Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 MEDICAMENTS DES AFFECTIONS NEUROPSYCHIATRIQUES Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie Certificat Coordonné 1 4ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015 Objectifs DCI/ spécialités Structure et procédés de synthèse Propriétés physico-chimiques (Contrôle analytique) Relations structure-activité Activités pharmacologiques, Effets indésirables Paramètres pharmacocinétiques Neurologie - Les médicaments anti-épileptiques - Les antiparkinsoniens - Les médicaments de la maladie d’Alzheimer - Les antimigraineux - Les anesthésiques généraux et locaux Psychiatrie - Les anxiolytiques - Les hypnotiques - Les antipsychotiques - Les antidépresseurs - Les médicaments des psychoses maniaco-dépressives - Les psychostimulants Université de Monastir Les médicaments anti-épileptiques 2000 ans avant Jésus-Christ Tablette de médecine babylonienne « British Museum à Londres » Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie Epilepsie … • Affection neurologique: crise, symptômes soudains • Hyperactivité cérébrale paroxystique : Antiépileptiques – anticonvulsivants 1ère Génération 2 ème Génération – convulsion – Perte de conscience – Hallucinations complexes • Différentes formes: grand mal, petit mal, état de mal… 3 ème G Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Mécanisme d’action • Epilepsie: altération de la balance entre stimuli excitateurs et inhibiteurs au niveau neuronal • Antiépileptique: – canaux ioniques potentiels dépendants: Na, Ca – augmentation de l’inhibition de la neurotransmission par le GABA – Diminution de la neurotransmission excitatrice « glutamate » • Modes d’action multiples avec un mécanisme prépondérant Effets indésirables communs • SNC: somnolence, vertige, céphalées, insomnies, irritabilité • Appareil digestif: nausées, vomissements, flatulences • Effets spécifiques pour certaines molécules Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Barbituriques 1864 Barbiturique (BB) Phénobarbital Le jour de la sainte Barbara EtONa Acide barbiturique: Véronal HCl Phénobarbital primidone Malonate d'éthyle disubstitué Urée Phénobarbital Phenobarbital ® ,Gardénal® cp 10- 50- 100 mg Tab C Inj 40 mg/ 2 ml Solution buvable • Propriétés physicochimiques des BB Primidone Acide barbiturique pKa= 4,1 Acide +++ Acide faible 7 < pKa< 8 formamide Solubilités Acide éthylphénylmalonique diamide Primidone Mysoline® cp 250 mg Tab C Barbiturique pKa 7,4 et 11,8 13 log P 1,37 0,91 Contrôle Propriétés physicochimiques Lactime • Réaction de Parri – Co (NO3)2, CaCl2, NH3: complexe bleu violacé Lactame NaOH - Phénobarbital Primidone S: sol alcaline S: sol alcaline - - Relation structure activité des BB 1. Caractère acide Équilibre lactame/ lactime Équilibre forme ionisée/ non ionisée (franchissement BHE, effet SNC) Disubstitution en 5: acide faible favorable à l’ionisation phénobarbital (50% ionisé à pH= 7,4) Mode d’action des BB Phénobarbital- Primidone • Récepteur GABA A (site ≠ BDZ) • Modifient la conductivité au Cl: augmentation du GABA dans l’espace synaptique • Les Rp GABA contrôlent l’excitabilité neuronale par ouverture des canaux chlorure qui leur sont couplés RSA des BB 2. Lipophilie 1 5 2 Log P (pouvoir hypnotique) Nombre total d’atomes de carbone en C5 : entre 6 et 10 Substituant en C5: cycle aromatique, chaine insaturée, chaine ramifiée: effet hypnotique augmenté Remplacement O en 2 par S: augmente la lipophilie, effet plus rapide et action brève: thiopental en anesthésiologie Pharmacocinétique Abs % pKa Diffusion log P LPP % Fraction métabolisée % Métabolisme Phénobarbital Primidone 80 7,4 et 11,8 SNC 1,37 50 50 95 13 SNC 0,91 < 19 95 •Inducteur enzymatique •Syndrome dépendance •Toxique si surdosage Glucuronide et sulfate Phénobarbital PEMA Phénylétthylmalonamide Primidone Prodrogue mais présente Atée antiépileptique Effets indésirables • SNC: somnolence, vertiges, irritabilités, agressivité, ataxie • Troubles osseux: inducteur enzymatique (diminution taux Vit D3 ) rachitisme enfant • Algodystrophie, rhumatisme • Anémie mégaloblastique (déficiences acide folique, vitamine