前立腺癌の診断と治療独立行政法人国立病院機構岡山医療センター泌尿器科津島知靖 2010年11月18日真庭医師会男性生殖器の構造前立腺細胞内における副腎由来のアンドロゲンの関与 CRF LHRH 下垂体 LH ACTH 副腎精巣 Δ4-DIONE テストステロン 17β-HSD T DHEA DHEA-S 3β-HSD Δ4-DIONE DHEA DHEA-S Sulfatase DHT LHRH : 黄体形成ホルモン放出ホルモン CRF : 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン LH : 黄体形成ホルモン ACTH : 副腎皮質刺激ホルモン DHEA : デヒドロエピアンドロステロン DHEA-S : デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩 Δ4-DIONE : アンドロステンジオン HSD : ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ AR 5α-還元酵素アンドロゲン受容体前立腺細胞 (Labrie F et al. ; Endocrine-Related Cancer 3,243,1996.) わが国におけるがん罹患数の将来予測（人） 100,000 肺がん前立腺がん 90,000 胃がん 80,000 大腸がん 70,000 肝がん 60,000 直腸がん 50,000 食道がん胆嚢がん 40,000 膵がん 30,000 膀胱がん 20,000 腎がん 10,000 悪性リンパ腫 0 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 （年） 2003年厚労省津熊班班研究より：がんの統計2004（篠原出版新社）, 2004 2008年 9989人前立腺癌 • 症状 – 排尿障害，血尿，疼痛 – 早期癌では無症状 • 他覚所見 – 硬い結節 – US • 左右非対象，不整 – 腫瘍マーカー • PSA • 特徴 – 男性ホルモン感受性 – 骨転移前立腺癌の診断法 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 • 酸性フォスファターゼ（ACP）(Huggins,1941) • 直腸指診（DRE）早期癌発見は困難（30%） • 前立腺特異抗原（PSA）の導入（Wang,1979） • 超音波ガイド下systematic biopsyによる診断率の向上（Hodge,1989）早期癌発見が可能（60%）無症状だが，PSAが高値→生検で診断 PSAの歴史 • 1966年原ら – 精漿中の特異物質を見出し，-seminoprotein（SM）と命名した（法医学上の精液痕の研究）。 • 1979年Wangら – 前立腺組織より分離精製，prostate specific antigen と命名した。前立腺癌の腫瘍マーカーとして研究された。 • 1987年Lundwallら，Schallerら – PSAと-seminoproteinのアミノ酸配列が明らかとなり，両者は同一の糖タンパクであることが判明した。 PSA • Prostate Specific Antigen（前立腺特異抗原） • 237個のアミノ酸からなる糖蛋白，分子量約3万 • 前立腺で産生される。 – 前立腺管腔に分泌される。 – 精漿，前立腺組織中には1～4mg/ml存在する（正常血清の約100万倍）。 – 尿道，乳腺においても極微量は産生される。 – serine proteaseの一種でchymotrypsin様の酵素活性をもつ。 – 射精時に形成されたseminal coagulumを液化する。 PSA濃度が上昇癌組織では導管がないのでPSAを分泌できない。岡山市前立腺がん検診－平成15年～１9年までの5年間の集計について－津島知靖（NHO岡山医療センター），近藤捷嘉（岡山赤十字），赤澤信幸（岡山済生会），入江伸（岡山中央），津川昌也（岡山市民），小澤秀夫（岡山労災，川崎病院），櫻本耕司（岡山協立），公文裕巳（岡山大）岡山泌尿器科研究支援機構（Okayama Urological Research Group, OURG） PSAによる前立腺癌検診基本健康診査がん検診 PSAを追加異常値を要精検二次検診医療機関触診 PSA再検画像診断生検市内の医療機関（岡大病院を除く）自己負担 900円岡山大学病院岡山医療センター岡山赤十字病院岡山済生会総合病院岡山市立市民病院岡山労災病院川崎医大付属川崎病院岡山中央病院岡山協立病院平島クリニック森末泌尿器科内科クリニック藤田病院岡村一心堂病院その他岡山市前立腺がん検診 (平成15年～平成19年の5年間の合計) • • • • • • • 