402
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
SPIS TREЕљCI
CONTENTS
PRACE ORYGINALNE
ORIGINAL PAPERS
G. Fronio, M. Rojek, E. MaЕ‚ecka-Tendera: SkutecznoЕ›Д‡ leczenia Е‚agodnych guzkГіw tarczycy przezskГіrnym wstrzykiwaniem etanolu 403
J. GГіrecka, A. Czernikiewicz: ZwiД…zek jakoЕ›ci Ејycia chorych na schizofreniД™ z parametrami klinicznymi psychozy . . . . . . . . . . . 408
R. Janas, T. Gburek, M. Cisowski, M. WilczyЕ„ski, B. BiaЕ‚kowska,
A. Bochenek: Retrospektywna analiza wpЕ‚ywu przed- i Е›rГіdoperacyjnych czynnikГіw ryzyka na wczesne i odlegЕ‚e wyniki chirurgicznego leczenia choroby wieЕ„cowej u chorych ze znacznym upoЕ›ledzeniem funkcji serca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413
E. ЕЃoЕ›-Rycharska, A. Szaflarska-PopЕ‚awska, A. Chrobot, M. Czerwionka-Szaflarska: WpЕ‚yw zakaЕјenia wirusem zapalenia wД…troby
typu G na przebieg przewlekЕ‚ego wirusowego zapalenia wД…troby
typu B lub C u dzieci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
I. MoraЕ„ska, K. Jurczyk, E. KЕ‚osiЕ„ska, K. WiЕ›niewski, E. KarpiЕ„ska,
M. Wawrzynowicz-Syczewska, W. Urbanowicz, H. RzechuЕ‚a,
A. BoroЕ„-Kaczmarska: AktywnoЕ›Д‡ aminotransferazy alaninowej
(ALT) a masa ciała, wiek i płeć w populacji krwiodawców . 427
W. Nowak, P. SzybiЕ„ski, K. Nowak, J. Stachura, T. Popiela: Czynniki
prognostyczne wpЕ‚ywajД…ce na przeЕјycia odlegЕ‚e w wysokozrГіЕјnicowanym raku tarczycy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
M. Nowakowska, D. Rogala-Zawada, B. WiechuЕ‚a, M. Rudy, H. Radosz-Komoniewska, M. Zientara: Czynniki etiologiczne zakaЕјeЕ„
ukЕ‚adu moczowego u dzieci i ich wraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki 438
M. Poliszuk-Siedlecka, K. WojaczyЕ„ska-Stanek, E. Jamroz, E. StД™pieЕ„, E. MarszaЕ‚: Opryszczkowe zapalenie mГіzgu u dzieci 444
D. SokoЕ‚owski, K. Sosada: WpЕ‚yw pory roku na wystД™powanie bakteryjnego zakaЕјenia rД™ki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
G. Fronio, M. Rojek, E. MaЕ‚ecka-Tendera: Efficacy of treatment of
benign thyroid nodules by percutaneous ethanol injection . . 403
J. GГіrecka, A. Czernikiewicz: The relationship between quality of life of
schizophrenic patients and clinical parameters of psychosis . . . 408
R. Janas, T. Gburek, M. Cisowski, M. WilczyЕ„ski, B. BiaЕ‚kowska,
A. Bochenek: Retrospective assessment of influence of pre- and
intra-operative risk factors on early and late surgical results in patients with coronary heart disease and severly impaired left ventricle
function who underwent coronary artery bypass grafting . . . . 4 1 3
E. ЕЃoЕ›-Rycharska, A. Szaflarska-PopЕ‚awska, A. Chrobot, M. Czerwionka-Szaflarska: The influence of hepatitis G virus infection on
the course of chronic virus hepatitis B or C in children . . . . . 421
I. MoraЕ„ska, K. Jurczyk, E. KЕ‚osiЕ„ska, K. WiЕ›niewski, E. KarpiЕ„ska, M. Wawrzynowicz-Syczewska, W. Urbanowicz, H. RzechuЕ‚a, A. BoroЕ„-Kaczmarska: Relationship of serum alanine aminotransferase (ALT)
to body weight, age and sex in blood donors popu-lation . . . . . . . 427
W. Nowak, P. SzybiЕ„ski, K. Nowak, J. Stachura, T. Popiela: Prognostic factors influencing survival after surgical treatment of well
differentiated thyroid cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431
M. Nowakowska, D. Rogala-Zawada, B. Wiechuła, M. Rudy, H. Radosz-Komoniewska, M. Zientara: Urinary tract infections in children – etiologic agents and susceptibility to antibiotics . . . . 438
M. Poliszuk-Siedlecka, K. WojaczyЕ„ska-Stanek, E. Jamroz, E. StД™pieЕ„, E. MarszaЕ‚: Herpes encephalitis at children . . . . . . . . . 444
D. Sokołowski, K. Sosada: The season’s influence on the incidence
of bacterial hand infection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 449
PRACE POGLД„DOWE
REVIEW
S. GaweЕ‚, M. Wardas, E. Niedworok, P. Wardas: Dialdehyd malonowy
(MDA) jako wskaЕєnik procesГіw peroksydacji lipidГіw w organizmie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
S. Grygorczuk, T. Hermanowska-Szpakowicz, M. Kondrusik, S. Pancewicz, J. Zajkowska: Ehrlichioza – choroba mało znana i rzadko
rozpoznawana w Polsce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456
G. Helbig, J. HoЕ‚owiecki: Droga sygnaЕ‚owa Ras jako cel dziaЕ‚ania
inhibitorów transferazy farnezylu – nowe, obiecujące możliwości
leczenia chorГіb nowotworowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
K. Helewski, G. Kowalczyk-Ziomek, J. Konecki: WpЕ‚yw niedokrwienia i reperfuzji na zmiany w krД…Ејeniu wД…trobowym . . . . . . . 468
I. KotuЕ‚a, A. Kasicka-Jonderko, K. Jonderko: Nienowotworowe nastД™pstwa oddziaЕ‚ywania palenia papierosГіw na czynnoЕ›Д‡ ukЕ‚adu
trawiennego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473
J. Nowak, A. Gronkowska: Uwarunkowania poszukiwaЕ„ i doboru dawcГіw szpiku do transplantacji . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480
J. ЕљwietliЕ„ski, I. Maruniak-Chudek, M. Sitko-Rudnicka: Opieka poszpitalna nad noworodkiem i niemowlД™ciem po przebytych zaburzeniach okresu adaptacyjnego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
E. Trafalska, K. Grzybowska: Probiotyki – alternatywa dla antybiotyków? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
J. Wasielica-Berger, A. Baniukiewicz, W. ЕЃaszewicz: PostД™powanie
farmakologiczne w krwawieniach w chorobie wrzodowej ЕјoЕ‚Д…dka
i dwunastnicy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a: Zastosowanie ultrasonografii w chorobach naczyniowych mГіzgu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
S. GaweЕ‚, M. Wardas, E. Niedworok, P. Wardas: Malondialdehyde
(MDA) as a lipid peroxidation marker . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
S. Grygorczuk, T. Hermanowska-Szpakowicz, M. Kondrusik, S. Pancewicz, J. Zajkowska: Ehrlichiosis – a disease rarely recognized in
Poland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456
G. Helbig, J. Hołowiecki: Ras signaling pathway as a target for farnesyltransferase inhibitors – a new promising prospects in the
treatment for malignant disorders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462
K. Helewski, G. Kowalczyk-Ziomek, J. Konecki: Effect of ischemia
and reperfusion on liver circulation changes . . . . . . . . . . . . . 468
I. KotuЕ‚a, A. Kasicka-Jonderko, K. Jonderko: Non-neoplastic sequels of cigarette smoking in the digestive system . . . . . . . . 473
J. Nowak, A. Gronkowska: Conditions of selection and matching of
bone marrow donors for transplantation . . . . . . . . . . . . . . . . 480
J. ЕљwietliЕ„ski, I. Maruniak-Chudek, M. Sitko-Rudnicka: The post-hospital care of the newborn and infant with disturbances of the
adaptation period . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485
E. Trafalska, K. Grzybowska: Probiotics – an alternative for antibiotics? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491
J. Wasielica-Berger, A. Baniukiewicz, W. ЕЃaszewicz: Therapeutic management of peptic ulcer bleeding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a: Doppler duplex ultrasound applications in cerebrovascular diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505
PRACE KAZUISTYCZNE
CASE STUDIES
E. Głuszkiewicz, A. Pyrkosz, E. Jamroz, E. Marszał: Zespół lipodystrofii ograniczonej – częściowej, z niedoborem składowej C3
dopeЕ‚niacza u 8-letniej dziewczynki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512
H. MisioЕ‚ek, J. Dobosz, A. Grzanka, M. Werner, M. Werszner, T. Kasza:
Znieczulenie do zabiegu wszczepienia pomostu pachowo-udowego
u chorego z wielonaczyniowД… chorobД… niedokrwiennД… serca 516
J. Paprocka, E. Jamroz, M. Kajor, E. Marszał: Melanoza nerwowo-skórna – opis przypadku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520
E. GЕ‚uszkiewicz, A. Pyrkosz, E. Jamroz, E. MarszaЕ‚: Partial lipodystrophy with C3 complement defficiency in 8 years old girl 512
H. MisioЕ‚ek, J. Dobosz, A. Grzanka, M. Werner, M. Werszner, T. Kasza:
Anesthesia for axillofemoral bypass surgery in the patient with
multivessel coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 516
J. Paprocka, E. Jamroz, M. Kajor, E. Marszał: Neurocutaneous melanosis – case report . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520
VARIA
VARIA
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK – program
i streszczenia doniesieЕ„ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Regulamin publikowania prac . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
9th Annual Meeting of Working Group on Experimental Cardiology
of PCS – program and abstracts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
Instruction to Authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
403
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
PRACE ORYGINALNE
ORIGINAL PAPERS
GraЕјyna Fronio, Marek Rojek, Ewa MaЕ‚ecka-Tendera*
SKUTECZNOЕљД† LECZENIA ЕЃAGODNYCH GUZKГ“W TARCZYCY
PRZEZSKГ“RNYM WSTRZYKIWANIEM ETANOLU
Z Poradni Endokrynologicznej ZakЕ‚adu Lecznictwa Ambulatoryjnego w Sosnowcu
oraz z *Katedry i Kliniki Endokrynologii i Diabetologii DzieciД™cej
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Celem pracy byЕ‚a ocena odlegЕ‚ych efektГіw leczenia Е‚agodnych guzkГіw tarczycy przezskГіrnym wstrzykiwaniem etanolu (percutaneous
ethanol injection – PEI). Analizie poddano 232 pacjentów (213 kobiet i 19 mężczyzn) z pojedynczymi guzkami tarczycy, u których alternatywne metody leczenia były przeciwwskazane lub pacjenci nie wyrazili na nie zgody. Badanych podzielono na dwie grupy: I – 172 pacjentów (155
kobiet i 17 mężczyzn) z torbielami i guzkami litymi w stadium eutyreozy, II – 60 pacjentów (58 kobiet i 2 mężczyzn) z gruczolakami
pretoksycznymi (obniЕјone stД™Ејenie TSH < 0,1 ВµIU/ml, przy prawidЕ‚owych wartoЕ›ciach T3 i T4). RoztwГіr 96% etanolu podawano pod
kontrolД… USG w sesjach co 2 tygodnie, tak aby Е‚Д…czna dawka nie przekraczaЕ‚a 1,5 ml etanolu na 1 ml objД™toЕ›ci guzka. Oznaczenia hormonГіw
tarczycy oraz USG wykonywano na poczД…tku leczenia oraz po 3, 6 i 12 miesiД…cach od zakoЕ„czenia zabiegГіw. Po 12 miesiД…cach od ostatniego
zabiegu w grupie I uzyskano zmniejszenie objД™toЕ›ci guzkГіw Е›rednio o 73,8% (z 9,9 В± 12,6 ml do 1,9 В± 2,3 ml); w grupie II uzyskano redukcjД™
Е›rednio o 76,7% (z 7,0 В± 6,8 ml do 1,4 В± 1,0 ml). NormalizacjД™ stД™Ејenia TSH stwierdzono u 91,7% pacjentГіw. Objawy uboczne leczenia,
gЕ‚Гіwnie w postaci bГіlu w miejscu wstrzykniД™cia etanolu i niewielkiego wzrostu temperatury ciaЕ‚a, byЕ‚y Е‚agodne i przemijajД…ce. Leczenie
Е‚agodnych guzkГіw tarczycy metodД… PEI wydaje siД™ alternatywД… zabiegu operacyjnego i terapii lewotyroksynД… (I131) w przypadkach pojedynczych
guzków tarczycy o charakterze gruczolaków pretoksycznych, torbieli i guzków litych. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 403–407]
SЕ‚owa kluczowe: przezskГіrne wstrzykiwanie etanolu, Е‚agodne guzki tarczycy.
Pojedyncze zmiany guzkowe w obrД™bie gruczoЕ‚u tarczowego sД… czД™stД… patologiД… tego narzД…du. Wraz z rozwojem dokЕ‚adniejszych i czulszych metod obrazowania
ultrasonograficznego (USG) zwiД™ksza siД™ czД™stoЕ›Д‡ ich
wykrywania. Podczas gdy palpacyjnie wyczuwalne zmiany stwierdzane są u 5–7% badanych, po badaniu USG
wykrywalnoЕ›Д‡ zmian zwiД™ksza siД™ do 20%, a wedЕ‚ug
niektГіrych autorГіw nawet do 50% [1,10]. Udoskonalenie metod diagnostyki cytologicznej zmian guzkowych
pozwala w wielu przypadkach na odstД…pienie od zabiegu operacyjnego.
W leczeniu Е‚agodnych guzkГіw tarczycy, bez zaburzeЕ„ funkcji gruczoЕ‚u, od wielu lat podaje siД™ supresyjne
dawki lewotyroksyny lub wykonuje siД™ zabieg operacyjny. W terapii guzkГіw pretoksycznych i toksycznych
zaleca siД™ natomiast subtotalnД… strumektomiД™ lub podanie I131 [4,5,6]. Obok niewД…tpliwych zalet metody te majД…
również ujemne strony. Leczenie operacyjne może doprowadzić do powikłań, jakimi są niedoczynność przytarczyc lub niedowład strun głosowych [6]. U około
20% pacjentГіw dochodzi do nawrotu wola i powstania
nowych zmian guzkowych. Wysoki jest teЕј odsetek pooperacyjnej niedoczynnoЕ›ci tarczycy, zaleЕјny w duЕјej
mierze od oЕ›rodka, w ktГіrym operacja zostaЕ‚a przepro-
wadzona. Terapia lewotyroksynД…, ktГіrej skutecznoЕ›Д‡ jest
dyskusyjna, może powodować ubytek masy kostnej oraz
zaburzenia ze strony ukЕ‚adu krД…Ејenia, zwЕ‚aszcza u starszych osГіb [4,7,8,9,]. KonsekwencjД… leczenia I131 jest czД™sto trwaЕ‚a niedoczynnoЕ›Д‡ tarczycy [10].
W 1990 r. Livraghi i wsp. [11] wprowadzili do leczenia guzków tarczycy metodę przezskórnego podawania etanolu (percutaneous ethanol injection – PEI).
Wykorzystano w niej wЕ‚asnoЕ›ci etanolu wywoЕ‚ujД…ce
denaturacjД™ biaЕ‚ka i w efekcie powodujД…ce martwicД™ zakrzepowД… w tkance, do ktГіrej etanol zostaЕ‚ wstrzykniД™ty. Jest to metoda maЕ‚o inwazyjna, a jej wynikiem jest
zmniejszenie objД™toЕ›ci guzka lub caЕ‚kowite ustД…pienie
zmiany. Stosunkowo rzadko stosuje siД™ jД… jednak w naszym kraju, a opublikowane wyniki dotyczД… niezbyt licznej
grupy pacjentГіw [12,13,14,15,16].
W Poradni Endokrynologicznej ZakЕ‚adu Lecznictwa
Ambulatoryjnego w Sosnowcu zabiegi PEI do zmian
guzkowych wykonywane sД… od 5 lat, dlatego analizie
można było poddać dużą liczbę leczonych w ten sposób
pacjentГіw. Celem pracy byЕ‚a ocena skutecznoЕ›ci PEI
w przypadku zmian guzkowych, na podstawie obserwacji grupy pacjentГіw leczonych od stycznia 1997 r. do
czerwca 2002 r.
G. Fronio i wsp.
404
MATERIAЕЃ I METODY
Leczeniem objД™to 232 pacjentГіw (213 kobiet i 19
mД™Ејczyzn) z pojedynczymi Е‚agodnymi guzkami tarczycy, bД™dД…cych w stanie eutyreozy lub subklinicznej nadczynnoЕ›ci tarczycy. Pacjenci nie wyraЕјali zgody na zabieg operacyjny lub byЕ‚ on przeciwwskazany ze wzglД™du na wiek i wspГіЕ‚istniejД…ce choroby; nie kwalifikowali
siД™ rГіwnieЕј do leczenia I131 lub nie wyraЕјali na nie zgody. Od wszystkich uzyskano pisemnД… zgodД™ na wЕ‚Д…czenie do zabiegГіw. Na przeprowadzenie badaЕ„ uzyskano
zgodД™ Komisji Bioetycznej ЕљAM w Katowicach.
Kryterium wykluczenia stanowiЕ‚ wynik biopsji aspiracyjnej cienkoigЕ‚owej celowanej (BACC) wskazujД…cy
na zЕ‚oЕ›liwy charakter zmiany lub na zmianД™ pД™cherzykowД… oraz wynik wД…tpliwy lub niediagnostyczny. ZabiegГіw nie wykonywano w przypadkach guzkГіw z niepeЕ‚nД… otoczkД… lub ze zwapnieniami w obrД™bie otoczki,
a takЕјe wtedy, gdy guzek poЕ‚oЕјony byЕ‚ zbyt gЕ‚Д™boko,
co stwarzaЕ‚o trudnoЕ›ci techniczne przy wstrzykiwaniu.
Do zabiegu nie kwalifikowano rГіwnieЕј chorych z klinicznymi objawami nadczynnoЕ›ci tarczycy oraz pacjentГіw, u ktГіrych wywiad (np. wczeЕ›niejsza terapia RTG
okolic szyi) lub badanie fizykalne mogły wskazywać na
zwiД™kszone ryzyko wystД…pienia zmiany o charakterze
nowotworowym.
Badanych podzielono na dwie grupy: I – 172 pacjentów (155 kobiet i 17 mężczyzn; średnia wieku 49 ± 29
lat) z pojedynczymi guzkami tarczycy w stanie klinicznej eutyreozy potwierdzonej wynikiem badania hormonalnego; II – 60 pacjentów (58 kobiet i 2 mężczyzn;
Е›rednia wieku 51 В± 28 lat) z gruczolakiem pretoksycznym (stД™Ејenie TSH poniЕјej 0,1 ВµIU/ml, fT4 w granicach normy).
Przed rozpoczД™ciem leczenia u kaЕјdego pacjenta
wykonano BACC pod kontrolД… USG w celu wykluczenia zmian nowotworowych w obrД™bie guzka. U wszystkich oznaczano stД™Ејenie hormonu tyreotropowego
(TSH – thyroid stimulating hormone) w surowicy krwi
testami III generacji, a u pacjentГіw z guzkami pretoksycznymi rГіwnieЕј stД™Ејenie wolnych hormonГіw tarczycy. Badania wykonywano metodД… immunoenzymatycznД…,
testami firmy DPC (USA) na analizatorze Immulite tej
samej firmy. Badanie USG, przed kaЕјdym zabiegiem,
przeprowadzano aparatem Echoson z gЕ‚owicД… liniowД…
7,5 MHz, z funkcjД… obliczania objД™toЕ›ci guzkГіw. U pacjentГіw z guzkami pretoksycznymi wykonywano przed
zabiegami scyntygrafiД™ tarczycy za pomocД… I131.
Iniekcje 96% etanolu do guzka wykonywano pod
kontrolą USG co 2 tygodnie, podając łącznie 0,7–1,5 ml
na 1 ml objętości zmiany; w czasie jednego zabiegu pacjent otrzymywał 1–5 ml etanolu. Wstępną ocenę efektów leczenia z pomiarem objętości guzka oraz kontrolą
stД™Ејenia TSH przeprowadzano po 3 miesiД…cach, nastД™pnД…
po 6 miesiД…cach, a ostatniД… po 12 miesiД…cach od zakoЕ„-
Nr 9–10
czenia zabiegГіw. U pacjentГіw, u ktГіrych po 12 miesiД…cach nie uzyskano peЕ‚nego, caЕ‚kowitego cofniД™cia siД™
zmiany, powtГіrnie wykonywano BACC.
AnalizД™ statystycznД… uzyskanych wynikГіw przeprowadzono za pomocД… testu t-Studenta, uЕјywajД…c programu komputerowego Statistica 5.5.