D, K) au long cours (NFS !) • Interactions Médicamenteuses Spécifiques: – Cytotoxique: CI !!! • Risque convulsion (diminution abs phénobarbital) • Augmentation métabolisme cytotoxique (toxicité ± inefficacité) • Contre indication – Hypersensibilité croisée phénobarbital/ primidone – I. respiratoire – Porphyrie Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Hydantoïne et dérivés Hydantoïne Hydantoïne et dérivés Physico-chimie/ pharmacocinétique • Structures Dérivée des barbituriques Phénobarbital Fosphénytoine sodique Phénytoïne Ethosuximide pKa Log P LPP % % métabolisation T ½ (h) Phénytoïne 8,3 2,26 95 95 10 Éthosuximide 9,5 0,55 <10 90 > 40 Synthèse phénytoïne (Diphénylhydantoïne) Synthèse de la benzoïne KCN 2 H2O/ EtOH Benzaldéhyde Benzoïne oxydation Synthèse de Biltz KOH EtOH Benzile Urée Pyridine Transposition Phénytoïne Ac. benzylique Dilantin® inj 250 mg Tab C Oxydation: acide nitrique, trioxyde de chrome CrO3 Phénytoïne • Inducteur enzymatique, métabolisme saturable (cinétique non linéaire, toxicité si augmentation de dose) • Mode d’Action – Bloque les canaux sodiques potentiel dépendants • Effets indésirables – Hypertrophie gingivale (1/3 des personnes), nécessite une bonne hygiène buccale – IVL: si rapide hypotension sévère et cardiotoxicité fatale – Irritante IV, phosphénytoïne mieux tolérée Ethosuximide • 1951: succimide, Pharmacomodulation oxazolidinediones (triméthadione/ toxique) Zarontin® sirop 250 mg LII/ Tab C Ethosuximide Triméthadione • Action : bloque canaux Ca2+ • Effet indésirables: rashs sévères, leucopénie, agranulocytose: surveillance hématologique Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Urées et Carbamates Urées et Carbamates Synthèse carbamazépine Carbamazépine, oxcarbazépine: Inducteurs enzymatiques +++ Dibenzoazépine Carbamazépine NBS (MeCO)2O Trileptal® cp 150, 300mg Tab C Tégrétol® LP cp 200, 400 mg, Tab C Oxcarbazépine Collidine KOCN KOH EtOH iminodistilbène Taloxa® cp 400, 600 mg Tab A Felbamate Carbamazépine NBS: N- bromosuccinimide Tégrétol® LP cp 200, 400 mg, Tab C Propriétés physico-chimiques pKa Log P Carbamazépine 14 2,45- 2,72 Oxcarbazépine 14 1,66 Felbamate 13 0,78 Carbamazépine: polymorphisme !! Solubilité différente ! Propriétés pharmacocinétiques Log P LPP Carbamazépine 2,45- 2,72 80 Oxcarbazépine 1,66 60 Felbamate 0,78 30 • Absorption ≈ 100 % • Métabolisation hépatique: 50% felbamate, 98% carbamazépine et oxacarbazépine Métabolisme Métabolisme • Métabolisme: (Molécule lipophile) OH puis sera conjuguée époxyde oxydation • Carbamazépine: inducteur CYP 3A4 (son propre métabolisme) CYP 3A3/4 CBZ- E carbamazépine hydrolase CBZ- D inactif actif - toxique minoritaire • Oxcarbazépine: n’est pas inducteur CYP 3A4 (n’induit pas son propre métabolisme), inhibiteur CYP2C19, pas de métabolite époxyde (neuro et hépatotoxique) réduction oxcarbazépine Glucuronyl conjugaison actif Métabolisme Felbamate • Atropaldéhyde: aldéhyde insaturé électrophile • Détoxification : glutathion estérase OX Felbamate Carbamazépine, oxcarbazépine • Bloquent canaux sodiques • Carbamazépine: réactions idiosyncrasiques: leucopénie, toxicité hépatique • Oxcarbazépine : pas de métabolite époxyde , mieux toléré • Carbamazépine, oxcarbazépine: Rétention hydrique: hyponatrémie • Surveillance NFS, Fct hépatique atropaldéhyde Felbamate • Felbamate: hépatotoxcité sévère (atropaldéhyde), anémie aplastique (patients ayant LED) • Risque élevé d’anémie !!!, d’hépatotoxicité (limitant son usage au titre de ‘dernier recours’ - épilepsies réfractaires) • Surveillance NFS, Fct hépatique Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) 1,4-Benzodiazépines 1 4 Benzodiazépines Diazépam Clonazépam Valium® inj 10 mg, Tab A Rivotril® inj 1 mg, cp 2 mg Tab A 1,5-Benzodiazépines 1 Urbanyl® cp 10 mg, Tab A 5 Clobazam Potentialisation du GABA • Diazépam IV: dépression respiratoire, hypotension • BZD: dépendance physique et psychique à long terme • CI: myasthénie Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Valproate de Na Acide valproïque Acide valproïque Dépakine® cp 200- 500 mg, inj 100mg/ml S° buv 200 mg/ml Tab C - + • Acide dipropylacétique: 1960 Grenoble • Solvant pour préparer des principes actifs insolubles • Pas d’induction enzymatique ! mais inhibiteur pKa 4,8 LogP 2,6 LPP BD 90 % 100 % Voie d’accès H+ EtONa C3H7Br malonate diéthyle 2,2dipropylmalonate diéthyle AVP Métabolisme CYP450 4-ène-AVP AVP Déshydrogénation ! Polythérapie anticonvulsivante <2 ans Hépatotoxique ! 