Partie 6 : Le maintien de l'intégrité de l'organisme Terminale S – 2013/2014 Exercice 1 : Un cas clinique de dysfonctionnement de la réaction inflammatoire En 1979, le journal médical britannique The Lancet publie un article décrivant une association rare des symptômes, intitulé "Chute retardée du cordon ombilical, infections généralisées et déficit de motilité des neutrophiles". D'autres publications scientifiques suivront les années suivantes, décrivant des patients touchés par la même maladie qui sera décrite comme une maladie autosomique récessive. Plus tard, on baptisera LAD (pour leukocyte-adhesion deficiency) le syndrome touchant ces individus. • A partir des différentes données fournies ci-dessous, proposez une explication à l'origine de ce syndrome. Phénotypes associés au syndrome LAD Données sur les intégrines Les intégrines sont des médiateurs de l'adhésion cellulaire. Ce sont des protéines a - Description du syndrome LAD Le premier symptôme du LAD est un gonflement et une rougeur périombilicals. Les sujets transmembranaires qui interviennent dans l'adhésion ferme des leucocytes à l'endothélium atteints de cette maladie souffrent d'infections bactériennes chroniques. Les sites infectés des vaisseaux sanguins, et dans la transmigration ne montrent pas de présence de pus (liquide blanchâtre ou jaunâtre qui se forme aux points d'infection de l'organisme, constitué de granulocytes neutrophiles, de débris et de cellules mortes ou mourantes). La cicatrisation est difficile. Chez ces patients, les infections peuvent être traitées par des antibiotiques mais elles réapparaissent. b - Données biologiques 1. Analyses sanguines Les patients atteints du syndrome LAD ne sont pas déficitaires en leucocytes. Ils ont typiquement un nombre très élevé de granulocytes dans la circulation sanguine. 2. Autres tests Pour trouver la cause de la maladie, le test suivant est réalisé chez un sujet atteint de LAD et chez un sujet de référence non atteint : - des lésions tissulaires sont provoquées par un léger grattage de la peau d'une petite surface du bras ; - une lamelle couvre-objet en verre est déposée sur la peau lésée et laissée en place pendant deux heures puis enlevée ; le procédé est répété 4 fois sur une période de 8 heures. - les lamelles sont ensuite observées au microscope, ce qui permet d'identifier les leucocytes circulants (cellules sanguines) qui ont migré vers la zone abrasée. Les résultats sont les suivants : c - Etiologie L’examen des leucocytes isolés à partir du sang des sujets atteints de LAD a révélé l'absence de CD18, un composant essentiel de nombreuses intégrines. Différentes mutations dans la chaîne β des intégrines ont également été identifiées comme responsables du syndrome LAD. Sources : - Immunologie, le cours de Janis Kuby, p.387-388 : "Regards sur la clinique - le déficit en adhésion leucocytaire chez l'homme et les bovins" - Université Laval, collection "mémoires et thèses électroniques"- La réaction inflammatoire http://archimede.bibl.ulaval.ca/archimede/fichiers/25364/ch01.html Partie 6 : Le maintien de l'intégrité de l'organisme Terminale S – 2013/2014 Exercice 2 : Mode d'action d'un médicament anti-inflammatoire, l'ibuprofène (d'après http://www.svt.ac-versailles.fr/spip.php?article710) • A partir des différentes données fournies par les documents ci-dessous, mis en relation avec vos connaissances, expliquer comment la prise d’ibuprofène (Advil, Nurofen…) aboutit à une diminution des symptômes de l’inflammation. Document 1 : la chaîne de biosynthèse des prostaglandines Parmi les molécules synthétisées lors de la réaction inflammatoire aigüe, certaines prostaglandines provoquent une vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire, et contribuent ainsi à l’apparition des symptômes inflammatoires. Les étapes de la synthèse des prostaglandines à partir de molécules de la membrane d’une cellule sécrétrice sont représentées sur le document ci-contre. NB : chaque transformation chimique ne peut se produire spontanément , elle dépend de l’activité d’une enzyme spécifique. Document 2 : les conditions de synthèse de la cyclo-oxygénase (COX ) dans les monocytes Document 3 : influence de l’ibuprofène sur l’activité de la COX ou granulocytes En absence d’ibuprofène, on mesure l’activité d’une quantité ‘Q’ de COX (c’est-à-dire la Des chercheurs travaillant sur la réaction inflammatoire se sont intéressés à l’enzyme synthèse de prostaglandines à partir de l’acide arachidonique) et on lui attribue la valeur cyclooxygénase (=COX). 100% d’activité. • EXPERIENCE : On fait incuber un nombre défini de monocytes et de granulocytes en On ajoute ensuite à cette même quantité ‘Q’ de COX une quantité ‘q‘ d’ibuprofène, puis on l’enzyme COX est réalisée en présence d’une concentration de 10 µg/mL de LPS (molécule de la paroi de mesure l’activité de l’enzyme. La mesure de l’activité de -7 présence de concentrations croissantes d’ibuprofène (10 à 10-3 µM). (http://www.futuranombreuses bactéries) pendant différents temps : 0, 1, 2.5 et 4.5 heures. On traite ensuite la culture de manière à récupérer le cytoplasme des cellules, et on effectue sciences.com/fr/d…) une électrophorèse destinée à séparer les molécules de COX des autres protéines cytoplasmiques. La coloration des protéines COX donne les résultats suivants : Séparation des enzymes