WYNIKI
W grupie I uzyskano Е›redniД… redukcjД™ objД™toЕ›ci guzka o 73,8%: Е›rednia objД™toЕ›Д‡ przed leczeniem wynosiЕ‚a
9,9 В± 12,6 ml, a po leczeniu zmniejszyЕ‚a siД™ istotnie
(p < 0,001) do 1,98 В± 2,32 ml (ryc.1). StД™Ејenie TSH
(wartoЕ›Д‡ Е›rednia przed leczeniem 1,25 В± 1,09 ВµIU/ml)
po leczeniu istotnie zwiД™kszyЕ‚o siД™ do 1,45 В± 1,41 ВµIU/
/ml (p < 0,01), pozostajД…c jednak w granicach normy
(ryc. 2). W grupie II Е›rednia objД™toЕ›Д‡ guzka zmniejszyЕ‚a
się o 76,7% – przed podaniem etanolu wynosiła przeciętnie 7,04 ± 6,81 ml, a po leczeniu istotnie zmalała
(p < 0,001) do 1,40 В± 1,42 ml (ryc.1). Pod wpЕ‚ywem
terapii Е›rednie stД™Ејenie TSH (na poczД…tku 0,09 В± 0,08
ВµIU/ml) wzrosЕ‚o do 1,00 В± 1,003 ВµIU/ml; rГіЕјnica ta
byЕ‚a istotna statystycznie (p < 0,001) (ryc. 2). Normalizacji TSH nie uzyskano u 5 (8,3%) pacjentГіw; skutecznoЕ›Д‡ leczenia wyniosЕ‚a wiД™c 91,7%.
Ryc. 1. PorГіwnanie Е›rednich objД™toЕ›ci guzka w grupach I i II przed
leczeniem oraz 12 miesiД™cy po zakoЕ„czeniu zabiegГіw (* p < 0,001).
Ryc. 2. PorГіwnanie Е›rednich wartoЕ›ci TSH w grupach I i II przed
leczeniem oraz 12 miesiД™cy po zakoЕ„czeniu zabiegГіw (* p < 0,05;
** p < 0,01).
Guzki tarczycy
Nr 9–10
405
Tabela I. Ocena skutecznoЕ›ci zabiegГіw PEI w redukcji objД™toЕ›ci guzkГіw
po 12 miesiД…cach obserwacji
W celu okreЕ›lenia efektГіw leczenia wprowadziliЕ›my
nastД™pujД…cД… skalД™ oceny redukcji objД™toЕ›ci guzkГіw:
1) wyleczenie – redukcja całkowita i redukcja objętości
poniЕјej 0,5 ml, z pozostawieniem blizny,
2) efekt bardzo dobry – redukcja objętości powyżej
80%,
3) efekt dobry – redukcja objętości o 50–80%,
4) efekt mierny – redukcja objętości o 30–50%,
5) brak efektu – redukcja objętości poniżej 30%.
Wyniki leczenia z zastosowaniem opisanej skali przedstawia tabela I. Wyniki byЕ‚y porГіwnywalne w obu grupach, jednak w grupie II nie obserwowano braku efektu, a mierny wynik stwierdzano istotnie rzadziej niЕј
w grupie I.
Nie zanotowano istotnych klinicznie objawГіw ubocznych. U wiД™kszoЕ›ci pacjentГіw po wstrzykniД™ciu etanolu
wystД™powaЕ‚ utrzymujД…cy siД™ do kilku godzin bГіl w okolicy szyi. U 5 osГіb jego intensywnoЕ›Д‡ wymagaЕ‚a zastosowania niesteroidowych lekГіw przeciwzapalnych. Tylko
u 2 osГіb bГіl trwaЕ‚ ponad 24 godziny i towarzyszyЕ‚ mu
wzrost temperatury ciaЕ‚a. W pierwszych latach stosowania terapii u 4 osГіb zanotowano przejЕ›ciowy niedowЕ‚ad strun gЕ‚osowych. U Ејadnego z pacjentГіw nie doszЕ‚o do przejЕ›ciowej niedoczynnoЕ›ci lub nadczynnoЕ›ci
tarczycy.
OMГ“WIENIE
Leczenie iniekcjami etanolu tkanek nowotworowych
byЕ‚o stosowane od wielu lat w terapiach maЕ‚ych ognisk
raka wД…troby, przerzutГіw do wД…troby, guzГіw nadnerczy, gruczolakГіw przytarczyc czy torbieli nerek [1,17,
18,19]. Dopiero w 1990 r. metodД™ tД™ wprowadzono do
leczenia zmian guzowatych w tarczycy. Podanie etanolu
prowadzi do odwodnienia komГіrek, denaturacji biaЕ‚ek,
martwicy koagulacyjnej i zakrzepicy drobnych naczyЕ„
Ејylnych. NastД™pstwem tych procesГіw jest wЕ‚Гіknienie
i zmniejszenie objД™toЕ›ci guzka [1,12,20,22].
Metody leczenia pojedynczych zmian guzowatych
w tarczycy sД… w dalszym ciД…gu sprawД… kontrowersyjnД….
PrzezskГіrne podawanie etanolu do zmiany ma zwolennikГіw i przeciwnikГіw. Wydaje siД™, Ејe metoda PEI znalazЕ‚a swoje miejsce w leczeniu gruczolakГіw pretoksycznych. W przypadku tych zmian u prawie 5% chorych
dochodzi rocznie do peЕ‚noobjawowej nadczynnoЕ›ci tarczycy. PrawdopodobieЕ„stwo rozwoju tyreotoksykozy jest
wiД™ksze u pacjentГіw z guzkami o Е›rednicy powyЕјej
3 cm. Niedopuszczenie do wystД…pienia tego powikЕ‚ania
ma wiД™c istotne znaczenie, zwЕ‚aszcza u osГіb starszych
i ze schorzeniami ukЕ‚adu krД…Ејenia.
Stosowanie PEI nie wywoЕ‚uje trwaЕ‚ej niedoczynnoЕ›ci tarczycy i nie wymaga hospitalizacji pacjentГіw [20,21].
W literaturze opisywano wprawdzie pojedyncze przypadki subklinicznej niedoczynnoЕ›ci tarczycy po leczeniu
PEI u pacjentГіw z wysokim mianem przeciwciaЕ‚ przeciwtarczycowych [21,22] lub z chorobД… Gravesa-Basedowa [23], jednak w naszych badaniach powikЕ‚aЕ„ takich nie obserwowaliЕ›my. NormalizacjД™ stД™Ејenia TSH
uzyskano u 91,7% pacjentГіw, co jest wynikiem zbliЕјonym do wynikГіw opisywanych przez innych autorГіw.
U pozostaЕ‚ych stД™Ејenie TSH utrzymywaЕ‚o siД™ poniЕјej
dolnej granicy normy. Pacjenci ci pozostajД… pod staЕ‚Д…
kontrolД…, u Ејadnego nie odnotowaliЕ›my rozwoju nadczynnoЕ›ci tarczycy.
Monzani i wsp. po 8 latach obserwacji stwierdzili
100% skutecznoЕ›Д‡ w przypadkach gruczolakГіw pretoksycznych i 70,6% w gruczolakach toksycznych [21]. SkutecznoЕ›Д‡ leczenia gruczolakГіw pretoksycznych uzyskana przez autorГіw wЕ‚oskich w badaniach wielooЕ›rodkowych wynosiЕ‚a po 12 miesiД…cach obserwacji 83,4% [20].
OsobnД… kwestiД™ stanowiД… guzki lite i pЕ‚ynowolite,
gdyż problemem może być przeoczenie w nich zmiany
zЕ‚oЕ›liwej [2,3,5,23,24]. NiezbД™dna jest wtedy bardzo
wnikliwa ocena wyniku BACC – w przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy odstąpić od zabiegów i skierować pacjenta na zabieg operacyjny. Jak wynika z pracy Micolli i wsp. [26], wcześniejsze wykonanie PEI nie
utrudnia interpretacji wynikГіw badania histopatologicznego materiaЕ‚u pobranego w czasie nastД™powego zabiegu operacyjnego. W przypadkach prawdziwych torbieli
pЕ‚ynowych moЕјliwoЕ›Д‡ niezdiagnozowania procesu nowotworowego jest istotnie mniejsza, poniewaЕј tylko
mniej niЕј 1% tego typu zmian ma cechy procesu zЕ‚oЕ›liwego [3,5,21,23,27].
IstotnД… sprawД… jest prawidЕ‚owy dobГіr pacjentГіw do
terapii. Guzki nie mogą być położone zbyt głęboko, gdyż
sprawiajД… wtedy problemy techniczne. MuszД… rГіwnieЕј
posiadać pełną otoczkę, aby uniknąć niekontrolowane-
406
G. Fronio i wsp.
go wypЕ‚ywu stД™Ејonego etanolu do tkanki pozaguzkowej.
Dotychczasowe obserwacje wskazujД…, Ејe nie ma potrzeby
podawania etanolu do guzkГіw litych o maЕ‚ej objД™toЕ›ci;
wystarczy poddać je obserwacji. Kontrowersyjne są
opinie co do celowoЕ›ci stosowania w tych przypadkach
lewotyroksyny. Bennedbaek i wsp. [4] porГіwnywali efekty stosowania zabiegГіw PEI i supresyjnych dawek lewotyroksyny, uzyskujД…c zmniejszenie objД™toЕ›ci guzka
u 56% chorych po podaniu jednorazowej, maЕ‚ej dawki
etanolu i tylko u 32% pacjentów po kilkumiesięcznej terapii lewotyroksyną. Gharib i Mazzaferri [29] zanotowali istotną redukcję objętości guzka jedynie u 10–20%
pacjentów leczonych lewotyroksyną. Pacjentów, u których można się spodziewać ubocznych efektów leczenia lewotyroksyną, należy raczej poddać obserwacji,
a odpowiedniД… decyzjД™ terapeutycznД… podjД…Д‡ w razie powiД™kszania siД™ objД™toЕ›ci guzka lub nieprawidЕ‚owego
Nr 9–10
wyniku kontrolnej BACC [3,4,7,8]. Dotychczasowe badania pozwalają stwierdzić, że do leczenia PEI, po dokładnym wyeliminowaniu zmian złośliwych, można kierować tych pacjentów z łagodnymi guzkami tarczycy,
ktГіrzy czujД… dyskomfort w obrД™bie szyi lub u ktГіrych
guzek powoduje widoczny defekt kosmetyczny, a ktГіrzy nie kwalifikujД… siД™ do leczenia operacyjnego lub I131
bД…dЕє nie wyraЕјajД… na nie zgody.
WNIOSKI
1. PrzezskГіrne wstrzykiwanie etanolu to skuteczna
metoda leczenia Е‚agodnych guzkГіw tarczycy, a szczegГіlnie gruczolakГіw pretoksycznych.
2. Metoda PEI może być stosowana w terapii litych
guzkГіw tarczycy, po potwierdzeniu Е‚agodnego charakteru zmiany.
PiЕ›miennictwo
[1] Bennedbaek FN, Karstrup S, Hegedus L. Percutaneous ethanol injection therapy in the treatment of thyroid and parathyroid diseases. Eur J Endocrinol
1997; 136: 240–250. [2] Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, Regalbuto C, Vigneri R. Cancer risk in patients with cold
thyroid nodules: relevance of iodine intake, sex, age and multinodularity. Am J Med 1992; 93: 363–369. [3] Hermus R, Huysmans DA. Treatment of benign
nodular thyroid disease. N Engl J Med 1998; 338: 1438–1447. [4] Bennedbaek FN, Nielson LK, Hegedus L. Effect of percutaneous ethanol injection therapy
versus suppressive doses of L-thyroxine on benign solitary solid cold thyroid nodules: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 830–835. [5]
Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot and occult thyroid nodules. Am J Med 1995; 99: 642–650. [6] Wagner HE, Seiler C.
Recurrent laryngeal nerve palsy after thyroid gland surgery. Br J Surg 1994; 81: 226–228. [7] Biondi B, Fazio S, Carella C. Cardiac effects of long term
thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 334–338. [8] Cooper DS. Thyroxine suppression therapy for benign
nodular disease. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 331–334. [9] Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due
to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994; 130: 350–356. [10] Goldstein R, Hart IR. Follow-up of solitary autonomous thyroid nodules
treated with I 131. N Engl J Med 1983; 309: 1473–1476.
[11] Livragi T, Paracchi A, Ferrari C, Reschini E, Macchi RM, Bonifacino A. Treatment of autonomous thyroid nodules with percutaneous ethanol injection:
4-year experience. Radiology 1994; 190: 529–533. [12] Bartos M, Pomorski L, Narębski J. Leczenie pojedynczych guzków tarczycy w wolu obojętnym
iniekcjami 96% etanolu. Wiad Lek 1999; 52(9–10): 432–440. [13] Borawski J, Krętowski A, Kinalska I. The value of percutaneous etanol injection (PEI) in the
treatment of autonomic thyroid nodules. Endokrynol Pol 1998; 49: 169–175. [14] Jastrzębska H, Gietka-Czernel M, Górowski T, Czech W, Kubicki T,
Gabryelewicz M. Percutaneous ethanol injection in treatment of hot autonomous thyroid nodules. Endokrynol Pol 1993; 44(supl. 1): 88. [15] Ељwider G. Leczenie
autonomicznych guzków tarczycy metodą przezskórnych iniekcji etanolu – ocena skuteczności i bezpieczeństwa metody. Próba określenia zakończenia okresu
iniekcji. Endokrynol Pol 2002; 53: 23–33. [16] Komorowski J, Kuzdrak K, Pomorski L, Bartos M, Stępień H. Percutaneous ethanol injection in treatment of
benign nonfunctional and hyperfunctional thyroid nodules. Cytobios 1998; 95: 143–150. [17] Bean WJ. Renal cysts: treatment with alcohol. Radiology 1981;
138: 329–331. [18] Livragh T, Giorgio A, Martin G, Salmi A, de Sio I, Bolondi L, Pompili M, Brunello F, Lazzaroni S, Torzilli G, Zucchi A. Hepatocellular
carcinoma and cirrhosis in 746 patients: long-term results of percutaneous ethanol injection. Radiology 1995; 197: 101–108. [19] Rossi R, Savastano S,
Tommaselli AP, Valentino R, Iaccarino V, Tauchmanova L, Luciano A, Gigante M, Lombardi G. Percutaneous computed tomography-guided ethanol injection
in aldosterone-producing adrenocortial adenoma. Eur J Endocrinol 1995; 132: 302–305. [20] Lippi F, Ferrari C, Maneti L, Rago T, Santini F, Monzani F, Bellitti P,
Papini E, Busnardo B, Angelini F, Pinchera A and the Multicenter Study Group. Treatment of solitary autonomous thyroid nodules by percutaneous ethanol
injection: results of an Italian multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3261–3264.
[21] Monzani F, Caraccio N, Goletti O, Casolaro A, Lippolis PV, Cavina E, Miccoli P. Treatment of hyperfunctioning thyroid nodules with percutaneous
ethanol injection: eight years experience. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998; 106(suppl. 4): 54–58. [22] Monzani F, Lippi F, Goletti O, del Guerra P, Caraccio N,
Lippolis PV, Baschieri L, Pinchera A. Percutaneous aspiration et ethanol sclerotherapy for thyroid cysts. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 800–802. [23]
Monzani F, del Guerra P. Appearance of Grave,s disease after percutaneous ethanol treatment of hyperfunctioning thyroid adenoma. J Endocrinol Invest 1997; 20:
294–298. [24] Monzani F, Carracio N, Basolo F, Iacconi P, LiVolsi V, Miccoli P. Surgical and pathological changes after percutaneous ethanol injection therapy
of thyroid nodules. Thyroid 2000; 10: 1087–1092. [25] Hamburger JI. Diagnosis of thyroid nodules by fine needle biopsy: use and abuse. J Clin Endocrinol
Metab 1994; 39: 335–339. [26] Miccoli P, Bendinelli C, Monzani F. Surgical aspects of thyroid nodules previously treated by ethanol injection. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1998; 106(suppl. 4): 54–58. [27] Cho YS, Lee HK, Ahn IM, Lim SM, Kim DH, Choi CG, Suh DC. Sonographically guided ethanol
sclerotherapy for benign thyroid cysts: results in 22 patients. Am J Roentgenol 2000; 174: 213–216. [28] Bennedbaek FN, Hegedus L. Percutaneous ethanol
injection therapy in benign solitary solid cold thyroid nodules: a randomized trial comparing one injection with three injections. Thyroid 1999; 3: 225–233. [29]
Gharib H, James EM, Charboneau JW, Naessens JM, Kenneth MP, Offord P, Gorman CA. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules.
N Engl J Med 1987; 317: 70–75.
Adres autorГіw: GraЕјyna Fronio, Poradnia Endokrynologiczna ZLA, ul. Wawel 15, 41-200 Sosnowiec
Nr 9–10
Guzki tarczycy
407
G. Fronio, M. Rojek, E. MaЕ‚ecka-Tendera
EFFICACY OF TREATMENT OF BENIGN THYROID NODULES
BY PERCUTANEOUS ETHANOL INJECTION
Summary
The aim of the study was to evaluate the long-term efficacy and safety of percutaneous ethanol injection (PEI) to solitary benign thyroid
nodules in 232 patients (213 women and 19 men) in whom other treatments were refused or contraindicated. Patients were divided into two
groups. Group I was comprised of 155 women and 17 men in state of euthyreosis, with cystic or solid nodules. Group II was comprised of
58 women and 2 men with pretoxic adenoma (TSH < 0.1 ВµIU/ml, T3 and T4 within normal limits). Sterile 96% ethanol was injected under
sonographic guidance to the nodule bi- weekly so that the final dose did not exceed 1.5 ml of ethanol per 1 ml of nodule volume. TSH and T4
or T3 concentration was measured and USG was performed at the study entry and after 3, 6 and 12 months from the last PEI. After 12 months
in group I a significant (73.8%) reduction of nodule volume was achieved (from 9.9 В± 12.6 ml to 1.9 В± 2.3 ml). In group II PEI proved similarly
effective, as a significant (76.7%) nodule shrinkage was observed (from 7.0 В± 6.8 ml to 1.4 В± 1.0 ml). In this group 97.7% patients achieved
normalization of TSH level. Side effects, mostly pain and low grade fever, were mild and resolved spontaneously. It is concluded that PEI
appears an effective alternative in patients with pretoxic adenoma and solid or cystic nodule.
Key words: percutaneous ethanol injection, benign thyroid nodules.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
408
Nr 9–10
Joanna E. GГіrecka*, Andrzej Czernikiewicz
ZWIĄZEK JAKOŚCI ŻYCIA CHORYCH NA SCHIZOFRENI�
Z PARAMETRAMI KLINICZNYMI PSYCHOZY
Z Katedry i Kliniki Psychiatrii Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
oraz ze *Specjalistycznego Psychiatrycznego ZespoЕ‚u Opieki Zdrowotnej w JarosЕ‚awiu
Celem pracy byЕ‚a analiza zwiД…zku zachodzД…cego miД™dzy jakoЕ›ciД… Ејycia grupy pacjentГіw schizofrenicznych a parametrami klinicznymi
psychozy, takimi jak: objawy pozytywne i negatywne, objawy depresji, caЕ‚kowity czas leczenia oraz Е‚Д…czny czas hospitalizacji. Badaniem objД™to
120 pacjentów hospitalizowanych i leczonych ambulatoryjnie. Podstawowymi kryteriami włączającymi do badania były: rozpoznanie schizofrenii zgodnie z ICD-10 i DSM-IV, wiek 19–65 lat oraz stan stabilnej poprawy w trakcie aktualnego leczenia. W badaniu wykorzystano następujące
narzędzia: skalę QLS (Quality of Life Scale), skalę CDS (Calgary Depression Scale), skalę BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) –
– krótka wersja do oceny objawów pozytywnych – oraz skalę BNS (Brief Negative Symptoms Assessment). Główną metodą statystyczną była
analiza korelacji między zmiennymi mierzalnymi (ze współczynnikiem Pearsona – P). Otrzymane wyniki wskazują, iż jakość życia związana jest
istotnie z objawami negatywnymi (P = –0,838) i pozytywnymi (P = –0,350) oraz z łącznym czasem dotychczasowych hospitalizacji (P = –0,371),
nie ma natomiast istotnego zwiД…zku z objawami depresji oraz okresem leczenia z powodu schizofrenii. Wydaje siД™, iЕј o poprawie jakoЕ›ci Ејycia
pacjentów ze schizofrenią decydują przede wszystkim leczenie objawów negatywnych i – w mniejszym stopniu – pozytywnych oraz skrócenie
hospitalizacji. Niestety, zastosowana skala QLS jest mało czuła na zmiany nasilenia depresji chorych, mającej ogromny wpływ na ich funkcjonowanie. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 408–412]
SЕ‚owa kluczowe: schizofrenia, jakoЕ›Д‡ Ејycia.
Wieloletnie badania nad schizofreniД… nie daЕ‚y, niestety, jednoznacznej odpowiedzi na podstawowe pytanie
o przyczynД™ choroby. Badacze przyjД™li nastД™pujД…ce stanowisko w tej kwestii: schizofrenia jest chorobД… o wieloczynnikowej etiopatogenezie, zwiД…zanej z dysfunkcjami w sferze biologicznej, psychologicznej oraz spoЕ‚ecznej. Schizofrenia pozostaje nadal schorzeniem przewlekЕ‚ym, nieuleczalnym. Nie znaczy to jednak, iЕј nie stosujemy coraz efektywniejszych metod terapeutycznych.