2,4 -diène-AVP • Bloque les canaux sodiques potentiels dépendants, calciques • Augmente taux GABA (inhibition probable de la dégradation ??) • CI: association mefloquine, augmente son métabolisme, propre effet convulsivant du mefloquine Association inducteur enzymatique, risque majoré d’hépatotoxicité Effets indésirables Valproate Fréquents • Perte temporaire de cheveux • Tremblements (à dose élevée) • Prise de poids Parfois • Troubles hépatiques graves (1ères semaines), nécessitant des contrôles • Troubles de l'hémostase, nécessite des contrôles Tératogène ! Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) GABA Analogues du GABA Analogues du GABA Vigabatrine Gabapentine Neurontin® cp 100, 300 mg Tab A Sabril® cp 500 mg, Tab A GABA Lyrica® cp 25, 50, 75 mg Tab A Pregabaline • • • • Vigabatrine: premier analogue du GABA Mélange racémique Isomère dextrogyre S: activité et toxicité Augmente activité GABA (inhibition irréversible de la GABA- transaminase) • • • • Gabapentine: analogue alkylé du GABA Lipophilie augmentée: accès SNC Douleur neurogène +++ Bloque canaux sodique, potentialise GABA GABA GABA Physico-chimie/ pharmacocinétique • Prégabaline: recherche sur dvés alkylés du GABA, haute lipophilie (faciliter l’accès SNC) • Plus puissante / gabapentine (épileptie, douleur neurogène) • Bloque canaux calcique, renforce GABA pKa logP LPP % Fraction métabolisée % BD % BP Vigabatrine 4,4/ 10,6 0,1 0 <5 Gabapentine 3,7/ 10,6 1,19 0 0 Prégabaline 4,2/ 11,3 1,11 0 0 >80 Non 60 Oui (accumulation fœtus) 95 Oui GABA BP: barrière placentaire Effets indésirables et précaution • Vigabatrine: rétrécissement du champ visuel (examens ophtalmologiques réguliers) • Gabapentine: leucopénie, HTA, incontinence urinaire (ne doit pas être prescrite <12 ans) • Prégabaline: bien tolérée, prise de poids (diabétique/ adaptation ttt antidiabétique) Antiépileptiques – anticonvulsivants 1- Barbituriques 2- Hydantoïne et dérivés 3- Urées et carbamates 4- Benzodiazépines 5- Acide valproïque 6- Analogues du GABA 7- Autres produits (glutamate) Action sur les neurones glutamatergiques Cp 25- 50- 100 mg Tab A Cp 50- 100 mg Tab A Cp 250- 500 mg Tab A Lamotrigine • Diamino-triazine, LogP: 2,6 • Dosage : HClO4 dans l’acide acétique (potentiométrie) Synthèse lamotrigine Mg, Et2O CO2 2,3-dichloro-1-iodobenzène SOCl2 CuCN aminoguanidine reflux DMSO Cyanure de benzoyle KOH Lamotrigine tautomère CH3OH Lamotrigine Lamotrigine Physico-chimie/ pharmacocinétique Lamotrigine pKa 5,5 Log P BD LPP T ½ (h) 2,66 98 % 56 % Monothérapie: 25 Avec inducteur: 12 Avec inhibiteur: 60 • Non inducteur et non inhibiteur • Métaboliste (Glucuronide)fortement augmenté au 3ème trimestre de la grossesse: risque d’épilepsie • Mode action Bloque canaux calciques et sodiques, Inhibition de la libération de glutamate (excitateur) lors de potentiels répétés (libération excessive) Précaution lamotrigine • Rashs: incidence élevée (particulièrement les enfants) • Mise en place progressive de la posologie • Interaction médicamenteuse avec les inducteurs métaboliques (fraction métabolisée de lamotrigine: 95 %) • Ttt simultanés avec contraceptifs oraux déconseillé Lévétiracétam Topiramate, Lévétiracétam pKa Log P LPP % Topiramate 9,22 5,16 15 Lévétiracétam 15,7 0,6 < 10 •Topiramate: inhibiteur CYP2C19, inducteur CYP3A4 •Lévétiracétam: métabolisé par les estérase indépendant du CYP 450, pas d’interactions médicamenteuses, peu d’effets indésirables Mécanisme d’action • Topiramate Mécanisme d’action multiple favorisant son efficacité dans les cas réfractaires – Renforce Rp GABA – Atg Rp Glutamate – Blocage canaux cationiques: Na, Ca • Lévétiracétam – Canaux Ca ?, protéine vésiculaire •Médicaments faiblement métabolisés Choix des antiépileptiques Choix des antiépileptiques Situations d’urgence •Privilégier