1 and M2 did not apparently change between Days 1 and 56 or among dose groups. For
AUC24h on Day 56, this ratio ranged from approximately 40% to 60% for M1 and approximately 6% to 7% for M2.
One male animal dosed with 45 mg/kg/day showed convulsions (3 instances, intermittently) before dosing on Day 13. Other signs in this animal included decreased activity, loss of touch response,
abnormal gait, and lateral position. From this animal, a blood sample was obtained 25 hours after dosing on Day 12, 2.5 hours after the first convulsion (another sample was taken 31.5 hours after
dosing, 0.5 hours after the third convulsion). Plasma concentrations of MDV3100 and M2 appeared to be atypically high in this animal on the day of its convulsions. The MDV3100 concentration in
this sample was approximately 26.7 µg/mL, which was 1.6-fold higher than the Day 56 predose mean, and the M2 concentration in this sample was 1.73 µg/mL, which was 1.5-fold higher than the Day
56 predose mean. The M1 concentration (7.82 µg/mL) was within 10% of the Day 56 predose mean. Dosing was ceased from Day 13 to Day 16, but the animal was re-dosed from Day 17 onwards,
without any signs of convulsion to date.
a
No toxicokinetic data at the 300 mg/kg/day dose level; four out of 5 animals of each sex in the 300 mg/kg/day group died or were sacrificed on day 2. The remaining 1 animal of each sex was
prematurely sacrificed on day 3.
b In males in the 100 mg/kg group, 1 male per time point was used at 32 or 56 hours after dosing and 2 males per time point were used at 48 or 72 hours after dosing due to lowered survival rate.
c Metabolite ratio = Cmax or AUC24h ratio of M1 or M2 to MDV3100 × 100, expressed as %.
d AUC24h accumulation ratio = AUC24h after a repeated dose/AUC24h after a single dose
e Sampled on Day 7
f Not calculated because of early termination.
g Phase 2 was performed in order to establish dose levels for a subsequent definitive 28-day study. Toxicokinetics of MDV3100 was determined in Phase 1 of the PRO3100NC14 study.
h Mean Cmax, AUC24h, and mean tmax in 4 animals at 5 mg/kg/day or 7 animals at 15 and 45 mg/kg/day.
ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; BUN: blood urea nitrogen; GGT: gamma-glutamyltransferase; NA: not applicable; NC: not calculated; ND: not done; NOAEL: no
observed adverse effect level; NR: not reported; TK: toxicokinetics.
21
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7 反復投与毒性試験:重要な試験
2.6.7.7.1
反復投与毒性試験:重要な試験
マウス 4 週間反復投与毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2
Study Title: A 4-Week Oral Dose Toxicity Study of MDV3100 in Mice With a Recovery Period of 4 Weeks
Species/Strain: Mice/Crlj:CD1(ICR)
Duration of Dosing: 4 Weeks (28 days)
Duration of Postdose: 4 Weeks (28 days)
Initial Age: 7 Weeks
GLP Compliance: Yes
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral Gavage
Testing Facility:
Vehicle/Formulation:
/Solution
Special Features: In order to determine plasma concentration of MDV3100, a satellite group was provided and blood samples were collected at 4 points on Day 1 of administration and at 9 points in
Week 4 (Day 28) of administration.
No Observed Adverse-Effect Level: 10 mg/kg/day for both sexes
Toxicokinetics
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control) ‡
10
30
60
42/M
42/F
Number of Animals†
7/M
7/F
42/M
42/F
42/M
42/F
10/F
10/F
MDV3100
tmax (h)
Day 1
NC
NC
8.0
8.0
8.0
8.0
8.0
8.0
Week 4
NC
NC
8.0
8.0
4.0
8.0
8.0
8.0
Cmax (μg/mL)
Day 1
NC
NC
4.7842
4.9589
13.6957
15.3952
26.1121
26.4508
Week 4
NC
NC
7.4861
8.3387
19.2709
22.3881
22.3681
32.7302
AUC24h (μg∙h/mL) Day 1
NC
NC
87.2986
84.1641
259.3478
279.3863
491.6175
448.4026
Week 4
NC
NC
134.0087
124.9730
291.7539
356.2044
371.0753
512.1657
AUC72h (μg∙h/mL) Day 1
NC
NC
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Week 4
NC
NC
182.4219
146.6590
356.6951
411.2844
426.2477
587.2293
Table continued on next page
22
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control) ‡
Number of Animals†
7/M
7/F
M1
tmax (h)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
Cmax (μg/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
AUC24h (μg∙h/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
AUC72h (μg∙h/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
M2
tmax (h)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
Cmax (μg/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
AUC24h (μg∙h/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
AUC72h (μg∙h/mL)
Day 1
NC
NC
Week 4
NC
NC
Table continued on next page
10
30
60
42/M
42/F
42/M
42/F
42/M
42/F
24.0
8.0
0.2082
0.6040
3.1608
12.0206
NA
17.9514
8.0
8.0
0.2532
0.6704
4.6420
11.4714
NA
15.5102
24.0
8.0
0.9401
2.1764
13.7833
35.9370
NA
47.4034
24.0
8.0
1.0770
2.5979
18.4109
44.0459
NA
60.8187
24.0
8.0
3.4524
3.1432
41.2134
57.5013
NA
78.0505
24.0
8.0
1.7412
6.4371
28.2923
108.5883
NA
138.7903
24.0
8.0
0.1710
0.4254
2.8966
8.5750
NA
12.2170
8.0
8.0
0.2297
0.4573
4.3998
7.7047
NA
9.7315
24.0
8.0
1.0514
1.8790
14.5867
33.8485
NA
43.3753
24.0
8.0
1.4280
2.0490
21.9473
33.0087
NA
41.6171
24.0
8.0
3.1885
3.3457
38.9624
56.5731
NA
72.4335
24.0
8.0
3.0383
4.2595
39.8443
75.9001
NA
92.9005
23
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Treatment Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Main group
10/M
10/F
Died or Moribund sacrificed
0
0
Clinical observations
(Dead/Moribund sacrificed animals)
[No. of animals]
Decrease, spontaneous movement
NA
NA
Bradypnea
NA
NA
Hypothermia
NA
NA
Prone/lateral position
NA
NA
Clinical observations (Survivors)
[No. of animals]
Decrease, spontaneous movement
[0]
[0]
Deep breathing
[0]
[0]
Body weight
−
−
Food consumption
Day 1
5.1
3.9
Days 1-7
5.1
4.4
Days 7-14
5.1
4.5
Days 14-21
5.0
4.5
Days 21-28
4.8
4.4
Table continued on next page
10
30
60
10/M
0
10/F
0
10/M
0
10/F
0
10/M
2 (Days 5 and 28 of dosing)
10/F
0
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
(1)
(1)
(1)
(1)
NA
NA
NA
NA
[0]
[0]
−
[0]
[0]
−
[0]
[0]
−
[0]
[0]
−
[1]
[1]
−
[1]
[0]
−
4.9
4.8
5.1
5.1
5.0
3.9
4.2
4.4
4.7
4.6
5.0
4.8
5.2
5.3
4.8
3.9
4.7
5.0**§
5.0*§
4.7
5.3
4.7*§↓
5.3
5.4
4.9
3.7
4.2
4.7
4.8
4.7
24
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Treatment Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Main group
10/M
10/F
Died or Moribund sacrificed
0
0
Ophthalmology
−
−
Urinalysis
Sodium (mmol/24h)
0.3
0.2
Hematology
PLT (×104/µL)
159.8
141.0
Blood chemistry
ALT (IU/L)
25
23
ALP (IU/L)
179
266
T-CHO (mg/dL)
144
107
Organ weight
Thymus
(mg)
39
60
(mg/100 g b.w.)
103
208
Liver
(g)
1.99
1.52
(g/100 g b.w.)
5.22
5.29
Kidney
(mg)
585
374
(mg/100 g b.w.)
1534
1307
Prostate
(mg)
61
NA
(mg/100 g b.w.)
159
NA
Epididymis
(mg)
89
NA
(mg/100 g b.w.)
234
NA
Seminal vesicle
(mg)
231
NA
(mg/100 g b.w.)
601
NA
Table continued on next page
10
30
60
10/M
0
10/F
0
10/M
0
10/F
0
10/M
2 (Days 5 and 28 of dosing)
10/F
0
−
−
−
−
−
−
0.4
0.4↑
0.4
0.4↑
0.3
0.4*§↑
167.8
143.8
174.3
163.7*§↑
177.9*§↑
161.4*§↑
26
239
133
24
250
109
27
246*¶↑
138
21
306
120
34**§↑
324**¶↑
97**§↓
23
304
97
48
129
2.04
5.45
541
1445
55
147
80
213
178
476
57
194
1.62
5.52
383
1307
NA
NA
NA
NA
NA
NA
61**§↑
164**§↑
2.38**§↑
6.39**§↑
510*§↓
1368**§↓
53
143
76*§↓
205*§↓
150*¶↓
402*¶↓
54
183
1.97**§↑
6.68**¶↑
402
1366
NA
NA
NA
NA
NA
NA
53**§↑
146**§↑
2.81**§↑
7.68**§↑
495**§↓
1350**§↓
36**§↓
99**§↓
68**§↓
187**§↓
106**¶↓
291**¶↓
59
198
2.15**§↑
7.25**¶↑
403
1362
NA
NA
NA
NA
NA
NA
25
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Treatment Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Main group
10/M
10/F
Died or Moribund sacrificed
0
0
Gross pathology
(Dead/Moribund sacrificed animals)
[No. of animals]
Thymus
Small
NA
NA
Spleen
Small
NA
NA
Stomach
Thickening, wall, forestomach
NA
NA
Focus, dark red, glandular stomach
NA
NA
Gross pathology (Survivors)
[No. of animals examined]
[10]
[10]
[No. of animals]
Stomach
Focus, white, forestomach
[0]
[0]
Prostate
Small
[0]
NA
Seminal vesicles
Small
[0]
NA
Table continued on next page
10
30
60
10/M
0
10/F
0
10/M
0
10/F
0
10/M
2 (Days 5 and 28 of dosing)
10/F
0
NA
NA
NA
NA
[1]
NA
NA
NA
NA
NA
[1]
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
[1]
[1]
NA
NA
[10]
[10]
[10]
[10]
[8]
[10]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[1]
[0]
NA
[0]
NA
[2]
NA
[0]
NA
[0]
NA
[3]
NA
26
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Treatment Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Main group
10/M
10/F
Died or Moribund sacrificed
0
0
Histopathology
(Dead/Moribund sacrificed animals)
[No. of animals]
Thymus
Necrosis, lymphocytic
NA
NA
Spleen
Atrophy, white pulp
NA
NA
Mesenteric lymph node
Necrosis, lymphocytic
NA
NA
Payer’s patch (Ileum)
Necrosis, lymphocytic
NA
NA
Stomach
Erosion, glandular stomach
NA
NA
Ulcer, forestomach
NA
NA
Thickening, mucosa, forestomach
NA
NA
Kidney
Dilatation, tubular
NA
NA
Adrenal
Decrease, cytoplasmic vacuole, zona fasciculata
NA
NA
Testis
Atrophy, seminiferous tubular
NA
NA
Table continued on next page
10
30
60
10/M
0
10/F
0
10/M
0
10/F
0
10/M
2 (Days 5 and 28 of dosing)
10/F
0
NA
NA
NA
NA
+[2]
NA
NA
NA
NA
NA
+[1]
NA
NA
NA
NA
NA
±[1]
NA
NA
NA
NA
NA
±[1]
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
+[1]
+[1]
+[1]
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
+[2]
NA
NA
NA
NA
NA
++[2]
NA
NA
NA
NA
NA
±[1]
NA
27
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Treatment Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Main
10/M
10/F
Histopathology (Survivors)
[No. of animals examined]
[10]
[10]
[No. of animals]
Stomach
Thickening, mucosa, forestomach
[0]
[0]
Ulcer, forestomach
[0]
[0]
Hyperplasia, mucosal, focal, forestomach
[0]
[0]
Liver
Hypertrophy, hepatocytic, centrilobular
[0]
[0]
Adrenal
Decrease, cytoplasmic vacuole, zona fasciculata
[0]
[0]
Table continued on next page
10
30
60
10/M
10/F
10/M
10/F
10/M
10/F
[10]
[10]
[10]
[10]
[8]
[10]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
[0]
±[1]
[0]
[0]
±[2], +[1]
±[1]
++[1]
[0]
[0]
±[7]
±[7]
±[4], +[4]
±[6], +[4]
±[8]
±[3]
±[4], +[6]
±[2], +[8]
++[8]
+[4], ++[6]
28
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.1 反復投与毒性試験:重要な試験 マウス 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0008, 4.2.3.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Recovery Period
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
Number of Animals in Recovery group
5/M
5/F
Clinical observations
−
−
Body weight
−
−
Food consumption
−
−
Ophthalmology
−
−
Urinalysis
−
−
Hematology
−
−
Blood chemistry
−
−
Organ weight
Liver
(g)
2.11
1.61
(g/100 g b.w.)
5.37
5.32
Gross pathology
−
−
Histopathology
[No. of animals examined]
[5]
[5]
[No. of animals]
Liver
Hypertrophy, hepatocytic, centrilobular
[0]
[0]
10
30
60
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
5/M
−
−
−
−
−
−
−
5/F
−
−
−
−
−
−
−
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
2.43*††↑
5.99**††↑
−
1.75
5.80
−
NA
NA
NA
NA
[5]
[5]
NA
NA
NA
NA
±[1]
[0]
M: male; F: female; NC: not calculated; NA: not applicable
−: no noteworthy; ±: minimal; +: mild; ++: moderate; ↑: Increase; ↓: Decrease
*, **: P<0.05, P<0.01 (Statistically significant level)
†: Calculation of toxicokinetic parameters was based on 3 animals/group/time point.
‡: Determination was also conducted on the control group (8 hours after dosing on Day 1 and in Week 4), and the MDV3100, M1 and M2 in plasma were less than the lower limit of quantification.