基本検診受診者前立腺検診受診者精密検診対象者精密検診受診者前立腺生検実施数生検による癌発見数前立腺癌発見数 91,739名 52,926名 3,900名 1,528名 875名 442名 456名（33.5％）（57.7％）（7.4％）（39.2％）（57.3％）（50.5％）（臨床的に診断された症例を含む） • 検診受診者に対する発見率：0.86％各種がん検診によるがん発見率（平成１8年）日本対がん協会ホームページより引用，改変，グラフ化 2.5 2 発見率（％） 1.5 1 0.5 0 PSA階層別生検陽性率（５年間の推移） PSA 15 16 17 18 19 4.1-10.0 36.4 39.4 35.2 43.5 54.0 10.1-20.0 67.7 51.7 55.6 57.1 58.3 20.1-50.0 93.9 64.7 100 100 90.9 50.1- 100 100 100 100 100 全症例 51.1 45.1 45.8 52.6 60.3 生検実施率 74.7 61.9 53.3 45.2 39.5 検診では病期Bが多いがんの発見契機別の臨床病期外来検診 7% 38% 11% 32% 29% 61% 24% 病期A 病期B 病期C 病期D 伊藤一人：泌尿器外科13（8）、997-1001、2000改変死亡率の減少は米国、オーストリアで報告済論文は30程度否定論文の質は低く、最新の研究は、すべて有効との結果経過観察でよいがんは10％程度前立腺針生検は合併症の多い検査ではない悪性度が高くても早期発見であれば完治が期待できる ➁ ➀ 厚労省ではなく、単なる班研究 ③ ④ ⑤ ⑦ ➅ 早期発見すれば治療法に多くの選択肢があり副作用の少ない治療法も可能 European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer （ERSPC） Schroder FH, N Engl J Med, 2009;360:1320 European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer （ERSPC） Schroder FH, N Engl J Med, 2009;360:1320 前立腺生検 • 適応 – PSAが4.0ng/ml（あるいは基準値）以上の症例 – PSA高値以外に癌を疑う所見がなくても生検を行う – 直腸診や画像所見で癌を疑う • • • • • • 入院（２泊３日）（外来でも可能）手術室（外来，検査室でも可能）砕石位（側臥位）無麻酔（仙骨麻酔，脊椎麻酔）超音波ガイド下経直腸的針生検（経会陰的）（10～12ヵ所）経直腸的プローブとバイオプティーガン経直腸的プローブとバイオプティーガン（セットした状態） PSA疑陽性 • 前立腺肥大症 – 特に高度肥大の症例 • • • • 急性前立腺炎尿閉射精泌尿器科学的検査 – 膀胱鏡検査，カテーテル操作 – 経直腸的超音波 – 前立腺マッサージ急性前立腺炎の1例症例：75歳現病歴：3日前より，発熱，頻尿を認め，近医を受診した。抗菌薬を投与されるも症状が軽快せず，また，PSAが49.6ng/mlと高値であったため，当科を紹介された。経過 PSA（ng/ml） 100 LVFX FLRX 200mg/day 10 4.0 1 10/22 11/6 11/20 12/18 1/27 4/7 PSA値を低下させる薬剤 • 前立腺癌治療薬 • 前立腺肥大症治療薬 – 黄体ホルモン剤（プロスタール，パーセリン、デポスタット） • 5-α還元酵素阻害薬 – 前立腺肥大症治療薬アボルブ – 男性型脱毛症用薬プロペシア • １年間の投与で，PSAを約50％低下前立腺癌の病期分類前立腺癌の治療前立腺癌病期別生存率 (%) 100 100% 病期A，B 87% 生 80 存 60 40 病期C 53% 率病期D 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10(年) 岡山大学データ前立腺全摘術 • 75歳程度まで • 自己血貯血 • 合併症 – 尿失禁 • 電気刺激，磁気刺激 – 勃起障害 • PDE5阻害剤，海綿体注射 PSA非再発率 (治療前PSA値) (%) 100 85% 80 60 52% 40 PSA＜11 (n=83) PSA≧11 (n=80) 20 Logrank test p=0.0041 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Year) 放射線療法（外照射） • • • • 80歳程度まで手術と同等の治療成績ホルモン療法を併用（病期Cなど）合併症 – – – – 勃起傷害直腸障害（直腸出血，血便）皮膚障害膀胱，尿道障害（血尿，尿道直腸膀胱瘻） • 治療期間が長い – 照射に約2ヶ月 – 内分泌療法は数ヶ月から2年程度放射線治療群症例：年齢： PSA値：病期：観察期間：方法：結果： 20例 52～81歳（中央値70歳） 7.1～102.1ng/ml（中央値35.99ng/ml） B：4例, C：16例 5～91ヶ月（中央値22ヶ月）ホルモン療法を6～12ヶ月先行し，PSA値が nadirになったところで66（～70）Gyの外照射を行う。 