W ostatnim dziesięcioleciu nastąpiła eksplozja odkryć
nowych leków antypsychotycznych, jednak – jak wskazuje większość badań porównujących je z lekami starej
generacji – nie różnią się one skutecznością w ostrej fazie choroby. Ich zdecydowana przewaga widoczna jest
natomiast w zakresie objawГіw negatywnych, funkcji poznawczych, ubocznych objawГіw pozapiramidowych,
a w szczegГіlnoЕ›ci w zakresie jakoЕ›ci Ејycia chorych.
Wydaje siД™, iЕј utoЕјsamianie stanu zdrowia pacjentГіw cierpiД…cych na schizofreniД™ jedynie z ciД™ЕјkoЕ›ciД… objawГіw psychopatologicznych, co jest niestety zjawiskiem
doЕ›Д‡ czД™stym, nie wystarcza do okreЕ›lenia faktycznego
stanu zdrowia. W praktyce klinicznej obserwujemy nierzadko, Ејe chorzy ze znacznym nasileniem objawГіw psychotycznych bardzo dobrze funkcjonujД… w Е›rodowisku
i prowadzД… satysfakcjonujД…cy tryb Ејycia. Wskazane jest
zatem wprowadzenie nowej, wielowymiarowej oceny
stanu ich zdrowia. UmoЕјliwia to narzД™dzie, za pomocД…
ktГіrego bada siД™ jakoЕ›Д‡ Ејycia chorych.
Termin „jakość życia” funkcjonuje od wielu lat, jego
definiowanie ciД…gle jednak sprawia znaczne trudnoЕ›ci,
wynikajД…ce z wielu rГіЕјnych iloЕ›ciowo i jakoЕ›ciowo czyn-
ników wpływających na jakość życia. Najczęściej przywołuje się definicję sformułowaną w 1994 r. przez grupę do badań nad jakością życia (The World Health Organization Quality of Life Group – WHOQL Group),
według której jest to „kompleksowy sposób oceniania
przez jednostkД™ jej zdrowia fizycznego, stanu emocjonalnego, samodzielnoЕ›ci w Ејyciu i stopnia niezaleЕјnoЕ›ci
od otoczenia, a także relacji ze środowiskiem (w kontekście) osobistych wierzeń i przekonań” [1].
Lawinowy wzrost badań nad jakością życia, jaki obserwujemy w ostatnim 20-leciu w czasopismach medycznych, wynika z przyjęcia holistycznego modelu zdrowia, zakładającego, według Wulffa, że „człowiek stanowi system otwarty, który jest w związku wzajemnego
spoЕ‚ecznego i fizycznego oddziaЕ‚ywania ze Е›rodowiskiem; system ten obejmuje zarГіwno procesy czysto
fizyczne, jak i czysto psychiczne, procesy psychosomatyczne i somatopsychiczne” [2]. Organizm żywy stanowi niepodzielną całość wzajemnie zależnych elementów
(wymiarГіw) biologicznych, spoЕ‚ecznych i psychologicznych, bД™dД…cД… jednoczeЕ›nie nieodЕ‚Д…cznД… czД™Е›ciД… szerszych
systemГіw i znajdujД…cД… siД™ w ciД…gЕ‚ym oddziaЕ‚ywaniu
ze Е›rodowiskiem fizycznym i spoЕ‚ecznym [3].
Porównując obowiązującą teorię etiopatogenezy schizofrenii z przytoczoną koncepcją zdrowia można zauważyć, iż obydwie uwzględniają podobne obszary (sfery)
Ејycia decydujД…ce o zdrowiu/chorobie czЕ‚owieka. Tym
bardziej celowe wydaje siД™ uЕјycie pomiaru jakoЕ›ci Ејycia
bazujД…cego na tej koncepcji, jako aktualnie najwЕ‚aЕ›ciwszego sposobu oceny stanu zdrowia pacjentГіw ze schizofreniД….
Schizofrenia
Nr 9–10
Celem pracy byЕ‚a analiza zwiД…zku (za pomocД… takich
parametrГіw, jak: objawy pozytywne i negatywne, objawy depresji, caЕ‚kowity czas leczenia, Е‚Д…czny czas hospitalizacji) miД™dzy klinicznД… ocenД… stanu zdrowia pacjentГіw schizofrenicznych i wynikami badania jakoЕ›ci Ејycia
– najnowszego kryterium oceny stanu zdrowia.
MATERIAЕЃ I METODY
GrupД™ badanД… stanowili pacjenci trzech oddziaЕ‚Гіw
ogГіlnopsychiatrycznych Szpitala Psychiatrycznego w JarosЕ‚awiu oraz Przyszpitalnej Poradni Zdrowia Psychicznego, objД™ci leczeniem w okresie od lutego do czerwca
2001 r. Podstawowe kryteria włączenia do badania stanowiły: zgodne z klasyfikacją ICD-10 i DSM-IV rozpoznanie schizofrenii, wiek 19–65 lat, kontakt słowny
umoЕјliwiajД…cy przeprowadzenie badaЕ„, uzyskanie optymalnej i stabilnej poprawy stanu psychicznego w trakcie
aktualnego leczenia oraz pisemna zgoda na przeprowadzenie badaЕ„. ObecnoЕ›Д‡ choroby somatycznej wpЕ‚ywajД…cej na obiektywnie i subiektywnie ocenianД… jakoЕ›Д‡ Ејycia
powodowaЕ‚a wyЕ‚Д…czenie z procedury badawczej.
Przy zaЕ‚oЕјeniu, Ејe pacjenci zgЕ‚aszali siД™ do leczenia
w sposób przypadkowy, uznać można, że badana grupa
speЕ‚niaЕ‚a pierwszД… zasadД™ randomizacji i byЕ‚a grupД… reprezentatywnД…. Ostatecznie zakwalifikowano 120 osГіb.
Ељredni wiek badanych wyniГіsЕ‚ 38,6 roku; 45% grupy
badanej stanowiЕ‚y kobiety. Badanie polegaЕ‚o na wypeЕ‚nieniu przez ankietera kwestionariuszy na podstawie
odpowiedzi pacjenta i obserwacji jego zachowania (skale QLS, CSD, BNS, BPRS) oraz zebraniu danych z aktualnej i archiwalnej dokumentacji medycznej.
W pracy wykorzystano takie narzД™dzia badawcze, jak:
– skala jakości życia QLS (Quality of Life Scale) według Heinrichsa i wsp., opracowana w 1984 r. w celu
obiektywnej oceny jakoЕ›ci Ејycia przede wszystkim
chorych na schizofrenię; jest to częściowo ustrukturalizowany wywiad obejmujący 21 punktów; autorzy wyróżnili 4 podskale: I – relacje międzyludzkie,
II – funkcjonowanie w rolach, III – funkcjonowanie
wewnątrzpsychiczne oraz IV – podstawowe czynności i przedmioty; QLS jest szeroko stosowanym
narzД™dziem o potwierdzonej wiarygodnoЕ›ci i rzetelnoЕ›ci [4];
– skala BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) w wersji skróconej według Overalla i Gorhama (1962 r.),
sЕ‚uЕјД…ca do oceny objawГіw pozytywnych (wytwГіrczych) i obejmujД…ca 4 objawy: podejrzliwoЕ›Д‡, urojenia, omamy oraz formalne zaburzenia myЕ›lenia; jest
to narzД™dzie szeroko stosowane i wiarygodne [5];
– skala BNS (Brief Negative Symptoms Assessment) –
4-punktowy instrument (zgodnie z klasyfikacjД… DSM-IV) do oceny takich objawГіw negatywnych (ubytkowych), jak: alogia, amotywacja, pЕ‚aski afekt i asocjalnoЕ›Д‡; BNS uznano za odpowiednie narzД™dzie do mo-
409
nitorowania efektywnoЕ›ci leczenia objawГіw negatywnych (Texas Algorithm);
– skala Calgary (Calgary Depression Scale – CSD)
wedЕ‚ug Addingtona i wsp., opracowana w 1990 r.
do oceny nasilenia depresji u pacjentГіw schizofrenicznych; CSD obejmuje 9 elementГіw i jest czД™sto
stosowanym instrumentem o duЕјych walorach psychometrycznych [6].
Skale QLS i BNS nie byЕ‚y dotД…d wykorzystywane
w polskich badaniach, sД… natomiast powszechnie stosowane za granicД…, o czym Е›wiadczy bogate piЕ›miennictwo na ten temat. WstД™pnie uzyskano pisemnД… zgodД™
autorГіw na tЕ‚umaczenie i wykorzystanie tych narzД™dzi
w naszych badaniach. Aby dostosować wymienione skale
do polskich warunkГіw, poddano walidacji jД™zykowej
dwie niezaleЕјne wersje tЕ‚umaczenia. WersjД™ wstД™pnД…
otrzymaЕ‚o do konsultacji 9 osГіb doЕ›wiadczonych w pracy z chorymi na schizofreniД™. OmГіwienie rozbieЕјnoЕ›ci
pozwoliЕ‚o na przygotowanie wersji ostatecznej.
W opracowaniu danych zastosowano program komputerowy Statistica, wykorzystując metody statystyczne – analizę korelacji między zmiennymi mierzalnymi (ze
współczynnikiem Pearsona – P) oraz obliczanie wartości średniej arytmetycznej, minimalnej i maksymalnej.
WYNIKI
Ељrednie wartoЕ›ci wynikГіw uzyskanych w odpowiednich skalach Е›wiadczД…, iЕј badani prezentowali Е›redni
poziom jakoЕ›ci Ејycia (QLS), niewielkie nasilenie objawГіw pozytywnych (BPRS) i negatywnych (BNS) oraz
nieznaczne nasilenie lub brak depresji (CDS). Ељredni caЕ‚kowity czas leczenia z powodu schizofrenii wyniГіsЕ‚ 12,5
roku (minimalny – 0,5 roku, maksymalny – 45 lat), natomiast średni czas dotychczasowych hospitalizacji 13,8
miesiąca (minimalny – 0 miesięcy, maksymalny – 82
miesiД…ce).
1. JakoЕ›Д‡ Ејycia a objawy pozytywne (wynik ogГіlny QLS)
MiД™dzy wynikiem ogГіlnym skali QLS a wynikiem
skali BPRS stwierdzono korelacjД™ ujemnД… przeciД™tnД…
(P = –0,350), przy poziomie istotności p = 0,00, z czego
wynika, Ејe im wiД™ksze jest nasilenie objawГіw pozytywnych, tym niЕјszy poziom jakoЕ›ci Ејycia osiД…gajД… badani
pacjenci.
1.1. JakoЕ›Д‡ Ејycia a objawy pozytywne (podskale I, II,
III, IV QLS)
Wyniki podskal QLS byЕ‚y znamiennie statystycznie
skorelowane z wynikiem skali BPRS w sposób następujący: podskala I (P = –0,263), podskala II (P = –0,265),
podskala III (P = –0,418), podskala IV (P = –0,278).
Z wyjД…tkiem podskali III (korelacja przeciД™tna) sД… to korelacje ujemne, sЕ‚abe. Nasilone objawy pozytywne najbardziej obniЕјaЕ‚y poziom jakoЕ›ci Ејycia w zakresie funk-
J. GГіrecka, A. Czernikiewicz
410
cjonowania wewnД…trzpsychicznego, sЕ‚abiej w obszarze
relacji miД™dzyludzkich, funkcjonowania w rolach oraz
w podstawowych czynnoЕ›ciach i przedmiotach.
2. JakoЕ›Д‡ Ејycia a objawy negatywne (wynik ogГіlny QLS)
Stwierdzono bardzo wysokД… korelacjД™ ujemnД… (P =
= –0,838 ), dla p = 0,00, między wynikiem skali BNS
a wynikiem ogГіlnym skali jakoЕ›ci Ејycia. StД…d wniosek,
Ејe im wiД™ksze nasilenie objawГіw negatywnych, tym niЕјszy poziom jakoЕ›ci Ејycia u badanych pacjentГіw.
2.1. JakoЕ›Д‡ Ејycia a objawy negatywne (podskale I, II,
III, IV QLS)
Objawy negatywne w skali BNS wpЕ‚ywaЕ‚y istotnie
(p = 0,00) na wszystkie podskale QLS; sД… to bardzo
wysokie korelacje ujemne w przypadku podskali I
(P = –0,755) i podskali III (P = –0,817) oraz wysokie
w przypadku podskali II (P = –0,667) oraz podskali IV
(P = –0,685). Nasilone objawy negatywne powodowały
pogorszenie jakoЕ›ci Ејycia pacjentГіw najsilniej w zakresie funkcjonowania wewnД…trzpsychicznego i relacji miД™dzyludzkich oraz nieco sЕ‚abiej w obszarze funkcjonowania w rolach i podstawowych czynnoЕ›ciach i przedmiotach.
3. JakoЕ›Д‡ Ејycia a objawy depresji (wynik ogГіlny, podskale QLS)
Nie stwierdzono istotnego statystycznie zwiД…zku
(p > 0,05) miД™dzy objawami depresji w skali CDS
a wynikiem ogГіlnym oraz wynikiem poszczegГіlnych
podskal QLS.
4. JakoЕ›Д‡ Ејycia a caЕ‚kowity czas leczenia (wynik ogГіlny,
podskale QLS)
DЕ‚ugoЕ›Д‡ caЕ‚kowitego czasu leczenia nie wpЕ‚ywaЕ‚a
znamiennie (p > 0,05) na wynik ogГіlny oraz wynik poszczegГіlnych podskal QLS.
5. JakoЕ›Д‡ Ејycia a Е‚Д…czny czas hospitalizacji (wynik ogГіlny, podskale QLS)
Łączny czas hospitalizacji istotnie statystycznie korelował (p = 0,00) z wynikiem QLS zarówno w zakresie wyniku ogólnego (P = – 0,371), jak i poszczególnych
podskal (podskala I: P = –0,338, podskala II: P = –0,368,
podskala III: P = –0,320, podskala IV: P = –0,358).
Wszystkie wymienione zaleЕјnoЕ›ci sД… ujemne, przeciД™tne. Im wiД™c dЕ‚uЕјszy Е‚Д…czny czas dotychczasowych hospitalizacji, tym niЕјszy poziom osiД…ganej przez pacjentГіw jakoЕ›ci Ејycia. WpЕ‚yw tej zmiennej na poszczegГіlne
obszary jakoЕ›ci Ејycia byЕ‚ podobny.
OMГ“WIENIE
ZaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy jakoЕ›ciД… Ејycia pacjentГіw cierpiД…cych na schizofreniД™ a klinicznymi parametrami stanu
ich zdrowia jest tematem wielu prac. Badacze posЕ‚ugujД…
siД™ w nich wieloma narzД™dziami pomiaru jakoЕ›ci Ејycia
Nr 9–10
chorych. Wydaje siД™, iЕј najistotniejszД… rГіЕјnicujД…cД… je cechД…
jest sposГіb oceny: subiektywny wedЕ‚ug pacjenta, bД…dЕє
obiektywny według opinii ankietera. Wyniki przeanalizowanych doniesień dotyczących uwarunkowań jakości życia pacjentów ze schizofrenią są częściowo rozbieżne, wyłaniają się jednak również liczne prawidłowości, które – np. w stosunku do objawów psychopatologicznych – pozwalają stwierdzić, iż o ogólnym poziomie funkcjonowania chorych decyduje głównie obecność nasilonych objawów negatywnych.
Bengtsson-Tops oraz Hansson wykazali, Ејe oceniana
subiektywnie jakoЕ›Д‡ Ејycia pacjentГіw ambulatoryjnych
jest silnie zwiД…zana z objawami psychopatologicznymi
zawartymi w skali BPRS [7]. Natomiast Browne i wsp.,
w 2-letnim badaniu katamnestycznym pacjentГіw przyjД™tych do szpitala po raz pierwszy, stwierdzili zaleЕјnoЕ›Д‡
subiektywnej jakoЕ›ci Ејycia od ogГіlnej psychopatologii
w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) [8]. DokЕ‚adne analizy podskal PANSS ujawniЕ‚y jednak, iЕј korelacja ta dotyczy tylko objawГіw negatywnych (ubytkowych). Nieco inaczej przedstawiajД… siД™
wyniki badaЕ„ polskich klinicystГіw. KonieczyЕ„ska i wsp.
w pracy dotyczД…cej pacjentГіw oddziaЕ‚u dziennego zauwaЕјajД…, iЕј nasilenie objawГіw schizofrenii w skali BPRS
nie koreluje istotnie z subiektywnД… ocenД… jakoЕ›ci Ејycia
w skali SF-36 (MOS-Short Form), lecz tylko z niektГіrymi jej skЕ‚adowymi: ocenД… funkcjonowania fizycznego, ograniczeniem fizycznym peЕ‚nienia rГіl, ocenД… zdrowia i ocenД… zdrowia psychicznego [9]. Podobne rezultaty, ale w stosunku do obiektywnie ocenianej jakoЕ›ci Ејycia,
uzyskali GЕ‚Гіwczak i wsp., ktГіrzy oceniali pacjentГіw
z oddziaЕ‚u rehabilitacji, wykazujД…c brak korelacji miД™dzy
nasileniem psychopatologii w skali BPRS a poziomem
jakoЕ›ci Ејycia [10]. WedЕ‚ug badaczy z Iowa, nasilone
objawy negatywne w czasie pierwszej hospitalizacji mogД…
zwiastować późniejszy niski poziom obiektywnej jakości życia, a ciężkość objawów pozytywnych raczej nie
decyduje o funkcjonowaniu pacjentГіw po upЕ‚ywie 2 lat
od pierwszej hospitalizacji [11]. Bow-Thomas i wsp.
wskazujД… na istnienie zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy objawami negatywnymi i pozytywnymi a obiektywnД… ocenД… jakoЕ›ci
Ејycia u pacjentГіw hospitalizowanych. W przypadku objawГіw pozytywnych zaleЕјnoЕ›Д‡ ta dotyczyЕ‚a tylko okresu stabilizacji choroby. Objawy negatywne natomiast,
a szczegГіlnie obszar motywacji, okazaЕ‚y siД™ silnymi predyktorami jakoЕ›ci Ејycia w badaniu katamnestycznym
[12]. Podobnie Norman i wsp. w pracy dotyczД…cej pacjentГіw ambulatoryjnych wykazali zaleЕјnoЕ›Д‡ obiektywnej jakoЕ›ci Ејycia w skali QLS od nasilenia objawГіw pozytywnych i negatywnych [13].
W niniejszej pracy stwierdzono niewielkie nasilenie
objawГіw pozytywnych i negatywnych u badanych, co
wskazuje na prawidЕ‚owy, zgodny z zastosowanymi
w tej pracy kryteriami dobГіr pacjentГіw.
Nr 9–10
Schizofrenia
W badanej grupie wykazano silny zwiД…zek miД™dzy
poziomem obiektywnej jakoЕ›ci Ејycia a nasileniem objawГіw negatywnych oraz sЕ‚abszД… zaleЕјnoЕ›Д‡ w przypadku objawГіw pozytywnych. Objawy negatywne najbardziej upoЕ›ledzajД… funkcjonowanie wewnД…trzpsychiczne
i relacje międzyludzkie, a objawy pozytywne – funkcjonowanie wewnątrzpsychiczne. Otrzymane wyniki są
zbliЕјone do danych z piЕ›miennictwa dotyczД…cych jakoЕ›ci Ејycia ocenianej obiektywnie; kontrowersyjny jest
sЕ‚abszy zwiД…zek z objawami pozytywnymi. MoЕјe siД™ to
wiązać z faktem, iż w większości z omówionych tu prac,
jak rГіwnieЕј w naszych badaniach, analiza dotyczyЕ‚a pacjentГіw w fazie stabilizacji psychozy, gdy nasilenie objawГіw pozytywnych jest znacznie mniejsze od negatywnych. DoЕ›wiadczenie kliniczne dowodzi, Ејe w ostrej
fazie psychozy nasilone objawy wytwГіrcze bardziej od
objawГіw ubytkowych pogarszajД… jakoЕ›Д‡ Ејycia chorych.
Objawy pozytywne sД… podatniejsze na leczenie, dlatego,
na co wskazujД… autorzy cytowanych prac, silniejszym
determinantem późniejszej gorszej jakości życia są właśnie objawy negatywne. Stwierdzone w badaniach rozbieżności w stosunku do klinicznych uwarunkowań subiektywnej jakości życia mogą wynikać z tego, iż wielu
pacjentów schizofrenicznych nie jest w stanie prawidłowo ocenić ciężkości swojej choroby. Jednocześnie dzięki dobremu zaadaptowaniu do uporczywych i nieprzyjemnych czasem objawów (coping), osoby chore na schizofrenię nie odczuwają niższego poziomu jakości życia.
