植物の代謝と生合成第一次代謝と二次代謝多糖類 (C6H12O6)n C6H12O6 CO2+H2O CH3(CO)COOH 単糖類カルビン・ベンソン回路光合成酢酸ピルビン酸解糖経路 TCA回路 NH3 ATP NADPH D-エリスロース 4-リン酸 ATP フォスフォエノールピルビン酸脂肪族アミノ酸マロン酸一次代謝メバロン酸 NH2 R シキミ酸経路二次代謝芳香族化合物フェニルプロパノイド COOH アミノ酸経路アルカロイドペプチド酢酸・マロン酸経路脂肪族化合物脂肪酸脂質メバロン酸経路ステロイドテルペノイド第7章アルカロイド Alkaloids 9 含窒素化合物で一般に生理作用が顕著なアミン性植物成分（伝統的） 9 植物成分中、塩基性を有し、酸と結合して塩をつくる性質のあるものを alkaloid （alkali <al qali> + oides アルカリに似たもの）と称する1818年マイスネル（薬剤師） L‐フェニルアラニン L‐チロシン L‐オルニチン L‐トリプトファン NH アルカロイドの由来となるアミノ酸 H2N N H L‐アルギニン L‐リシン L‐プロリン L‐グルタミン L‐ヒスチジン COOH NH2 ピリジンアルカロイドニコチン酸 P341 ニコチンP330 オルニチン由来生体内 L‐トリプトファンピペリジンロベリン P334 コニイン P357 紀元前399年ソクラテスの処刑にドクニンジン種子エキスが用いられた。神経毒ポリケチド生合成経路リシン由来 C C ピペリン P333 N C O C HOOC O C C O C CH3 4 x CH3COOH ドクニンジン Conium maculatum セリ科 http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%95%E3% 82%A1%E3%82%A4%E3%83%AB:Conium_mac ulatum.jpg O HO N securinine ヒトツバハギの葉、根トウダイグサ科インドリチジンキノリチジンルピンアルカロイド胃酸分泌抑制作用リシン由来 (+)‐, (‐)‐体が天然に存在クララ Sophora flavecense マメ科根は生薬の苦参（くじん）オオルリシジミ（蝶）の食草 http://ja.wikipedia.org/wiki/%E8%8B%A6%E5%8F%82 オルニチン由来トロパンアトロピン P331 コカイン P332 トロパン 8‐methyl‐8‐azabicyclo[3.2.1]octane (-)-hyoscyamine ラセミ化 atropine ハシリドコロ Scopolia japonica ベラドンナ Atropa belladonna 根は生薬のロートコン http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%8F%E3%82%B7%E3%83%AA %E3%83%89%E3%82%B3%E3%83%AD アトロピン OH 由来 HO HN HO エフェドリン P350 R R=H: noradrenalin (norepinephrine) R=CH3: adrenaline (epinephrine) 副腎髄質ホルモンフェネチルアミンフェニルアラニン由来 P319 HO コラム P358 エフェドリンとアドレナリン R NH2 HO R=COOH: L-DOPA R=H: dopamine S S S R R S 3 3 3 3 R R 3 3 3 3 R S S R 麻黄（マオウ） Ephedra sinica の地上茎漢方：葛根湯や小青龍湯コクラウリンイソキノリンノスカピン P322 3 3 3 3 パパベリンとノスカピン P90 生合成阿片非麻薬性鎮咳、鎮痙作用ビスベンジルイソキノリン＝ビスコクラウリンツボクラリンP320 ベルベリン P321 Cl- Berberine ベルベリン型 3 + 3 3 3 キハダ（ミカン科） Phellodendron amurense オウレン（キンポウゲ科） Coptis japonica 樹皮は生薬のオウバク（黄柏）根茎は生薬のオウレン（黄連）モルヒネ型アヘンアルカロイド CH3O モルヒネ P322 O H N CH3 HO HO codeine 鎮咳 O H N CH3 HO AcO O H N CH3 AcO heroin 