§: Dunnett test Two-Side
¶: Non-Par Dunnett test Two-Side
††: Student t test Two-Side
29
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.2
反復投与毒性試験:重要な試験
ラット 4 週間反復投与毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC17, 4.2.3.2-5
Report Title: 4-Week Oral Gavage Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Rats with a 4-Week Recovery Period
Species/Strain: Rat/Crl:CD(SD)
Duration of Dosing: 28 days
Initial Age: ~7 weeks
Duration of Postdose: 28 days
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral gavage
Vehicle/Formulation:
solution
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: 100 mg/kg/day
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
10
Dose Volume (mL/kg)
2.2
Number of Animals
M:15
F:15
M:15
F:15
M:10
Toxicokinetics (Day 28):
Number of Animals
M:3
F:3
M:9
F:9
M:9
tmax (h)
NA
NA
6
6
6
Cmax (µg/mL)
NA
NA
4.69
9.42
13.0
Dose-normalized Cmax (µg/mL)/(mg/kg)
NA
NA
0.469
0.942
0.432
AUC24h (µg·h/mL)
NA
NA
56.6
135
152
Dose-Normalized AUC24h (µg·h /mL)/(mg/kg)
NA
NA
5.66
13.5
5.07
t1/2 (h)
NA
NA
23.0
NRb
17.4
c
Accumulation Index
NA
NA
1.94
NRb
1.63
Table continued on next page
GLP Compliance:
30
Yesa
100
F:10
M:15
F:15
F:9
6
24.5
0.816
303
10.1
23.9
2.00
M:9
6
24.2
0.242
290
2.90
16.4
1.57
F:9
6
38.6
0.386
427
4.27
17.5
1.63
30
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.2 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC17, 4.2.3.2-5, Continued
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
Noteworthy Findings (n)
Died or Sacrificed Moribundd
Body Weight, Mean
Food Consumption
Clinical Observations
Clear oral discharge
Ophthalmoscopy
Hematology, Mean
Number of Animals
Hematocrit (%)
Hemoglobin (g/dL)
RBC (106/μL)
Reticulocyte (103/μL)
Platelet (103/μL)
Serum Chemistry, Mean
Number of Animals
Albumin (g/dL)g
Cholesterol (mg/dL)g
Globurin (g/dL)g
Total protein (g/dL)g
Urinalysis
Organ Weights, Absolute (g), Mean
Number of Animals
Adrenal
Kidney
Liver
Epididymides
Prostate
Seminal vesicles
Table continued on next page
10
30
100
M:15
F:15
M:15
F:15
M:10
F:10
M:15
F:15
(0)
−
−
(1)e
−
−
(0)
−
−
(2)e
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
−
−
−
−
−
−
(1)
−
−
−
−
−
−
−
(2)
−
M:10
44.5
15.8
8.05
154
1174
F:10
43.5
15.8
8.14
131
1145
M:10
43.3
15.5
7.86
164
1156
F:10
43.9
16.0
8.24
136
1171
M:10
42.6
15.2
7.95
163
1377
F:10
41.7
15.2
7.90
141
1400*
M:10
41.7
14.9*f
7.51*
168
1383
F:10
39.4*
14.2*
7.33*
164
1487*
M:10
4.1
52
1.6
5.7
−
F:10
5.0
73
1.5
6.5
−
M:10
4.2
68
1.7
5.9
−
F:10
4.8
79
1.5
6.3
−
M:10
4.4*
82*
1.7
6.1*
−
F:10
4.8
110*
1.7
6.5
−
M:10
4.5*
99*
1.7
6.2*
−
F:10
5.0
130*
1.9*
6.9
−
M:10
0.0658
2.72
12.0
1.04
0.984
1.12
F:10
0.0771
1.89
7.90
NA
NA
NA
M:10
0.0781
2.68
12.4
0.923*
0.775*f
0.669*
F:10
0.0803
1.92
8.30
NA
NA
NA
M:10
0.0787
2.79
13.8
0.831*
0.591*
0.591*
F:10
0.0947
1.96
10.2*
NA
NA
NA
M:10
0.0857*
2.80
14.9*
0.831*
0.626*
0.490*
F:10
0.0974*
2.21*
13.4*f
NA
NA
NA
31
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.2 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC17, 4.2.3.2-5, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:10
F:10
Noteworthy Findings (n) continued
Gross Pathology
−
−
Histopathology
Liver, Hepatocellular hypertrophyh
−
−
Kidney, Chronic nephropathy
+ (2)
+ (1)
Postdose Evaluation (recovery animals)
Number of Animals
M: 5
F: 5
Serum Chemistry, 4-Week Recovery Period
−
Organ Weights, Absolute (g), 4-Week Recovery Period
Adrenal
0.0800
Kidney
3.49
Liver
15.1
Epididymides
1.56
Seminal vesicles
1.44
Prostate
1.41
Histopathology
Kidney, Chronic nephropathy
+ (0)
10
30
100
M:10
F:10
M:10
F:10
M:10
F:10
−
−
−
−
−
−
−
ND
−
ND
−
ND
+ (4)
ND
+ (2)
+ (8)
+ (5), ++ (3)
+ (2)
M: 5
F: 4
M: 0
F: 0
M: 5
F: 5
−
−
−
NA
NA
−
−
0.0748
2.16
9.20
NA
NA
NA
0.0629
3.41
15.0
1.42*
1.52
1.36
0.0784
2.02
8.04
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
0.0722
3.26
14.6
1.38*
1.45
1.23
0.0876
2.18
9.00
NA
NA
NA
+ (0)
ND
ND
ND
ND
+ (2), ++ (1)
−
a
The toxicokinetic analysis was performed under non-GLP conditions.
b
c
d
e
f
g
h
Not reportable due to a correlation coefficient (r2) less than 0.7.
Derived from t1/2 and the dosing interval as follows: accumulation index = 1/(1-e-kτ), where k (elimination rate constant) is 0.693/t1/2, and τ is the dosing interval (24 hours).
Not attributed to test article.
One death was observed in the toxicokinetic group.
data rank-transformed
Reversible following 4-week recovery period.
Not seen after 4 weeks of recovery.
(n): number of animals affected; NA: not applicable; ND: not done; NR: not reported; RBC: red blood cell count; SD: Sprague-Dawley; *: statistical significance P≤0.05, ANOVA (and Dunnett’s, if
applicable); −: no noteworthy findings; +: minimal; ++: slight/mild
32
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3
反復投与毒性試験:重要な試験
ラット 26 週間反復投与毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6
Report Title: 26-Week Oral (Intragastric Intubation) Toxicity Study of MDV3100 in Rats Including an 8-Week Recovery Period
Species/Strain: Rat/Sprague-Dawley
Duration of Dosing: 26 weeks
Initial Age: 10 weeks
Duration of Postdose: 8 weeks
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral gavage
Vehicle/Formulation:
solution, ≤100 mg/kg /
suspension, 200 mg/kg
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: NR; (100 mg/kg was maximum tolerated dose for males and females)
Dose Volume (mL/kg)
2.2
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
10
30
Number of Animals
M:18
F:18
M:14
F:14
M:14
F:14
Toxicokinetics:
Number of Animalsc
M:4
F:4
M:9
F:9
M:9
F:9
tmax (h)
Day 1
NA
NA
8
4
4
8
Day 28
NA
NA
4
12
4
4
Day 90
NA
NA
8
4
4
2
Day 180
NA
NA
4
4
4
4
Cmax (µg/mL), mean
Day 1
NA
NA
5.45
6.36
12.3
23.2
Day 28
NA
NA
7.36
14.0
18.4
40.8
Day 90
NA
NA
6.06
13.9
14.2
39.1
Day 180
NA
NA
7.05
17.4
18.6
30.4
AUC24h (µg·h/mL), mean
Day 1
NA
NA
83.8
116
200
382
Day 28
NA
NA
108
280
327
802
Day 90
NA
NA
115
273
262
667
Day 180
NA
NA
111
340
304
625
Table continued on next page
GLP Compliance:
Yesa
200b
100
M:14
F:14
M:18
F:18
M:9
F:9
M:11
F:11
4
4
4
4
4
4
4
4
8
8
4d
ND
8
2
4d
ND
19.5
21.6
24.8
27.1
26.8
52.4
47.1
46.7
11.9
17.6
ND
ND
17.9
33.0
ND
ND
260
327
360
384
536
874
810
793
185
338
ND
ND
315
648
ND
ND
33
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
Noteworthy Findings (n)
Died or Sacrificed Moribund
1
2
Body Weight Gain, Mean (g) / % change, compared to control
Day -1 to 36
103 / NA
46.8 / NA
Day 36 to 180
223 / NA
68.5 / NA
Day -1 to 183
299 / NA
84.7 / NA
Day 183 to 236
59.0 / NA
40.3 / NA
Food Consumption
−
−
Water Consumption
ND
ND
Clinical Observations
−
−
Ophthalmoscopy
−
−
Electrocardiography
ND
ND
Hematology
Erythrocytes (106/μL) mean (n)
Day 22
8.48 (18)
8.03 (18)
Day 36
8.50 (2)
7.97 (2)
Day 92
8.54 (16)
8.12 (16)
Day 183
8.73 (15)
8.29 (14)
Day 239
8.83 (3)
8.51 (3)
Hemoglobin (g/dL) mean (n)
Day 22
16.0 (18)
15.5 (18)
Day 36
15.6 (2)
15.4 (2)
Day 92
14.9 (16)
15.1 (16)
Day 183
14.6 (15)
15.3 (14)
Day 239
14.8 (3)
15.9 (3)
Table continued on next page
10
30
200 b
100
M:14
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
2
0
3
2
1
2
0
1
NA
NA
NA
NA
NA
NA
106 / +3
253 / +14
43.7 / –7
96.3 / +41
323 / +8
80.7 / +37
−
ND
−
−
ND
99.5 / +17
38.5 / –4
−
ND
−
−
ND
251 / –16
84.5 / +43
−
ND
−
−
ND
107 / +26
57.0 / +41
−
ND
−
−
ND
241 / –19
116** / +97
−
ND
−
−
ND
127 / +50
53.5 / +33
−
ND
−
−
ND
ND
ND
−
ND
−
−
ND
−
ND
−
−
ND
8.23 (12)
NA
8.39 (11)
8.55 (13)
8.72 (3)
7.81 (12)
NA
7.58** (12)
7.65** (14)
7.78 (4)
8.28 (12)
NA
8.56 (12)
8.42 (13)
8.59 (4)
7.48** (12)
NA
7.50** (12)
7.58** (13)
7.48 (3)
7.90** (12)
NA
8.16 (12)
8.39 (14)
8.99 (4)
7.58* (12)
NA
7.32** (12)
7.34** (11)
7.25e (2)
8.21 (18)
8.02e (12)
8.60 (6)
8.66 (6)
ND
7.59** (16)
7.27e (11)
7.93 (6)
8.02 (6)
ND
15.5 (12)
NA
14.5 (11)
14.6 (13)
15.0 (3)
15.3 (12)
NA
14.2** (12)
14.3** (14)
14.6 (4)
15.3* (12)
NA
14.5 (12)
14.1 (13)
14.8 (4)
14.4** (12)
NA
13.6** (12)
13.8** (13)
13.8* (3)
15.0** (12)
NA
13.8 (12)
14.2 (14)
15.3 (4)
14.5** (12)
NA
13.2** (12)
13.1** (11)
13.4e (2)
15.4 (18)
14.4 e (12)
15.1 (6)
15.1 (6)
ND
14.8** (16)
14.2 e (11)
14.6 (6)
15.0 (6)
ND
34
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
Noteworthy Findings (n) continued
Hematocrit % mean (n)
Day 22
50.6 (18)
48.0 (18)
Day 36
48.3 (2)
46.2 (2)
Day 92
46.9 (16)
47.3 (16)
Day 183
48.4 (15)
49.3 (14)
Day 239
46.5 (3)
48.7 (3)
Serum Chemistry
Cholesterol (mg/dL)
Day 22
47.8
67.6
Day 36
56.0
79.0
Day 92
58.9
89.9
Day 183
73.0
92.6
Day 239
76.0
117
Albumin (g/dL)
Day 22
3.21
3.63
Day 36
3.10
3.90
Day 92
3.21
3.83
Day 183
3.19
3.80
Day 239
3.17
4.23
Globulin (g/dL)
Day 22
2.92
3.08
Day 36
2.95
3.40
Day 92
3.16
3.33
Day 183
3.68
3.75
Day 239
3.80
4.13
Table continued on next page
10
30
200 b
100
M:14
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
48.3 (12)
NA
46.0 (11)
48.2 (13)
46.7 (3)
46.2 (12)
NA
43.9** (12)
46.0** (14)
44.7 (4)
47.5** (12)
NA
45.7 (12)
46.5 (13)
46.6 (4)
43.6** (12)
NA
42.7** (12)
44.6** (13)
42.2 (3)
46.3** (12)
NA
44.3 (12)
46.8 (14)
48.2 (4)
44.1** (12)
NA
41.6** (12)
42.9** (11)
40.3e (2)
48.9 (18)
45.4e (12)
46.9 (6)
49.1 (6)
ND
45.7 (16)
43.4e (11)
44.7 (6)
47.9 (6)
ND
65.3**
NA
86.5**
101**
87.7
82.1
NA
106
128*
115
75.7**
NA
97.8**
115**
79.3
105**
NA
158**
174**
151
83.5**
NA
111**
138**
94.0
118**
NA
173**
201**
136e
72.1**
71.7e
62.5
79.7
ND
112**
114e
94.0
106
ND
3.24
NA
3.23
3.18
3.20
3.55
NA
3.88
4.04
4.08
3.28
NA
3.37*
3.37*
3.15
3.55
NA
4.22*
4.12*
4.10
3.25
NA
3.45**
3.40**
3.25
3.43*
NA
3.98
4.02
4.20e
3.42**
3.28e
3.30
3.27
ND
3.56
3.62e
4.03
4.15
ND
3.08
NA
3.34
3.80
3.83
3.26
NA
3.39
4.01
3.93
3.03
NA
3.44**
3.93
3.60
3.32
NA
3.95**
4.53**
4.37
3.09*
NA
3.47**
3.94*
3.78
3.28
NA
3.96**
4.49**
4.35e
3.15**
3.24e
3.35
3.93
ND
3.27
3.42e
3.50
4.03
ND
35
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
Noteworthy Findings continued
Alkaline Phosphatase (U/L)
Day 22
135.4
86.1
Day 36
125.5
62.0
Day 92
90.0
55.8
Day 183
75.5
49.9
Day 239
94.7
38.3
Albumin/Globulin Ratio
Day 22
1.10
1.20
Day 36
1.05
1.15
Day 92
1.03
1.15
Day 183
0.87
1.02
Day 239
0.80
1.03
Total Protein (g/dL)
Day 22
6.13
6.72
Day 36
6.05
7.30
Day 92
6.37
7.15
Day 183
6.87
7.55
Day 239
6.97
8.37
Chloride (mEq/L)
Day 22
103
103
Day 36
102
101
Day 92
103
103
Day 183
102
102
Day 239
104
102
Calcium (mg/dL)
Day 22
11.0
11.6
Day 36
10.6
11.1
Day 92
11.2
11.8
Day 183
10.7
11.1
Day 239
10.7
11.8
Table continued on next page
10
30
200 b
100
M:14
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
142.3
NA
82.5
75.0
84.7
86.8
NA
44.8
39.9
35.5
138.0
NA
94.0
91.0
66.5
72.2
NA
42.6
40.2
59.0
146.4
NA
132.4**
135.9**
77.0
100.6
NA
58.8
46.1
46.5
154.9
137.3e
100.0
81.8
ND
80.1
78.5e
50.5
49.8
ND
1.08
NA
0.95
0.84
0.83
1.11*
NA
1.13
1.01
1.05
1.08
NA
0.98
0.86
0.85
1.08**
NA
1.07
0.92*
0.93
1.05
NA
1.00
0.88
0.88
1.04**
NA
1.02**
0.91*
0.95e
1.09
1.03e
1.00
0.82
ND
1.11*
1.06 e
1.13
1.03
ND
6.32
NA
6.56
6.98
7.03
6.81
NA
7.28
8.04*
8.00
6.31
NA
6.81**
7.30*
6.75
6.87
NA
8.17**
8.65**
8.47
6.35
NA
6.92**
7.34**
7.03
6.71
NA
7.93**
8.51**
8.55e
6.57**
6.52e
6.65
7.20
ND
6.83
7.04e
7.53
8.18*
ND
103
NA
102
102
105
101
NA
103
101
102
102
NA
103
103
105
101*
NA
99.7**
98.8*
101
103
NA
103
103
104
100*
NA
101
98.5**
100e
102
102e
103
100
ND
102
101e
104
99.3
ND
11.3
NA
11.4
11.0
10.7
11.6
NA
11.9
11.7**
11.7
11.1
NA
11.3
11.0
10.7
11.4
NA
12.2*
11.9**
11.6
11.2
NA
11.5
11.0
10.9
11.5
NA
12.1
11.8**
11.7e
11.4**
10.9e
11.2
10.8
ND
11.5
11.3e
11.8
11.5
ND
36
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
Noteworthy Findings continued
Urinalysis: Unclassified rectangular-shaped crystal
Day 22
1
2
Day 36
0
0
Day 92
0
0
Day 183
0
0
Day 239
0
0
Organ Weights, (g) mean (n)
Number of animals
12
12
Liver
16.7 (10)
8.82 (10)
Adrenal
0.062 (10)
0.077 (10)
Pituitary
0.0173 (10)
0.0277 (9)
Thyroid/parathyroid
0.0311 (10)
0.0250 (9)
Prostate
0.877 (10)
NA
Seminal vesicles
2.25 (10)
NA
Epididymides
1.59 (10)
NA
Gross Pathology
Number of animals
13
13
Prostate – small
−
NA
Seminal vesicles – enlarged
+(1)
NA
Seminal vesicles – small
−
NA
Uterus with cervix – cyst,
NA
−
enlarged
Pituitary – enlarged
−
−
Pituitary –focus/foci, red
−
−
Table continued on next page
10
30
200 b
100
M:14
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
0
NA
0
1
0
3
NA
0
0
0
3
NA
3
7
0
5
NA
4
5
0
7
NA
4
13
0
7
NA
3
7