Niewiele prac w dostД™pnym piЕ›miennictwie podejmuje problem interakcji objawГіw depresji z jakoЕ›ciД… Ејycia
pacjentГіw cierpiД…cych na schizofreniД™. JednakЕјe ostateczny wniosek w wiД™kszoЕ›ci z nich jest podobny. Priebe i wsp. stwierdzili silnД… zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy objawami
depresji i poziomem subiektywnej jakoЕ›ci Ејycia pacjentГіw po raz pierwszy hospitalizowanych z powodu psychozy [14]. Podobny zwiД…zek wykazali Dickerson i wsp.
u pacjentГіw przewlekle leczonych z powodu schizofrenii [15]. Badanie wielooЕ›rodkowe, ktГіre obejmowaЕ‚o 339
pacjentГіw, przeprowadzone przez Tollefsona i wsp.
potwierdziЕ‚o wpЕ‚yw depresji na obiektywnie ocenianД…
jakoЕ›Д‡ Ејycia, szczegГіlnie w obszarze relacji miД™dzyludzkich [16]. W Е›wietle badania Postrado i Lehmana, niezadowolenie z relacji w rodzinie naleЕјy do gЕ‚Гіwnych
przyczyn depresji u pacjentГіw schizofrenicznych, co, obok
objawГіw psychopatologicznych, jest najczД™stszym czynnikiem odpowiedzialnym za kolejnД… hospitalizacjД™ [17].
W niniejszej pracy nie potwierdzono oczywistego,
wydawaЕ‚oby siД™, zwiД…zku miД™dzy objawami depresji
a jakością życia. Może to wynikać z braku depresji u większości badanych lub jej niewielkiego nasilenia, co prawdopodobnie nie upośledzało w istotny sposób funkcjonowania chorych. Nasze badania dowodzą, że czas od
rozpoczД™cia leczenia z powodu objawГіw psychozy schizofrenicznej nie wpЕ‚ywa istotnie na poziom obiektywnie ocenianej jakoЕ›ci Ејycia, natomiast dЕ‚ugoЕ›Д‡ dotych-
411
czasowych hospitalizacji koreluje ujemnie z obiektywnД…
ocenД… jakoЕ›ci Ејycia, w sposГіb porГіwnywalny ze wszystkimi jej obszarami.
WedЕ‚ug Morcillo i wsp., dЕ‚ugi czas trwania choroby
koreluje z niskim poziomem jakoЕ›ci Ејycia w skali QLS
[18]. PodobnД… zaleЕјnoЕ›Д‡ stwierdzili Browne i wsp.
w grupie pacjentГіw Centrum Rehabilitacji, wykazujД…c
dodatkowo zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy jakoЕ›ciД… Ејycia a czasem
trwania dotychczasowych hospitalizacji [19]. Na pogorszenie subiektywnej jakoЕ›ci Ејycia w zwiД…zku z dЕ‚ugotrwaЕ‚Д… chorobД… wskazujД… prace Jaremy i wsp. u pacjentГіw objД™tych rГіЕјnymi formami leczenia [20] oraz Lauer
i Stegmuller-Koenemund w grupie 30 pacjentГіw hospitalizowanych [21]. Odmienne wyniki podajД… Priebe
i wsp., ktГіrzy w badaniu katamnestycznym wskazujД…
na wyЕјszД… subiektywnД… ocenД™ jakoЕ›ci Ејycia u pacjentГіw dЕ‚ugo leczonych niЕј u pacjentГіw hospitalizowanych
po raz pierwszy, podkreЕ›lajД…c jednoczeЕ›nie znaczenie
wpЕ‚ywu innych czynnikГіw, takich jak objawy depresji
czy lД™ku, na ocenД™ jakoЕ›ci Ејycia [14].
Wyniki badaЕ„ wЕ‚asnych sД… toЕјsame ze wspomnianym doniesieniem Browne i wsp., ktГіrzy wskazujД… na
pogorszenie obiektywnej jakoЕ›ci Ејycia w zwiД…zku z dЕ‚ugim Е‚Д…cznym czasem dotychczasowych hospitalizacji [19].
W dostД™pnej literaturze nie znaleziono pracy uwzglД™dniajД…cej caЕ‚kowity okres leczenia, wszystkie bowiem
dotyczД… czasu od rozpoczД™cia choroby i podkreЕ›lajД… pogorszenie jakoЕ›ci Ејycia w nastД™pstwie przedЕ‚uЕјania siД™
tego okresu. Okazuje siД™, Ејe waЕјnym determinantem jakoЕ›ci Ејycia, zgodnie z wynikami Browne i wsp., jest dЕ‚ugoЕ›Д‡ czasu trwania nieleczonej psychozy [8]. Wydaje
siД™, Ејe zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy caЕ‚kowitym czasem leczenia
i czasem trwania dotychczasowych hospitalizacji a jakością życia pacjentów ze schizofrenią nie jest tak oczywista, aby to uściślić należałoby przeprowadzić badania
wЕ›rГіd pacjentГіw o podobnym przebiegu psychozy.
Dzięki przeprowadzonemu badaniu możemy wskazać obszary koniecznych interwencji, które poprawiłyby jakość życia chorych na schizofrenię. Najistotniejsze
z nich to Е‚agodzenie objawГіw negatywnych, zmniejszenie nasilenia objawГіw pozytywnych oraz skrГіcenie czasu
hospitalizacji. Zaprezentowane wyniki prac rГіЕјniД… siД™
istotnie w zależności od obiektywnego bądź subiektywnego sposobu oceny jakości życia. Obiektywny, zewnętrzny pomiar jakości życia, jaki zastosowano wobec badanej grupy za pomocą skali QLS, nie jest w stanie wychwycić subtelnego, aczkolwiek istotnego wpływu nastroju. Dlatego w przyszłości konieczne wydaje się zastosowanie dwóch różnych narzędzi w każdym badaniu
nad jakoЕ›ciД… Ејycia pacjentГіw schizofrenicznych.
Przedstawione wyniki badaЕ„ wЕ‚asnych z uЕјyciem polskich wersji skal QLS i BNS sД… zbliЕјone do wynikГіw
opracowanych na podstawie oryginalnych wersji tych
narzД™dzi oraz innych badajД…cych dane wymiary, co Е›wiadczy o przystosowaniu tych skal do polskich warunkГіw.
J. GГіrecka, A. Czernikiewicz
412
Aktualnie polscy klinicyЕ›ci posЕ‚ugujД… siД™ tylko dwoma narzД™dziami do oceny jakoЕ›ci Ејycia: kwestionariuszem SF-36, opracowanym dla chorych somatycznie,
oraz skalД… jakoЕ›ci Ејycia Bakera i Intagliaty, skonstruowanД… dla chorych psychicznie. Oba narzД™dzia opierajД…
siД™ na subiektywnej opinii pacjenta. Dla wypeЕ‚nienia luki
w metodologii badaЕ„ celowe wydaje siД™ zatem wykorzystanie polskiej wersji skali QLS sЕ‚uЕјД…cej do obiektywnego pomiaru jakoЕ›ci Ејycia chorych psychicznie,
a zwЕ‚aszcza chorych na schizofreniД™.
2.
3.
4.
WNIOSKI
5.
1. Nasilone objawy negatywne (ubytkowe) majД… istotny zwiД…zek z niskim poziomem jakoЕ›ci Ејycia, przy
Nr 9–10
czym zaleЕјnoЕ›Д‡ ta jest najsilniejsza w obszarach funkcjonowania wewnД…trzpsychicznego i relacji miД™dzyludzkich.
Nasilone objawy pozytywne (wytwГіrcze) schizofrenii wiД…ЕјД… siД™ istotnie z niskim poziomem jakoЕ›ci Ејycia,
najsilniej w obszarze funkcjonowania wewnД…trzpsychicznego.
W grupie badanej nie stwierdzono istotnej korelacji
miД™dzy objawami depresji a jakoЕ›ciД… Ејycia.
DЕ‚uЕјszy Е‚Д…czny czas dotychczasowych hospitalizacji
wiД…zaЕ‚ siД™ u badanych z niЕјszym poziomem jakoЕ›ci
Ејycia.
Czas od rozpoczД™cia leczenia z powodu schizofrenii
nie jest zwiД…zany istotnД… zaleЕјnoЕ›ciД… z poziomem jakoЕ›ci Ејycia badanych.
PiЕ›miennictwo
[1] Skrzypek M. O badaniach nad jakością życia i sposobach rozumienia normy. Alma Mater, AM Lublin 2000; 1(34): 136–139. [2] Wulff HR. Pojęcie choroby
i medyczne ujęcie człowieka. Sztuka Leczenia 1996; 3: 19–26. [3] Dolińska-Zygmunt G. Teoretyczne podstawy refleksji o zdrowiu. W: Elementy psychologii
zdrowia. Red. Dolińska-Zygmunt G. Wydawnictwo Uniwersytetu Wrocławskiego. Acta Univ Wratisl (No 1818) 1996, 9–16. [4] Rush AJ, Pincus HA, First MB.
Handbook of Psychiatric Measures. American Psychiatric Association. Washington DC 2000. [5] Nicholson JR, Chapman JE, Neufeld RW. Variability in BRRS
definitions of positive and negative symptoms. Schizopher Res 1995; 17: 177–185. [6] Addington DE, Addington JM, Maticka-Tyndale E. Rating depression
in schizophrenia. A comparison of a self-report and an observer report scale. J Nerv Ment Dis 1993; 181: 561–565. [7] Bengtsson-Tops A, Hansson L. Subjective
quality of life in schizophrenic patients living in the community. Relationship to clinical and social characteristics. Eur Psychiatry 1999; 14(5): 256–263. [8]
Browne S, Clarke M, Gervin M, Waddington JL, Larkin C, O’Callaghan E. Determinants of quality of life et first presentation with schizophrenia. Br J
Psychiatry 2000; 176: 173–176. [9] Konieczyńska Z, Jarema M, Cikowska G. Badanie jakości życia zależnej od stanu zdrowia chorych leczonych z powodu
schizofrenii na oddziale dziennym. Psychiatr Pol 1997; 3: 323–332. [10] Główczak M, Kasperek B, Meder J, Spiridonow K. Wstępna ocena jakości życia
pacjentów przewlekle chorych z rozpoznaniem schizofrenii. Psychiatr Pol 1997; 3: 313–332.
[11] Ho BC, Nopoulas P, Flaum M, Arndt S, Andreasen NC. Two-year outcome in first-epizode schizophrenia: predictive value of symptoms for quality of
life. Am J Psychiatry 1998; 155(9): 1196–1201. [12] Bow-Thomas CC, Velligan D, Miller AL, Olsen J. Predicting quality of life from symptomatology in
schizophrenia et exacerbation and stabilization. Psychiatry Res 1999; 86(2): 131–142. [13] Norman RM, Malla AK, McLean T, Voruganti LP, Cortese L,
McIntosh E, Cheng S, Rickwood A. The relationship of symptoms and level of functioning in schizophrenia to general wellbeing and the Quality of Life Scale.
Acta Psychiatr Scand 2000; 102(4): 303–309. [14] Priebe S, Roeder-Wanner UU, Kaiser W. Quality of life in first admitted schizophrenia patients: a follow-up
study. Psychol Med 2000; 30(1): 225–230. [15] Dickerson FB, Ringel NB, Parente F. Subjective quality of life in out-patients with schizophrenia: clinical and
utilization correlates. Acta Psychiatr Scand 1998; 89(2): 124–127. [16] Tollefson GD, Andersen SW. Should we consider mood disturbances in schizophrenia as
an important determinant of quality of life? J Clin Psychiatry 1999; 60(suppl. 5): 23–29; discussion 30. [17] Postrado LT, Lehman AF. Quality of life and clinical
predictors of rehospitalization of persons with severe mental illness. Psychiatr Serv 1995; 46(11): 1161–1165. [18] Morclillo L, Barcia D, Borgonos E.
Schizophrenia: quality of life and years of evolution. Actas Lucos Esp Neurol Psiquiartr Cienic Afines 1995; 23(6): 293–298. [19] Browne S, Roe M, Lane A,
Gervin M, Morris M, Kinsella A, Larkin C, Calladhan EO. Quality of life in schizophrenia: relationship to socjodemographic factors, symptomatology and
tardive diskinesia. Acta Psychiatr Scand 1996; 94(2): 118–124. [20] Jarema M, Bury L, Konieczyńska Z, Zaborowski B, Cikowska G, Kunicka A, Bartoszewicz J,
Muraszewicz L. Porównanie oceny jakości życia chorych na schizofrenię objętych różnymi formami opieki psychiatrycznej. Psychiatr Pol 1997; 5: 585–594.
[21] Lauer G, Stegmuller-Koenemund U. Domain specific subjective quality of life and illness-related limitations of chronic schizophrenic patients. Psychiatr
Prax 1994; 21(2): 70–73.
Adres autorГіw: Joanna GГіrecka, ul. Szpitalna 18/41, 37-200 Przeworsk, tel. (0) 605 281 892, e-mail: [email protected]
J. GГіrecka, A. Czernikiewicz
THE RELATIONSHIP BETWEEN QUALITY OF LIFE OF SCHIZOPHRENIC
PATIENTS AND CLINICAL PARAMETERS OF PSYCHOSIS
Summary
The aim of this study was an analysis of relationship between the quality of life of schizophrenic patients and clinical parameters (positive
symptoms, negative symptoms, symptoms of depression, time from start of treatment, total time of all hospitalizations). The research was
carried out on 120 in- and out-patients (from 19 to 65 years of age) who fulfilled ICD-10 and DSM-IV criteria for schizophrenia.They were
in a stable state of improvement during actual treatment. The following instruments were used: Quality of Life Scale – QLS (Heinrich et al.,
1984), Calgary Depression Scale – CDS (Addington et al., 1990), Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS (Overall, Gorham, 1962) – short form
to assess positive symptoms, Brief Negative Symptoms Assessment – BNS. The basic statistical method used was correlation analysis between
measurable variables with Pearson’s index (P). In investigated group the quality of life correlates essentially with negative symptoms (P = –0.838),
positive symptoms (P = –0.350), total time of all hospitalizations (P = –0.371), but there is not correlation between the quality of life and
symptoms of depression and time from start of schizophrenia treatment. This study shows that the improvement of quality of lile of
schizophrenic patients is possible by effective treatment mainly negative symptoms, also positive symptoms and shortening of hospitalizations. It seems that QLS is less sensitive to changes in symptoms of depression.
Key words: schizophrenia, quality of life.
Nr 9–10
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
413
Robert Janas, Tadeusz Gburek, Marek Cisowski, MirosЕ‚aw WilczyЕ„ski, BoЕјena BiaЕ‚kowska*,
Andrzej Bochenek
RETROSPEKTYWNA ANALIZA WPЕЃYWU PRZEDI ЕљRГ“DOPERACYJNYCH CZYNNIKГ“W RYZYKA
NA WCZESNE I ODLEGЕЃE WYNIKI
CHIRURGICZNEGO LECZENIA CHOROBY WIEЕѓCOWEJ
U CHORYCH ZE ZNACZNYM UPOЕљLEDZENIEM FUNKCJI SERCA
Z I Kliniki Kardiochirurgii oraz z *III Kliniki Kardiologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Celem pracy byЕ‚a retrospektywna ocena wpЕ‚ywu zastosowanej w czasie operacji protekcji miД™Е›nia sercowego oraz analizowanych czynnikГіw ryzyka na wczesne i odlegЕ‚e wyniki leczenia chorych ze znacznym niedokrwiennym uszkodzeniem serca za pomocД… pomostГіw aortalno-wieЕ„cowych. Do badaЕ„ wЕ‚Д…czono grupД™ 146 chorych (125 mД™Ејczyzn i 21 kobiet) w Е›rednim wieku 58,4 В± 8,4 roku, z chorobД… niedokrwiennД…
mięśnia sercowego i znacznie upośledzoną funkcją skurczową lewej komory serca (left ventricular ejection fraction – LVEF ≤ 30%), stenokardią (według skali Canadian Cardiac Society – CCS ≥ 1), objawami niewydolności serca (na podstawie New York Heart Association – NYHA ≥ 1)
i obecnoЕ›ciД… krytycznych zwД™ЕјeЕ„ w co najmniej 2 tД™tnicach wieЕ„cowych. Zabieg pomostowania naczyЕ„ wieЕ„cowych w warunkach krД…Ејenia
pozaustrojowego wykonano u wszystkich badanych. Zarejestrowano 9 zgonГіw okoЕ‚ooperacyjnych (6,1%), Е›miertelnoЕ›Д‡ wczesna (do 30 dni od
operacji) wyniosЕ‚a 8,2%. Analiza badanego materiaЕ‚u dowiodЕ‚a, Ејe na wczesne wyniki leczenia operacyjnego choroby wieЕ„cowej ze znacznym
upoЕ›ledzeniem funkcji lewej komory serca ujemny wpЕ‚yw majД…: niestabilna choroba wieЕ„cowa, koniecznoЕ›Д‡ wspomagania kontrapulsacjД…
wewnД…trzaortalnД… w okresie przedoperacyjnym, przebyty zawaЕ‚ serca do 6 tygodni przed operacjД…, choroba naczyЕ„ mГіzgowych, skrajnie
obniżona frakcja wyrzutowa lewej komory serca (LVEF ≤ 20%), współistniejąca istotna niedomykalność zastawki mitralnej oraz ryzyko zabiegu
ocenione w skali Cleveland na 10 i wiД™cej punktГіw. Na odlegЕ‚e wyniki leczenia niekorzystnie wpЕ‚ywajД… przede wszystkim ujemny wynik prГіby
dobutaminowej, ciężka niedomykalność zastawki mitralnej oraz 10 i więcej punktów w skali Cleveland. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 413–420]
SЕ‚owa kluczowe: pomostowanie aortalno-wieЕ„cowe, kardiomiopatia pozawaЕ‚owa, niska frakcja wyrzutowa lewej komory serca.
PostД™p w dziedzinie anestezjologii, techniki operacyjnej, ochrony miД™Е›nia sercowego przed niedokrwieniem
w czasie zabiegu oraz w opiece we wczesnym okresie
pooperacyjnym doprowadziЕ‚ do istotnej poprawy wynikГіw leczenia operacyjnego choroby wieЕ„cowej. Zdecydowanie najwiД™ksze zmiany zaszЕ‚y w chirurgicznym leczeniu chorych ze znacznie upoЕ›ledzonД… funkcjД… lewej
komory serca (left ventricular ejection fraction – LVEF ≤
≤ 30%) [1]. Śmiertelność wczesna waha się, w zależności od ośrodków, między 2,3 a 9,8%, natomiast przeżycie 5-letnie przekracza 80% [2]. Badania wieloośrodkowe dowodzą, że rewaskularyzacja zwężonych naczyń
wieЕ„cowych istotnie wpЕ‚ywa na poprawД™ wskaЕєnikГіw
funkcji skurczowej lewej komory serca oraz na komfort
Ејycia chorych ze znacznym niedokrwiennym uszkodzeniem funkcji hemodynamicznej serca (LVEF < 30%).
ChociaЕј korzyЕ›ci wynikajД…ce z tego typu zabiegГіw sД…
oczywiste i niekwestionowane, w tej grupie pacjentГіw
obserwuje siД™ zdecydowanie wyЕјszД… Е›miertelnoЕ›Д‡ oraz
wiД™kszД… liczbД™ powikЕ‚aЕ„ okoЕ‚ooperacyjnych [3,4,5,
6,7,8,9].
Celem pracy byЕ‚y ocena wpЕ‚ywu zastosowanego
w czasie operacji rodzaju ochrony serca przed niedokrwieniem oraz innych analizowanych czynnikГіw ryzyka na wczesne i odlegЕ‚e wyniki chirurgicznej rewaskularyzacji serca u chorych ze znacznym niedokrwiennym
uszkodzeniem miД™Е›nia sercowego, a takЕјe analiza kliniczna grupy chorych na podstawie oceny powikЕ‚aЕ„ pooperacyjnych i odlegЕ‚ych wynikГіw leczenia.
MATERIAЕЃ I METODY
Badanie przeprowadzono w grupie 146 pacjentГіw
(125 mężczyzn – 85,6% i 21 kobiet – 14,4%) z chorobą
niedokrwiennД… serca (ChNS) i znacznie upoЕ›ledzonД…
funkcją skurczową lewej komory (LVEF ≤ 30%), operowanych w I Klinice Kardiochirurgii ŚAM w Katowicach w okresie 01.01.1994–31.12.1996 r. U wszystkich
wykonano zabieg pomostowania naczyЕ„ wieЕ„cowych
z zastosowaniem krД…Ејenia pozaustrojowego.