COX du cytoplasme de granulocytes et de monocytes après action du LPS à 10 µg/ml pendant différentes durées (D’après http://www.futura-sciences.com ) Partie 6 : Le maintien de l'intégrité de l'organisme Terminale S – 2013/2014 Exercice 3 : L'origine d'une maladie rare, l'angiooedème héréditaire. L’angiooèdeme héréditaire (AOH) est une maladie rare et grave transmise de façon autosomique dominante. On estime qu’une personne sur 50 000 est atteinte par cette pathologie en France. Un enfant né de 2 parents touchés par cette maladie sera lui-même touché dans 50% des cas. Il affecte aussi bien les femmes que les hommes. • A partir de l’étude des documents suivants, déterminez l'origine de cette maladie. Document 1 : Les symptômes de l'AOH. Cette maladie se traduit par des gonflements (oedèmes) extrêmes et répétitifs de la face, des muqueuses et des extrémités. Ces œdèmes surviennent au cours de poussées et régressent en principe au bout de quelques jours. Lorsqu’ils sont apparents, ils peuvent être rouges, blancs ou sans modification de la coloration des tissus. Il est facile de les différencier des gonflements causés par une allergie, car ils ne s’accompagnent d’aucune démangeaison Ces œdèmes peuvent se produire au niveau abdominal, causant des crises très douloureuses. Ses conséquences potentielles, comme le risque de suffocation par exemple dû à un gonflement dans la gorge, peuvent menacer le pronostic vital. Document 2 : Quelques propriétés de la bradykinine La bradykinine est un peptide appartenant au groupe des protéines kinines. Cette molécule est connue pour être libérée naturellement au cours des réactions inflammatoires aigües. Une fois libérée, la bradykinine se fixe sur des récepteurs spécifiques, ce qui a un effet sur les tissus environnants : les vaisseaux sanguins locaux s’élargissent et l’adhérence - normalement étroite entre les cellules constituant les parois des vaisseaux - se relâche, permettant au plasma de passer des vaisseaux sanguins aux tissus avoisinants. Ce sont ces mécanismes qui entraînent un gonflement des tissus remplis de plasma. Document 3 : Données biochimiques concernant la bradykinine. La demi-vie de la bradykinine est très courte (< 1 min), cette molécule étant rapidement dégradée par plusieurs enzymes, dont l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), l'endopeptidase neutre (NEP) et la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). On connaît une altération d’un gène porté par le chromosome 11, entraînant un défaut quantitatif ou qualitatif d’une protéine : la C1 Inh (inhibiteur de la C1 estérase). Dans les conditions normales, cet inhibiteur inactive naturellement la kallikréine, enzyme permettant la production de bradykinine. Des études ont été réalisées concernant l'effet de la bradykinine sur l'activité des fibres C, fibres nerveuses sensorielles responsables de la transmission du message de la douleur vers le cerveau. Ces études avaient pour objectif de déterminer le pourcentage de fibres C activées en fonction des doses de bradykinine au niveau d'un tissu sain et d'un tissu inflammatoire. Le graphique ci-dessus présente les résultats de ces études. (d'après http://revue.medhyg.ch/print.php3?sid=22930 et http://www.thelancet.com) Partie 6 : Le maintien de l'intégrité de l'organisme Terminale S – 2013/2014 Exercice 4 : Action anti-inflammatoire de l'aspirine L’acide salicylique contenu dans l’aspirine est connu depuis le premier siècle de notre ère et présente un pouvoir anti-inflammatoire. Cette molécule appartient à la famille des antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS). • A partir de l’étude des documents suivants, indiquez l'intérêt médical de l'utilisation de l'aspirine. Document 1 : aspirine et prostaglandines Afin d’étudier l’effet de l’aspirine, on administre à des sujets infectés par le virus de la grippe 120 mg d’aspirine, on dose ensuite la concentration des prostaglandines dans le sang (graphique a), une des molécules déclenchant la réaction inflammatoire. Parallèlement, des expériences sont réalisées pour évaluer l’activité phagocytaire des macrophages en présence de bactéries lors de l’administration d’aspirine (graphique b) (d'après TS SVT, édition Nathan 2012). Document 2 : rôle de la cyclo-oxygénase L’acide arachidonique est transformée en prostaglandines au cours d’une réaction chimique accélérée par une enzyme, la cyclo-oxygénase. Les modèles moléculaires ci-dessous montrent l’enzyme en présence de l’acide arachidonique et en présence d’une molécule d’aspirine. Remarque : le site actif d'une enzyme est le lieu d'interaction entre l'enzyme et son substrat. Si ce site ne fonctionne pas correctement, l'activité de l'enzyme est nulle. D’après http://www.librairiedemolecules.education.fr/molecul e.php?idmol=340 Document 3 : Quelques fonctions biologiques des prostaglandines Il existe plusieurs catégories de prostaglandines qui agissent différemment dans l'organisme. Catégories de prostaglandines Lieux d'action Actions biologiques PGE2 Vaisseaux sanguins Vasodilatation, augmentation de la perméabilité, œdème, fièvre. Nocicepteurs (récepteurs à la douleur) Activation et augmentation de la sensibilité des nocicepteurs. Vaisseaux sanguins Vasodilatation, augmentation de la perméabilité, œdème, fièvre. PGI2
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