0
6
0
0
0
ND
8
0
0
0
ND
10
19.3 (10)
0.079 (10)
0.0213* (10)
0.0316 (10)
0.588** (10)
1.21** (10)
1.33** (10)
10
11.5** (10)
0.086 (9)
0.0367 (10)
0.0237 (10)
NA
NA
NA
10
21.7** (9)
0.076 (9)
0.0222** (9)
0.0311 (9)
0.432** (9)
0.927** (9)
1.25** (8)
10
13.9** (10)
0.097 (10)
0.0378 (10)
0.0226 (10)
NA
NA
NA
10
24.1** (10)
0.067 (10)
0.0205 (10)
0.0340 (10)
0.397** (10)
0.538** (10)
1.16** (10)
10
17.8** (10)
0.109** (10)
0.0353 (10)
0.0265 (10)
NA
NA
NA
12
15.3 (12)
0.102 (12)
0.0172 (12)
0.0324 (12)
ND
ND
1.12 (12)
12
11.7 (12)
0.113 (12)
0.0257 (11)
0.0287 (11)
NA
NA
NA
10
−
−
++(1)
10
NA
NA
NA
10
+(1)
−
+(2), +++(1)
11
NA
NA
NA
10
++(2), +++(2), ++++(1)
−
++(2), +++(3), ++++(4)
12
NA
NA
NA
12
−
−
−
12
−
−
−
NA
+++(1)
NA
−
NA
++(3)
−
−
−
−
+(1)
−
−
−
+(1)
−
−
−
+(1)
++(1)
−
−
−
−
37
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
Noteworthy Findings (n) continued
Histopathology, Terminal Necropsy
Number of animals
13f
13f
Liver
Hypertrophy, hepatocyte,
−
−
centrilobular
Mammary Gland
Atrophy
Dilatation, gland/lumen
Hyperplasia, lobular
Adenocarcinoma, malignant,
primary
Prostate Gland
Atrophy
Depletion, secretory
Seminal Vesicle
Atrophy
Depletion, secretory
Uterus with cervix
Dilation, gland/lumen
Adrenal
Hypertrophy/ hyperplasia,
diffuse, cortical
Pituitary
Hyperplasia/ diffuse, pars
distalis
Table continued on next page
10
30
200 b
100
M:14
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
11g
10
10
11
10
12
12f
12f
−
+(2)
+(2)
+(3)
+(1)
−
+(8)i
+(9)i
++(1)
+(1)
++(2), +++(5),
++++(3), ++(1)i
−
−
−
−
−
+(2), ++(1)
+(1), ++(1)
+++(5),
++++(3)
−
−
++(4)
+(2), ++(1)
++(6)i, +++(2)i,
++++(1)i
−
−
−
(1)
−
−
−
−
+(2)
++(4), +++(5),
++++(1)
NA
+(3), ++(1)
++(2), +++(6),
++++(1)
NA
−
+(2)i, ++(3)i,
+++(1)i
NA
+(1), ++(4)
NA
+(1), ++(5)
NA
−
NA
+(3)
−
++(1), +++(6),
++++(3)
−
−
−
−
NA
−
NA
−
NA
++(4)
NA
−
NA
++(1)
+(1), ++(3),
+++(4)
NA
NA
++(3), +++(6)
NA
+++(10)
NA
+(7) , ++(3)
−
−
−
−
−
−
NA
−
NA
i
i
−
−
−
NA
−
NA
NA
NA
−
NA
++(2)
NA
+(1), ++(2)
NA
++(4)
NA
+(6)i
−
−
+(1)i
+(1)
−
+(2)
−
+(6), ++(1)
+(6)i
+(11)i
−
−
−
+(1)
−
+(5)
−
+(7)
−
+(2)i
38
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
10
Toxicity:
Number of Animals
M:18
F:18
M:14
Noteworthy Findings (n) continued
Histopathology, Terminal Necropsy continued
Number of animals
13f
13f
11g
Pituitary – hypertrophy/
−
−
+(7)
hyperplasia
Thyroid – hypertrophy/
−
−
−
hyperplasia, folicullar cell
Kidneys –
nephropathy/chronic
+(2)
−
+(3)
progressive
Postdose Evaluation (recovery animals)
Number of animals
5i
5i
3
Body Weight, Mean (g), Recovery Necropsy Animals
Day 183 (n)
652.7 (3)
316.7 (3)
673.3 (3)
Day 236 (n)
711.7 (3)
357.0 (3)
754.0 (3)
Body Weight, Mean (g), Interim Recovery Necropsy Animals
Day 36 (n)
464.5 (2)
309.0 (2)
ND
Day 180 (n)
687.5 (2)
377.5 (2)
ND
Total Body Weight Changes, Mean (g), Recovery Necropsy Animal
Day 183 to 236
59.0
40.3
80.7
Total Body Weight Changes, Mean (g), Interim Recovery Necropsy Animal
Change (recovery)
223
68.5
ND
Organ Weights (g), mean (n)
Pituitary
−
0.0307 (3)
−
Gross Pathology
Pituitary – enlarged
−
−
−
30
200 b
100
F:14
M:14
F:14
M:14
F:14
M:18
F:18
10
10
11
10
12
12f
12f
−
+(9), ++(1)
−
+(2), ++(6)
−
+(7)h
−
+(1)
−
+(5)
−
+(9)
+(6)h, ++(2)h
+(2)h
+(2)
+(3), ++(1)
+(4)
+(6), ++(1)
+(5), ++(1)
+(2)h
−
4
4
3
4
2
6i
6i
326.8 (4)
365.3 (4)
609.5 (4)
694.0 (4)
339.7 (3)
396.7 (3)
593.0 (4)
709.0 (4)
361.0 (2)
414.5 (2)
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
455.5 (6)
709.0 (6)
279.8 (6)
376.2 (6)
38.5
84.5
57.0
116**
53.5
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
254
96.3
−
−
−
−
0.0509 (2)
−
−
−
−
−
−
++(2)
−
++(1)j
39
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.3 反復投与毒性試験:重要な試験 ラット 26 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC39, 4.2.3.2-6, Continued
Postdose Evaluation (recovery animals)
Number of animals
5i
5i
3
4
4
3
4
2
6i
6i
Histopathology, Recovery Necropsy
Mammary gland
Adenocarcinoma, malignant,
−
−
−
−
−
−
−
(1)
−
−
primary
Atrophy
−
−
−
−
−
−
+++(1)
−
−
−
Dilatation, gland/lumen
−
−
−
++(1)
−
++(1)
−
+(1), ++(1)
−
−
Hyperplasia, lobular
−
−
−
−
−
+(1)
−
+(2)
−
−
Pituitary
Cyst
−
−
−
−
−
−
−
−
−
+ (1)j
Hyperplasia, diffuse, pars
−
−
−
−
−
−
++(1)
+(2)
−
+(3)j
distalis
Kidneys
Nephropathy, chronic,
+(3), ++(1)j
+(1)j
+(3)
−
+(2)
+(1), ++(1)
+(2)
+(1), ++(1)
+(3)j
−
progressive
a The metabolic profiling was performed under non-GLP conditions.
b The 200 mg dose was formulated beyond the limit of compound solubility in order to determine whether incremental exposure would occur; which did not. As a result, the 200 mg/kg group (and a 10
mg male) was treated for 5 weeks. On day 36, some were euthanized (interim terminal necropsy), or recovered for 21 weeks at which point they were euthanized on day 183.
c The number of animals shown is per time point.
d Estimated value; Cmax not available after Day 28.
e
f
g
h
i
j
No statistical analysis performed.
Two animals from the control group and twelve animals from the 200 mg/kg/day were assessed for the interim necropsy period.
One unscheduled death was assessed for the interim necropsy period.
Result from interim necropsy animal(s).
Two animals from the control group and six animals from the 200 mg/kg/day group were assessed for the interim recovery period.
Result from interim recovery animal(s).
(n): number of animals affected; NA: not applicable; ND: not done; NR: not reported;*: statistical significance P < 0.05; **: statistical significance P < 0.01;
−: no noteworthy findings; +: minimal; ++: slight/mild; +++: moderate; ++++: marked/severe
40
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.4
反復投与毒性試験:重要な試験
イヌ 4 週間反復投与毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC18, 4.2.3.2-8
Report Title: 4-Week Oral Capsule Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Dogs with a 4-Week Recovery Period
Species/Strain: Dog/Beagle
Duration of Dosing: 28 days
Initial Age: 12 months
Duration of Postdose: 28 days
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral capsule
Vehicle/Formulation:
solution
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: 10 mg/kg/day
Dose Volume (mL/kg)
NRb
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
10
30
Number of Animals
M:6
F:6
M:6
F:6
M:4
F:4
Toxicokinetics:
Number of Animals
M:0
F:0
M:6
F:6
M:4
F:4
tmax (h), mean (SD)e
NC
NC
NC
NC
NC
NC
Cmax (µg/mL), mean (SD)
Day 1
NA
NA
7.83 (2.08)
6.57 (0.772)
22.3 (7.79)
22.1 (9.37)
Day 14
NA
NA
22.0 (5.15)
19.1 (4.66)
34.4 (7.02)
35.5 (8.39)
Day 28
NA
NA
22.2 (7.62)
20.2 (4.62)
41.9 (6.72)
41.8 (11.1)
Dose-Normalized Cmax
NA
NA
2.22 (0.762)
2.02 (0.461)
1.40 (0.223)
1.39 (0.372)
(µg/mL)/(mg/kg), mean (SD)
Cmax Accumulation Ratio, mean (SD)f
Day 14/Day 1
NA
NA
2.90 (0.847)
2.90 (0.646)
1.64 (0.396)
1.80 (0.874)
Day 28/Day 1
NA
NA
2.96 (1.20)
3.11 (0.850)
2.13 (1.05)
2.13 (1.12)
AUC24h (µg·h/mL), mean (SD)
Day 1
NA
NA
137 (13.7)
121 (16.1)
341 (86.5)
348 (107)
Day 14
NA
NA
442 (89.9)
379 (103)
662 (133)
679 (138)
Day 28
NA
NA
424 (116)
355 (89.2)
794 (91.8)
735 (179)
Dose-Normalized AUC24h
NA
NA
42.4 (11.6)
35.5 (8.92)
26.5 (3.06)
24.5 (6.00)
(µg·h/mL)/(mg/kg), mean (SD)
f
AUC24h Accumulation Ratio, mean (SD)
Day 14/Day 1
NA
NA
3.23 (0.648)
3.16 (0.761)
1.99 (0.280)
2.02 (0.414)
Day 28/Day 1
NA
NA
3.12 (0.987)
3.01 (0.943)
2.50 (0.936)
2.21 (0.692)
Table continued on next page
GLP Compliance:
Yesa
100/60c
d
F:6d
M:6
NC
F:6
NC
34.5 (15.2)
55.2 (18.2)
56.0 (17.5)
33.3 (14.6)
48.1 (9.35)
59.6 (10.5)
0.932 (0.289)
0.995 (0.177)
3.40 (1.45)
3.24 (0.553)
2.49 (0.786)
3.48 (0.969)
576 (281)
1110 (357)
1070 (349)
510 (198)
985 (169)
1180 (155)
17.8 (5.83)
19.6 (2.60)
4.49 (2.51)
3.88 (0.873)
3.28 (0.917)
4.23 (1.78)
M:6
41
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.4 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC18, 4.2.3.2-8, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicokinetics continued:
Number of Animals
M:0
t1/2 (h), mean (SD)
NA
Toxicity:
Number of Animals
M:6
Noteworthy Findings
Died or Sacrificed Moribund (n)
1
Body Weight Change(kg), mean
Day 1 to Day 4
–0.2
Day 4 to Day 8
–0.1
Day 8 to Day 15
0.1
Day 15 to Day 22
0.3
Day 22 to Day 29
–0.1
Day 1 to Day 29
0.2
Food Consumption
−
Clinical Observations (n)
Convulsion
(0)
Excessive salivation
(1)
Vomitus, clear
(1)
Vomitus, cloudy
(2)
Vomitus, containing food
(4)
Vomitus, foamy
(5)
Liquid feces
(0)
Liquid feces, orange in color
(1)
Mucoid feces
(2)
Mucoid feces, cloudy
(1)
Mucoid feces, orange in color
(0)
Mucoid feces, yellow in color
(2)
Nonformed feces
(2)
Ophthalmoscopy
−
Electrocardiography
−
Table continued on next page
10
100/60b
30
F:0
NA
M:6
42.9 (0.178) [2g]
F:6
72.5 (NC) [1g]
M:4
NRg (NC)
F:4
21.7 (NC) [1g]
M:6
NRg (NC)
F:6
50.5 (37.4) [2g]
F:6
M:6
F:6
M:4
F:4
M:6
F:6
0
0
0
0
0
3
3
0
0.1
0.1
0.4
–0.1
0.5
−
0
–0.1
0
0.3
–0.1
0.1
−
0
–0.2*
–0.1
0.6
–0.2
0.1
−
–0.3
–0.3*
0.2
0.5
–0.3
–0.2
−
–0.2
–0.2*
0.1
0.4
–0.2
–0.1
Reduced
–0.5
0.1
–0.1
0
–0.4
–0.8*
Reduced
–0.2*
–0.1
0
0.2
–0.6*
–0.8*
Reduced
(0)
(2)
(1)
(2)
(6)
(5)
(0)
(0)
(0)
(0)
(0)
(2)
(0)
−
−
(0)
(0)
(2)
(0)
(0)
(2)
(0)
(0)
(1)
(0)
(0)
(0)
(1)
−
−
(0)
(0)
(1)
(1)
(2)
(1)
(2)
(0)
(1)
(0)
(0)
(0)
(0)
−
−
(0)
(2)
(2)
(2)
(3)
(4)
(0)
(0)
(1)
(0)
(1)
(0)
(2)
−
−
(0)
(2)
(2)
(2)
(4)
(2)
(1)
(0)
(1)
(0)
(0)
(0)
(2)
−
−
(0)
(5)
(4)
(2)
(6)
(6)
(3)
(0)
(1)
(0)
(0)
(1)
(2)
−
−
(1)
(6)
(4)
(1)
(5)
(6)
(1)
(0)
(1)
(0)
(1)
(0)
(3)
−
−
42
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.4 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC18, 4.2.3.2-8, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Number of Animals
M:6
Noteworthy Findings continued
Hematology (Day 29), mean
Hematocrit (%)
42.7
Hemoglobin (g/dL)
15.3
RBC (106/μL)
6.82
Monocyte (103/μL)
0.55
Neutrophil (103/μL)
7.43
Total leukocyte (103/μL)
10.90
APTT (seconds)
14.6
Serum Chemistry
Alkaline phosphatase (U/L)
33
Cholesterol (mg/dL)
119
Glucose (mg/dL)
75h
Testosterone (ng/dL)
Predose
358.6
Day 1
367.2
Day 3
286.1
Day 7
558.0
Day 14
377.8
Day 28
281.0
Urinalysis
−
Organ Weights, Absolute (g), mean
Epididymides
4.24
Prostate
11.8
Testes
15.4
Gross Pathology (n)
Mottled lungs
(0)
Histopathology
Epididymis
M:4
Hypospermia
−
Increased Exfoliated Cells, Lumina
Vacuolation, Basal, Ductal Epithelium, Body
Table continued on next page
10
100/60b
30
F:6
M:6
F:6
M:4
F:4
M:6
F:6
38.3
13.7
6.15
0.49
7.23
10.89
16.1
39.6
14.3
6.32
0.40
6.89
10.16
14.8
39.4
14.2
6.08
0.39
7.32
10.52
15.3
40.4
14.7
6.68
0.42
6.87
9.70
13.6
41.7
15.2
6.66
0.38
6.54
9.24
14.6
44.9
16.5
7.33
0.38
8.97
11.03
14.4
43.2
16.0
6.96
0.27
7.50
10.78
13.0*
30
113
78h
NA
NA
NA
NA
NA
NA
−
31
137
88*
286.2
351.6
373.7
147.4
148.8
303.8
−
35
138
83
NA
NA
NA
NA
NA
NA
−
39
149
93*
169.1
280.5
104.5
50.4
262.3
42.0
−
28
121
86
NA
NA
NA
NA
NA
NA
−
38
162*
98*
175.6
243.8
177.1
242.0
118.4
21.2
−
23
152
101*
24.6
NA
NA
NA
NA
NA
−
NA
NA
NA
3.73
3.52*
17.8
NA
NA
NA
3.33
2.84*
12.1
NA
NA
NA
2.85
2.82*
10.4
NA
NA
NA
(1)
(0)
(1)
(0)
(1)
(1)
(0)
F:0
NA
M:4
++++ (1)
F:0
NA
M:4
++++ (1)
F:0
NA
F:0
NA
−
NA
+ (1)
NA
+ (2), ++ (1)
NA
−
NA
+ (1), ++ (3)
NA
+ (3), +++ (1)
NA
M:3
++++ (1)
+ (1), ++ (1),
+++ (1)
+ (2), +++ (1)
NA
NA
43
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.4 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 4 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC18, 4.2.3.2-8, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Noteworthy Findings continued
Prostate
NA
M:4
Atrophy
Testis
Seminiferous tubular degeneration
Postdose Evaluation (recovery animals)
Number of animals
Body Weight
Food Consumption
Clinical Observations
Excessive salivation
Vomitus
Histopathology
Epididymis
hypospermia
Vacuolation, Basal, Ductal Epithelium, Body
Prostate
Atrophy
Testis
Seminiferous tubular degeneration
10
100/60b
30
M:4
NA
M:4
NA
NA
−
NA
+++ (4)
NA
+++ (4)
NA
M:4
−
NA
NA
M:4
+ (2)
NA
NA
M:4
+ (3), ++ (1)
NA
NA
M:3
+++ (1),
++++ (2)
M:3
+ (1), +++ (2)
1
−
−
2
−
−
2
−
−
2
−
−
0
NA
NA
0
NA
NA
0
NA
NA
0
NA
NA
−
−
−
−
−
−
−
−
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
M: 1
−
−
M: 1
−
M: 1
−
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
M: 2
−
+ (2)
M: 2
++ (2)
M: 2
+ (1), ++ (1)
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
a
b
c
The toxicokinetic analysis and reporting was performed under non-GLP conditions.