Chorych wЕ‚Д…czono do badaЕ„ na podstawie nastД™pujД…cych kryteriГіw: ChNS z istotnie upoЕ›ledzonД… funkcjД…
skurczową lewej komory (LVEF ≤ 30%), ocenioną na
podstawie wentrikulogramu, stenokardia (wedЕ‚ug skali
Canadian Cardiac Society – CCS ≥ 1), objawy niewydolności serca (klasa New York Heart Association –
– NYHA ≥ 1), obecność krytycznych zwężeń w co najmniej 2 tętnicach wieńcowych oraz kalkulowane ciśnienie w tętnicy płucnej mniejsze niż 35 mmHg. Do badania nie zakwalifikowano chorych z pozawałowym tętniakiem lewej komory serca, świeżym zawałem mięśnia
sercowego, istotnД… hemodynamicznie reumatycznД… wadД…
414
R. Janas i wsp.
Nr 9–10
Tabela I. Charakterystyka kliniczna grupy badanej
zastawkowД… oraz po operacji serca. U wszystkich badanych w okresie przedoperacyjnym zastosowano jednolity schemat postД™powania farmakologicznego (nitrat,
beta-adrenolityk, inhibitor konwertazy angiotensynowej
lub bloker kanaЕ‚u wapniowego); chorzy z niestabilnД…
chorobД… wieЕ„cowД… otrzymywali doЕјylny wlew nitrogliceryny. W okresie przed- i pooperacyjnym u wszystkich
oceniono nasilenie dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych wedЕ‚ug skali
CCS [22], a takЕјe zbadano wydolnoЕ›Д‡ fizycznД… ukЕ‚adu
krД…Ејenia na podstawie klasyfikacji NYHA [17]. CharakterystykД™ klinicznД… grupy badanej przedstawia tabela I.
U wszystkich chorych wykonano zabieg pomostowania naczyЕ„ wieЕ„cowych w warunkach krД…Ејenia pozaustrojowego. W trakcie operacji zastosowano 3 metody ochrony serca przed niedokrwieniem, stosujД…c roztwГіr kardioplegii krystalicznej (KK) u 17,1% badanych
(grupa I), roztwГіr wysokopotasowej kardioplegii krwi-
stej (KRW) u 45% (grupa II) oraz technikД™ przerywanego niedokrwienia (VF) u 37% (grupa III) (ryc. 1).
Ryc.1. Grupy chorych w zaleЕјnoЕ›ci od rodzaju zastosowanej
metody protekcji serca.
PodstawД… wczesnej oceny wynikГіw leczenia byЕ‚y:
– analiza powikłań charakterystycznych dla poniedo-
Nr 9–10
Choroba wieЕ„cowa
krwiennego powrotu funkcji serca (czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania zespoЕ‚u maЕ‚ego rzutu po operacji, zastosowanie kontrapulsacji wewnД…trzaortalnej (intra-aortic
balloon pump – IABP), występowanie śródoperacyjnego zawału mięśnia sercowego, występowanie komorowych zaburzeń rytmu i przewodnictwa przedsionkowo-komorowego;
– analiza danych charakteryzujących operację (łączny
czas krД…Ејenia pozaustrojowego, czas zakleszczenia aorty, liczba wykonanych zespoleЕ„ obwodowych, wykorzystanie tД™tnicy piersiowej wewnД™trznej w porГіwnaniu z wykonaniem rewaskularyzacji Ејylnej);
– analizy powikłań pooperacyjnych (niewydolność układu oddechowego, udar mózgowy, niewydolność nerek, przedłużone gojenie ran, krwawienie z przewodu pokarmowego, średni czas pobytu w szpitalu);
– analiza zgonów wczesnych (do 30 dni od operacji).
Śmiertelność wczesną (tj. w okresie 30 dni po operacji) oceniono u wszystkich chorych. Obserwację odległą obejmującą okres 12–24 miesięcy (średnio 17,4
miesiД…ca) przeprowadzono w poradniach kardiologicznych. Na podstawie informacji uzyskanych podczas kontroli ambulatoryjnej chorych zakwalifikowanych do badania ustalono przeЕјycie odlegЕ‚e, przeЕјycie bez dolegliwoЕ›ci oraz wystД™powanie powikЕ‚aЕ„. Wszystkich chorych podzielono wedЕ‚ug klas wydolnoЕ›ci wieЕ„cowej CCS
i niewydolnoЕ›ci serca NYHA.
Wykonano nastД™pujД…ce przedoperacyjne badania kliniczne:
– badanie kontrastowe naczyń wieńcowych uzupełnione dodatkowo o wentrikulografię i badania hemodynamiczne mające na celu określenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca;
– badanie echokardiograficzne spoczynkowe oceniające wielkość lewej komory serca, jej globalną funkcję
skurczowД… oraz kurczliwoЕ›Д‡ odcinkowД…, z zastosowaniem 4-stopniowej klasyfikacji zaburzeЕ„ kurczliwoЕ›ci (normokineza, hipokineza, akineza i dyskineza);
– echokardiograficzną próbę czynnościową z zastosowaniem dobutaminy;
– za pomocą zestawienia Loopa i Higginsa z Cleveland
Clinic u wszystkich pacjentów oszacowano względne ryzyko (relative risk – RR) zgonu okołooperacyjnego i śmiertelności wczesnej na podstawie punktoTabela II. Dane operacyjne
415
wej oceny czynnikГіw ryzyka chirurgicznej rewaskularyzacji miД™Е›nia sercowego.
W analizie statystycznej zastosowano program statystyczny Statistica firmy StatSoft, wykorzystujД…c testy
t-Studenta dla zmiennych poЕ‚Д…czonych i niepoЕ‚Д…czonych
oraz test chi2 dla zmiennych nieparametrycznych. Obliczono RR wystД…pienia zgonu, a takЕјe wykonano wielowariantowД… analizД™ czynnikГіw ryzyka za pomocД… modelu regresji Coxa. WartoЕ›ci p < 0,05 przyjД™to jako istotne statystycznie; wykreЕ›lono krzywe przeЕјycia Kaplana-Meiera.
WYNIKI
PorГіwnanie przedoperacyjnych danych klinicznych
nie wykazaЕ‚o rГіЕјnic statystycznych miД™dzy grupami
w zakresie liczebnoЕ›ci, pЕ‚ci i wieku chorych. Czynniki
ryzyka, takie jak cukrzyca, stabilnoЕ›Д‡ choroby wieЕ„cowej oraz wystД™powanie komorowych i nadkomorowych
zaburzeЕ„ rytmu serca, nie rГіЕјniЕ‚y siД™ znamiennie w poszczegГіlnych grupach. WskaЕєniki hemodynamiczne byЕ‚y
porГіwnywalne i potwierdzaЕ‚y znaczne upoЕ›ledzenie
funkcji lewej komory serca. Chorzy z grupy III znamiennie czД™Е›ciej obciД…Ејeni byli nadciЕ›nieniem tД™tniczym
(p < 0,05), natomiast wЕ›rГіd pacjentГіw z grupy II czД™Е›ciej rozpoznawano hiperlipidemiД™ (p < 0,05).
PorГіwnujД…c dane operacyjne (tab. II) wykazano znamienny statystycznie najkrГіtszy Е‚Д…czny czas zakleszczenia
aorty u operowanych z grupy III (54,4 В± 24,1 min;
p < 0,01). Nie stwierdzono natomiast istotnych statystycznie rГіЕјnic w przypadku czasu krД…Ејenia pozaustrojowego (Е›rednio 110 В± 42,4 min) i liczby wykonanych
zespoleЕ„ obwodowych (Е›rednio 3,2 В± 0,8 pomostu). TД™tnicД™ piersiowД… wewnД™trznД… wszczepiono 23 chorym
(15,8%).
NajczД™stszymi powikЕ‚aniami w okresie okoЕ‚ooperacyjnym byЕ‚y niewydolnoЕ›Д‡ lewej komory serca i zwiД…zany z niД… tzw. zespГіЕ‚ maЕ‚ego rzutu, stwierdzony u 53
chorych (36,3%), wymagajД…cych intensywnego leczenia Е›rodkami inotropowymi oraz kontrapulsacjД… wewnД…trzaortalnД…. Wspomaganie mechaniczne w okresie
pooperacyjnym stosowano znamiennie częściej u chorych z grupy I (13 pacjentów – 52%, p < 0,05) operowanych z zastosowaniem kardioplegii krystalicznej jako
metody protekcji serca, natomiast najrzadziej u chorych
z grupy III (13 pacjentów – 23,6%, p < 0,05) operowanych metodą przerywanego niedokrwienia. U 7 chorych
(4,8%) nastД…piЕ‚ zawaЕ‚ Е›rГіdoperacyjny potwierdzony
enzymatycznie i elektrokardiograficznie. WystД™powanie
zawaЕ‚u w okresie okoЕ‚ooperacyjnym wyraЕєnie korelowaЕ‚o z niestabilnД… chorobД… wieЕ„cowД… (cierpiaЕ‚o na niД…
6 spoЕ›rГіd 7 pacjentГіw z potwierdzonym zawaЕ‚em). ZЕ‚oЕ›liwe komorowe zaburzenia rytmu serca typu Lown IVa
i IVb obserwowano u 15 chorych (10,2%).
W zwiД…zku z opornoЕ›ciД… na farmakologiczne leczenie antyarytmiczne 6 pacjentom wszczepiono kardiower-
416
R. Janas i wsp.
ter-defibrylator. Zaburzenia rytmu typu nadkomorowego najczęściej miały postać migotania i trzepotania przedsionków. Zaburzenia przewodnictwa o charakterze bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia, wymagające okresowej stymulacji, wystąpiły u 5 chorych, dwóm
spoЕ›rГіd nich wszczepiono na staЕ‚e zewnД™trzny stymulator serca.
NajczД™stszym powikЕ‚aniem pooperacyjnym byЕ‚a niewydolnoЕ›Д‡ oddechowa wymagajД…ca przedЕ‚uЕјonego stosowania respiratora i intensywnej antybiotykoterapii.
CzД™stym powikЕ‚aniem, mimo stosowania prewencji przeciwzakrzepowej, byЕ‚y udary mГіzgowe na tle zatorowym
rozpoznane u 11 pacjentГіw w badaniu neurologicznym
i tomograficznym. U 4 chorych stwierdzono niewydolnoЕ›Д‡ nerek, natomiast u 6 krwawienie z przewodu pokarmowego. U 18 pacjentГіw wystД…piЕ‚y problemy z gojeniem siД™ rany mostka z powodu infekcji, bД™dД…cej w 10
przypadkach przyczynД… powtГіrnego zabiegu stabilizacji
mostka. Ељredni pobyt chorych z badanej grupy na oddziale kardiochirurgii wynosiЕ‚ 11,8 doby.
Analiza zgonГіw wczesnych
SpoЕ›rГіd 146 chorych poddanych obserwacji 12 (mД™ЕјczyЕєni) zmarЕ‚o we wczesnym okresie pooperacyjnym,
tzn. do 30 dni od operacji (Е›miertelnoЕ›Д‡ wczesna 8,2%).
W poszczegГіlnych grupach Е›miertelnoЕ›Д‡ wynosiЕ‚a:
w grupie I – 2 zgony (8%), w grupie II – 6 zgonów
(9,1%), w grupie III – 4 zgony (7,3%). Różnice w śmiertelności wczesnej między grupami nie były znamienne
statystycznie (NS).
NajczД™stszД… przyczynД… zgonГіw byЕ‚y ostra niewydolnoЕ›Д‡ lewokomorowa i zwiД…zany z niД… zespГіЕ‚ maЕ‚ego
rzutu, ktГіry mimo intensywnego leczenia duЕјymi dawkami doЕјylnych lekГіw inotropowych oraz zastosowanД…
kontrapulsacjД… wewnД…trzaortalnД… doprowadziЕ‚ do zgonu 5 chorych.
W ocenie przedoperacyjnych czynnikГіw ryzyka
wystД…pienia zgonu wczesnego wyodrД™bniono 8 znamiennych statystycznie parametrГіw, dla ktГіrych obliczono RR z 95% przedziaЕ‚em ufnoЕ›ci (ryc. 2). Udowodniono, Ејe w grupie badanej RR zgonu w okresie do 30
dni po operacji jest 3,1 razy wiД™ksze u chorych po 65
roku życia, z bardzo niską frakcją wyrzutową lewej komory serca (LVEF ≤ 20%) i 3,3 razy większe u chorych
z chorobД… naczyЕ„ mГіzgowych (p < 0,05). Analogicznie,
Ryc. 2. Ryzyko wzglД™dne wczesnego zgonu.
Nr 9–10
zawaЕ‚ przebyty w okresie krГіtszym niЕј do 6 tygodni
przed zabiegiem operacyjnym zwiД™ksza to ryzyko 9,7-krotnie, koniecznoЕ›Д‡ zastosowania kontrapulsacji wewnД…trzaortalnej 11-krotnie, natomiast uzyskanie
10 i więcej punktów w skali Cleveland – 12,2-krotnie
(p < 0,001). Niestabilna choroba wieЕ„cowa zwiД™ksza
ryzyko wystД…pienia zgonu wczesnego 3,9 razy, natomiast istotna niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki mitralnej (IIIo
i IVo) 6 razy (p < 0,01). PozostaЕ‚e cechy nie byЕ‚y znamienne statystycznie.
Analiza danych operacyjnych nie wykazaЕ‚a znamiennego statystycznie wpЕ‚ywu liczby wykonanych zespoleЕ„ aortalno-wieЕ„cowych na Е›miertelnoЕ›Д‡ wczesnД…
i ogГіlnД… oraz wystД™powanie powikЕ‚aЕ„ charakterystycznych dla poniedokrwiennego powrotu funkcji serca, takich jak zespГіЕ‚ maЕ‚ego rzutu serca leczony kontrapulsacjД… wewnД…trzaortalnД…, zawaЕ‚ Е›rГіdoperacyjny oraz zaburzenia rytmu serca pochodzenia nadkomorowego
i komorowego.
Analiza czynnikГіw ryzyka wystД…pienia zgonu we
wczesnym okresie pooperacyjnym (do 30 dni po operacji) wykazaЕ‚a natomiast (test chi2) wyЕјszД… Е›miertelnoЕ›Д‡
wЕ›rГіd chorych:
– z niestabilną postacią choroby wieńcowej wymagających pilnej operacji (20,0% vs 5,2%; p < 0,01),
– z ryzykiem zgonu wczesnego wynoszącym w skali Cleveland 10 i więcej punktów (46,7% vs 3,8%; p < 0,001),
– po zawale mięśnia sercowego w okresie do 6 tygodni przed zabiegiem operacyjnym (50% vs 5,1%;
p < 0,001),
– z frakcją wyrzutową (ocenianą w badaniu echograficznym) lewej komory serca równą 20% lub niższą
(15,6% vs 5,0%; p < 0,05),
– z niedomykalnością zastawki mitralnej IIIo lub IVo
(18,8% vs 3,1%; p < 0,01),
– wymagających kontrapulsacji wewnątrzaortalnej
w okresie przed- lub okoЕ‚ooperacyjnym ze wzglД™du
na niestabilnoЕ›Д‡ choroby lub objawy wstrzД…su (22,2%
vs 2,0%; p < 0,001),
– z chorobą naczyń mózgowych (26,7% vs 6,3%;
p < 0,05).
Analiza zgonГіw odlegЕ‚ych
W pГіЕєnym okresie pooperacyjnym, tzn. powyЕјej 30
dni od operacji, w badanej grupie zmarЕ‚o 10 osГіb
(w okresie 8–18 miesięcy). Analizując krzywą Kaplana-Meiera przeżycie 1-roczne oceniono na 86,5%, natomiast przeżycie 4-letnie na 80% (ryc. 3). Wszyscy chorzy zmarli w tym okresie byli przed operacją kwalifikowani do III lub IV klasy NYHA, a 7 chorych z tej grupy
(70%) zaliczono do I lub II klasy CCS.
Podczas 24-miesiД™cznej obserwacji wiД™kszoЕ›Д‡ chorych
(83,5%), przy stosowaniu wЕ‚aЕ›ciwego leczenia farmakologicznego, nie odczuwaЕ‚a dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych. Zaobserwowano korzystny wpЕ‚yw zabiegu operacyjnego
Choroba wieЕ„cowa
Nr 9–10
417
Ryc. 3. Krzywa przeЕјycia Kaplana-Meiera.
na: dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowe wedЕ‚ug skali CCS (1,95 vs
1,2; p < 0,001), stopieЕ„ wydolnoЕ›ci czynnoЕ›ciowej wedЕ‚ug skali NYHA (3,0 vs 1,7; p < 0,001), frakcjД™ wyrzutowД… lewej komory serca (24,9 vs 36,0; p < 0,001) oraz
niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki mitralnej (2,1 vs 1,3; p < 0,001).
Po 24 miesiД…cach obserwacji 83,5% chorych zaliczono
do I, a 11,6% do II klasy CCS; zaledwie u 2 chorych
utrzymywaЕ‚y siД™ istotne dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowe kwalifikujД…ce ich do grupy IV. Istotnej poprawie ulegЕ‚a rГіwnieЕј
wydolnoЕ›Д‡ czynnoЕ›ciowa operowanych: 47,9% pacjentГіw znalazЕ‚o siД™ w I, a 36,9% w II klasie NYHA, natomiast tylko u 7 spoЕ›rГіd 37 pacjentГіw po zabiegu utrzymywaЕ‚y siД™ typowe objawy niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia
z okresu przedoperacyjnego, zaliczane do IV grupy NYHA.
W celu wyodrД™bnienia niezaleЕјnych czynnikГіw ryzyka zgonu przeprowadzono wielowariantowД… analizД™,
tworzД…c tzw. model regresji Coxa. Analizie poddano jedynie czynniki, ktГіre osiД…gnД™Е‚y poziom znamiennoЕ›ci
statystycznej w tzw. ryzyku wzglД™dnym. Wykazano, Ејe
ryzyko wystД…pienia zgonu byЕ‚o 2,8 razy wiД™ksze u chorych ze stwierdzonД… w badaniu hemodynamicznym
i echokardiograficznym istotnД… niedomykalnoЕ›ciД… zastawki mitralnej (IIIo i IVo) i 5,9 razy wiД™ksze u chorych
z 10 punktami i wiД™cej w skali Cleveland (p < 0,05).
Ryzyko to zwiД™ksza rГіwnieЕј 23,2 razy ujemny wynik
prГіby dobutaminowej (p < 0,01).
OMГ“WIENIE I DYSKUSJA
Z dokЕ‚adnej analizy badaЕ„ Coronary Artery Surgery
Study (CASS) oraz European Coronary Surgery Study
(ECTS) jednoznacznie wynika, Ејe zabieg pomostowania naczyЕ„ wieЕ„cowych u chorych z ChNS i znacznym
uszkodzeniem lewej komory (EF ≤ 30%) jest leczeniem
z wyboru i jednoczeЕ›nie najbardziej skutecznД… metodД…
w zapobieganiu nagЕ‚ej Е›mierci sercowej [1,10]. Badania
wielooЕ›rodkowe dowodzД…, Ејe rewaskularyzacja zwД™Ејonych naczyЕ„ wieЕ„cowych istotnie wpЕ‚ywa na poprawД™
funkcji skurczowej lewej komory serca, komfort Ејycia
oraz przeЕјycie odlegЕ‚e chorych ze znacznym poniedokrwiennym uszkodzeniem funkcji hemodynamicznej serca. Jest to najbardziej dostД™pna i czД™sto jedyna metoda
leczenia tych chorych [1,5,7,11,12,13,14,15,16].
W przedstawionym materiale przebadano 146 chorych poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieЕ„cowego, u ktГіrych obliczona Е›rednia frakcja wyrzutowa
lewej komory serca wyniosЕ‚a 24,9 В± 5,4%. Wszystkich
podzielono wstД™pnie na 3 grupy zaleЕјnie od zastosowanej
metody protekcji miД™Е›nia sercowego w trakcie zabiegu
operacyjnego. AnalizujД…c wczesne wyniki operacyjne
wykazano ich zgodność z wynikami cytowanymi w piśmiennictwie. Mimo iż nie znaleziono między grupami istotnych różnic statystycznych w zakresie wczesnej śmiertelności pooperacyjnej, wykazano większą liczbę powikłań pooperacyjnych – w postaci zespołu małego rzutu
serca leczonego kontrapulsacją wewnątrzaortalną –
– w grupie chorych, u których zastosowano kardioplegię
krystalicznД…. Nie wykazano natomiast rГіЕјnic statystycznych pod wzglД™dem Е›miertelnoЕ›ci i wczesnych wynikГіw
pooperacyjnych miД™dzy grupami, w ktГіrych zastosowano kardioplegiД™ z krwiД… oraz metodД™ przerywanego niedokrwienia, co dowodziЕ‚oby skutecznoЕ›ci i porГіwnywalnoЕ›ci obu szeroko stosowanych aktualnie Е›rГіdoperacyjnych metod ochrony serca przed niedokrwieniem (podobnie w randomizowanym badaniu Gerola). WyЕјszoЕ›Д‡
kardioplegii krwistej nad krystalicznД… u pacjentГіw z obniЕјonД… frakcjД… wyrzutowД… (LVEF < 40%) podkreЕ›lajД… rГіwnieЕј Winkel i Piccione [17].