la monothérapie •Si échec association avec les nouveaux dérivés Interactions médicamenteuses des anti-épileptiques CYP 450 Antiépileptiques inhibiteurs (2C19) Antiépileptiques inducteurs (3A4) Felbamate Topiramate Valproate de Na Felbamate Topiramate Oxcarbazépine Phénobarbital Phénytoïne Carbamazépine Les médicaments Antiparkinsoniens Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie Année Universitaire 2014/ 2015 Antiépileptiques et grossesse • Impossibilité d’interrompre les traitements antiépileptiques • Caractère tératogène (lié aux troubles métaboliques, déficience en folates etc…) donc, complément en vitamines et acide folique • Phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine : malformations faciales et cardiovasculaires ! • Efficacité diminuée des contraceptifs hormonaux (inducteur enzymatiques) Introduction • 1817 : Parkinson décrit la « paralysie agitante » • Etiologie inconnue (facteurs environnementaux génétique…) • Maladie dégénérative affectant sélectivement la substance noire et la projection nigrostriatale qui régule la motricité automatique. Physiopathologie Système nigro-striale: Faisceau ascendant nigro-strié DA Faisceau descendant cholinergique Une voie striato-nigrique GABAergique Equilibre entre l’action inhibitrice de la dopamine et l’action activatrice de l'AcCh est rompu en faveur de AcCh. AcCH Dopamine Les réactivateurs de la neurotransmission dopaminergique du SNC • Réactivation de la voie dopaminergique nigrostriatale : traitement spécifique de la maladie de Parkinson. • Trois possibilités la lévodopa ou L-dopa les agonistes synthétiques de la dopamine, les inhibiteurs du métabolisme de la dopamine. I-La dopathérapie • La dopamine ne traverse pas la BHE • Administrer la lévodopa : précurseur de la dopamine. S L-Dopa Dihydroxyphénylalanine Dopamine Principe La lévodopa traverse la BHE. Problème : décarboxylation massive (95%) essentiellement dans Foie. Solution : co-administration d’inhibiteurs de la décarboxylase, qui ne traversent pas la BHE ; la biodisponibilité de la lévodopa est fortement augmentée. Synthèse de la lévodopa Inhibiteur de la décarboxylase S Hydantoïne 1) H2/ Pd Carbidopa Bensérazide 2) HBr Vanilline Carbidopa + lévodopa résolution Bensérazide + lévodopa MODOPAR® SINEMET® L-dopa Synthèse du carbidopa HNaSO3, KCN NH2NH2 (3,4-dimethoxyphenyl)acétone 1) HCl, H2O 2) HBr Séparation S R° + bisulfite de sodium, KCN: intermédiaire cyanhydrine Action hydrazine: hydrazinonitrile. Hydrolyse F° nitrile et éther: racémate R et S carbidopa Synthèse du benzérazide Contrôles du lévodopa Identification: Infra-rouge Essai : pouvoir rotatoire, UV (max 280nm), Recherches impuretés par CCM, HPLC, pH (4,5 - 7). Pureté optique: HPLC chirale (±) séryl hydrazide 2,3,4-trihydroxybenzaldehyde 1) H2 , Pd/ C 2) HCl HCl Dosage : HCLO4 dans un mélange HCOOH et CH3COOH dans le dioxane Condensation Réduction de l’hydrazone en hydrazide Pharmacocinétique L-Dopa • Absorption : – Rapidement absorbé, pic plasmatique 30 - 120 min. – T1/2 : 1h, augmente si + avec la carbidopa (4h) – + IDDC: réduction de la posologie pour un effet thérapeutique équivalent et moins d’EI. – Administration à distance des repas – La prise simultanée d’aliments (riche en protéines et acides aminés neutres) retarde la résorption du produit ceci par compétition visà-vis des transporteurs de passage des barrières biologiques – Formation de chélates avec les sels ferreux Pharmacocinétique L-Dopa • Métabolisme, Elimination: – Décarboxylation en Dopamine – Coloration brune des urines (sans signification pathologiques) Contre-indications absolues – Hypersensibilité au lévodopa ou à la carbidopa ou au bensérazide – Psychoses graves, confusion mentale, démence – Période aigue de l’infarctus du myocarde – Neuroleptique L’action des NL sur cette voie peut entraîner des symptômes extra-pyramidaux ( car on bloque la libération de la dopamine ce qui équivaut à un syndrome parkinsonien ). Intéractions – Associations contre indiquées • IMAO non sélectifs (risque de poussée hypertensive) • Neuroleptiques (bloque la voie nigrostriée) – Associations déconseillées • Phénothiazines anti-émétiques • Anesthésiques généraux Effets indésirables • Début de traitement : – troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) – Manifestations cardiovasculaires (troubles du rythme, hypotension orthostatique – Troubles psychiques : épisodes psychotiques • Plus tardivement: – Mouvements anormaux (50% cas après 5 ans) – Akinésie, dyskinésie, fluctuation d’activité de type « fin de dose » : effets on/off. Grossesse, allaitement • Il est recommander d’arrêter la dopathérapie pendant la grossesse et l’allaitement II- Inhibiteurs de la cathécol-Ométhyltransférase ICOMT • Métabolite 3-o-méthyldopa inactif • Ce métabolite peut entrer en compétition avec le transport de la lévodopa dans le cerveau • Cette voie est favorisée qd on associe un IDDC, afin de pallier cette réorientation métabolique la triple association suivante a été envisagée : lévodopa/ IDDC/ ICOMT La tolcapone Tasmar® (cp 100mg Tab A) Inhibiteur spécifique très puissant qui traverse la BHE (agit au niveau central et périphérique) il stabilise les cc plasmatiques en lévodopa en inhibant sa transformation en 3-OMD. Son AMM fut suspendue en 1998 (hépatite fulminante) puis réintroduit en 2005 Indications : • En association à la lévodopa et un IDDC, si intolérance aux autres ICOMT (entacapone). • En absence d’amélioration clinique après 3 semaines de ttt, il doit être arrêté. Contre indications : - Toute atteinte hépatique - Dyskinésie sévère - Atc de syndrome malin des NL Effets secondaires : Dyskinésie, tb de sommeil, tb digestifs Effets indésirables • Liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique (tb digestifs) • Coloration brun foncé des urines (Onitrocatéchol) • Anémie (diminution de l’absorption du fer) L’entacapone Comtan® (cp 200mg/ 100 lévo/ 25 carbi) • Inhibiteur spécifique et réversible de la COMT, agit principalement au nv périphérique • Indications : • Adj à la dopathérapie en cas de fluctuations de fin de dose. • Contre Indications : – IH, IMAO non sélectifs Intéractions médicamenteuses • Prudence avec mdt ( AHT, AD…) métabolisés par la COMT (/paroxétine) • Affinité à l’isoforme 2C9 du Cyt P450 (ASC de la warfarine augmente, INR augmente). III- Inhibiteurs de la monoamine oxydase B • MAO-A : métabolise NAd, Sérot, tyramine, Dp • MAO-B : métabolise surtout Dp à coté de la phényléthylamine et tyramine • MAO-B fréquente dans les gg et cellules gliales Sélégiline Deprenyl® (cp 5mg) Inhibiteur irréversible spécifique de la MAO-B à des doses < 10 mg/j, au-delàs elle inhibe la MAO-A (HTA) Sélégiline Indication Evaluation du rapport bénéfice/risque du ttt si tb cardiovasculaire 1) En monothérapie : au début de la maladie, la sélégiline permet de différer le recours à la dopathérapie. 2) En association à la lévodopa associée à un IDDC périphérique : - la sélégiline renforce l'action de la lévodopa et permet ainsi une diminution de sa posologie. - au stade des fluctuations de "fin de dose", la sélégiline prolonge l'efficacité de la dopathérapie. • Effets indésirables : Tb cardiovasc, tb psychiques, tb digestifs, • CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol Rasagiline Azilect® (cp 1mg) • Inhibiteur sélectif et irréversible de la MAO-B Rasagiline • Indications Monothérapie ou association (fluctuation fin de dose) • Effets indésirables Tb digestif, HTO, • CI : AD sérotoninergiques (HTA), péthidine, tramadol IV- Les agonistes dopaminergiques IV-1- Apomorphine apomorphine APOKINON S° 1% inj Tab A Apomorphine Pharmacocinétique : • Haute affinité pour le récepteur D4, son action résulte d’une stimulation des R postsynaptiques D2. • Complément du ttt standard pour le ttt d’appoint des phénomènes off-on • Métabolisation hépatique rapide la rend inactive par v.o, admistration s.c. Contre indication : • IH, dépression majeure • Neuroleptiques Atg Dp Effets ind • Nausées vomissement (association dompéridone) • HTO, panniculite focale, œdème au point d’injection IV-2- Les dérivés synthétiques de l’ergot de seigle : Ergolines Ergolines • Trois molécules, Ont une activité Ag sur les récepteurs D2. • Ttt de première intention chez les sujets jeunes, réduisent