Capsules containing MDV3100 45 mg/mL in
were filled at least once weekly; the number of capsules for each dose level was based on the most recent body weights of the individual dogs.
Group 4 (high dose) dogs received 100 mg/kg on days 1 - 4, during which time poor tolerability was noted. Treatment was withheld on days 5 to 7. On days 8 to 28, the dogs were treated at 60
mg/kg.
d Number of animals corresponds to that on day 1. Due to termination of an animal of each sex, there were only 5 males and 5 females on days 14 and 28.
e tmax was highly variable, with values ranging over the course of the dosing interval (24 hours) from 2 to 24 hours.
f To compensate for different dosing on day 1 (100 mg/kg) with that of days 14 and 28 (60 mg/kg), dose-normalized values were used to calculate the ratios.
g Data from animals with a t1/2 associated with an r2 value less than 0.7 were not reported.
h Similar to pre-dose values after 28-day recovery.
(n): number of animals affected; NA: not applicable; NC: not calculated; ND: not done; NR: not reported; RBC: red blood cell count; APTT: activated partial thromboplastin time; *: statistical significance
P≤0.05, ANOVA (and Dunnett’s, as applicable); −: no noteworthy findings; +: minimal; ++: slight/mild; +++: moderate; ++++: marked/severe
44
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.5
反復投与毒性試験:重要な試験
イヌ 13 週間反復投与毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC38, 4.2.3.2-10
Report Title: 13-Week Oral (Intragastric Intubation) Toxicity Study of MDV3100 in Male Dogs Including an 8-Week Recovery Period
Species/Strain: Male Dog/Beagle
Duration of Dosing: 13 weeks
Initial Age: 8-11 months
Duration of Postdose: 8 weeks
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral gavage
Vehicle/Formulation:
solution (Suspension at 45 mg/kg after Day 4)
Special Features: None.
No Observed Adverse-Effect Level: NR
Dose Volume (mL/kg)
1.0 (Day 1–3); 0.5 (Day 4–end of dosing)
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
4
20
Number of Animals
M: 5
M: 5
M: 8c
Toxicokinetics:
Number of Animals
M: 8
M: 5
M: 5
Cmax (µg/mL), mean (SD)
Day 1
NA
4.73 (0.967)
12.6 (5.06)
Day 42
NA
10.1 (1.58)
17.3 (3.40)
Day 85 or 70d
NA
7.73 (2.25)
14.9 (4.12)
Cmax Accumulation Ratio, mean (SD)
Day42/Day 1
NA
2.18 (0.495)
1.65 (0.893)
Day 85 or Day 70 d /Day 1
NA
1.69 (0.711)
1.29 (0.427)
tmax (h), median
Day 1
NA
4
4
Day 42
NA
4
4
Day 85 or 70d
NA
4
2
AUC24h (µg·h/mL), mean (SD)
Day 1
NA
57.9 (11.7)
178 (82.2)
Day 42
NA
145 (32.4)
251 (53.8)
Day 85 or 70d
NA
101 (28.3)
246 (95.1)
Table continued on next page
GLP Compliance:
Yesa
45b
M: 8
M: 8
8.41 (2.70)
11.8 (3.93)
15.1 (4.67)
1.51 (0.621)
1.96 (0.717)
3
4
2
137 (50.9)
172 (47.9)
269 (87.6)
45
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.5 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 13 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC38, 4.2.3.2-10, Continued
Toxicokinetics: continued
Daily Dose (mg/kg)
Number of Animals
AUC24h Accumulation Ratio, mean (SD)
Day42/Day 1
Day 85 or Day 70d /Day 1
t1/2 (h), mean (SD)e
Day 70
AUC168h (µg·h/mL), mean (SD)e
Day 70
Toxicity:
Daily Dose (mg/kg)
Number of Animals
Noteworthy Findings
Died or Sacrificed Moribund
Body Weight
Food Consumption
Clinical Observations
Day 1-3 (dosing period)
Emesis
Salivation
Feces discolored
Feces mucoid
Feces soft
Feces watery
Skin cold to touch
Day 4-70 (dosing period, after dose volume reduced)
Emesis
Salivation
Feces discolored
Feces mucoid
Feces soft
Feces watery
Skin cold to touch
Table continued on next page
0 (control)
M: 8c
4
M: 5
20
M: 5
45b
M: 8
NA
NA
2.52 (0.422)
1.81 (0.679)
1.80 (1.12)
1.55 (0.685)
1.38 (0.533)
2.20 (0.877)
NA
ND
ND
26.0 (2.10)
NA
ND
ND
620 (348)
0 (control)
M: 8c
4
M: 5
20
M: 5
45b
M: 8
0
−
−
0
−
−
0
−
−
0
−
−
M: 8
(7)
(6)
(1)
(0)
(5)
(3)
(1)
M: 8
(7)
(6)
(2)
(7)
(8)
(6)
(1)
M: 5
(3)
(2)
(0)
(0)
(3)
(1)
(3)
M: 5
(3)
(5)
(1)
(2)
(5)
(5)
(3)
M: 5
(2)
(5)
(0)
(0)
(5)
(3)
(0)
M: 5
(4)
(5)
(2)
(3)
(5)
(4)
(1)
M: 8
(8)
(2)
(0)
(1)
(5)
(4)
(3)
M: 8
(7)
(6)
(5)
(6)
(8)
(7)
(4)
46
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.5 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 13 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC38, 4.2.3.2-10, Continued
Daily Dose (mg/kg)
Day 71-91 (dosing period, after interim necropsy)
Emesis
Salivation
Feces mucoid
Feces soft
Feces watery
Day 92-147 (recovery group)
Emesis
Feces mucoid
Feces soft
Feces watery
Day 71-126 (interim recovery group)
Emesis
Feces mucoid
Feces soft
Feces watery
Skin cold to touch
Ophthalmoscopy
Electrocardiography
Hematology
Serum Chemistry
Urinalysis
Organ Weights Absolute (% Difference Compared to Control)
Terminal necropsy, Day 92
Number of Animals
Prostate gland
Epididymides
Gross Pathology
Terminal Necropsy, Day 92
Number of animals
Prostate, small size (n)
Table continued on next page
0 (control)
M: 5
(3)
(2)
(2)
(5)
(1)
M: 1
(0)
(1)
(1)
(0)
M: 1
(1)
(1)
(1)
(1)
(0)
−
−
−
−
−
4
M: 5
(1)
(2)
(1)
(5)
(1)
M: 1
(0)
(0)
(1)
(0)
M: 0
NA
NA
NA
NA
NA
−
−
−
−
−
20
M: 5
(3)
(4)
(1)
(5)
(2)
M: 1
(1)
(0)
(1)
(1)
M: 0
NA
NA
NA
NA
NA
−
−
−
−
−
45b
M: 0
NA
NA
6f
NA
NA
4
-75.1
-26.4
4
-50.1
-18.8
5f
-65.7
-36.8
6f
−
4
+++ (1)
4
−
5f
−
NA
NA
NA
M: 0
NA
NA
NA
NA
M: 3
(2)
(0)
(3)
(1)
(1)
−
−
−
−
−
47
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.5 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 13 週間反復投与毒性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC38, 4.2.3.2-10, Continued
Daily Dose (mg/kg)
Number of Animals
Noteworthy Findings continued
Histopathology
Interim (Day 71) or Terminal (Day92) Necropsy
Number of animals
Prostate gland, atrophy (n)
Epididymides, atrophy (n)
Epididymides, oligospermia/germ cell debris, bilateral
(n)
Testes, hypospermatogenesis bilateral (n)
Testes, hypospermatogenesis unilateral (n)
Additional Examinations
Postdose Evaluation (recovery animals)
Organ Weights, Absolute (% Difference Compared to Control)
Interim Recovery (Day 126) and Recovery (Day 148) Necropsy
Number of animals
Prostate gland
Epididymides
Histopathology
Interim Recovery (Day 126) and Recovery (Day 148) Necropsy
Number of animals
Prostate gland, atrophy (n)
Epididymides, atrophy (n)
Epididymides, oligospermia/germ cell debris, bilateral
(n)
Testes, hypospermatogenesis bilateral (n)
Testes, hypospermatogenesis unilateral (n)
Table continued on next page
0 (control)
M: 8c
4
M: 5
20
M: 5
45b
M: 8
6f
−
−
4
++++ (4)
++ (1)
4
++++ (4)
+(3), ++ (1)
5f
++++ (5)
+(1), ++ (3), +++ (1)
−
−
++ (2)
+(2), ++ (2) +++ (1)
−
−
+ (1)
+ (1)
+ (2)
−
++ (1)
−
2g
−
−
1
−
−
1
−
−
3g
−
−
2g
−
−
1
−
−
1
−
−
3g
−
+(1)
−
−
−
+(1)
−
−
−
−
−
−
−
−
48
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.7.5 反復投与毒性試験:重要な試験 イヌ 13 週間反復投与毒性試験(続き)
a
The study was conducted under GLP conditions with the exception of the metabolite profiling.
b
Eight animals were treated with 45 mg/kg/day for 10 weeks followed by 8 weeks of recovery (recovery period was only for 3 animals).
c
One animal was treated with the vehicle for 10 weeks followed by 8 weeks of recovery and one was treated with the vehicle for 13 weeks followed by 8 weeks recovery.
d
Day 85 for 4 and 20 mg/kg/day, and Day 70 for 45 mg/kg/day.
e
t1/2 and AUC168h were estimated from the 3 recovery animals in the 45 mg/kg/day group 168 hours after the dose on Day 70.
f
Two animals from the control group and five animals from the 45 mg/kg/day group were euthanized on Day 71.
g
One animal from the control group and three animals from the 45 mg/kg/day group were euthanized on Day 126.
(n): number of animals affected; NA: not applicable; ND: not done; NR: not reported; −: no noteworthy findings; +: minimal; ++: slight/mild; +++: moderate; ++++: marked/severe
49
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8
2.6.7.8.1
in vitro 遺伝毒性試験
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:MDV3100
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC35, 4.2.3.3.1-1
Report Title: Salmonella-Escherichia coli/Mammalian-Microsome Reverse Mutation Assay with a Confirmatory Assay
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays: 2 (3 for TA1535)
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Rat liver, S9 fraction
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: NR
Treatment: Preincubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase:
Cytotoxic Effects: Normal growth was observed in all 5 tester strains, with or without metabolic activation.
Genotoxic Effects: MDV3100 did not induce gene mutation in bacteria when tested under the conditions of this study.