20例中1例にのみPSA-failure となる(37ヶ月)も，その後72ヶ月まで無治療で経過観察しSDである。岡山大学症例前立腺がん密封小線源治療 • 限局癌（病期B)が対象 – 腰椎麻酔 – 入院5日 • 平成16年１月より岡山大学で開始 125I 線源前立腺癌の内分泌療法 • 前立腺は男性ホルモン標的臓器 – 男性ホルモンの作用で分化，増殖 • 前立腺癌も男性ホルモン依存性 – 男性ホルモンの作用で細胞分裂，増殖 • 男性ホルモンを遮断すると，増殖停止 – 90％以上の症例で，PSAの低下や病巣の縮小あり病期別癌特異的生存率 (内分泌療法群) (%) 100% 100 81% 80 61% 60 Stage Stage Stage Stage 40 20 A (n=8) B (n=49) C (n=77) D (n=73) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (Year) シグナル伝達タンパク合成細胞分裂去勢 • ホルモン療法の基本的治療 • 血中の男性ホルモンを除去 • 外科的去勢 • 薬物的去勢 – LH-RHアゴニスト – リュープリン – ゾラデックス – 1ヶ月製剤と3ヶ月製剤 CAB療法（Combined Androgen Blockade）（Complete Androgen Blockade ）（Maximum AndrogenBlockade） • 去勢により，テストステロン値は低下 • 副腎性アンドロゲンは残存→癌細胞増殖 • 抗アンドロゲン薬で残存する男性ホルモン作用をブロック • ホルモン療法の効果持続期間，生存期間を延長させるステロイド性抗アンドロゲン剤 • プロスタール（酢酸クロルマジノン） – 25mg錠，１日４錠まで – 前立腺肥大症では１日２錠まで – 女性化乳房（3.0％），肝機能異常（1.5％），浮腫（1.3％） – うっ血性心不全，血栓症 – テストステロン低下作用 – ホットフラッシュ予防効果非ステロイド性抗アンドロゲン剤 • オダイン（フルタミド） – 125mg錠，１日３錠まで – 重篤な肝障害の報告あり（肝機能異常は10％以上） – 少なくとも１か月に１回肝機能検査（30日以上の処方は不可） – 女性化乳房（3.1％），下痢（1.7％），悪心・嘔吐（1.1％） • カソデックス（ビカルタミド） – 80mg錠，１日１錠（２錠以上は不可） – 女性化乳房（50％），肝機能異常（4.6％） • ワーファリンの効果を増強する可能性あり進行前立腺癌（病期Ｄ）に対してＣＡＢ療法が優れていたとする報告研究名 NCI INT-0036① EORTC 30853② IASG③ 方法 CAB群対照群リュープロレリン＋フルタミドリュープロレリン＋プラセボゴセレリン＋フルタミド除睾術単独除睾術＋ニルタミド除睾術＋プラセボ例数 CAB群対照群 311 306 164 163 225 232 追跡期間 Not Available 中央値7.2年最長8.5年 CAB群 17ヵ月 21.2ヵ月対照群 (p＝0.039) 14ヵ月 Not Available (p＝0.02) Not Available P F S 生存期間 CAB群対照群 35.6ヵ月 (p＝0.03) 28.3ヵ月 34ヵ月 (p＝0.04) 27ヵ月 (p＝0.0024) 14.7ヵ月 27.3ヵ月 (p＝0.0326) 23.6ヵ月 NCI INT ： National Cancer Institute Intergroup EORTC ： the European Organization for Research and Treatment of Cancer IASG ： the International Anandron Study Group ① Crawford ED ； Eur Urol 29(suppl.2),54,1996. PFS ： Progression-Free Survival (非再燃生存期間) ② Denis LJ et al. ； EurUrol 33,144,1998. ③ Dijkman GA et al. ； J Urol 158,160,1997. 