le risque de complications motrices, constitue aussi le seul recours en cas de mélanome. Bromocriptine Ergolines • Bromocriptine (mésilate) PARLODEL® Cp sécable de 2,5 mg, gélule 5 ou 10 mg. Tab A • Lisuride (maléate) DOPERGINE® Cp sécable de 0,2 mg. Tab A • Pergolide (mésilate) CELANCE® Cp. 0.05-1 mg Tab A (si échec des autres Ag dopaminergique, surveillance cardiaque) • Indications : en cas d’inefficacité de la dopathérapie. Associé ou non à la lévodopa. Lisuride Pergolide Ergolines Effets indésirables : • Communs: Tb digestifs, HTO, dyskinésie, tb psychiques • Spécifiques peu fréquents: synd raynaud, [fibrose pulmonaire et valvulopathie (stimulation excessive des Rp sérotoninergiques) avec pergolide] IV-3- Autres agonistes dopaminergiques 10% (At ée x 30) 2HCl, H2O Ropinirole REQUIP® Tab A Cp 0,25 à 5 mg Cp (LP) 2 à 8 mg. Pramipexole SIFROL® Tab A Cp 0.7 mg ou 0,18 mg Ropinirole Piribédil TRIVASTAL® Tab C Cp 50 mg (LP) ou 20 mg 8% 45% Métabolisation BD : 50% La principale enzyme ds métabolisation est le CYP1A2. Ag D2 et D3, Ropinirole • Indications : Monothérapie Association à la dopathérapie (diminue les périodes Off ) • Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO Pramipexole • BD > 90%, forte sélectivité D2- like, forte affinité D3 • Indications : Monothérapie Association à la dopathép (diminue les périodes Off ) • Précautions : Adaptation poso si IR Arrêt progressif du ttt sinon syd malin des NL • Effets indésirables : Fréquents : somnolence, dyskinésie, tb digestifs, hallucinations, HTO Piribédil • • • • Indication, effets indésirables idem Prodrogue: acétonide masque catéchol Mécanisme d’action: agoniste D2 et D3, Faible biodisponibilité IV-4- Amantadine Mantadix® 100 mg Tab A Utilisé ss forme de chloryhdrate ou sulfate Sous forme de base ou sel, il est stable Amantadine Pharmacocinétique :T1/2 : 15h, adm dose unique Indication : • C’est un anti-viral (prévention des infections grippales A2), indiqué MP, synd parkinsonien NL, dyskinésie de la L-dopa. • Agit en facilitant la transmission Dp, Atg gluta • Utilisée en 1 ère intention ds les f. débutante, si intolérance à L-dopa. Effets indésirables :Vertige, insomnie, confusion, hallucination, constipation Les anticholinergiques 1-Trihexylphénidyle « benzhexol » PhMgBr reflux, 6h Acrylate d'éthyle 2 eq 3-pipéridinopropionate d'éthyle H2 / Pt PARKIZOL® cp 5 mg ARTANE® 10 mg, inj Tab A Trihexylphénidyle Trihexylphénidyle Contrôle analytique • Inscrite à la Ph. Eur ss forme de HCl • Id : IR, CCM • Dosage : solubilisation dans l’éthanol, puis dosage par NaOH 0.1 M, le pt de fin de titrage est déterminé par potentiométrie. 2- Bipéridène (HCl) 3- Tropatépine (HCl) HCl HCl AKINETON ® cp LP 4 mg Tab A Bipéridène Id, Dosage : idem trihexyphénidyle Tropatépine LEPTICUR® cp 10 mg Tab A Effets indésirables des AnCh Indication des AnCh Molécule Tremblement Akinésie + NL Trihexyphénidyle +++ +/- ++ Bipéridène +++ +/- ++ Tropatépine ++ ++ +++ Les médicaments de la maladie d’Alzheimer Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie • Atropinique : sécheresse, tb accomodation (mydriase), constipation, confusion… • Eviter association avec mdt à effet Antich (AD tricyclique, lisuride…) • Altération cognitive : détérioration intellectuelle • Ne pas interrompre brusquement Maladie d’alzheimer • Maladie neurodégénérative, la plus fréquente des démences • Problème de santé publique corrélé au vieillissement de la population (80% des démences en France) • Trois phases – Préclinique: muette, lésions cérébrales (10- 25 ans) – Prédémentielle: tb mnésique, déficits cognitifs – Démentielles: désorientation temporo- spatiale + tb psycho-comportementaux, perte de l’autonomie Maladie d’alzheimer • Forme familiales (précoce, rare), forme sporadique (tardive) • Étiologie : multifactorielle complexe – facteurs génétiques – Facteurs environnementaux Maladie d’alzheimer • Deux type de lésions – Dégénérescences neurofibrillaires DNF, intraneuronales • Accumulation de la proteine tau (anormalement phosphorylée) sous forme d’agrégats – Plaques amyloïdes ou séniles PS, extracellulaire • Envahissent progressivement la substance