W omГіwionym badaniu metodД™ ochrony serca poddano wielowariantowej analizie Coxa, przyjmujД…c jД… jako
czynnik ryzyka wystД…pienia zgonu pГіЕєnego; cecha ta
nie osiД…gnД™Е‚a jednak poziomu znamiennoЕ›ci statystycz-
418
R. Janas i wsp.
nej, co potwierdza teoriД™, Ејe rodzaj zastosowanej metody protekcji serca ma znaczenie jedynie we wczesnym
okresie pooperacyjnym [17].
W naszym materiale najliczniejszД… grupД™ stanowili
chorzy w wieku 60–69 lat (n = 50; 40%). Jako granicę
wieku chorych podlegajД…cych analizie przyjД™to 65 lat.
Stwierdzono, Ејe wЕ›rГіd 12 zmarЕ‚ych we wczesnym okresie pooperacyjnym 6 pacjentГіw (n = 50%) naleЕјaЕ‚o do
starszego przedziaЕ‚u wiekowego (65 lat i wiД™cej). Analiza czynnikГіw ryzyka i zgonГіw wykazuje, Ејe wiek jest
istotnym statystycznie czynnikiem ryzyka wystД…pienia
zgonu wczesnego – częściej umierali chorzy po 65 roku
Ејycia (p < 0,05). Teza ta potwierdza wyniki badaЕ„ publikowanych w innych oЕ›rodkach. Kaul i wsp. badajД…c 210
pacjentГіw stwierdzili u chorych powyЕјej 70 roku Ејycia
(ponad 40% badanej grupy) wyЕјszД…, siД™gajД…cД… 14%
Е›miertelnoЕ›Д‡ okoЕ‚ooperacyjnД…, natomiast oszacowana
Е›miertelnoЕ›Д‡ 5-letnia przekraczaЕ‚a 30% [14]. Do podobnych wnioskГіw doszli Christakis i wsp. badajД…c grupД™
2539 chorych z frakcją wyrzutową 20–40%, udowadniając, że starszy wiek jest czynnikiem ryzyka zgonu
wczesnego (p < 0,05) [12].
Znacznie upośledzona funkcja skurczowa lewej komory (LVEF ≤ 20%) jest kolejnym czynnikiem ryzyka
wystД…pienia zgonu we wczesnym okresie po operacji;
w naszej analizie osiД…gnД…Е‚ on poziom istotnoЕ›ci statystycznej (p < 0,05). Cecha ta byЕ‚a czД™Е›ciej obecna
w grupie chorych, ktГіrzy zmarli (58,3%), niЕј u tych,
ktГіrzy przeЕјyli (28,4%). Obliczone RR dla tego parametru wykazaЕ‚o, Ејe cecha ta 3,1-krotnie zwiД™ksza ryzyko
zabiegu operacyjnego w badanej grupie (p < 0,05). Podobne wnioski wyciД…gniД™to w badaniu CASS obejmujД…cym bardzo duЕјД… liczbД™ chorych (n = 6630). Autorzy
tego programu udowadniajД…, Ејe u pacjentГіw z istotnie
obniЕјonД… frakcjД… wyrzutowД… (LVEF < 20%) obserwuje
się 3,4-krotnie wyższe ryzyko zgonu okołooperacyjnego, natomiast u chorych z frakcją 20–40% ryzyko jest
1,5-krotnie wyЕјsze niЕј u pacjentГіw z frakcjД… przekraczajД…cД… 40% [18].
W dalszej analizie wykazano, Ејe u 6 spoЕ›rГіd 12 chorych, ktГіrzy zmarli we wczesnym okresie pooperacyjnym, wystД™powaЕ‚y objawy niestabilnej choroby wieЕ„cowej; chorzy ci byli operowani w trybie pilnym. WЕ›rГіd
pozostaЕ‚ych 134 chorych, ktГіrzy przeЕјyli operacjД™, 24
(17,9%) miaЕ‚o objawy niestabilnej dusznicy bolesnej;
rГіЕјnica ta jest znamienna statystycznie (p < 0,01). UznajД…c niestabilnД… chorobД™ wieЕ„cowД… za czynnik ryzyka
zgonu wczesnego u chorych z kardiomiopatiД… niedokrwiennД… poddanych zabiegowi pomostowania aortalno-wieЕ„cowego i obliczajД…c w zwiД…zku z tym RR, stwierdzono, Ејe we wczesnym okresie pooperacyjnym u chorych z objawami niestabilnej choroby wieЕ„cowej jest ono
3,9-krotnie wyЕјsze niЕј u chorych, u ktГіrych cecha ta nie
występuje. Christakis i wsp. uznają zabieg pilny za jeden z głównych – obok reoperacji, płci, metody protek-
Nr 9–10
cji serca i wieku – czynników ryzyka zgonu u pacjentów z funkcją wyrzutową 20–40% oraz za jedyny czynnik ryzyka zgonu u pacjentów ze skrajnie niską frakcją
wyrzutową lewej komory (LVEF ≤ 20%) [12]. Do podobnych wniosków doszli Louagie i wsp., którzy uważają, że okoliczności zmuszające kardiochirurga do zastosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej w okresie
przedoperacyjnym (duЕјa niestabilnoЕ›Д‡ wieЕ„cowa i hemodynamiczna) wyraЕєnie pogarszajД… rokowanie, zwЕ‚aszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym (p < 0,001)
[19]. W naszym badaniu kontrapulsacjД™ wewnД…trzaortalnД… zastosowano u 45 (30%) chorych, a 35 z nich przeЕјyЕ‚o wczesny okres pooperacyjny, co daje 77% przeЕјywalnoЕ›Д‡ wczesnД…. Nasza analiza wykazaЕ‚a rГіwnieЕј, Ејe
zastosowanie kontrapulsacji wewnД…trzaortalnej u chorego zagroЕјonego zawaЕ‚em serca i wystД…pieniem zespoЕ‚u
maЕ‚ego rzutu jest znamiennym, istotnym statystycznie
czynnikiem ryzyka zgonu wczesnego (p < 0,001). Obliczone dla tego czynnika ryzyko wystД…pienia zgonu wczesnego u chorego z kardiomiopatiД… niedokrwiennД…, u ktГіrego zastosowano kontrapulsacjД™ wewnД…trzaortalnД…, jest
11,2 razy wiД™ksze niЕј u chorych, u ktГіrych cecha ta nie
wystД™puje. Cane i wsp., Rose i wsp. oraz Curtis i wsp.
podkreЕ›lajД…, Ејe chory wymagajД…cy zastosowania kontrapulsacji wewnД…trzaortalnej obarczony jest, ze wzglД™du na swГіj stan kliniczny, bardzo istotnym czynnikiem
ryzyka zgonu wczesnego (p = 0,04; p = 0,001) [20,
21,22]. Należy podkreślić, że 10 chorych wymagało kontrapulsacji w okresie przedoperacyjnym ze względu na
wybitnie niestabilnД…, nie poddajД…cД… siД™ leczeniu farmakologicznemu chorobД™ wieЕ„cowД… lub ze wzglД™du na cechy niskiego rzutu serca. Wszyscy ci pacjenci operowani byli w trybie pilnym; w grupie tej wykazano 40%
Е›miertelnoЕ›Д‡, natomiast u chorych operowanych w trybie planowym wynosiЕ‚a ona 13,2% (p < 0,01).
Nasza analiza wykazaЕ‚a, iЕј istotna niedomykalnoЕ›Д‡
zastawki mitralnej pochodzenia niedokrwiennego rГіwnieЕј jest istotnym czynnikiem ryzyka zgonu wczesnego
i Е›miertelnoЕ›ci odlegЕ‚ej. W prezentowanym materiale klinicznym Е›rednia niedomykalnoЕ›Д‡ mitralna wynosiЕ‚a
2,1 В± 0,8. U 32% chorych wspГіЕ‚istniaЕ‚a umiarkowana
niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki mitralnej (IIo i IIIo), u 3% obserwowano niedomykalnoЕ›Д‡ ciД™ЕјkД… (wykonano u nich
plastykД™ zastawki mitralnej za pomocД… wszczepionego
pierЕ›cienia). Na podstawie analizy Christensona i wsp.
oraz wyników naszych badań można stwierdzić, że chorzy ze słabą funkcją lewej komory serca (LVEF ≤ 30%)
i Е‚agodnД… lub umiarkowanД… niedomykalnoЕ›ciД… mitralnД…
poddani zabiegowi pomostowania aortalno-wieЕ„cowego nie wymagajД… wymiany lub naprawy tej zastawki
jednoczasowo ani w pГіЕєniejszym okresie [23]. Dowodzi tego mniejszy stopieЕ„ jej dysfunkcji (2,1 vs 1,3; p <
< 0,001), potwierdzony w kontrolnych badaniach echograficznych u 84 pacjentГіw (57,5%). Jak wykazano, istotna niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki mitralnej (IIIo i IVo) jest waЕј-
Nr 9–10
Choroba wieЕ„cowa
nym czynnikiem zwiД™kszajД…cym Е›miertelnoЕ›Д‡ wczesnД…
i odlegЕ‚Д… zabiegГіw CABG (coronary artery bypass graft),
a takЕјe wymagajД…cym jednoczasowej wymiany lub naprawy, co podkreЕ›la wielu autorГіw [24,25].
W naszej pracy u 87 chorych (59,6%) wynik prГіby
dobutaminowej byЕ‚ dodatni. AnalizujД…c wszystkie zgony
można stwierdzić, że wynik ujemny był istotnym czynnikiem ryzyka zgonu po operacji pomostowania naczyń wieńcowych. Obliczone RR dla tego parametru wykazało, że
ryzyko zgonu jest 23,2 razy wiД™ksze u chorych z ujemnym
wynikiem prГіby dobutaminowej (p < 0,01). Na uwagД™ zasЕ‚uguje rГіwnieЕј fakt, Ејe Ејaden pacjent z wynikiem dodatnim nie zmarЕ‚ we wczesnym okresie pooperacyjnym. Ponadto u chorych z potwierdzonД… w badaniu przedoperacyjnym obecnoЕ›ciД… rezerw kurczliwoЕ›ci miД™Е›nia lewej
komory zaobserwowano znaczД…cД… poprawД™ frakcji wyrzutowej, wydolnoЕ›ci czynnoЕ›ciowej wedЕ‚ug NYHA oraz
przeЕјycia po zabiegu operacyjnym. Na korzystny wynik
operacji wskazujД… takЕјe inni autorzy [26,27,28].
U wiД™kszoЕ›ci chorych nastД…piЕ‚o znaczne zЕ‚agodzenie
dolegliwoЕ›ci bГіlowych oraz wyraЕєne zmniejszenie lub
ustД…pienie objawГіw niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia. Przed zabiegiem operacyjnym zdecydowana wiД™kszoЕ›Д‡ pacjentГіw (n=142; 97%) znajdowaЕ‚a siД™ w I, II i III grupie
CCS, natomiast aЕј 81% chorych (n = 119) w III i IV
klasie NYHA. Po zabiegu operacyjnym stosunki te ulegЕ‚y istotnej zmianie: 83% (n = 122) pacjentГіw prawie
nie odczuwaЕ‚o dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych (I klasa CCS),
natomiast 85% (n = 124) uzyskaЕ‚o I i II klasД™ NYHA.
Poprawa zarГіwno w klasie CCS, jak i NYHA miaЕ‚a cechy znamiennoЕ›ci statystycznej (p < 0,001). Podobne
wyniki przedstawili Elefteriades i Kron oraz Shapira
i wsp., ktГіrzy sД… zgodni co do potrzeby i koniecznoЕ›ci
wykonywania zabiegu pomostowania aortalno-wieЕ„cowego u pacjentГіw ze znacznie obniЕјonД… frakcjД… wyrzutowД… serca, nawet przy braku bГіlГіw wieЕ„cowych oraz
obecnoЕ›ci objawГіw Е›wiadczД…cych o znacznym stopniu
niewydolnoЕ›ci lewokomorowej [13,29].
W naszym materiale wiД™kszoЕ›Д‡ chorych (84%)
w czasie 24-miesiД™cznej obserwacji nie odczuwaЕ‚a dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych. W grupie badanej przez Luciani
419
i wsp. 80% chorych po 5 latach obserwacji nie odczuwaЕ‚o Ејadnych lub tylko nieznaczne dolegliwoЕ›ci bГіlowe
[30]. AnalizujД…c zgony wczesne wykazano, Ејe wiД™kszoЕ›Д‡
chorych, ktГіrzy zmarli we wczesnym okresie po operacji, naleЕјaЕ‚a do III i IV klasy NYHA, natomiast 5 (41,7%)
zaliczono do III lub IV klasy CCS. BiorД…c pod uwagД™
zgony pГіЕєne wykazano, Ејe z 10 chorych, ktГіrzy zmarli,
wiД™kszoЕ›Д‡ (70%) naleЕјaЕ‚a do I lub II klasy CCS, a wszyscy kwalifikowali siД™ do III i IV klasy NYHA.
WNIOSKI
1. U chorych ze znacznym niedokrwiennym uszkodzeniem funkcji hemodynamicznej serca (LVEF ≤ 30%),
u ktГіrych wykonano zabieg pomostowania naczyЕ„
wieЕ„cowych, nastД™puje istotne zЕ‚agodzenie lub ustД…pienie dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych, zwiД™kszenie stopnia wydolnoЕ›ci czynnoЕ›ciowej oraz poprawa funkcji
skurczowej lewej komory serca.
2. W badanym materiale wykazano, Ејe niezaleЕјnymi
czynnikami negatywnie wpЕ‚ywajД…cymi na wczesne
wyniki leczenia operacyjnego choroby wieЕ„cowej ze
znacznym upoЕ›ledzeniem funkcji lewej komory serca sД…: niestabilna choroba wieЕ„cowa, koniecznoЕ›Д‡
wspomagania kontrapulsacjД… wewnД…trzaortalnД…
w okresie przedoperacyjnym, przebyty zawaЕ‚ serca
do 6 tygodni przed operacjД…, choroba naczyЕ„ mГіzgowych, skrajnie obniЕјona frakcja wyrzutowa lewej
komory serca (LVEF ≤ 20%), współistniejąca istotna
niedomykalnoЕ›Д‡ mitralna oraz ryzyko zabiegu ocenione w skali Cleveland na 10 i wiД™cej punktГіw.
3. NiezaleЕјnymi czynnikami niekorzystnie wpЕ‚ywajД…cymi na odlegЕ‚e wyniki leczenia sД… ujemny wynik prГіby dobutaminowej, ciД™Ејka niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki
mitralnej oraz ryzyko zabiegu skalkulowane w skali
Cleveland na 10 i wiД™cej punktГіw.
4. Zastosowanie kardioplegii krystalicznej w naszej grupie chorych zwiД™kszyЕ‚o liczbД™ powikЕ‚aЕ„ we wczesnym okresie pooperacyjnym, natomiast Ејadna z uЕјytych Е›rГіdoperacyjnie metod protekcji serca przed niedokrwieniem nie wpЕ‚ynД™Е‚a na wyniki odlegЕ‚e.
PiЕ›miennictwo
[1] Milano CA, White WD, Smith LR, Jones RH, Lowe JE, Smith PK, Van Trigt P III. Coronary artery bypass in patiens with severly depressed ventricular
function. Ann Thorac Surg 1993; 56: 487–493. [2] Hausmann H, Enker J, Topp H et al. Coronary artery bypass grafting and heart transplantation. J Card Surg
1994; 9: 77. [3] Di Carli MF, Asgarzadie F, Schelbert HR et al. Quantitative relation between myocardial viability and improvement in heart failure symptoms
after revascularization in patients with ischemic cardiomyopathy. Circulation 1995; 92: 3436–3444. [4] Elefteriades JA, Morales DLS, Gradel C, Levi E, Zaret BL.
Results of coronary artery bypass grafting by a single surgeon in patients with left ventricular ejection fraction ≤ 30%. Am J Cardiol 1997; 79: 1573–1578. [5]
Johnson MR, Nordin MR, Heroux AL et al. High-risk cardiac operation: a viable alternative to heart transplantation. Ann Thorac Surg 1993; 55: 876–882. [6]
Lansman S, Cohen M, Galla JD et al. Coronary bypass with ejection fraction of 0.20 or less using centigrade cardioplegia: long-term follow-up. Ann Thorac Surg
1993; 56: 480–486. [7] Luciani GB, Faggian G, Razzolini R, Livi U, Bortolotti U, Mazzucco A. Severe ischemic left ventricular failure: coronary operation or
heart transplantation. Ann Thorac Surg 1993; 55: 719–723. [8] Mickleborough LL, Carson S, Tamariz M, Ivanov J. Results of revascularization in patients with
severe left ventricular dysfunction. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 119: 550–557. [9] Passamani E, Davis KB, Gillespie MJ, Killip T. A randomized trial of
coronary artery bypass surgery. Survival of patiens with a low ejection fraction. N Engl J Med 1985; 312: 1665–1671. [10] Franciosa JA, Wilen M, Ziesche S et
al. Survival in men with severe chronic ventricular failure due to either coronary heart disease or idiopathic ditated cardiomiopathy. Am J Cardiol 1981; 51: 831–
–839.
420
R. Janas i wsp.
Nr 9–10
[11] Bounous EP, Mark DB, Pollock BG et al. Surgical survival benefits for coronary disease patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1988; 78
(3 Pt 2): I 151–157. [12] Christakis GT, Weisel RD, Fremes SE et al. Coronary artery bypass grafting in patients with poor ventricular function. J Thorac
Cardiovasc Surg 1992; 103: 1083–1092. [13] Elefteriades JA, Kron IL. CABG in advanced left ventricular dysfunction. In: Cardiology clinics: Advanced
treatment options for the failing left ventricle. Ed. Elefteriades JA, Lee FA, Letsou GV. Philadelphia: WB Saunders, 1995, 35–41. [14] Kaul K, Agnihotri K,
Fields L, Riggins S, Wyatt A, Jones ChR. Coronary artery bypass grafting in patients with ejection fraction of twenty percent or less. J Thorac Cardiovasc Surg
1996; 111: 1001–1012. [15] Sanchez JA, Smith CR, Drusin RE, Reison DS, Malm JR, Rose EA. High-risk reparative surgery, a neglected alternative to heart
transplantation. Circulation 1990; 82 (suppl. 5): 302–305. [16] Wilber DJ, Garan H, Finkelstein D et al. Out of hospital arrest. N Engl J Med 1988; 318: 19–24.
[17] Winkel E, Piccione W. Coronary artery bypass surgery in patients with left ventricular dysfunction: candidate selection and perioperative care. J Heart Lung
Transplant 1997; 16: S19–24. [18] Eagle and Guyton, et al. ACC/AHA Guidelines for CABG Surgery. JACC 1999; 34: 1262–1347. [19] Louagie Y, Jamart J,
Buche M, Eucher P, Haxhe JP et al. Myocardial revascularization for severe left ventricular dysfunction. Factors influencing early and late survival. Cardiovasc
Surg 1996; 4(5): 607–616. [20] Cane ME, Chen C, Bailey BM, Fernandez J, Laub GW, Anderson WA, McGrath LB. CABG in octogenarians: early and late events
and actuarial survival in comparison with a matched population [See comments. Comment in: Ann Thorac Surg 1995; 60(4): 875–876]. Ann Thorac Surg 1995;
60(4): 1033–1037.
[21] Curtis JJ, Walls JT, Nazih SH, Boley TM, Nawarawong W, Schmaltz RA, Landreneau RJ, Madsen R. Impact of unstable angina on operative mortality
with coronary revascularization at varying time intervals after myocardial infarction. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 867–873. [22] Rose DM, Gelbfish J,
Jacobowitz IJ, Kramer M, Zisbrod Z, Acinapura A, Cappabianca P, Cunningham JN Jr. Analysis of morbidity and mortality in patients 70 years of age and over
undergoing isolated coronary artery bypass surgery. Am Heart J 1985; 110: 341–346. [23] Christenson JT, Simonet F, Bloch A, Maurice J, Velebit V, Schmuziger M.
Should a mild to moderate ischemic mitral valve regurgitation in patients with poor left ventricular function be repaired or not? J Heart Valve Dis 1995; 4: 484–
489. [24] Acridi JM, Hebeler RF, Craver JM, Jones EL, Hatcher CR, Guyton RA. Treatment of moderate mitral regurgitation and coronary disease by coronary
bypass alone. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 95: 951–959. [25] Geha AS, Francis CK, Hammond GL, Laks H, Kopf GS, Hashim SW. Combined valve
replacement and myocardial revascularization. J Vasc Surg 1984; 1: 27–35. [26] Di Carli MF, Davidson M, Little R et al. Value of metabolic imaging with
positron emission tomography for evaluating prognosis in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction. Am J Cardiol 1994; 27: 1429–
1436. [27] Ferrari R, La Canna G, Giubbini R et al. Left ventricular dysfunction due to stunning and hibernation in patients. Cardiovasc Drugs Ther 1994;
8(suppl. 2): 371–380. [28] Tillisch J, Brunken R, Marshall R, Schwaiger M, Mandelkern M, Phelps M, Schelbert HR. Reversibility of cardiac wall-motion
abnormalities predicted by positron emission tomography. N Engl J Med 1986; 314: 884–888. [29] Shapira I, Isakov A, Yakirevich V, Topilsky M. Long-term
results of coronary artery bypass surgery in patients with severly depressed left ventricular function. Chest 1995; 108: 1546–1550. [30] Luciani GB, Montalbano G,
Casali G, Mazzucco A. Predicting long-term functional results after myocardial revascularisation in ischemic cardiomyopathy. J Thorac Cardiovasc Surg 2000;
120: 478–489.