Assay #1 (Initial Assay) - Revertant Colony Counts (Mean)
Concentration
Metabolic Activation
Test Article
(μg/plate)
(S9)
TA98
TA100
TA1535
TA1537
DMSO
NA
20
137
8
7
156
24
126
5
7
313
20
137
12
8
625
29
137
8
6
With Activation
MDV3100
1250
32
157
8
13
2500
21
150
5
8
5000
18
130
7
3
Positive Controlb
NA
442
1130
95
124
DMSO
NA
14
89
6
7
156
14
83
3
8
313
14
87
2
6
625
14
104
4
6
Without Activation
MDV3100
1250
11
106
5
8
2500
15
96
2
4
5000
7
88
4
8
Positive Controld
NA
314
984
5
258
Table continued on next page
GLP Compliance: Yes
to
WP2uvrA
23
27
23
23
25
19
10
373
21
21
18
24
21
15
18
295
Background Lawn
N
N
N
N
N/NPa
NP
NP
N
N
N
N
N
N/NPc
NP
NP
N
50
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.1 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:MDV3100(続き)
Study Number, Location:
Metabolic Activation
(S9)
PRO3100NC35, 4.2.3.3.1-1, Continued
Concentration
Test Article
(μg/plate)
DMSO
NA
156
313
625
With Activation
MDV3100
1250
2500
5000
Positive Controlb
NA
DMSO
NA
156
313
625
Without Activation
MDV3100
1250
2500
5000
Positive Controld
NA
Metabolic Activation
Concentration
Test Article
(S9)
(μg/plate)
DMSO
NA
156
313
625
With Activation
MDV3100
1250
2500
5000
Positive Controlb
NA
Table continued on next page
TA98
18
24
24
23
22
20
18
307
9
14
10
10
19
9
6
370
TA98
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Assay #2 (Confirmatory Assay) - Revertant Colony Counts (Mean)
TA100
TA1535
TA1537
109
11
5
121
9
8
105
10
6
117
9
7
117
13
7
114
12
4
115
9
3
840
93
93
95
11
8
92
11
7
101
11
6
95
9
7
92
10
4
81
7
5
77
6
4
1217
878
666
Assay #3 (Re-evaluation Assay) - Revertant Colony Counts (Mean)
TA100
TA1535
TA1537
NA
15
NA
NA
14
NA
NA
11
NA
NA
15
NA
NA
9
NA
NA
12
NA
NA
11
NA
NA
92
NA
WP2uvrA
16
21
15
13
12
9
11
243
16
18
13
12
12
9
5
217
WP2uvrA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Background
Lawn
N
N
N
N
N
NP
NP
N
N
N
N
N
NP
NP
NP
N
Background
Lawn
N
N
N
N
N
NP
OP
N
51
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.1 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:MDV3100(続き)
Study Number, Location:
Metabolic Activation
(S9)
Without Activation
PRO3100NC35, 4.2.3.3.1-1, Continued
Concentration
Test Article
(μg/plate)
DMSO
NA
156
313
625
MDV3100
1250
2500
5000
Positive Controld
NA
TA98
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Assay #3 (Re-evaluation Assay) - Revertant Colony Counts (Mean)
TA100
TA1535
TA1537
NA
8
NA
NA
12
NA
NA
9
NA
NA
13
NA
NA
10
NA
NA
11
NA
NA
12
NA
NA
720
NA
WP2uvrA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Background
Lawn
N
N
N
N
NP
NP
NP
N
a
b
The first entry is the lawn evaluation for tester strains TA98, TA100, TA1537, and WP2uvrA. The second entry is the lawn evaluation for tester strains TA1535.
TA98
benzo[a]pyrene
2.5 μg/plate
TA100
2-aminoanthracene
2.5 μg/plate
TA1535
2-aminoanthracene
2.5 μg/plate
TA1537
2-aminoanthracene
2.5 μg/plate
WP2uvrA
2-aminoanthracene
25.0 μg/plate
c
The first entry is the lawn evaluation for tester strain WP2uvrA. The second entry is the lawn evalution for tester strains TA98, TA100, TA1535, and TA1537.
d
TA98
2-nitrofluorene
1.0 μg/plate
TA100
sodium azide
2.0 μg/plate
TA1535
sodium azide
2.0 μg/plate
TA1537
ICR-191
2.0 μg/plate
WP2uvrA
4-nitroquinoline-N-oxide 1.0 μg/plate
NOTE: Background lawn evaluation codes: A: absent; N: normal; O: obscured; P: precipitate; R: reduced.
DMSO: dimethylsulfoxide; NA: not applicable; NR: not reported; S9: exogenous mammalian metabolic activation system
52
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.2
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験: 不純物 11 *
被験物質:不純物 11*
Study Number, Location: PRO3100NC88, 4.2.3.7.6-2
Report Title: 不純物 11 *
Bacterial Mutation Test
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays: 2
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Rat liver, S9 fraction
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO, Sterile Water
GLP Compliance: Yes
Treatment: Plate incorporation and preincubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase::
Cytotoxic Effects: NA
Genotoxic Effects: The test article did not show any evidence of genotoxicity activity when tested under the conditions of this study.
Plate Incorporation Assay
Number of Revertants (Mean)
Concentration
Metabolic Activation (S9)
Test Article
(µg/plate)
TA98
TA100
TA1535
TA1537
DMSO
NA
45
135
20
18
5.0
NA
NA
NA
NA
15.8
42
114
NA
15
50
44
154
27
13
With Activation
158
51
155
26
19
不純物 11 *
500
41
163
19
18
1581
32
141
20
14
5000
12T
47T
12
1T
Positive Controla
NA
369
1179
386
91
DMSO
NA
32
146
21
10
5.0
NA
NA
NA
NA
15.8
32
135
NA
8
50
34
134
20
8
Without Activation
158
31
139
20
11
不純物 11*
500
21
130
18
8
1581
28
139
23
10
5000
2T
18T
19
0
Positive Controlb
NA
238
466
292
419
Table continued on next page
to
WP2uvrA
49
46
41
50
59
51
26T
9T
204
41
44
35
39
43
35
20T
6T
155
53
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.2 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験: 不純物 11 *
(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC88, 4.2.3.7.6-2, Continued
Preincubation Assay
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
With Activation
不純物 11 *
Positive Controla
DMSO
Without Activation
不純物 11*
Positive Controlc
a
b
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
benzo[a]pyrene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
2-nitrofluorene
sodium azide
sodium azide
9-aminoacridine
4-nitroquinoline N-oxide
Concentration
(µg/plate)
NA
15.8
50
158
500
1581
5000
NA
NA
5.0
15.8
50
158
500
1581
5000
NA
TA98
47
41
42
45
45
42
15T
293
31
NA
30
31
31
31
20
1T
175
TA100
145
156
157
167
187
170
44T
954
143
NA
145
126
140
124
144
8T
550
Number of Revertants (Mean)
TA1535
18
NA
20
22
21
20
17
326
18
NA
NA
17
18
20
29
29
342
TA1537
16
20
16
18
14
16
3T
104
11
NA
11
17
15
9
7
1T
943
WP2uvrA
59
51
65
55
62
36
10T
214
50
43
43
47
38
43
26T
5T
1369
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
15 μg/plate
1 μg/plate
0.5 μg/plate
0.5 μg/plate
50 μg/plate
0.5 μg/plate
54
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.2 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験: 不純物 11*
(続き)
c
TA98
2-nitrofluorene
1 μg/plate
TA100
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1535 sodium azide
0.5 μg/plate
TA1537 9-aminoacridine
10 μg/plate
WP2uvrA 4-nitroquinoline N-oxide
0.5 μg/plate
DMSO: dimethyl sulfoxide; NA: not applicable; T: toxic as indicated by low revertant colony counts (fold response < 0.6), or incomplete/no background lawn (no meaningful count results for plates with
incomplete lawn or no lawn)
55
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.3
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:不純物 1*
被験物質:不純物 1 *
Study Number, Location: PRO3100NC123, 4.2.3.7.6-3
Report Title: Bacterial Mutation Test of 不純物 1 *
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays (Supplement Assays): 2 (4 for WP2uvrA)
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Rat liver, S9 fraction
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO, Sterile Water
GLP Compliance: Yes
Treatment: Plate incorporation and pre-incubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase:
to
Cytotoxic Effects: NA
Genotoxic Effects: The test article, 不純物 1 * did not show any evidence of genotoxic activity when tested under the conditions of this study.
Plate Incorporation Assay
Number of Revertants (Mean)
Concentration
Metabolic Activation (S9)
Test Article
(µg/plate)
TA98
TA100
TA1535
TA1537
DMSO
NA
49
144
33
16
1.58
43
106
28
12
5.0
39
106
25
16
15.8
39
104
21
14
不純物 1 *
With Activation
50
35
101
29
21
158
39
123
23
13
500
T
T
T
T
Positive Controla
NA
454
1181
495
106
DMSO
NA
33
127
32
17
1.58
27
120
23
12
5.0
18
103
22
11
15.8
31
96
23
10
Without Activation
50
29
99
21
15
不純物 1 *
158
33
NRbT
22
11
500
T
T
T
T
1581
NA
NA
NA
NA
Positive Controlc
NA
185
555
354
670
Table continued on next page
WP2uvrA
120
100
105
91
110
107
T
442
106
95
85
88
88
101
56T
T
273
56
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.3 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験: 不純物 1 *
Study Number, Location:
(続き)
PRO3100NC123, 4.2.3.7.6-3, Continued
Plate Incorporation Assay
Metabolic Activation
(S9)
Test Article
DMSO
Supplemental Test
With Activation
不純物 1 *
Positive Controla
DMSO
Supplemental Test
Without Activation
不純物 1*
Positive Controlc
DMSO
With Activation
不純物 1*
Positive Controla
Concentration
(µg/plate)
NA
5.0
15.8
50
158
500
1581
NA
NA
5.0
15.8
50
158
500
1581
NA
NA
1.58
5.0
15.8
50
158
500
1581
5000
NA
TA98
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Pre-incubation Assay
42
NA
35
38
43
39
29
T
NA
339
TA100
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
132
131
125
117
140
125
T
NA
NA
988
Number of Revertants (Mean)
TA1535
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
19
NA
30
25
25
17
20
T
NA
379
TA1537
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
19
22
20
12
20
15
T
NA
NA
118
WP2uvrA
50
58
55
51
54
49
T
362
41
40
43
43
43
45
T
143
97
NA
NA
102
109
107
54
68
34T
408
Table continued on next page
57
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.3 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:不純物 1 *
Study Number, Location:
(続き)
PRO3100NC123, 4.2.3.7.6-3, Continued
Pre-incubation Assay
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
Without Activation
不純物 1 *
Positive Controld
DMSO
Supplemental Test With
Activation
不純物 1 *
Positive Controla
DMSO
Supplemental Test
Without Activation
不純物 1 *
Positive Controlc
a
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
benzo[a]pyrene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
Concentration
(µg/plate)
NA
1.58
5.0
15.8
50
158
500
NA
NA
50
158
500
1581
5000
NA
NA
15.8
50
158
500
1581
5000
NA
TA98
31
40
30
32
24
T
NA
129
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
TA100
131
125
121
121
120
T
NA
516
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
Number of Revertants (Mean)
TA1535
27
25
25
26
24
15
T
343
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
TA1537
12
12
16
15
12
T
NA
51
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
WP2uvrA
97
94
102
114
91
73
43
1154
51
58
49
48
41
43
378
37
45
43
52
34
34
T
998
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
15 μg/plate
58
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.3 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:不純物 1 *
(続き)
b
c
Mean value not reported due to toxicity in 2 out of 3 replicate plates.
TA98
2-nitrofluorene
1 μg/plate
TA100
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1535
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1537
9-aminoacridine
50 μg/plate
WP2uvrA
4-nitroquinoline N-oxide 0.5 μg/plate
d TA98
2-nitrofluorene
1 μg/plate
TA100
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1535
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1537
9-aminoacridine
10 μg/plate
WP2uvrA
4-nitroquinoline N-oxide 0.5 μg/plate
DMSO: dimethyl sulfoxide; NA: not applicable; NR: not reported; S9: supplemented rat liver fraction; T: toxic as indicated by low revertant colony counts (fold response < 0.6), or incomplete/no
background lawn (no meaningful count results for plates with incomplete lawn or no lawn)
59
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.4
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:不純物 1 *
被験物質:不純物 10 *
Study Number, Location: PRO3100NC124, 4.2.3.7.6-1
Report Title: Bacterial Mutation Test of 不純物 10 *
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays (Supplement Assay): 3 (1 for TA1537)
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Rat liver, S9 fraction
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO, Sterile Water
GLP Compliance: Yes
Treatment: Plate incorporation and pre-incubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase:
to
Cytotoxic Effects: NA
Genotoxic Effects: The test article did not show any evidence of genotoxic activity when tested under the conditions of this study.
Plate Incorporation Assay
Number of Revertants (Mean)
Concentration
Metabolic Activation (S9)
Test Article
(µg/plate)
TA98
TA100
TA1535
TA1537
DMSO
NA
42
175
24
14
1.58
35
167
26
14
5.0
42
173
19
14
With Activation
15.8
45
143
27
13
不純物 10 *
50
34
125
16
12
158
T
T
T
T
Positive Controla
NA
481
1650
557
133
DMSO
NA
27
152
21
13
1.58
28
128
18
13
5.0
24
137
12T
14
Without Activation
15.8
23
T
T
T
不純物 10 *
50
T
NA
NA
NA
158
NA
NA
NA
NA
Positive Controlb
NA
179
586
337
557
Table continued on next page
WP2uvrA
50
50
50
52
47
T
564
45
40
44
47
37
T
158
60
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.4 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:不純物 1 *
(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC124, 4.2.3.7.6-1, Continued
Preincubation Assay
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
With Activation
不純物 10 *
Positive Controla
DMSO
Without Activation
不純物 10 *
Positive Controlc
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
With Activation
不純物 10 *
Positive Controla
Concentration
(µg/plate)
NA
1.58
5.0
15.8
50
158
NA
NA
1.58
5.0
15.8
50
NA
Concentration
(µg/plate)
NA
0.158
0.5
1.58
5.0
15.8
50
NA
TA98
TA100
49
140
40
87
42
133
45
131
37
T
T
NA
378
1139
27
143
24
107
32
134
T
T
NA
NA
111
575
Confirmatory Preincubation Assay
TA98
44
NA
53
41
46
41
35
277
TA100
129
122
136
128
133
156
T
1031
Number of Revertants (Mean)
TA1535
17
17
20
20
14
T
452
21
17
19
T
NA
391
TA1537
15
17
18
14
T
NA
111
11
11
14
T
NA
17
WP2uvrA
48
51
51
53
55
T
507
49
34
55
43
T
1240
Number of Revertants (Mean)
TA1535
44
39
45
48
48
42
22T
334
TA1537
21
25
20
18
19
20
T
99
WP2uvrA
60
NA
59
59
50
54
35
192
Table continued on next page
61
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.4 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:不純物 1 *
(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC124, 4.2.3.7.6-1, Continued
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
Without Activation
不純物 10 *
Positive Controlc
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
Without Activation
不純物 10 *
Positive Controle
a
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
benzo[a]pyrene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
benzo[a]pyrene
2-aminoanthracene
Confirmatory Preincubation Assay continued
Concentration
(µg/plate)
TA98
TA100
NA
25
119
0.05
36
149
0.158
29
139
0.5
31
132
1.58
37
121
5.0
31
114
15.8
T
T
50
NA
NA
NA
160
518
Supplemental Test – Preincubation Assay
Concentration
(µg/plate)
TA98
TA100
NA
NA
NA
0.05
NA
NA
0.158
NA
NA
0.5
NA
NA
1.58
NA
NA
5.0
NA
NA
15.8
NA
NA
NA
NA
NA
Number of Revertants (Mean)
TA1535
42
42
44
37
41
33
NRd
NA
334
TA1537
13
16
21
18
20
12
T
NA
34
WP2uvrA
36
NA
46
48
46
42
38
T
1092
Number of Revertants (Mean)
TA1535
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
TA1537
13
12
13
13
9
7
T
673
WP2uvrA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
5 μg/plate
15 μg/plate
62
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.4 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:不純物 1 *
(続き)
b
TA98
2-nitrofluorene
1 μg/plate
TA100
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1535
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1537
9-aminoacridine
50 μg/plate
WP2uvrA
4-nitroquinoline N-oxide
0.5 μg/plate
c TA98
2-nitrofluorene
1 μg/plate
TA100
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1535
sodium azide
0.5 μg/plate
TA1537
9-aminoacridine
10 μg/plate
WP2uvrA 4-nitroquinoline N-oxide
0.5 μg/plate
d Mean value not reported due to toxicity in 2 out of 3 replicated plates.
e TA1537
9-aminoacridine
1.5 μg/plate
DMSO: dimethyl sulfoxide; NA: not applicable; NR: not reported; S9: supplemented rat liver fraction; T: toxic as indicated by low revertant colony counts (fold response < 0.6), or incomplete/no
background lawn (no meaningful count results for plates with incomplete lawn or no lawn)
63
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.5
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:M1
被験物質:M1 (MDPC0001)
Study Number, Location: MDV3100NC020, 4.2.3.7.5-1
Report Title: Bacterial Mutation Test of MDPC0001
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays: 1
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Aroclor-induced rat liver S9
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO, Water (sodium azide)
GLP Compliance: Yes
Treatment: Plate incorporation and pre-incubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase:
to
Cytotoxic Effects: Toxicity was observed at 5000 µg per plate with all Salmonella tester strains in the absence of S9 activation.