麻薬リン酸ジヒドロコデイン市販品 1％以下アヘン Opium 薬用植物園のケシ（Papaver somniferum） 23 トロポイドアルカロイドトロポロンアルカロイドコルヒチン P323 イヌサフランコルヒチンの生合成 P96 エメチン型トコンアルカロイドモノテルペンイソキノリンアルカロイドエメチン P323 （アカネ科） Cephaelis ipecacuanha 根は生薬の吐根アメーバ赤痢の特効薬 http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%88%E3% 82%B3%E3%83%B3 キニーネ P329 R R S S キニーネの生合成 P97 トリプトファン由来キノリン型キナアルカロイド N HO S R H H3CO キニーネ P54 N カンプトテシンP28 HO N O SN‐38 活性代謝物 N 喜樹（和名：カンレンボク） O Camptotheca acuminata OH O 誘導体化プロドラッグ化カンプトテシンP327 半化学合成イリノテカン（一般名）、CPT‐11 カンプトテシン CPT カンプトトポテシン（商品名、ヤクルト第一、１９９４）中国原産の植物“喜樹”から Ⅰ型トポイソメラーゼを阻害抽出された植物アルカロイド（１９６６） 29 フェナンスリジン型ヒガンバナ鱗茎リコリン催吐作用チロシン、フェニルアラニン由来クリニンガランタミンスノードロップ（松雪草）ヒガンバナ科のGalanthus属植物２０１１年２月１９日メマンチン塩酸塩商品名：メマリー、第一三共ガランタミン臭素酸塩商品名：レミニール、ヤンセンファーマ 31 ガランタミンとメマンチンの作用機序 http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/mem/pub/report/t126/201102/518464.html 32 セロトニン P324 P324 N H インドール型サイロシンとサイロシビン P325 インド蛇木（キョウチクトウ科）の根、根茎ラウオルフィアアルカロイドインドの民間治療薬レセルピン P325 アジマリン P325 & P50,54 Rauwolfia serpentina ストリキニーネ P327 3 ホミカの有毒成分マチン Strychnos nux-vomica 痙攣誘発型中枢神経興奮作用馬銭子（マチンシ） Strychnos nux‐vomica の種子致死量～0.1g マチンシ一粒 O H3CO N フィゾスチグミン P325 & P8 H3CO アリセプト副交感神経の興奮と骨格筋の収縮カラバルマメ（フィゾスチグマシ）麦角：バッカクアルカロイド H CH3 OH N H R= エルゴタミンとエルゴメトリン P327 & P8 R= NH2 ergine R= OH (+)-lysergic acid リゼルグ酸 O ジヒドロ体 H R N CH3 H R= CH3 N LSD 強力な幻覚剤規制対象薬物 CH3 alanine OH H3C R= HN ergometrine 子宮収縮止血剤（強力） N H O N O H proline N ergotamine 片頭痛薬 O H バッカクアルカロイドライ麦に寄生する麦角菌由来 Claviceps purpurea リゼルグ酸とＬＳＤ交感神経遮断 phenylalanine ビンカアルカロイドマダガスカル産のニチニチソウ (Catharanthus roseus) 抗がん剤ビンクリスチン（VCR）とビンブラスチン（VLB） P329 & P25 OH OH N N H H N N OAc N H H3COOC OCH3 vincristine N H OH CHO COOCH3 OAc N H H3COOC OCH3 N H OH CH3 vinblastine チューブリン（微小管）の重合阻害 COOCH3 ベータカルボリン型マンザミンアルカロイド 2 イミダゾ-ル型 2 ヒスタミン P339 ピロカルピン P339 アトロピン P7 拮抗 2 抗コリン作用緑内障に禁忌散瞳薬副交感神経興奮作用！副交感神経遮断作用！