grise cérébrale Approche thérapeutique • Traitements sympthomatiques – Corriger le déficit cholinergique, améliorer les fonctions cognitives (anticholinestérasiques) – Diminuer l’hypersensibilité au glutamate (Atg Rp NMDA) • Traitements préventifs et curatifs – vise les causes – Recherches intensives Anticholinestérasiques • Rôle de l’acéthylcholine dans la neurobiologie de la mémoire est bien établi • Corrélation entre la réduction de l’AcCh dans le cerveau et le déclin cognitif • Inhibent l’hydrolyse dans l’espace synaptique • Donépézil, galantamine, rivastigmine: groupe chimiquement hétérogène, présence fonction amine tertiaire Diversité chimique Anticholinestérasiques Anticholinestérasiques • Rivastigmine • Donépézil Cl N-éthyl-N-méthyl-carbamoyle – 1ère étape: Aldonisation, crotonisation – 2ème étape: Réduction diméthoxyindanone (diMe aminoéthyl)phénol NaH/ THF D-tartrique MeONa / MeOH 1-Benzylpipéridine-4-carbaldéhyde S- rivastigmine H2, Pd/ C, THF donépézil ARICEPT® 5, 10 mg Cp Tab A Interaction avec les cholinestérases EXELON 3mg Gél Tab A – Dédoublement par l’acide tartrique – Utilisée ss forme de sel d’acide tartrique Interaction avec les cholinestérases – Cholinestérase: hydrolase à sérine, triade catalytique ( Ac Glutamique, Histidine, Sérine) deux types: • Acétylcholinestérase AChE : cerveau, muscle, spécifique de l’AcCh • Butyrylcholinestérase BuChE: divers organes (cœur, poumons…) – Anticholinestérasiques: inhibiteurs compétitifs AChE BuChE •Donépézil; galantamine: inhibition réversible, sélectif AChE •Rivastigmine: inhibition irréversible AChE et BuChE Pharmacocinétiques AChE Fixation covalente du carbamate/ sérine du site catalytique Effets indésirables – Effets gastro-intestinaux – Effets musculaires (bronchospasme…) – SNC (agitation, confusion…) Antagoniste des récepteurs NMDA • MA liée dysfonctionnement des Rp glutamatergiques , hypothèse: activation Rp impliqué dans la protéolyse de Tau en fragment toxique: genèse du stress oxydant • Toutefois, le bénéfice réel n’a pas été démontré ?? Antagoniste des récepteurs NMDA • 1990: Affinité des aminoadamantanes pour Rp NMDA • Amantadine: effet modulateur d la transmission synaptique (affinité Rp NMDA) Mémantine Ebixa® cp 10 mg Effet indésirable et inéractions Mémantine Synthèse Mémantine Br2, SO2 Ritter Rdt ? Méthode directe Pureté mémantine > 99% DEG: diéthylène glycol • • • • Tb neurologiques Tb digestifs Inhibiteur enzymatique: ! Interaction mdt Augmentation possible des effets dopaminergique, diminution de l’action des NL Recherche… Recherche… • Traitements sympthomatiques – Corriger le déficit cholinergique – Diminuer l’hypersensibilité au glutamate • Traitements préventifs et curatifs – Vise les causes (Recherches intensives…) Approche ciblant la protéine Tau Inhibiteur de Cdk 5 (kinase impliquée dans la phosphorylation aberrante de tau) Rôle des CDKs • Deux type de lésions – Dégénérescences neurofibrillaires (Accumulation de la protéine tau, anormalement phosphorylée) Approche ciblant la protéine Tau – Plaques amyloïdes ou séniles Approche antiamyloide La migraine:définition Les médicaments antimigraineux Cours de Chimie Thérapeutique Certificat Coordonné 1 Pr. Ag Olfa GLOULOU ep. LANDOLSI 4ème année pharmacie La migraine Affection récurrente, touche principalement la femme « Manifestation d’une tendance héréditaire ou d’une prédisposition du système neurovasculaire à réagir de façon exagérée à certains stimuli ou à des changements cycliques dans le système nerveux central » Trouble visuel: Scotome La migraine • Se distingue par les caractères suivants: – Durable (4- 72 h) – Unilatérale – Pulsatile – Aggravée par le mvt – Nausée, vomissement – Phonophobie, photophobie La migraine Mécanisme neurovasculaire: – seuil de stimulation abaissé, onde de dépression corticale – Libération de nombreux médiateurs (neuropeptides, catécholamines …) – Effets vasculaires: vasoconstriction/ vasodilatation/ inflammation/ douleur … Prévention • Précaution hygiéno-diététiques – Éviter les situations « déclenchantes »: bruit stress – Habitudes tabac… – Aliments propices (tyramine, caféïne…) Traitements