Adres autorГіw: Robert Janas, I Klinika Kardiochirurgii ЕљAM, ul. ZioЕ‚owa 45/47, 40-635 Katowice, tel. (0-32) 202 40 25 wew. 16 12
R. Janas, T. Gburek, M. Cisowski, M. WilczyЕ„ski, B. BiaЕ‚kowska, A. Bochenek
RETROSPECTIVE ASSESSMENT OF INFLUENCE OF PRE- AND INTRA-OPERATIVE
RISK FACTORS ON EARLY AND LATE SURGICAL RESULTS IN PATIENTS
WITH CORONARY HEART DISEASE AND SEVERLY IMPAIRED LEFT VENTRICLE
FUNCTION WHO UNDERWENT CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING
Summary
Aim of the study was to evaluate retrospectively recent and late results of coronary artery bypass grafting (CABG) in patients with ischaemic
heart disease and severe left ventricular dysfunction. 146 patients (125 men, 21 women) aged 58.4 В± 8.4 years, with angina (Canadian Cardiac
Society – CCS class ≥ 1), heart failure (New York Heart Association – NYHA class ≥ 1), left ventricular ejection fraction (LVEF ≤ 30%), multivessel coronary disease were included to the study. All patients underwent CABG. Peri-operative mortality was 6.1%, in-hospital mortality was
8.2%, 1-year survival was 86.5% and 4-year survival – 80%. It was shown that CABG improves angina, dyspnoea and LVEF in patients with
coronary heart disease and depressed left ventricle function (LVEF ≤ 30%). Selected parameters like: unstable angina requiring intra-aortic
balloon pump (IABP) preoperatively, recent heart infarction, cerebrovascular disease, severly depressed left ventricle function (LVEF ≤ 20%),
mitral regurgitation and Cleveland score ≥ 10 pts significantly influence early surgical results (up to 30 days after surgery). It was shown that
independent parameters predicting long-term survival and risk of major cardiac events were: negative dobutamine stress test, significant mitral
valve incompetence and Cleveland score ≥ 10 pts. Use of crystalloid cardioplegia increases early risk of CABG however none of methods of
myocardial protection affects long-term surgical results. The outcomes of procedures using blood cardioplegia or intermittent cross clamp and
ventricular fibrillation are comparable.
Key words: coronary artery bypass grafting, post-ischemic cardiomyopathy, poor left ventricular function.
421
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Ewa ЕЃoЕ›-Rycharska, Anna Szaflarska-PopЕ‚awska, Andrzej Chrobot,
MieczysЕ‚awa Czerwionka-Szaflarska
WPЕЃYW ZAKAЕ»ENIA WIRUSEM ZAPALENIA WД„TROBY TYPU G
NA PRZEBIEG PRZEWLEKЕЃEGO WIRUSOWEGO
ZAPALENIA WД„TROBY TYPU B LUB C U DZIECI
Z Katedry i Kliniki Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii
Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu G (hepatitis G virus – HGV) często stwierdza się u pacjentów z zapaleniami wątroby wywołanymi
zakażeniami wirusami zapalenia wątroby typu B lub C (hepatitis B virus – HBV, hepatitis C virus – HCV). Celem badań była ocena znaczenia
zakażenia HGV w przebiegu wirusowych zapaleń wątroby typu B i C u dzieci. Badaniem objęto 113 dzieci w wieku 2–15 lat z wirusowym
zapaleniem wД…troby typu B (WZW B) lub C (WZW C). Pacjentom pobierano krew w celu oznaczenia w surowicy obecnoЕ›ci materiaЕ‚u
genetycznego wirusa, tj. HGV-RNA. W analizie dokumentacji badanych uwzglД™dniono wyniki badania klinicznego i badaЕ„ dodatkowych
(laboratoryjne, ultrasonografia jamy brzusznej). Wykazano, Ејe zakaЕјenie HGV nie zmienia w istotny sposГіb przebiegu podstawowej choroby
wątroby. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 421–426]
SЕ‚owa kluczowe: HGV, zapalenie wД…troby, dzieci.
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu G (hepatitis G virus – HGV) stwierdza się często u osób z innymi
typami wirusowego zapalenia wД…troby (WZW), szczegГіlnie B i C [1,2,3]. ЕЃД…czy siД™ to z podobnymi drogami
przenoszenia wirusГіw zapalenia wД…troby B i C (hepatitis
B virus – HBV, hepatitis C virus – HCV [4]. Według niektórych autorów, zakażenie HGV najczęściej współistnieje
z zakażeniem HBV [1,3,5], według innych – z HCV [6,7].
Podaje się, że 7–34% osób z WZW C [3,5,7] i 5,3–32%
z WZW B [1,8] jest zakaЕјonych HGV.
ZakaЕјenie HGV czД™sto wspГіЕ‚istnieje z HBV lub HCV,
dlatego porГіwnuje siД™ przebieg zakaЕјenia izolowanego
i koinfekcji. WiД™kszoЕ›Д‡ doniesieЕ„ podwaЕјa tezД™ o negatywnym wpЕ‚ywie HGV na przebieg zapalenia wД…troby
typu B czy C [3,7,9,10]. UwaЕјa siД™, Ејe objawy kliniczne,
zmiany biochemiczne i histologiczne wД…troby odzwierciedlajД… raczej poziom wiremii HCV czy HBV, a nie HGV
[11,12], choć stwierdzono też, że w koinfekcji częściej
wzrasta aktywnoЕ›Д‡ AlAT, a zmiany histologiczne sД… silniejsze [13].
Wirusowe zapalenie wД…troby typu B jest podobne
zarГіwno w przypadku izolowanego zakaЕјenia, jak i koinfekcji z HGV. Dla przebiegu klinicznego, prawdopodobieЕ„stwa przejЕ›cia zapalenia ostrego w przewlekЕ‚e, a takЕјe
dla obrazu histologicznego wД…troby i wynikГіw jej testГіw czynnoЕ›ciowych w WZW B nadkaЕјenie lub koinfekcja z HGV nie majД… znaczenia [1,14,15].
CzД™Е›ciej opisywana jest koinfekcja HCV i HGV.
W tym przypadku rГіwnieЕј nie znaleziono istotnych rГіЕјnic miД™dzy koinfekcjД… (nadkaЕјeniem HGV) a izolowanym zakaЕјeniem wirusem C [2,7,16]. Przebieg ostrego
WZW u pacjentГіw z izolowanym zakaЕјeniem HCV oraz
ostrego WZW u pacjentГіw z koinfekcjД… HCV +
+ HGV sД… podobne [15], zbliЕјona jest rГіwnieЕј czД™stoЕ›Д‡
przechodzenia ostrego WZW C w przewlekЕ‚e [1]. Obraz kliniczny, wyniki badaЕ„ wirusologicznych, biochemicznych oraz zmiany histologiczne w przewlekЕ‚ym
WZW C z koinfekcjД… z HGV i bez niej takЕјe sД… podobne
[7,12,16,17]. IstniejД… doniesienia o zwiД™kszonej aktywnoЕ›ci enzymГіw cholestatycznych w przypadku koinfekcji
HCV i HGV, wystД™pujД…cej czД™Е›ciej niЕј w izolowanym
zakaЕјeniu HCV. W koinfekcji stwierdza siД™ niekiedy
wyЕјszД… aktywnoЕ›Д‡ AlAT, bardziej zaawansowane zmiany histologiczne, tj. wiД™kszy stopieЕ„ zapalenia bramnego i okoЕ‚obramnego, oraz czД™stsze Е‚agodne wЕ‚Гіknienie
lub stЕ‚uszczenie [9]. Tanaka i wsp. oraz Cianciara i wsp.
donoszД… natomiast, Ејe w koinfekcji HGV + HCV poziomy AlAT sД… niЕјsze niЕј w izolowanym WZW C [2,10].
Zdaniem Rostainga i wsp., zmiany histologiczne, wЕ‚Гіknienie oraz stopieЕ„ uszkodzenia hepatocytГіw sД… w koinfekcji mniej nasilone niЕј w izolowanym WZW C [18].
Celem pracy byЕ‚o ustalenie wpЕ‚ywu zakaЕјenia HGV
na przebieg przewlekЕ‚ego wirusowego zapalenia wД…troby typu B i C (PWZW B i PWZW C) u badanych dzieci.
MATERIAЕЃ I METODY
Analizą objęto 113 dzieci w wieku 2–15 lat, w tym
70 chorych na PWZW B oraz 43 chorych na PWZW C.
Warunkiem wЕ‚Д…czenia dziecka do badaЕ„ byЕ‚a pisemna
zgoda rodzicГіw lub opiekunГіw. Na badania uzyskano
zgodД™ Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej
w Bydgoszczy. Oznaczenia obecnoЕ›ci HGV-RNA w surowicy badanych wykazaЕ‚y 18 (15,9%) wynikГіw po-
E. ЕЃoЕ›-Rycharska i wsp.
422
zytywnych. ZakaЕјenia HGV czД™Е›ciej wystД™powaЕ‚y u dzieci z WZW B niЕј u dzieci z WZW C (odpowiednio: 14/70
pacjentГіw, tj. 20,0%, i 4/43, tj. 9,3%); rГіЕјnica nie byЕ‚a
istotna statystycznie.
Analizowano dokumentacjД™ lekarskД… kaЕјdego pacjenta, biorД…c pod uwagД™ wyniki badaЕ„ Е›wiadczД…cych o wpЕ‚ywie zakaЕјenia na funkcjonowanie wД…troby: wywiad
i badanie lekarskie; badania laboratoryjne, takie jak: aktywnoЕ›Д‡ transaminaz, wartoЕ›Д‡ wskaЕєnika de Ritisa, aktywnoЕ›Д‡ gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) i fosfatazy zasadowej, poziom bilirubiny, biaЕ‚ka caЕ‚kowitego
i albumin, parametry ukЕ‚adu krzepniД™cia; badanie USG
jamy brzusznej. Wyniki notowano w przygotowanych
do tego celu tabelach, a nastД™pnie porГіwnywano odsetek wynikГіw nieprawidЕ‚owych lub Е›rednie wartoЕ›ci
wynikГіw miД™dzy poszczegГіlnymi grupami dzieci. AnalizД™ statystycznД… przeprowadzono na podstawie testu
istotnoЕ›ci dla dwГіch frakcji lub testu U (dla porГіwnania
dwГіch populacji o rozkЕ‚adzie zero-jedynkowym) [19]
oraz testu dla dwГіch Е›rednich (dla porГіwnania wartoЕ›ci
Е›rednich wynikГіw badaЕ„) [20]; wyniki skrajne odrzucano metodД… wykluczania przy nieznanym Пѓ [21]. Za
poziom istotnoЕ›ci statystycznej przyjД™to p < 0,05.
WYNIKI
Analizowano zgЕ‚aszane przez dzieci dolegliwoЕ›ci: bГіle
brzucha, sЕ‚aby apetyt, w rzadkich przypadkach nudnoЕ›ci, oddawanie luЕєnych stolcГіw, ogГіlne osЕ‚abienie, Е›wiД…d
skГіry, uczucie peЕ‚noЕ›ci w jamie brzusznej, wzdД™cia, utrata
masy ciaЕ‚a, wymioty, obrzД™ki stawГіw. Nie wykazano
Nr 9–10
istotnej statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy czД™stoЕ›ciД… dolegliwoЕ›ci u dzieci z zapaleniem wД…troby typu B lub C zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV (odpowiednio: 33,3%
i 17,9%) (tab. I).
W analizie wynikГіw badania klinicznego, poza powiД™kszeniem wД…troby i sporadycznym powiД™kszeniem
Е›ledziony, bolesnoЕ›ciД… palpacyjnД… w prawym podЕјebrzu
oraz klinicznymi wykЕ‚adnikami cholestazy (zaЕјГіЕ‚cenie
skГіry i biaЕ‚kГіwek oczu), nie stwierdzano innych nieprawidЕ‚owoЕ›ci. Nie znaleziono istotnej statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy czД™stoЕ›ciД… powiД™kszenia wД…troby u dzieci
z izolowanym zakaЕјeniem HBV lub HCV oraz u dzieci
z koinfekcjД… HBV + HGV lub HCV + HGV (odpowiednio: 19,0% i 33,3%). Nie wykazano teЕј istotnej statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy czД™stoЕ›ciД… powiД™kszenia Е›ledziony u dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HBV lub HCV oraz
u dzieci z koinfekcjД… HBV + HGV lub HCV + HGV (odpowiednio: 4,2% i 0%) (tab. I).
W celu ustalenia wpЕ‚ywu zakaЕјenia HGV na przebieg i ciД™ЕјkoЕ›Д‡ zapalenia wД…troby o etiologii HBV i HCV
porГіwnano odsetek wynikГіw aktywnoЕ›ci aminotransferaz prawidЕ‚owych, a takЕјe o rГіЕјnym stopniu nieprawidЕ‚owoЕ›ci u dzieci zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV,
z WZW B lub C. Nie stwierdzono istotnych statystycznie rГіЕјnic (tab. II, ryc. 1).
PorГіwnano Е›rednie wartoЕ›ci aminotransferaz u dzieci
zakaЕјonych tylko HBV lub HCV i u dzieci z koinfekcjД…
z HGV. W izolowanym zakaЕјeniu HBV Е›rednia wartoЕ›Д‡
AspAT wynosiЕ‚a 56,7 U/l, a AlAT 51,2 U/l; w koinfekcji
odpowiednio: 54,4 U/l i 50,9 U/l. RГіЕјnice te nie byЕ‚y
istotne statystycznie. ZakaЕјenie HGV nie wpЕ‚ywaЕ‚o za-
Tabela I. PorГіwnanie czД™stoЕ›ci wystД™powania dolegliwoЕ›ci oraz powiД™kszenia wД…troby i Е›ledziony u dzieci zakaЕјonych (+) i niezakaЕјonych (-) HGV
Tabela II. PorГіwnanie nasilenia wzrostu aktywnoЕ›ci aminotransferaz u dzieci zakaЕјonych
i niezakaЕјonych HGV
Nr 9–10
Zapalenie wД…troby
Ryc. 1. PorГіwnanie nasilenia wzrostu aktywnoЕ›ci aminotransferaz u dzieci zakaЕјonych (+) i niezakaЕјonych (-) HGV.
Ryc. 2. PorГіwnanie Е›redniej aktywnoЕ›ci aminotransferaz u zakaЕјonych (+) i niezakaЕјonych (-) HGV.
Ryc. 3. PorГіwnanie Е›rednich stД™ЕјeЕ„ bilirubiny caЕ‚kowitej u dzieci
zakaЕјonych (+) i niezakaЕјonych (-) HGV.
tem na pogorszenie tych parametrГіw u dzieci z WZW B.
W izolowanym zakaЕјeniu HCV Е›rednia wartoЕ›Д‡ AspAT
wynosiЕ‚a 47,2 U/l, zaЕ› AlAT 50,9 U/l; w koinfekcji odpowiednio: 36,3 U/l i 37,8 U/l. RГіЕјnice nie byЕ‚y istotne
statystycznie. ZakaЕјenie HGV nie wpЕ‚ywaЕ‚o wiД™c na
pogorszenie tych parametrГіw; u dzieci z WZW C zaznaczyЕ‚a siД™ nawet tendencja do niЕјszych poziomГіw transaminaz niЕј u dzieci z koinfekcjД… (ryc. 2).
DokumentacjД™ medycznД… analizowano pod kД…tem
wystД™powania klinicznych i laboratoryjnych cech cho-
423
lestazy (zaЕјГіЕ‚cenie powЕ‚ok skГіrnych i biaЕ‚kГіwek oczu,
odbarwienie stolca, ciemne zabarwienie moczu, podwyЕјszony poziom bilirubiny caЕ‚kowitej w surowicy, obecnoЕ›Д‡ urobilinogenu w moczu, zwiД™kszona aktywnoЕ›Д‡
enzymów „cholestatycznych” – fosfatazy zasadowej
i GGTP). Nie stwierdzono istotnych statystycznie rГіЕјnic w czД™stoЕ›ci cholestazy u dzieci zakaЕјonych HBV lub
HCV z zakaЕјeniem HGV i bez niego (odpowiednio:
16,7% i 12,6%) (tab. III). U Ејadnego dziecka nie stwierdzono przekroczenia aktywnoЕ›ci fosfatazy zasadowej
ponad normД™ wЕ‚aЕ›ciwД… dla wieku. Wzrost aktywnoЕ›ci
GGTP obserwowano u 4 dzieci niezakaЕјonych HGV
(u 2 z nich byЕ‚ to wzrost miernego stopnia).
AnalizujД…c wartoЕ›Д‡ Е›rednich stД™ЕјeЕ„ bilirubiny stwierdzono, Ејe dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HBV i koinfekcjД… HBV + HGV (0,364 mg/dl i 0,53 mg/dl) oraz dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HCV i koinfekcjД… HCV +
+ HGV (0,501 mg/dl i 0,77 mg/dl) nie rГіЕјniЕ‚y siД™ pod
tym względem istotnie statystycznie, choć zauważalna
byЕ‚a tendencja do wyЕјszego Е›redniego poziomu bilirubiny u dzieci z koinfekcjД… (ryc. 3).
Analiza czД™stoЕ›ci zmian w obrazie ultrasonograficznym jamy brzusznej (wzrost echogenicznoЕ›ci wД…troby,
powiД™kszenie wД…troby, niejednorodna echostruktura
wД…troby, poszerzenie przewodГіw ЕјГіЕ‚ciowych, zmiany
w obrazie śledziony) nie wykazała istotnych statystycznie różnic między dziećmi z zakażeniem HBV lub HCV
z koinfekcjД… z HGV i bez niej (5,6% i 7,4%) (tab. III).
WartoЕ›Д‡ wskaЕєnika zaburzeЕ„ krzepniД™cia INR (International Normalized Ratien) u wszystkich dzieci zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV nie przekraczaЕ‚a normy. Nie
stwierdzono teЕј rГіЕјnicy miД™dzy Е›redniД… wartoЕ›ciД… tego
wskaЕєnika u dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HBV
i u dzieci z koinfekcjД… HGV + HBV (0,987 i 0,977) oraz
u chorych z izolowanym zakaЕјeniem HCV i wspГіЕ‚zakaЕјeniem HGV + HCV (0,98 i 0,987) (tab. III).
Wyniki proteinogramu analizowano pod kД…tem zaburzeЕ„ produkcji biaЕ‚ek przez wД…trobД™ (niedobГіr albumin) oraz zmian Е›wiadczД…cych o procesie zapalnym (dysproteinemia w zakresie globulin). Nie stwierdzono istotnej statystycznie rГіЕјnicy w odsetku pacjentГіw z obniЕјonym poziomem biaЕ‚ka caЕ‚kowitego zakaЕјonych tylko
HBV lub HCV w porГіwnaniu z pacjentami z koinfekcjД…
z HGV (1,1% i 0%). Nie stwierdzono rГіwnieЕј istotnej
statystycznie rГіЕјnicy w czД™stoЕ›ci wystД™powania hipoalbuminemii u dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HBV lub
HCV oraz u dzieci z koinfekcjД… z HGV (12,6% i 5,6%).