テルペンアルカロイドアコニチン P354 aconane ノルジテルペン致死量 2-4mg 植物では最強毒強い鎮痛麻酔作用ハナトリカブト Aconitum carmichaeli の塊根キンポウゲ科テルペンアルカロイドタキソール P284 & P27 チューブリンの脱重合阻害 O AcO O O OH NH C O OH NH O O O OH HO H OH AcO O O O O OH taxol (paclitaxel) タイヘイヨウイチイ T. brevif olia 含有量低い H OH AcO O O O taxotere (docetaxel) HO HO 10-deacetylbaccatin III ヨーロッパイチイの葉 T. baccata 含有量高い O OH H OH AcO O O O タイヘイヨウイチイ Taxus brevifolia の樹皮、葉、枝 Microtubule-targeting drugs Suppression of microtubule dynamics 1. Microtubule-destabilizing agents (Vinca alkaloid- and colchicine binding site drugs) 2. Microtubule-stabilizing agents (Taxanes: Taxol and Taxotere) M. A. Jordan and L. Wilson, Nature Rev., 2004, 4 9021-9028. コルヒチンとビンクリスチンとタキソールの作用メカニズム αチューブリン微少管の模式図 βチューブリン α，βチューブリン（プロトフィラメント）重合脱重合微小管を安定化コルヒチンビンクリスチンタキソール微小管は、外径25nmの中空の真直ぐな管である。この管は、チューブリンαとβの二量体が縦に連なったプロトフイラメントが13本横に並んで1本の管をつくったものである。ステロイドアルカロイド 25S ソラニン P354 トマチン P391 バトラコトキシンP355 サマンダリンバトラコトキシン LD50 = 0.002‐0.007 mg/kg （ヒト、皮下）モウドクフキヤガエルサマンダリン LD50 = 1.5 mg/kg （マウス、皮下）ファイアサラマンダープリン、ピリミジンアルカロイドカフェインとテオフィリン P347 N N pyrimidine カフェイン：中枢神経興奮作用テオフィリン：気管支炎治療薬キサンチン誘導体スポンゴチミジンとスポンゴウリジンジドブジン（AZT） NH2 抗HIV薬 N O HO NH2 N O HO N N N HO N O HO シタラビンとビダラビン P369‐370 HO 1- -D-arabinofuranosylcytosine Ara-C （シタラビン）消化器系抗がん剤 HO 1- -D-arabinofuranosyladenine Ara-A （ビダラビン）単純ヘルペス、帯状疱疹抗ウィルス剤酸アミド類その他の含窒素化合物辛味成分サンショール加熱・乾燥ピペリン P333 O H3CO HO カプサイシン P353 (CH2)4CH3 ショウガオール [6]-shougaol カンキョウ根を湯通し乾燥スコヴィル値(SHU) 物質カプサイシンスコヴィル値 15,000,000 ショウガオール 160,000 ピペリン 100,000 ジンゲロールピーマン・シシトウガラシ 60,000 0 定義：辛みを感じなくなるまで砂糖水で薄めたときの希釈倍率アミン類スペルミン P333 イボテン酸 P188 &338 ムスカリン P187 GABA P336 カイニン酸 P188, 337 COOH COOH N H (-)- -kainic acid from Digenea simplexマクリ (H3C)3+N アセチルコリン CH3 OH ニコチンノルアドレナリン O ムスカリンアドレナリン海産毒ネライストキシンとシガトキシン H3C S N CH3 H3C CH3 N O S HCl S S nereistoxin 環形動物イソメ Lumbrineris heteropoda アセチルコリン受容体遮断殺虫活性 O NH2 NH2 cartap 合成農薬シガトキシン P367 ネライストキシン P371 シガテラ毒：シガトキシンと食物連鎖シガテラ中毒とは？熱帯，亜熱帯域のサンゴ礁に生息する魚によって起こる死亡率の低い食中毒の総称である。沖縄に生息する有毒魚種は，バラフエダイ他十数種が確認されているが，近年の海水温上昇により，九州や本州に生息するイシガキダイによるシガテラも確認されている。