Genotoxic Effects: None
Mutagenicity Assay (#1)
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
Concentration
Metabolic Activation (S9)
Test Article
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
(µg/plate)
50
24 ± 6
123 ± 11
7±3
7±3
30 ± 6
DMSO
50
22 ± 5
127 ± 12
10 ± 5
7±3
31 ± 2
150
29 ± 6
124 ± 5
9±1
6±2
36 ± 3
500
18 ± 7
118 ± 4
9±4
7±2
38 ± 9
MDPC0001
1500
28
±
10
108
±
11
8
±
3
8
±
3
35 ± 9
Without Activation
5000
29 ± 3
116 ± 9
6±2
3±2
28 ± 9
2NF
1.0
162 ± 32
SA
1.0
685 ± 55
570 ± 10
9AAD
75
159 ± 27
MMS
1000
408 ± 18
Table continued on next page
64
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.5 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:M1(続き)
Study Number, Location: MDV3100NC020, 4.2.3.7.5-1, Continued
Mutagenicity Assay (#1)
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
MDPC0001
With Activation
2AA
Concentration
(µg/plate)
50
50
150
500
1500
5000
1.0
2.0
15
TA98
36 ± 6
28 ± 9
29 ± 9
30 ± 7
29 ± 11
30 ± 7
669 ± 88
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
TA1535
TA1537
9±1
4±1
9±1
7±1
10 ± 4
4±2
8±2
5±5
13 ± 2
4±1
8±2
4±3
83 ± 11
83 ± 17
1115 ± 84
TA100
111 ± 22
139 ± 21
132 ± 23
127 ± 10
140 ± 13
142 ± 3
WP2uvrA
23 ± 6
19 ± 1
29 ± 3
33 ± 4
21 ± 6
21 ± 2
143 ± 32
DMSO: dimethyl sulfoxide; SA: sodium azide, 9AAD: 9-Aminoacridine, 2NF: 2-nitrofluorene, MMS: methyl methanesulfonate, 2AA: 2-aminoanthracene
65
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.6
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:M2
被験物質:M2 (MDPC0002)
Study Number, Location: MDV3100NC021, 4.2.3.7.5-2
Report Title: Bacterial Mutation Test of MDPC0002
Test for Induction of: Reverse mutations
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
Metabolizing System: Aroclor-induced rat liver S9
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls:
Treatment: Plate incorporation and pre-incubation method with or without S9
Cytotoxic Effects: No background lawn toxicity was observed.
Genotoxic Effects: None
No. of Independent Assays: 1
No. of Replicate Cultures: 3
No. of Strains: 5
DMSO, Water (sodium azide)
GLP Compliance: Yes
Duration of Experimental Phase:
to
Mutagenicity Assay (#1)
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
MDPC0002
Without Activation
2NF
SA
9AAD
MMS
Concentration
(µg/plate)
50
50
150
500
1500 a
5000 a
1.0
1.0
75
1000
TA98
20 ± 2
16 ± 4
17 ± 5
15 ± 7
20 ± 4
19 ± 3
131 ± 14
TA100
83 ± 15
106 ± 7
96 ± 4
93 ± 4
89 ± 9
94 ± 17
492 ± 91
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
TA1535
TA1537
11 ± 3
5±3
8±3
2±2
12 ± 3
4±3
10 ± 3
5±1
11 ± 3
5±1
9±2
8±2
WP2uvrA
42 ± 5
31 ± 3
21 ± 4
22 ± 2
21 ± 9
27 ± 7
406 ± 26
320 ± 93
291 ± 37
Table continued on next page
66
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.6 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:M2(続き)
Study Number, Location:
MDV3100NC021, 4.2.3.7.5-2
Mutagenicity Assay (#1)
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
MDPC0002
With Activation
2AA
Concentration
(µg/plate)
50
50
150
500
1500 a
5000 a
1.0
2.0
15
TA98
17 ± 3
19 ± 4
17 ± 6
15 ± 3 a
16 ± 1
12 ± 2
474 ± 47
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
TA1535
TA1537
8±1
5±1
7±2
5±3
7±5
6±2
7 ± 3a
5±2
7±4
4±2
3±2
5±1
132 ± 9
54 ± 7
774 ± 167
TA100
81 ± 7
82 ± 10
90 ± 14
89 ± 11
87 ± 4
70 ± 5
WP2uvrA
24 ± 6
17 ± 6
19 ± 5
19 ± 3 a
19 ± 3
11 ± 2
76 ± 17
a Precipitate
DMSO: dimethyl sulfoxide; SA: sodium azide, 9AAD: 9-Aminoacridine, 2NF: 2-nitrofluorene, MMS: methyl methanesulfonate, 2AA: 2-aminoanthracene
67
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.7
in vitro 遺伝毒性試験
復帰突然変異試験:M6
被験物質:M6 (MDPC0150)
Study Number, Location: MDV3100NC022, 4.2.3.7.5-3
Report Title: Bacterial Mutation Test of MDPC0150
Test for Induction of: Reverse mutations
No. of Independent Assays: 1
Species/Strains: Salmonella typhimurium, Escherichia coli
No. of Replicate Cultures: 3
Metabolizing System: Aroclor-induced rat liver S9
No. of Strains: 5
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO, Water (sodium azide)
GLP Compliance: Yes
Treatment: Plate incorporation and pre-incubation method with or without S9
Duration of Experimental Phase:
to
Cytotoxic Effects: None
Genotoxic Effects: None
Mutagenicity Assay
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
Concentration
Metabolic Activation (S9)
Test Article
(µg/plate)
TA98
TA100
TA1535
TA1537
WP2uvrA
50
46 ± 16
93 ± 19
11 ± 4
5±4
17 ± 6
DMSO
50
42 ± 7
83 ± 13
9±2
6±2
21 ± 2
150
41 ± 3
104 ± 15
9±2
8±4
25 ± 7
500
50 ± 6
105 ± 18
9±4
7±2
26 ± 5
MDPC0150
1500
48
±
4
83
±
8
10
±
4
8
±
4
19 ± 2
Without Activation
5000 a
38 ± 4
73 ± 12
14 ± 6
8±3
26 ± 3
2NF
1.0
176 ± 13
SA
1.0
676 ± 40
548 ± 37
9AAD
75
320 ± 133
MMS
1000
273 ± 81
Table continued on next page
68
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.7 in vitro 遺伝毒性試験 復帰突然変異試験:M6(続き)
Study Number, Location:
MDV3100NC022, 4.2.3.7.5-3
Mutagenicity Assay
Metabolic Activation
(S9)
Test Article
DMSO
MDPC0150
With Activation
2AA
Concentration
(µg/plate)
50
50
150
500
1500
5000 a
1.0
2.0
15
TA98
29 ± 9
28 ± 2
38 ± 5
28 ± 5
30 ± 7
35 ± 9
644 ± 33
Revertant Colony Counts (Mean ±SD)
TA100
TA1535
TA1537
90 ± 2
8±3
8±8
101 ± 11
9±6
5±1
86 ± 2
6±2
5±4
86 ± 8
8±2
5±2
102 ± 13
8±0
10 ± 1
110 ± 6
8±3
7±4
722 ± 327
74 ± 30
805 ± 95
WP2uvrA
21 ± 3
17 ± 3
15 ± 7
13 ± 5
15 ± 9
12 ± 4
279 ± 52
a Precipitate
DMSO: dimethyl sulfoxide; SA: sodium azide, 9AAD: 9-Aminoacridine, 2NF: 2-nitrofluorene, MMS: methyl methanesulfonate, 2AA: 2-aminoanthracene
69
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.8
in vitro 遺伝毒性試験
マウスリンフォーマ試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC34, 4.2.3.3.1-2
Report Title: L5178Y TK+/- Mouse Lymphoma Forward Mutation Assay with a Confirmatory Assay
Test for Induction of: Genetic mutation
No. of Independent Assays: 2
Species/Strains: Mouse lymphoma (L5178Y) cells
No. of Replicate Cultures: NA
Metabolizing System: Rat liver, S9 fraction
No. of Cells Analyzed/Culture: 3×106 per tube
Vehicle for Test Article: DMSO
Vehicle for Positive Controls: DMSO
GLP Compliance: Yes
Treatment: Initial assay 4 h treatment with and without S9; treatment for 24 h without S9
Duration of Experimental Phase:
to
Cytotoxic Effects: No to high concentration-related cytotoxicity was observed.
Genotoxic Effects: The test article, MDV3100, was considered negative for inducing forward mutations at the TK locus in L5178Y mouse lymphoma cells, under activation and nonactivation
conditions used for this assay.
Other: For each mutation assay, a sizing assay was done to determine the bimodal distribution of large and small mutant colonies. Mutant colonies from all the cultures showed the expected bimodal
distribution, and mutant colonies from MMS and MCA treated cultures showed both small and large colonies.
Dose Range Finding Assay
Metabolic Activation (S9)
Test Article
Concentration (µg/mL)
Cytotoxicity
0.393 to 50.0
No to Weak
Without Activation, 4h
100 and 200
Moderately High
0.393 to 6.25
Weak to Moderate
Without Activation, 24h
12.5
High
MDV3100
≥25.0
Excessive
0.393 to 25.0
No
With Activation, 4h
50.0 and 100
Moderate to Moderately High
200
High
Table continued on next page
70
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.8 in vitro 遺伝毒性試験 マウスリンフォーマ試験(続き)
Study Number, Location:
PRO3100NC34, 4.2.3.3.1-2, Continued
Initial Assay Without Activation
Metabolic Activation
(S9)
Test Article
DMSO
MMS
Without Activation, 4h
MDV3100
Metabolic Activation
(S9)
Test Article
DMSO
MMS
Without Activation, 24h
Confirmatory
MDV3100
Concentration (µg/mL)
NA
NA
NA
10
15
5.00
25.0
37.5
50.0
75.0
100
150b
200b
Relative Growth (%)d
92.6
92.6
113
41.1
15.2
79.1
85.9
93.9
70.3
23.4
24.2
24.5
9.9
Confirmatory Assay Without Activation
Mutant Frequency (Mean) (×10-6)
53.8
44.4
39.6
202a
387a
41.3
42.4
39.1
51.2
42.2
38.0
44.9
57.6
Concentration (µg/mL)
Relative Growth (%)d
Mutant Frequency (Mean) (×10-6)
NA
NA
NA
7.5
10
5.00
7.00
10.0
12.0
14.0
16.0
20.0
25.0
114
99.5
86.9
18.1
3.1
45.6
42.1
45.2
38.9
33.1
29.1
26.7
17.1
48.0
51.3
38.1
362a
747a
25.1
36.4
34.8
29.1
48.4
45.1
43.4
31.3
Table continued on next page
71
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.8 in vitro 遺伝毒性試験 マウスリンフォーマ試験(続き)
Study Number, Location:
PRO3100NC34, 4.2.3.3.1-2, Continued
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
MCA
With Activation, 4h
MDV3100
Metabolic Activation (S9)
Test Article
DMSO
MCA
With Activation, 4h Confirmatory
MDV3100
Initial Assay With Metabolic Activation
Concentration (µg/mL)
Relative Growth (%)d
NA
90.3
NA
109
NA
99.7
5
11.7
10
8.9
5.00
160
25.0
112
37.5
86.2
50.0
44.1
75.0
13.9
100
13.3
150b
10.9
200b
7.7
Confirmatory Assay With Metabolic Activation
Concentration (µg/mL)
Relative Growth (%)d
NA
114
NA
107
NA
76.6
2.5
20.7
5
10.3
1.00
81.6
5.00
119
10.0
108
25.0
117
37.5
80.9
50.0
48.1
75.0
10.3
150b
11.4
Mutant Frequency (Mean) (×10-6)
53.0
40.8
47.8
438a
440a
24.8
39.3
45.3
49.6
40.8
50.4
50.6
NCc
Mutant Frequency (Mean) (× 10-6)
35.6
43.9
40.9
308a
412a
33.4
44.2
36.1
30.8
49.4
45.6
55.3
45.5
72
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.8.8 in vitro 遺伝毒性試験 マウスリンフォーマ試験(続き)
135.9×10-6 for Initial Mutation Assay Without Activation
135.8×10-6 for Confirmatory Mutation Assay Without Activation
137.2×10-6 for Initial Mutation Assay With Activation
130.1×10-6 for Confirmatory Mutation Assay With Activation
b Precipitate observed at termination of treatment.
c Insufficient data for calculations.
d Relative growth (Relative suspension growth×Relative cloning efficiency)/100
DMSO: dimethyl sulfoxide; MCA: methylcholanthrene; MMS: methyl methanesulfonate; NA: not applicable; NC: not calculated; S9: rat liver enzyme metabolic activation system
a
Mutagenic. Exceeds minimum criterion:
73
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.9
2.6.7.9.1
in vivo 遺伝毒性試験
in vivo 遺伝毒性試験
マウス小核試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0005, 4.2.3.3.2-1
Report Title: A Micronucleus Test in Mice Orally Treated with MDV3100
Test for Induction of: Chromosomal aberrations
Treatment Schedule: Once daily for 2 days
Doses (mg/kg/day): 0, 7.5, 15, 30
Species/Strain: Mice/Crlj:CD1( ICR)
Sampling Time: 24 hours after second dose
Age: 8 weeks
Method of Administration: Oral (gavage)
GLP Compliance: Yes
Cells Evaluated: Polychromatic erythrocytes
Vehicle/Formulation:
solution
No. of Cells Analyzed/Animal: 2000
Date of Dosing:
to
Toxic/Cytotoxic Effects: None.
Genetic toxicity: Results indicate that MDV3100 has no clastogenic potential in bone marrow cells of Crlj:CD1 (ICR) strain SPF male and female mice under the conditions of this study.
No Observed Adverse-Effect Level: 30 mg/kg/day
Toxicokinetics: Predose (approximately 24 hours after the first dosing), 1, 4, 8 and 24 hours after the second dose.a
Analytes
MDV3100
M1
M2
Dose Volume
10 mL/kg
Dosing Schedule
Once per day for 2 days
Daily Dose (mg/kg)
0 (Control)
30
0 (Control)
30
0 (Control)
30
Number of Animalsb
M: 3
F: 3
M: 15
F: 15
M: 3
F: 3
M: 15
F: 15
M: 3
F: 3
M: 15
F: 15
tmax (h)
NA (NP)
NA (NP)
8.0
8.0
NA (NP)
NA (NP)
8.0
8.0
NA (NP)
NA (NP)
8.0
24.0
Cmax (μg/mL)
NA (NP)
NA (NP)
21.3
20.3
NA (NP)
NA (NP)
1.79
1.13
NA (NP)
NA (NP)
1.89
1.63
AUC24h (μg∙h/mL)
NA (NP)
NA (NP)
393
376
NA (NP)
NA (NP)
34.4
23.7
NA (NP)
NA (NP)
39.6
36.4
Table continued on next page
74
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.9.1 in vivo 遺伝毒性試験 マウス小核試験(続き)
9785-TX-0005, 4.2.3.3.2-1, Continued
Study Number, Location:
Test Article
Vehicle Control (
)
MDV3100
Mitomycin Ce
Vehicle Control (
MDV3100
Mitomycin Ce
)
Dose (mg/kg/day)
0
7.5
15
30
1.0
0
7.5
15
30
1.0
Result of Observation of Bone Marrow Smears
Number of Animals
M: 5
M: 5
M: 5
M: 5
M: 5
F: 5
F: 5
F: 5
F: 5
F: 5
PCE (%) Mean (SD)
56.8 (3.3)
58.3 (4.4)c
56.3 (5.3) c
55.3 (2.9) c
47.8 (4.1)
56.9 (1.8)
54.8 (3.4)c
57.6 (3.8)c
57.2 (4.8)c
51.9 (5.1)
MNPCE (%) Mean (SD)
0.09 (0.07)
0.12 (0.08)d
0.17 (0.08)d
0.14 (0.09)d
2.84 (0.90)
0.14 (0.07)
0.11 (0.08)d
0.11 (0.07)d
0.10 (0.06)d
2.03 (0.41)
a 4 hours after the second dosing only for the vehicle control group.
b Calculation of toxicokinetic parameters was based on pooled data from 3 animals/dose/sex/time point.
c No significant difference between the vehicle control group and any treated group (Dunnett’s test).
d No significant difference between the vehicle control group and any treated (Kastenbaum & Bowman’s statistical table and Cochran-Armitage test).
e Administration was done only once for the positive control group.