未治療進行前立腺癌患者を対象としたビカルタミド＋LHRHa併用療法とLHRHa単独療法との多施設共同ランダム化二重盲検比較試験ビカルタミドCAB群 ) 追跡調査無作為割付未治療進行前立腺癌 Stage C, D ( ビカルタミド80mg/日＋LHRHa LHRHa単独群登録例数 205例（評価例数203例）（プラセボ＋LHRHa）症例登録期間：2000年2月～2001年12月一斉開鍵：2002年 9月20日割付治療終了：2003年11末 LHRHa：ゴセレリン、リュープロレリン試験期間：1999年12月～2004年3月 Akaza, H., et al.：Jpn. J. Clin. Oncol., 34（1）, 20, 2004. 無増悪期間（TTP）病勢進行を認めなかった患者の割合 1.00 追跡期間（中央値）：127週 HR 0.40; 95% CI 0.26～0.63; p<0.001 0.75 中央値：NR 0.50 中央値：96.9週 0.25 ビカルタミドCAB群（n=102） LHRHa単独群（n=101） 0.00 0 10 20 30 40 50 60 70 ＜イベント発生例数＞ビカルタミドCAB群 LHRHa単独群 30例 (29.4%) 57例 (56.4%) 80 90 100 110 120 130 140 150 160 170 180 190 200 追跡期間（週） Usami M, et al: Prostate Cancer Prostatic Dis, 10(20), 194-201, 2007 生存期間（長期成績） Akaza H: Cancer, 115:3437, 2009 進行前立腺癌の治療 Castration CAB療法ホルモン療法再燃前立腺癌（PSAの持続的上昇，病変の増大，新病変の出現）（癌に起因する症状の増悪）アンチアンドロゲン剤の追加（中止）アンチアンドロゲン剤の変更（中止）アンチアンドロゲン剤の中止アンチアンドロゲン剤の変更（中止）エストロゲン剤エストラサイト単独あるいは併用化学療法糖質ステロイド（モルヒネ製剤）エストロゲン剤 • プロセキソール（エチニールエストラジオール） – 0.5mg錠，1～2錠を1日3回 – 血栓症 – 心筋梗塞，心不全（定期的心電図検査） • アスピリンの併用を考慮糖質ステロイド • プレドニン，デカドロンなど • 末期癌の症例にステロイドを投与すると，食欲増加など症状の緩和効果が得られる。 • 前立腺癌では，症状緩和効果に加えて，PSA の低下や，転移巣の縮小が認められる。前立腺癌に適応のある抗がん剤 • • • • • • エストラサイト(Estracyt, EMP) イホマイド (IFM) シスプラチン (CDDP) ペプレオ (PEP) UFT (tegafur and uracil) タキソテール（Docetaxel，TXT）エストラサイト ClCH2CH2 ClCH2CH2 NCOO O－PONa2 ・H2O Molecular formula；Ｃ23Ｈ30Ｃｌ2Ｎa２Ｏ6 P・Ｈ２Ｏ Molecular weight ；582.37 Generic name；Estramustine sodium phosphate Chemical name；1,3,5(10) estratriene-3,17β-diol 3-[bis (2-chloroethl) carbamate] 17-disodium phosphate hydrate Estramustine phosphate (エストラサイト) • １日４カプセル投与 • 作用機序 – 抗癌剤としての作用 – エストロゲン作用 • 副作用 – 消化器症状 – 血栓症 – 浮腫 – 女性化乳房 • エストラサイトとタキソテールの併用療法はホルモン抵抗性前立腺癌の標準的化学療法ホルモン療法抵抗性前立腺癌に対する化学療法の効果 • • • • 疼痛緩和効果 PSA低下病巣の縮小生存期間の延長 – 最近まで，有意の生存期間の延長を証明した抗癌剤はなかった。 – ドセタキセルが生存期間を延長する。 Treatment for Prostate Cancer Death Androgen deprivation Tumor Burden (PSA) Palliative therapy Symptomatic Chemotherapy Other hormonal manipulations Time 長期の尿道留置の合併症 • • • • • 亀頭から尿道が裂けていく尿道皮膚瘻カテーテル挿入困難尿道でカフを膨らませた前立腺炎，精巣上体炎 • カテーテルを太くすると合併症が多くなる – 通常は14Frを使用 – 太くしても16Frまで男性生殖器の構造湾曲外尿道括約筋膀胱瘻にすると • • • • 皮膚から膀胱まで５cm程度直線的に挿入 Fr20程度の太いカテ挿入部が清潔 • 尿道留置の合併症をほとんど解決