シガテラの原因毒は単細胞藻類である渦鞭毛藻Gambierdiscus toxicusが生産するシガトキシンciguatoxin(分子式 C60H86O19)と命名された脂溶性のポリエーテル化合物であり，これが草食魚や肉食魚に食物連鎖しシガテラが発生する。シガトキシンのヒトに対する発症量は経口摂取で70ng程度であり，中毒症状はドライアイスセンセーションとよばれる温度知覚異常などの神経症状や下痢，嘔吐などの消化器症状である。神経症状に関しては軽症で1週間，重症では数ヶ月から数年継続する。現時点でシガテラの効果的治療法は確立されていない。グアニジン類テトロドトキシンとサキシトキシン P367 ペプチド類イモ貝の毒コノトキシン H2N CKGKGAKCSRMYDCCTGSCRSGKC CONH2 化合物名：ω-コノトキシンMVIIA 一般名：ziconotide 商品名：Prialt は鎮痛剤として販売される。学名 Conus geographus Linnaeus 和名アンボイナプリアルト（エラン、エーザイ）非オピオイド系重度慢性疼痛治療薬運動神経シナプス骨格筋テトロドトキシン、サキシトキシンは神経筋接合部のNa チャネルをブロックw-コノトキシンはCaチャネルをブロックし、神経伝達物質アセチルコリンの放出を抑制し、筋収縮を麻痺させる。ハリコンドリンB P369 Halichondrin B Marine sponge, Halichondria okadai Y. Hirata, D. Uemura, Pure & Appl. Chem., 58, 701 (1986) O OH H H2N O O H O O H O クロイソカイメンチューブリン重合・脱重合阻害 H O Marine sponge (Halichondria okadai) H O O O O E7389, Eribulin Fully synthetic eastern hemisphere Eisai, 2010 ハラベン転移性乳がん治療薬（エーザイ）エキチナサイジン743 P367 O HO O OCH3 CH3 H H3C S N N O O O OH O H3CO ET-743 (trabectedin)開発の歴史 1950～ 1969 1984 1990 1996 2007 NCIで天然物エキススクリーニング Ecteinacidia tubinalaのEtOHに抗腫瘍活性 BuOHエキスからET-743の単離 ET-743の構造決定 ET-743のヒトへの投与開始（臨床試験） EUにて軟部組織肉腫治療薬として販売承認 NH HO カリブ海産ホヤ抗がん剤 DNAに作用 Ecteinascidin 743 (Trabectedin) ET‐743, Yondelis Colonial tunicate Ecteinascidia tubinata Pharma Mar & JPRD, 2007 K. L. Rinehart et al. J. Org. Chem., 55, 4512 (1990) 転移性軟部組織肉腫治療薬ヨンデリス（大鵬薬品）ホヤ Ascidian (Ecteinascidia turbinata) ポルフィリン類クロロフィルの他、ヘム、シアノコバラミン（ビタミンB12)など、生体内で重要な役割ポルフィリン P344 3 2 3 3 NMRスペクトルを用いたPhe-a とmrPrP121‐231結合部位の解析 Chemical Shifts change of 15N mrPrP121-231 (380 μM) + Phe-a (38 μM) 0.05 [ΔδH2 +(ΔδN/7 )2]1/2 Lys194 His187 Thr187 Gly195 Gln186 0 121 231 VVGGLGGYMLGSAMSRPMIHFGNDWEDRYYRENMYRYPNOVYYRPVDQYSNQNNFVHDCVNITIKQHTVTTTTKGENFTETDVKMMERVVEQMCVTQYQKESQAYYDGRRS S1 H1 S2 H2 H3 Human PrP90-231 Dimer Crystal Structure anti-parallel β-Strands (Thr188 – Gly195) C N H3 H2 Phe‐a H1 K. J. Knaus et al., Nature Struct. Bilology, 8, 770 (2001)