MNPCE: micronucleated polychromatic erythrocytes; MNPCE %: proportion (%) of MNPCE per 2000 polychromatic erythrocytes (PCE); NA: not applicable; NP: no peak; PCE: polychromatic
erythrocytes; PCE %: proportion (%) of PCE (including MNPCE) per 200 erythrocytes
75
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.10
がん原性試験
該当資料なし。
76
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.11
生殖発生毒性試験
重要な試験以外の試験
マウス胚・胎児発生に関する試験(予備試験)
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0006, 4.2.3.5.2-1(参)
Report Title: Preliminary Study for Effects of Orally-administered MDV3100 on Embryo-Fetal Development in Mice
Species/Strain: Mice/Crlj:CD1(ICR)
Duration of Dosing: G6-15
Dosing Method: Orally by Gavage
GLP Compliance: No
Initial Age: 13 Weeks at Mating
Day of Copulation: G0
Date of First Administration:
,
Day of Cesarean Section in Dams: G18
Vehicle/Formulation:
/Solution
Special Features: None
Noteworthy Findings in Dams
Daily Dose (mg/kg)
0 (Control)
No. of Pregnant Females
8
No. of Dams That Died or Became Moribund
0
No. of Dams That Aborted or Delivered Prematurely
0
No. of Dams Having Litter Losses
0
Clinical Signs
Premature delivery
−
Body Weight (g) :
−
Food Consumption (g/day) :
−
Gross Pathology
−
No. of Dams
8
Mean No. of Corpora Lutea
13.9
Mean No. of Implantation Sites
11.5
Total No. of Live Fetuses
87
Noteworthy Findings in Fetuses
No. of Dams
8
Mean No. of Live Fetuses
10.9
Total No. of Embryo-Fetal Deaths
5
Mean % of Embryo-Fetal Deaths†
5.5
Table continued on next page
10
8
0
0
0
30
9
0
0
0
60
7
0
2
0
−
−
−
−
8
13.3
10.6
72
−
−
−
−
9
13.4
11.8
88
2
−
−
−
5
15.8
14.4
63
8
9.0
13
13.5
9
9.8
18
19.7**‡
5
12.6
9
12.5
77
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.11
生殖発生毒性試験 重要な試験以外の試験 マウス胚・胎児発生に関する試験(予備試験)(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0006, 4.2.3.5.2-1(参), Continued
Daily Dose
No. of Dams
Mean Fetal Body Weight (g)
Male
Female
Mean Placental Weight (mg)
Male
Female
Mean Sex ratio (Live Male Fetuses/Live Fetuses)
External Abnormalities
No. of Dams Having Fetuses with External Abnormalities (%)
Cleft palate (%)
Decreased anogenital distance (%)
No. of Fetuses with External Abnormalities (%)
Cleft palate (%)
Decreased anogenital distance (%)
Visceral Examination
No. of Dams Having Fetuses with Abnormalities (%)
Retroesophageal subclavian artery (%)
No. of Dams Having Fetuses with Variations (%)
No. of Fetuses Examined
No. of Fetuses with Abnormalities (%)
Retroesophageal subclavian artery (%)
No. of Fetuses with Variations (%)
Skeletal Examination
No. of Dams Having Fetuses with Abnormalities (%)
Absent palatine bone (%)
Fused rib (%)
No. of Dams Having Fetuses with Variations (%)
Misaligned sternebra (%)
Full supernumerary rib (%)
Short supernumerary rib (%)
Cervical rib (%)
No. of Dams Having Fetuses with Unossified Bones (%)
Table continued on next page
0 (Control)
8
1.44
1.43
121
118
0.47
10
8
1.40
1.41
125
117
0.54
30
9
1.43
1.36
117
112
0.54
60
5
1.29
1.24*§
111
109
0.67
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (25.0)
0 (0.0)
2 (25.0)
2 (2.5)
0 (0.0)
2 (2.5)
7 (77.8)**¶
2 (22.2)
7 (77.8)**¶
23 (23.1)**‡
9 (8.8)
16 (16.2)**‡
5 (100.0)**¶
4 (80.0)**¶
4 (80.0)**¶
26 (40.3)**‡
14 (21.6)**‡
14 (21.6)**‡
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
1 (20.0)
1 (20.0)
0 (0.0)
30
1 (3.3)
1 (3.3)
0 (0.0)
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
4 (80.0)
4 (80.0)
1 (20.0)
5 (100.0)
1 (20.0)
5 (100.0)
3 (60.0)
5 (100.0)
0 (0.0)
78
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.11
生殖発生毒性試験 重要な試験以外の試験 マウス胚・胎児発生に関する試験(予備試験)(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0006, 4.2.3.5.2-1(参), Continued
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Dams
No. of Fetuses Examined
No. of Fetuses with Abnormalities (%)
Absent palatine bone (%)
Fused rib (%)
No. of Fetuses with Variations (%)
Misaligned sternebra (%)
Full supernumerary rib (%)
Short supernumerary rib (%)
Cervical rib (%)
No. of Ossified Bones
Sternebrae
Metacarpal bone of forepaw
Proximal phalanx of forepaw
Middle phalanx of forepaw
Metatarsal bone of hind paw
Proximal phalanx of hind paw
Middle phalanx of hind paw
Sacrococcygeal centrum
No. of Fetuses with Unossified Bones (%)
0 (Control)
8
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
10
8
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
30
9
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
60
5
33
8 (24.2)
8 (24.2)
1 (2.5)
32 (97.5)
1 (2.5)
9 (27.3)
4 (12.0)
29 (88.4)
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
6.0
8.0
8.0
5.8
10.0
9.8
2.4
10.6
0 (0.0)
G: Gestation day, NE: not examined.
−: No noteworthy findings.
*, **: P<0.05, P<0.01 (Statistically significant level).
†: (No. of embryo-fetal deaths/No. of implantation sites)×100.
‡: Wilcoxon’s test.
§: Dunnett’s test.
¶: Fisher’s exact test.
79
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.12
生殖発生毒性試験:受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験
該当資料なし。
80
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.13
生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0009, 4.2.3.5.2-2
Report Title: Study for Effects of Orally-administrated MDV3100 on Embryo-Fetal Development in mice
Design Similar to ICH 4.1.3: Yes
Species/Strain: Mice/Crlj:CD1 (ICR)
Dosing Period: G6-15
Initial Age: 13 Weeks at Mating
Dosing Method: Orally by Gavage
GLP Compliance: Yes
Date of First Administration:
Day of Copulation: G0
Vehicle/Formulation:
/Solution
Day of Cesarean Section in Dams: G18
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: 30 mg/kg/day for general toxicity in dams, 10 mg/kg/day for maternal reproductive functions, and 1 mg/kg/day for embryo-fetal development
Toxicokinetics
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
0 (Control)
1
10
10
85
85
Number of Females†
3/F
9/F
9/F
MDV3100
NC
tmax (h)
G6
8.0
8.0
NC
G 15
4.0
8.0
NC
Cmax (μg/mL)
G6
0.4665
5.4781
NC
G 15
0.6886
6.9771
NC
AUC24h (μg∙h/mL)
G6
8.5716
98.3712
G 15
NC
11.7523
126.9510
M1
NC
tmax (h)
G6
8.0
24.0
NC
32.0
G 15
4.0
NC
0.0284
Cmax (μg/mL)
G6
0.5059
0.1581
NC
1.3158
G 15
NC
0.5048
AUC24h (μg∙h/mL)
G6
8.3698
NC
2.0289
G 15
27.0628
NC
M2
NC
tmax (h)
G6
NC
24.0
NC
G 15
32.0
4.0
NC
Cmax (μg/mL)
G6
0.0000
0.2324
NC
G 15
0.0199
0.3953
NC
AUC24h (μg∙h/mL)
G6
NC
4.1280
NC
G 15
0.1456
9.1114
NC
Table continued on next page
30
85
9/F
8.0
8.0
12.1525
20.0140
238.3017
353.6696
32.0
8.0
1.0197
13.3408
18.3465
233.4237
32.0
8.0
0.8419
4.8600
13.3715
82.5453
81
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.13 生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0009, 4.2.3.5.2-2, Continued
Noteworthy Findings in Dams
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Pregnant Females
No. of Dams That Died or Became Moribund
No. of Dams That Aborted or Delivered Prematurely
No. of Dams That Started Delivery before Euthanasia on Day 18
of gestation
No. of Dams Having Litter Losses
Clinical Signs
[No. of dams]
Abortion
Body Weights (g)
Food Consumption (g/day)
Gross Pathological Findings
No. of Dams
Mean No. of Corpora Lutea
Mean No. of Implantation Sites
Total No. of Live Fetuses
Noteworthy Findings in Fetuses
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Dams
Mean No. of Live Fetuses
Total No. of Embryo-Fetal Deaths
Implantation Scars
Early Resorptions
Late Resorptions
Macerated Fetuses
Dead Fetuses
Mean Embryo-Fetal Deaths
Incidence of Dams Having Embryo-Fetal Deaths (%)
Mean % of Embryo-Fetal Deaths‡
Table continued on next page
0 (Control)
21
15/F
0
0
1
22
10/F
0
0
10
20
10/F
0
0
30
18
15/F
0
1
0
0
0
1
0
0
0
1
−
−
−
−
21
13.8
12.6
246
−
−
−
−
22
14.1
13.0
268
−
−
−
−
20
14.1
13.0
213
P [1]
−
−
−
16
13.8
12.3
167
0 (Control)
21
11.7
18
0
12
2
3
1
0.9
47.6
6.3
1
22
12.2
18
0
12
2
2
2
0.8
59.1
5.9
10
20
10.7
47
0
33
8
6
0
2.4
70.0
17.0*††
30
16
10.4
30
0
22
5
3
0
1.9*§
81.3
18.1*††
82
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.13 生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0009, 4.2.3.5.2-2, Continued
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Dams
Mean Fetal Body Weight (g) :
Males
Females
Mean Placental Weight (mg) :
Males
Females
Mean Sex ratio (Live Male Fetuses/Live Fetuses)
External Abnormalities
No. of Dams Having Fetuses with External Abnormalities (%)
Exencephaly (%)
Open eye (%)
Cleft palate (%)
Shortened anogenital distance (%)
Spina bifida (%)
No. of Fetuses Examined
No. of Fetuses with External Abnormalities (%)
Exencephaly (%)
Open eye (%)
Cleft palate (%)
Shortened anogenital distance (%)
Spina bifida (%)
Anogenital Distance (mm) :
Males
Females
No. of Dams
Visceral Examination
No. of Dams Having Fetuses with Abnormalities (%)
No. of Dams Having Fetuses with Variations (%)
Supernumerary liver lobe (%)
Diverticulum of intestine (%)
No. of Fetuses Examined
No. of Fetuses with Abnormalities (%)
No. of Fetuses with Variations (%)
Supernumerary liver lobe (%)
Diverticulum of intestine (%)
Table continued on next page
0 (Control)
21
1.38
1.32
118
109
0.52
1
22
1.34
1.30
110
104
0.50
10
20
1.30
1.26
111
104
0.53
30
15
1.42
1.33
111
106
0.52
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
246
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1.61
0.95
21
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
268
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
1.55
0.93
22
7 (35.0)**‡‡
1 (5.0)
0 (0.0)
1 (5.0)
6 (30.0)**‡‡
0 (0.0)
213
11 (5.6)**††
1 (1.3)
0 (0.0)
1 (0.4)
9 (3.9)**††
0 (0.0)
1.28**¶
0.90
20
12 (80.0)**‡‡
2 (13.3)
1 (6.7)
6 (40.0)**‡‡
8 (53.3)**‡‡
1 (6.7)
167
37 (22.9)**††
2 (1.1)
1 (0.6)
11 (6.0)**††
24 (15.7)**††
1 (0.6)
1.16**¶
0.93
15
0 (0.0)
2 (9.5)
1 (4.8)
1 (4.8)
117
0 (0.0)
2 (1.5)
1 (0.8)
1 (0.7)
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
0 (0.0)
2 (13.3)
1 (6.7)
1 (6.7)
80
0 (0.0)
2 (2.2)
1 (1.1)
1 (1.1)
83
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.13 生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0009, 4.2.3.5.2-2, Continued
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Dam
Skeletal Examination
No. of Dams Having Fetuses with Abnormalities (%)
Absent skull (%)
Absent palatine bone (%)
Fused cervical arch (%)
Fused thoracic arch (%)
Fused thoracic centrum (%)
Absent lumbar vertebra (%)
Misshapen lumbar vertebra (%)
Fused rib (%)
No. of Dams Having Fetuses with Variations (%)
Bipartite ossification of lumbar centrum (%)
Misaligned sternebra (%)
Peduncular fused sternebra (%)
Full supernumerary rib (%)
Short supernumerary rib (%)
Cervical rib (%)
No. of Dams Having Fetuses with Unossified Bones (%)
Unossified hyoid bone (%)
No. of Fetuses with Abnormalities (%)
Absent skull (%)
Absent palatine bone (%)
Fused cervical arch (%)
Fused thoracic arch (%)
Fused thoracic centrum (%)
Absent lumbar vertebra (%)
Misshapen lumbar vertebra (%)
Fused rib (%)
Table continued on next page
0 (Control)
21
1
22
10
20
30
15
5 (23.8)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (4.8)
0 (0.0)
0 (0.0)
4 (19.0)
0 (0.0)
0 (0.0)
19 (90.5)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (4.8)
3 (14.3)
10 (47.6)
16 (76.2)
1 (4.8)
1 (4.8)
8 (7.9)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.8)
0 (0.0)
0 (0.0)
7 (7.1)
0 (0.0)
0 (0.0)
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
7 (46.7)
2 (13.3)
4 (26.7)*‡‡
0 (0.0)
1 (6.7)
1 (6.7)
2 (13.3)
1 (6.7)
1 (6.7)
15 (100.0)
1 (6.7)
1 (6.7)
3 (20.0)
9 (60.0)*‡‡
8 (53.3)
13 (86.7)
0 (0.0)
0 (0.0)
12 (13.8)
2 (2.1)
6 (6.7)*††
0 (0.0)
1 (0.8)
1 (0.8)
4 (5.0)
1 (1.1)
1 (0.8)
84
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.13 生殖発生毒性試験:マウス胚・胎児発生に関する試験(続き)
Study Number, Location: 9785-TX-0009, 4.2.3.5.2-2, Continued
Daily Dose as MDV3100 (mg/kg)
No. of Fetuses Examined
No. of Fetuses with Variations (%)
Bipartite ossification of lumbar centrum (%)
Misaligned sternebra (%)
Peduncular fused sternebra (%)
Full supernumerary rib (%)
Short supernumerary rib (%)
Cervical rib (%)
Mean No. of Ossified Bones
Sternebrae
Metacarpal bone of forepaw
Proximal phalanx of forepaw
Middle phalanx of forepaw
Metatarsal bone of hind paw
Proximal phalanx of hind paw
Middle phalanx of hind paw
Sacrococcygeal centrum
No. of Fetuses with Unossified Bones (%)
Unossified hyoid bone (%)
0 (Control)
129
72 (52.4)
0 (0.0)
0 (0.0)
1 (0.5)
8 (5.8)
29 (20.8)
46 (33.5)
1
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
10
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
30
87
59 (70.6)
1 (1.0)
1 (6.7)
3 (9.0)
18 (18.2)**††
13 (13.8)
37 (41.3)
6.0
8.0
7.9
5.9
10.0
9.8
3.9
11.7
1 (1.6)
1 (1.6)
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
NE
6.0
8.0
8.0
6.2
10.0
9.7
4.5
12.2
0 (0.0)
0 (0.0)
G: Gestation day, NC: not calculated, NE: not examined, P: present.