Traitement crise migraineuse • Fonction de la fréquence des crises • Crise migraineuse – traitements non spécifiques: AINS, paracétamol, AIS, + métoclopramide – Traitement spécifique: vasoconstricteurs: Triptans, Dvés ergotamine • Traitement de fond – Bétabloquants, antidépresseurs, antiépileptiques, antisérotoninergique Ttt crise migraineuse Dérivés de l'indole 1.1 triptans Ag sérotoninergique 1.2 Alcaloïdes de l'ergot de seigle Acide lysergique Les triptans Triptans Tryptamine 5 Sumatriptan IMIGRAN® 50mg Cp tab A Naratriptan NARAMIG® cp 2,5 mg tab A 3 Almotriptan ALMOGRAN® cp 12,5 mg tab A Zolmitriptan ZOMIG® cp 2,5 mg tab A Synthèse Naratriptan Méthylvinylsulfonamide DCI Sumatriptan pKa 9,5 Log P 0,74 LPP % 20 Almotriptan Naratriptan Zolmitriptan 9,7 9,6 0,47 1,29 30 25 35 Métabolisme oxydatif: MAO, CYP 450 BD % VO: 14 SC: 96 70 70 40 Mécanisme d’action • Ag sélectifs des 5-HT1B/ 1D , différents effets: – Effet vasoconstricteur des vaisseaux cérébraux – Effet inhibiteur du système trigéminovasculaire: bloque la libération des médiateurs de la douleur et de l’inflammation (sub P, neurokinine…) – Inhibiteur transmission de la douleur au niveau du noyau caudé trigéminal Contre indication • • • • Maladies vasculaires périphériques HTA sévère Antécédent d’AVC Cardiopathie ischémique Effets indésirables • • • • • Tb digestifs Augmentation pression artérielle Syndrome raynaud AVC Hypersensibilité croisée avec sulfonamide Alcaloïdes de l’ergot Dérivés hémisynthétiques • Dérivés de l’acide lysergique • Système tétracyclique: ergoline, noyau ergolène • Couplé par la fonction COOH à une partie peptidique polycyclique Interactions médicamenteuses D • IMAO, inhibiteur et inducteur CYP1A2 A C B Acide lysergique Ergoline Structure générale • Sites de pharmacomodulation – Substitution azote indolique – Substitution position 2 – Déméthylation N6 – Addition double l° 9- 10 – Substituant en 8 au dessus du plan « β » β 8 9 10 Voies d’accès • Hémisynthèse à partir: – Acide lysergique – Acide paspalique – Lysergol Fermentation Claviceps purpurea • Synthèse totale acide lysergique acide paspalique 6 2 lysergol Dérivés de l’ergot de seigle Propriétés physico-chimiques DCI pKa Log P Ergotamine 7,6 3,6 Dihydroergotamine 7,1 3,6 •Oxydation à la lumière •Hydrolyse peptidique: milieu alcalin ergotamine (tartrate) GYNERGENE CAFEINE® 1mg Tab A dihydroergotamine DHE® injectable (SC IM et IV lente) Tab C DIERGO-spray® ( solution nasale) hv Propriétés physico-chimiques • Épimérisation en 8, problématique synthèse totale Propriétés pharmacologiques • Niveau périphérique: système vasculaire • SNC: système vasculaire, système nerveux • Agoniste 5-HT1B Agoniste adrénergique, Agoniste D 2, 3 ( !! Effet émétique) dièneamide • Les produits β: pharmacologiquement plus sélectifs, meilleur profils pharmacocinétique • Toxicité : ergotisme vasculaire (prise en charge en milieu hospitalier) • CI: + triptans/ grossesse (ergotisme fœtal) / affections vasculaire grave Risque d'ergotisme • Macrolides = association formellement proscrites Josamycine, erythromycine, roxithromycine (sauf spiramycine) • Triptans = association contre-indiquée • Indinavir, nelfinavir, ritonavir = contre-indication • Antifongiques azolés → Inhibiteurs du CYP3A4 → métabolise l'ergotamine d'où un risque d'accumulation s'il est inhibé. Ttt fond de la migraine • 1. Indoramine • 2. Dihydroergotamine peros (Ag 5- HT partiel) (mésilate) IKARAN® LP 5mg Cp Tab C • • • • • 3. Atg sérotoninergiques 4. Atg Calcique (flunarizine) 4. Béta-bloquants (propranolol…) 5. Antidépresseur tricycliques (Amitriptyline) 6. Antiépileptiques (topiramate, valproate de Na…) • Antisérotoninergiques (thioxanthènes NL) Ttt fond de la migraine • Indoramine: anti-H1 Oxétorone NOCERTONE® 60mg cp Tab C pizotifène PIZOFEN® 0,5mg cp Tab C • Flunarizine (Atg ca 2+ anti-H1) Vidora® NSFP Cyclizine Flunarizine SIBELIUM® cp Ttt max 6 mois Ttt fond de la migraine DCI Indoramine Log P 2,85 BD % 30 LPP % 80 Oxétorone 4,3 Pizotifène 6 85 100 Flunarizine 4,7 85 100 CI Parkinson IMAO Dépresseur SNC Glaucome Parkinson Dépression
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