−: No noteworthy findings.
*, **: P<0.05, P<0.01 (Statistically significant level).
†: Calculation of toxicokinetic parameters was based on 3 pregnant females.
‡: (No. of embryo-fetal deaths/No. of implantation sites) × 100.
§: Dunnett-type test.
¶: Dunnett’s test.
††: Wilcoxon’s test.
‡‡: Fisher’s exact test.
85
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.14
生殖発生毒性試験:出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験
該当資料なし。
86
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.15
新生児を用いた試験
該当資料なし。
87
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.16
局所刺激性試験
該当資料なし。
88
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.17
その他の毒性試験
2.6.7.17.1 その他の毒性試験
Balb/c 3T3 細胞による光毒性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: 9785-TX-0001, 4.2.3.7.7-1(参)
Report Title: A Phototoxicity Study of MDV3100 in Balb/c 3T3 Cells
Test for Induction of: Phototoxicity
No. of Independent Assays: 1
GLP Compliance: No
Species/Strains: Mammalian, Balb/c 3T3 cells
No. of Replicate Cultures: 6
Duration of Treatment:
Vehicle for Test Article: Dimethyl sulfoxide (DMSO)
Measured/Culture: Absorbance (540 nm) of Neutral Red
Positive Control: Chlorpromazine hydrochloride (CPZ)
Vehicle for Positive Controls: Ethanol
Irradiation Condition: UV-A 1.7 mW/cm2 for 50 minutes (UV-A 5 J/cm2)
Cytotoxic Effects: None
Phototoxic Effects: Under the conditions of this study, MDV3100 has no potential to induce phototoxicity to cultured mammalian cells (Balb/c 3T3 cells).
Cell Proliferation Ratio
Concentration
IC50 (μg/mL)
PIF
Absorbance Mean
Treatment Condition
Test Article
(%)
(µg/mL)
DMSO
NA
0.974
100
16.7
0.967
99.3
20.1
0.965
99.1
24.1
0.948
97.4
Absence of Irradiation
28.9
0.941
96.7
ND
ND
MDV3100
34.7
0.954
98.0
41.7
0.986
101
50
0.954
98.0
60a
0.968
99.5
DMSO
NA
0.939
100
16.7
0.930
99.0
20.1
0.928
98.9
24.1
0.931
99.1
Presence of Irradiation
28.9
0.942
100
ND
ND
MDV3100
34.7
0.944
101
41.7
0.955
102
50
0.924
98.3
60a
0.928
98.8
Table continued on next page
to
MPE
Judgment
–0.014
No phototoxicityb,c
-0.014
No phototoxicityb,c
89
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.17.1 その他の毒性試験 Balb/c 3T3 細胞による光毒性試験 (続き)
Study Number, Location:
Treatment Condition
Absence of Irradiation
Presence of
Irradiation
9785-TX-0001, 4.2.3.7.7-1(参), Continued
Concentration
Test Article
(µg/mL)
Ethanol
NA
0.391
0.781
1.56
3.13
CPZ
6.25
12.5
25
50
Ethanol
NA
0.391
0.781
1.56
3.13
CPZ
6.25
12.5
25
50
Absorbance Mean
0.926
0.932
0.928
0.923
0.910
0.896
0.874
0.783
0.0590
0.878
0.869
0.800
0.675
0.118
0.0599
0.0639
0.0636
0.0550
Cell Proliferation Ratio
(%)
100
101
100
99.7
98.3
96.7
94.4
84.5
6.4
100
99.1
91.2
76.9
13.5
6.8
7.3
7.2
6.3
IC50
(μg/mL)
PIF
MPE
Judgment
36.2
17.4
0.467
NA
2.08
17.4
0.467
NA
a The result at 60 μg/mL was excluded from phototoxicity evaluation, because text article precipitation was observed at 60 μg/mL at the start and end of treatment.
b The result was judged from the MPE, because the IC50 could not be determined in either the presence or absence of irradiation.
c Judgment criterion: MPE < 0.1= no phototoxicity.
CPZ: chlorpromazine hydrochloride; DMSO: dimethyl sulfoxide; IC50: 50 % inhibition concentration; MPE: mean photo effect; NA: not applicable; ND: not determined; PIF: photo irritation factor
90
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.17.2 その他の毒性試験
雄性イヌ 3 日間反復投与 11 週間回復性試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC101, 4.2.3.7.7-2
Report Title: Study of Subacute Oral (Intragastric Intubation) MDV3100 Treatment on Male Reproductive Organs with Recovery Phase in Beagle Dogs
Species/Strain: Dog/Beagle/Male
Duration of Dosing: 3 days
Initial Age: 52-56 weeks
Duration of Postdose: 77 days
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral gavage
Vehicle/Formulation:
solution
Special Features: None
No Observed Adverse-Effect Level: Not measured.
Dose Volume (mL/kg)
0.7
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Number of Animals
M:3
Noteworthy Findings
Died or Sacrificed Moribund (n)
(0)
Body Weight
−
Clinical Observations (n)
Vomitus
(2)
Fecal change
−
Tremors
−
Organ Weights
Number of animals
3
Absolute, mean (g)
Epididymides
−
Prostate
6.53
Testes
−
Table continued on next page
GLP Compliance:
Yes
30
M:8
(0)
−
(5)
(5)
(2)
4
−
3.70
−
91
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.17.2
その他の毒性試験 雄性イヌ 3 日間反復投与 11 週間回復性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC101, 4.2.3.7.7-2, Continued
Daily Dose (mg/kg)
Noteworthy Findings continued
Number of animals
Relative to body weight, mean (%)
Epididymides
Prostate
Testes
Gross Pathology
Histopathology (n)
Number of animals
Epididymides
Granuloma, spermatic
Infiltration, lymphocytic
Oligospermia/germ cell debris, bilateral
Prostate
Atrophy
Infiltration, lymphocytic
Testes
Hypoplasia, unilateral
Additional Examinations (mean)
Sperm evaluation
Number of animals
Motility (%)
Total sperm concentration per ejaculate (×108)
Sperm concentration per gram ejaculate (×108)
Abnormal (%)
Ejaculate weight (g)
Postdose Evaluation (recovery animals)
Number of animals
Gross Pathology
Table continued on next page
0 (control)
30
M:3
M:4
−
0.063
−
−
−
0.038
−
−
3
4
−
−
+(1)
+(1)
+(1)
++(1)
−
+(1)
+(2), ++(2)
−
−
+(1)
Pretest
3
55.7
1.10
0.210
2.83
5.23
Day 9
3
76.3
0.772
0.209
4.33
5.52
0
−
Pretest
7
86.3
1.55
0.492
1.79
5.49
Day 9
2a
80.5
1.65
1.45
6.00
1.59
4
−
92
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.17.2
その他の毒性試験 雄性イヌ 3 日間反復投与 11 週間回復性試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC101, 4.2.3.7.7-2, Continued
Daily Dose (mg/kg)
Number of Animals
Noteworthy Findings (n) continued
Postdose Evaluation (recovery animals) continued
Number of animals
Organ Weights
Prostate
Absolute, mean (g)
Relative to body weight, mean (%)
Histopathology (n)
Epididymides
Granuloma, spermatic
Infiltration, lymphocytic
Prostate
Additional Examinations (mean)
Sperm evaluation
Number of animals
Motility (%)
Total sperm concentration per ejaculate (×108)
Sperm concentration per gram ejaculate (×108)
Abnormal (%)
Ejaculate weight (g)
0 (control)
M:3
30
M:8
0
4
NA
NA
9.41
0.080
ND
ND
ND
+(1)
+(1)
−
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
Day 59
3
87.3
0.940
0.272
2.67
6.50
Day 79
3
84.3
0.860
0.170
3.17
6.78
a Sufficient semen for analysis could only be obtained from 2 animals.
(n): number of animals affected; NA: not applicable; ND: not done; −:no noteworthy findings; +: minimal; ++: slight/mild
93
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.18
不純物
2.6.7.18.1 不純物:反復投与試験
ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験
被験物質:MDV3100
Study Number, Location: PRO3100NC31, 4.2.3.7.6-4
Report Title: 2-Week Oral Gavage Bridging Toxicity and Toxicokinetic Study with MDV3100 in Rats
Species/Strain: Rat /Crl:CD(SD)
Duration of Dosing: 15 days
Initial Age: 7 weeks
Duration of Postdose: NA
Date of First Dose:
Method of Administration: Oral gavage
Vehicle/Formulation:
solution
Special Features: Test article contained
% of 不純物 3 *
No Observed Adverse-Effect Level: NR
Dose Volume (mL/kg)
2.2
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
10
Toxicokinetics:
Number of Animals
M:3
F:3
M:9
F:9
M:9
tmax (h)
Day 1
NA
NA
6
9
6
Day 14
NA
NA
6
3
6
Cmax (µg/mL)
Day 1
NA
NA
4.80
7.10
16.0
Day 14
NA
NA
3.40
7.98
14.7
Accumulation (Day 14/Day 1)
NA
NA
0.708
1.12
0.919
Dose-Normalized Cmax (µg/mL)/(mg/kg)
Day 1
NA
NA
0.480
0.710
0.533
Day 14
NA
NA
0.340
0.798
0.490
AUC24h (µg·h/mL)
Day 1
NA
NA
48.3
98.8
171
Day 14
NA
NA
44.0
142
144
Accumulation (Day14/Day1)
NA
NA
0.911
1.44
0.842
Dose-Normalized AUC24h (µg·h/mL)/(mg/kg)
Day 1
NA
NA
4.83
9.88
5.70
Day 14
NA
NA
4.40
14.2
4.80
t1/2 (h)
NA
NA
8.97
NRb
7.12
Table continued on next page
GLP Compliance:
30
Yesa
100
i
F:9
M:9
F:9
6
6
12
3
9
6
19.8
28.8
1.45
19.3
16.6
0.860
25.0
32.9
1.32
0.660
0.960
0.193
0.166
0.250
0.329
303
361
1.19
245
226
0.922
394
349
0.886
10.1
12.0
NRb
2.45
2.26
7.30
3.94
3.49
NRb
94
*:新薬承認情報提供時に置き換えた。
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.18.1
不純物:反復投与試験 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC31, 4.2.3.7.6-4, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Toxicity:
Number of Animals
M:10
Noteworthy Findings
Died or Sacrificed Moribund (n)
(1)c
Body Weight
−
Food Consumption
−
Clinical Observationsi
Clear oral discharged (n)
(10)
Ophthalmoscopy
−
Hematology mean
RBC (106/μL)
7.37
Hematocrit (%)
43.5
Hemoglobin (g/dL)
15.7
Platelet count (103/μL)
1390
Serum Chemistry
Albumin (g/dL)
4.0
Cholesterol (mg/dL)
72
Triglycerides (mg/dL)
54
Total protein (g/dL)
5.4
Organ Weights, Absolute (g)
Adrenal
0.0534
Heart
1.13
Kidney
2.33
Liver
9.85
Spleen
0.661
Epididymides
0.729
Prostate
0.757
Seminal vesicles
0.907
Table continued on next page
10
30
100
F:10
M:10
F:10
M:10
F:10
M:10
F:10
(0)
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
(0)
−
−
(1)c
−
−
(1)
−
−
(10)
−
(10)
−
(10)
−
(10)
−
(10)
−
(10)
−
(10)
−
7.50
42.1
15.8
1310
7.08
41.4*
15.1*
1460
7.62
42.4
15.9
1430
7.25
42.7
15.4
1480
7.26
40.2*
15.0*
1480*
7.08
40.8*
14.8*
1430
7.30
40.5e
15.1*e
1550*e, f
5.0
76
35
6.3
4.0
85
40
5.4
4.7
79
47
6.2
4.2*
86
53
5.7
4.4*
95*g
45
5.9
4.2*
93
51
5.7
4.5*e
107*e, g
54*e
6.0e
0.0689
0.769
1.65
7.72
0.504
NA
NA
NA
0.0647*
1.20
2.44
11.2
0.691
0.633
0.562*
0.477*
0.0736
0.788
1.77
8.10
0.538
NA
NA
NA
0.0666*
1.04
2.30
10.6
0.702
0.576*
0.425*
0.424*
0.0837*
0.859*
1.86 *
9.20*
0.670*
NA
NA
NA
0.0720*
1.15
2.32
11.8*
0.798
0.596*
0.473*
0.464*
0.0764e
0.895*
1.80
9.49*e, h
0.647*
NA
NA
NA
95
2.6.7
毒性試験概要表
2.6.7.18.1
不純物:反復投与試験 ラット 2 週間反復投与ブリッジング試験(続き)
Study Number, Location: PRO3100NC31, 4.2.3.7.6-4, Continued
Daily Dose (mg/kg)
0 (control)
Number of Animals
M:10
F:10
Noteworthy Findings (n) continued
Histopathology
Hepatocellular hypertrophyh
+(2)
+(2)
a
b
c
10
30
100
M:10
F:10
M:10
F:10
M:10
F:10
+(3)
+(2)
+(3)
+(5)
+(9)
+(7)
The toxicokinetic analysis was performed under non-GLP conditions.
t1/2 in females could not be calculated because log-linear regression inadequately described the plasma concentration-time data in the terminal phase.
Found dead and replaced during the first 4 days
d Clear oral discharge in all rats, including controls, was attributed to
vehicle.
e n=9
f Significantly, but slightly higher platelet counts observed at dosing Day16.
g Slightly, but significantly higher cholesterol and triglycerides.
h Hepatocellular hypertrophy appeared to be an incidental finding with no microscopic evidence of associated hepatocellular degeneration.
i A female at 100 mg/kg/day in TK group presented convulsion prior to death on Day9.
Note: Toxicokinetic analyses were based on pooled data from individual rats in each treatment group (n = 3 at each timepoint), except for females at 100 mg/kg/day on Day14 (n=2 at 3,
12, and 48 hours after dosing).
ANOVA: analysis of variance; (n): number of animals affected; NA: not applicable; ND: not done; NR: not reported; RBC: red blood cell count; *: statistical significance P≤0.05,
ANOVA (and Dunnett’s, if applicable); −: no noteworthy findings; +: minimal
96
Author
Document
Category
Uncategorized
Views
2
File Size
1 566 KB
Tags
1/--pages
Report inappropriate content