U Ејadnego dziecka nie stwierdzono obniЕјenia poziomu
О±1 i О±2-globulin. Wzrost stД™Ејenia ОІ-globulin obserwowano z porГіwnywalnД… czД™stoЕ›ciД… u dzieci zakaЕјonych
tylko HBV lub HCV i u zakaЕјonych jednoczeЕ›nie HBV +
+ HGV lub HCV + HGV (5,3% i 11,1%). Wzrost poziomu Оі-globulin obserwowano z porГіwnywalnД… czД™stoЕ›ciД… u dzieci zakaЕјonych tylko HBV lub HCV i u zakaЕјo-
424
E. ЕЃoЕ›-Rycharska i wsp.
Nr 9–10
Tabela III. PorГіwnanie badanych parametrГіw u dzieci zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV
nych HBV + HGV lub HCV + HGV (24,2% i 44,4%),
u dzieci z izolowanym zakaЕјeniem HBV i z koinfekcjД…
(26,8% i 50,0%) oraz u dzieci z izolowanym HCV
i z koinfekcjД… (20,5% i 25,0%) (tab. III). PorГіwnywalne
byЕ‚y teЕј Е›rednie wartoЕ›ci biaЕ‚ka caЕ‚kowitego u dzieci
z izolowanym zakaЕјeniem HBV i z koinfekcjД… HBV +
+ HGV (7,03 g/dl i 7,24 g/dl), u dzieci z izolowanym
zakaЕјeniem HCV i z koinfekcjД… HCV + HGV (7,23 g/dl
i 7,32 g/dl) oraz – rozpatrując łącznie – u dzieci z zakażeniem HBV lub HCV i u dzieci z koinfekcją HGV + HBV
lub HGV + HCV (7,09 g/dl i 7,26 g/dl). Nie stwierdzono
rГіЕјnicy miД™dzy Е›rednimi wartoЕ›ciami albumin u dzieci
zakaЕјonych tylko HBV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi
HBV + HGV (3,81 g/dl i 3,93 g/dl), u dzieci zakaЕјonych
tylko HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HCV + HGV
(3,91 g/dl i 3,9 g/dl), u dzieci zakaЕјonych tylko HBV lub
HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV lub HCV
+ HGV (3,92 g/dl i 3,84 g/dl). Nie stwierdzono istotnej
statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy Е›rednim stД™Ејeniem О±1-globulin u dzieci zakaЕјonych tylko HBV w porГіwnaniu
z zakaЕјonymi HBV + HGV (0,226 g/dl i 0,227 g/dl),
u dzieci zakaЕјonych tylko HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HCV + HGV (0,226 g/dl i 0,267g/dl) oraz u dzieci
zakaЕјonych tylko HBV lub HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV lub HCV + HGV (0,244 g/dl i 0,236
g/dl). Nie stwierdzono istotnej statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy Е›redniД… wartoЕ›ciД… О±2-globulin u dzieci zakaЕјonych
tylko HBV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV
(0,84 g/dl i 0,827 g/dl), u dzieci zakaЕјonych tylko HCV
w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HCV + HGV (0,9 g/dl
i 0,933 g/dl), u dzieci zakaЕјonych tylko HBV lub HCV
w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV lub HCV + HGV
(0,86 g/dl i 0,85 g/dl), a takЕјe miД™dzy Е›rednim stД™Ејeniem
ОІ-globulin u dzieci zakaЕјonych tylko HBV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV (0,858 g/dl i 0,882 g/dl),
u dzieci zakaЕјonych tylko HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HCV + HGV (0,916 g/dl i 1,0 g/dl), u dzieci zakaЕјonych tylko HBV lub HCV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV lub HCV + HGV (0,878 g/dl i 0,907 g/
/dl). Nie wykazano teЕј istotnej statystycznie rГіЕјnicy miД™dzy Е›rednim stД™Ејeniem Оі-globulin u dzieci zakaЕјonych
tylko HBV w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV
(1,279 g/dl i 1,373 g/dl), u dzieci zakaЕјonych tylko HCV
w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HCV + HGV (1,284 g/dl i
1,4 g/dl) oraz u dzieci zakaЕјonych tylko HBV lub HCV
w porГіwnaniu z zakaЕјonymi HBV + HGV lub HCV +
+ HGV (1,281 g/dl i 1,379 g/dl).
OMГ“WIENIE I DYSKUSJA
Celem badaЕ„ wЕ‚asnych byЕ‚o ustalenie, czy zakaЕјenie
HGV zmienia obraz kliniczny zapaleЕ„ wД…troby typu B
lub C u dzieci. Stwierdzono, Ејe czД™stoЕ›Д‡ dolegliwoЕ›ci
podmiotowych oraz objawГіw klinicznych u pacjentГіw
zakaЕјonych HGV jest podobna jak u niezakaЕјonych tym
wirusem (rГіЕјnica nieistotna statystycznie). Podobne
wnioski opisuje wielu autorГіw zarГіwno w odniesieniu
do pacjentГіw dorosЕ‚ych, jak i dzieci. Orito i wsp. oraz
Takagi i wsp. stwierdzili, Ејe pacjenci z WZW C zakaЕјeni
wirusem G i bez tego wspГіЕ‚zakaЕјenia nie rГіЕјnili siД™ pod
wzglД™dem objawГіw klinicznych [17,22]. Komatsu i wsp.
nie stwierdzili różnic w obrazie klinicznym między dziećmi z izolowanym zakażeniem HCV typu C a dziećmi
ze wspГіЕ‚zakaЕјeniem wirusami typu C i G [23]. Fattovich i wsp. oraz Tanaka i wsp. dowiedli, Ејe zakaЕјenie
HGV nie wpЕ‚ywa na przebieg kliniczny zapalenia wД…troby typu B [15,24]. Feucht i wsp. oraz Frider i wsp.
twierdzą też, że pacjenci z zapaleniem wątroby nie-A–E
zakaЕјeni i niezakaЕјeni HGV nie rГіЕјniД… siД™ pod wzglД™dem
objawГіw klinicznych [25,26]. Zdaniem Kao i wsp., zakaЕјenie HGV nie pogarsza przebiegu zakaЕјenia HBV czy
HCV, w przypadku zaЕ› zakaЕјenia izolowanego u wiД™kszoЕ›ci pacjentГіw nie powoduje klasycznego zapalenia
wД…troby i ma znaczenie minimalne [14]. Khlopova i wsp.
stwierdzili podobny pod wzglД™dem objawГіw klinicznych
przebieg ostrego zapalenia wД…troby typu B i C u osГіb
z koinfekcjД… z HGV i bez niej [27]. WedЕ‚ug Marrone
i wsp., Radkowskiego i wsp. oraz Xuezhong i wsp., w prze-
Nr 9–10
Zapalenie wД…troby
wlekЕ‚ych zapaleniach wД…troby typu B i C zakaЕјenie HGV
nie wpЕ‚ywa na nasilenie czy zmianД™ charakteru objawГіw klinicznych choroby [3,7,16].
W przewlekЕ‚ych zapaleniach wД…troby czД™sto brak
objawГіw klinicznych; na procesy patologiczne toczД…ce
siД™ w wД…trobie wskazujД… analizy laboratoryjne. Podstawowym badaniem jest oznaczanie aktywnoЕ›ci aminotransferaz w surowicy krwi. W naszych badanich wystД™powanie podwyЕјszonej aktywnoЕ›ci aminotransferaz
byЕ‚o porГіwnywalne u dzieci zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV, przy czym stopieЕ„ wzrostu nie zaleЕјaЕ‚ od
obecnoЕ›ci wirusa we krwi. PorГіwnywalne byЕ‚y takЕјe
Е›rednie poziomy aminotransferaz alaninowej i asparaginianowej. Dowodzi to, Ејe pod wzglД™dem aktywnoЕ›ci
aminotransferaz zakaЕјenie HGV nie wpЕ‚ywa na przebieg zapalenia wД…troby typu B i C. W przypadku koinfekcji w zapaleniu typu C Е›rednie poziomy aminotransferaz sД… nieznacznie niЕјsze.
Hayashi i wsp. potwierdzajД…, Ејe zakaЕјenie HGV nie
ma wpЕ‚ywu na aktywnoЕ›Д‡ aminotransferaz w PWZW
typu C [28]. Nie zaobserwowano rГіwnieЕј, aby zakaЕјenie HGV zmieniaЕ‚o pod tym wzglД™dem przebieg HBV
[15]. RГіwnieЕј Majda-StanisЕ‚awska [29] oraz Radkowski i wsp. [7] stwierdzili, Ејe pacjenci z przewlekЕ‚ymi
zapaleniami wД…troby typu B i C zakaЕјeni HGV nie rГіЕјniД…
siД™ pod wzglД™dem aktywnoЕ›ci AlAT. Guilera i wsp.
stwierdzili, Ејe zakaЕјenie HGV nie wpЕ‚ywa na wyniki
badaЕ„ u pacjentГіw z przewlekЕ‚ym zapaleniem wД…troby
typu B i C ani u pacjentГіw z innymi przewlekЕ‚ymi chorobami wД…troby [5]. Brak wpЕ‚ywu wspГіЕ‚zakaЕјenia
z wirusem G na wyniki badaЕ„ w WZW B i C potwierdzajД… teЕј Marrone i wsp. [3] czy Radkowski i wsp. [7].
NiektГіrzy autorzy podkreЕ›lajД…, Ејe w zakaЕјeniach HGV
czД™Е›ciej dochodzi do cholestazy, ktГіra w badaniach laboratoryjnych manifestuje siД™ wzrostem poziomu bilirubiny, aktywnoЕ›ci fosfatazy zasadowej lub GGTP [8,9].
WyЕјsze poziomy enzymГіw cholestatycznych zaobserwowali w przypadku koinfekcji u pacjentГіw z WZW C
Cacopardo i wsp. [9], natomiast Colombatto i wsp. analizujД…c wyniki badaЕ„ pacjentГіw z rГіЕјnymi chorobami
wД…troby uznali, Ејe u osГіb z chorobami wД…troby
o nieznanej etiologii, w przypadku wykrycia zakaЕјenia
425
HGV, czД™Е›ciej niЕј u innych stwierdza siД™ wzrost aktywnoЕ›ci GGTP (ponad 2-krotny) oraz fosfatazy zasadowej. Autorzy ci zadajД… pytanie, czy jest moЕјliwe, aby
cholestaza byЕ‚a specyficzna dla HGV [6,8].
Wyniki przeprowadzonych badaЕ„ wЕ‚asnych dowodzД…,
że nie ma istotnych statystycznie różnic między dziećmi
zakaЕјonymi i niezakaЕјonymi HGV pod wzglД™dem czД™stoЕ›ci wystД™powania cech cholestazy oraz Е›rednich wartoЕ›ci bilirubiny w surowicy. ZaznaczyЕ‚y siД™ jednak tendencje (nieistotne statystycznie) do wystД™powania wyЕјszych Е›rednich poziomГіw bilirubiny u zakaЕјonych HGV.
SpoЕ›rГіd analiz laboratoryjnych istotnych danych na
temat patologii toczД…cej siД™ w wД…trobie dostarczajД… proteinogram oraz badania ukЕ‚adu krzepniД™cia. W badaniach
wЕ‚asnych analizowano wyniki proteinogramu oraz INR
u dzieci zakaЕјonych i niezakaЕјonych HGV i nie stwierdzono istotnych rГіЕјnic ani pod wzglД™dem czД™stoЕ›ci
wystД™powania nieprawidЕ‚owoЕ›ci, ani pod wzglД™dem
Е›rednich wartoЕ›ci wynikГіw. ZaznaczyЕ‚a siД™ jedynie nieznaczna tendencja do czД™stszego wystД™powania podwyЕјszonego poziomu Оі-globulin u dzieci zakaЕјonych HGV.
Tendencja zaobserwowana w niniejszych badaniach
może być przypadkiem, ale może też być związana
z procesami zapalnymi toczД…cymi siД™ w wД…trobie. Wielu
autorГіw podkreЕ›la jednak, Ејe pacjenci z rГіЕјnymi chorobami wД…troby, zarГіwno doroЕ›li, jak i dzieci, zakaЕјeni
i niezakaЕјeni HGV nie rГіЕјniД… siД™ w wiД™kszoЕ›ci pod wzglД™dem wynikГіw badaЕ„ laboratoryjnych Е›wiadczД…cych
o funkcji tego narzД…du [3,4].
PoЕ›redniej oceny narzД…dГіw jamy brzusznej moЕјna
dokonać za pomocą USG. Przeprowadzona w pracy
analiza nie wykazaЕ‚a rГіЕјnic w czД™stoЕ›ci wystД™powania
zmian w obrazie USG u dzieci. Wynik ten nie odbiega od
powszechnej opinii, Ејe zakaЕјenie HGV nie powoduje
zmiany obrazu klinicznego przewlekЕ‚ych zapaleЕ„ wД…troby
spowodowanych wirusami typu B i C [3,7,16].
WNIOSKI
Na podstawie przeprowadzonej analizy stwierdzono, Ејe zakaЕјenie HGV nie miaЕ‚o istotnego wpЕ‚ywu na
przebieg kliniczny PWZW B ani PWZW C.
PiЕ›miennictwo
[1] Alter MJ, Gallagher M, Morris TT, Moyer LA, Meeks EL, Krawczynski K, Kim JP, Margolis HS. Acute non-A-E hepatitis in the United States and the
role of hepatitis G virus infection. N Engl J Med 1997; 336: 741–746. [2] Cianciara J, Stańczak W, Kozłowska J, Radkowski M, Łoch T, Walewska-Zielecka B,
Laskus T. CzД™stoЕ›Д‡ wystД™powania i obraz kliniczny koinfekcji wirusem zapalenia wД…troby typu G (HGV) u chorych z przewlekЕ‚ym zapaleniem wД…troby typu C.
Hepatol Pol 1998; 5: 111–114. [3] Marrone A, Shih JW, Nakatsuji Y, Alter HJ, Lau D, Vergalla J, Hoofnagle JH. Serum hepatitis G virus RNA in patients with
chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 1992–1996. [4] Palomba E, Bairo A, Tovo PA. High rate of maternal-infant transmission of hepatitis G virus
in HIV-1 and hepatitis C virus-infected women. Acta Paediatr 1999; 88: 1392–1395. [5] Guilera M, Saiz JC, Lopez-Labrador FX, Olmedo E, Ampurdanes S,
Forns X, Bruix J, Pares A, Sanchez-Tapias JM, Jimenez de Anta MT, Rodes J. Hepatitis G virus infection in chronic liver disease. Gut 1998; 42: 107–111. [6]
Colombatto P, Randone A, Civitico G, Monti-Gorin J, Dolci L, Medaina N, Oliveri F, Verme G, Marchiaro G, Pagni R, Karayiannis P, Thomas HC, Hess G,
Bonino F, Brunetto MR. Hepatitis G virus RNA in the serum of patients with elevated gamma glutamyl transpeptidase and alkaline phosphatase: a specific liver
disease? J Viral Hepat 1996; 3: 301–306. [7] Radkowski M, Stanczak W, Walewska-Zielecka B, Loch T, Cianciara J, Wang LF, Laskus T. Hepatitis G virus
coinfection in chronic hepatitis B and C patients in Poland. Infection 1998; 26: 113–115. [8] Colombatto P, Randone A, Civitico G, Monti-Gorin G, Dolci L,
Medaina N, Calleri G, Oliveri F, Baldi M, Tappero G, Volpes R, David E, Verme G, Smedile A, Bonino F, Brunetto MR. A new hepatitis C virus-like flavivirus
in patients with cryptogenic liver disease associated with elevated GGT and alkaline phosphatase serum levels. J Viral Hepat 1997; 4(suppl. 1): 55–60. [9]
E. ЕЃoЕ›-Rycharska i wsp.
426
Nr 9–10
Cacopardo B, Berger A, Cosentino S, Boscia V, Vinci G, Restivo R, Brancati G, Russo RA, Celesia BM, Patamia I, Nunnari A, Doerr HW. Influence of hepatitis
G virus coinfection on the clinical course of chronic hepatitis C. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 709–714. [10] Tanaka T, Hess G, Schlueter V, Zdunek D,
Tanaka S, Kohara M. Correlation of interferon treatment response with GBV-C/HGV genomic RNA and anti-envelope 2 protein antibody. J Med Virol 1999; 57:
370–375.
[11] Pessoa MG, Terrault NA, Detmer J, Kolberg J, Collins M, Hassoba HM, Wright TL. Quantitation of hepatitis G and C viruses in the liver: evidence that
hepatitis G virus is not hepatotropic. Hepatology 1998; 27: 877–880. [12] Tanaka E, Kiyosawa K, Shimoda K, Hino K, Tacke M, Schmolke S, Engel AM, Hess G.
Evolution of hepatitis G virus infection and antibody response to envelope protein in patients with transfusion-associated non-A, non-B hepatitis. J Viral Hepat
1998; 5: 153–159. [13] Linnen J, Wages J, Zhang-Keck ZY, Olmedo E, Ampurdanes S, Forns X, Bruix J, Pares A, Sanchez-Tapias JM, Jimenez de Anta MT, Rodes J.
Molecular cloning and disease association of hepatitis G virus: a transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271: 505–508. [14] Kao JH, Chen DS. GB virusC/hepatitis G virus infection in Taiwan: a virus that fails to cause a disease? J Biomed Sci 1999; 6: 220–225. [15] Tanaka E, Nakatsuji Y, Kobayashi M, Orii K,
Kiyosawa K. Two patients with acute hepatitis B with suspected sexual transmission of hepatitis G virus. J Gastroenterol 1998; 33: 419–423. [16] Xuezhong L,
Naitoh S, Xuewen D, Zhao L, Akahane Y. GB virus C/hepatitis G virus infection in Chinese patients with hepatocellular carcinoma. Hepatol Res 2000; 16: 91–
–97. [17] Orito E, Mizokami M, Yasuda K, Sugihara K, Nakamura M, Mukaide M, Ohba KI, Nakano T, Kato T, Kondo Y, Kumada T, Ueda R, Iino S. Interferonalpha therapy in patients dually infected with hepatitis C virus and GB virus C/hepatitis G virus – virological response of HGV and pretreatment HGV viremia
level. J Hepatol 1997; 27: 603–612. [18] Rostaing L, Izopet J, Arnaud C, Cisterne JM, Alric L, Rumeau JL, Duffaut M, Durand D. Long-term impact of
superinfection by hepatitis G virus in hepatitis C virus-positive renal transplant patients. Transplantation 1998; 67: 556–560. [19] Sachs L. Angewandte statistic
[Statystyka stosowana]. Springier-Verlag. Berlin 1974, 263. [20] Greń J. Statystyka matematyczna. Modele i zadania. Wydawnictwo PWN. Warszawa 1977, 64–
–66.
[21] Rumszycki ZZ. Matematyczne opracowanie wyników eksperymentów. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne. Warszawa 1973, 19–20. [22] Takagi H,
Kakizaki S, Satoh K, Toyoda M, Horiguchi N, Takayama H, Kanda D, Nakajima H, Ichikawa T, Kojima A, Matsuzaki Y, Shimoda R, Matsumoto T, Kaneko M,
Hashimoto Y, Abe T, Nagamine T, Mori M. Prevalence of hepatitis G virus in liver disease. Can J Gastroenterol 1999; 13: 823–826. [23] Komatsu H, Fujisawa T,
Inui A, Sogo T, Morinishi Y, Miyagawa Y, Inui M. GBV-C/HGV infection in children with chronic hepatitis C. J Med Virol 1999; 59: 154–159. [24] Fattovich G,
Ribero ML, Favarato S, Azzario F, Donato F, Giustina G, Fasola M, Pantalena M, Portera G, Tagger A. Influence of GB virus-C/hepatitis G virus infection
on the long-term course of chronic hepatitis B. Liver 1998; 18: 360–365. [25] Feucht HH, Zollner B, Polywka S, Knodler B, Schroter M, Nolte H, Laufs R.
Distribution of hepatitis G viremia and antibody response to recombinant proteins with special regard to risk factors in 709 patients. Hepatology 1997; 26: 491–
–494. [26] Frider B, Sookoian S, Castano G, Gonzalez J, Flichman D, Viudez P, Dawson GJ, Schlauder GG, Mushahwar IK. Detection of hepatitis G virus RNA
in patients with acute non-A-E hepatitis. J Viral Hepat 1998; 5: 161–164. [27] Khlopova IN, Bychenko DV, Samokhvalov EI, Kozlova AV, Cheshik SG, Malyshev NA,
L’vov DK. Effect of hepatitis G virus on the course of acute hepatitis B and C (Vliianie virusa gepatita G na techenie ostrogo gepatita B i C). Vopr Virusol 1999;
44: 265–268. [28] Hayashi J, Ueno K, Kawakami Y, Kishihara Y, Ariyama I, Furusyo N, Sawayama Y, Etoh Y, Kashiwagi S. Clinical course of chronic hepatitis
C virus infection is not influenced by concurrent hepatitis G virus infection. Dig Dis Sci 1999; 44: 618–623. [29] Majda-Stanisławska E. Zakażenie wirusem
zapalenia wątroby typu G (HGV) u dzieci z przewlekłymi zapaleniami wątroby. Przegl Epidemiol 2002; 56: 81–89.
Adres autorГіw: Ewa ЕЃoЕ›-Rycharska, Katedra i Klinika Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii AM, ul. M. SkЕ‚odowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz,
e-mail: [email protected]
E. ЕЃoЕ›-Rycharska, A. Szaflarska-PopЕ‚awska, A. Chrobot, M. Czerwionka-Szaflarska
THE INFLUENCE OF HEPATITIS G VIRUS INFECTION ON THE COURSE
OF CHRONIC VIRUS HEPATITIS B OR C IN CHILDREN
Summary
Hepatitis G virus (HGV) infection is often observed in patients with hepatitis B or C virus (HBV or HCV) infections. The aim of this study
was an evaluation of the influence of HGV infection on the course of virus hepatitis B and C in children. 113 children aged 2–15 years old, with
hepatitis B or C were enrolled to the study. In the study group children were examined for the presence of virus genetic material, e.g. HGV-RNA.
The analysis of children records with respect to results of physical examination and additional tests (laboratory tests, abdomen ultrasonography) was carried out. On the basis of the analysis it was showed that HGV infection did not significantly change the course of basic liver disease.
Key words: HGV, hepatitis, children.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
427
Nr 9–10
Izabella MoraЕ„ska, Krzysztof Jurczyk, Ewa KЕ‚osiЕ„ska*, Krzysztof WiЕ›niewski*, Ewa KarpiЕ„ska,
Marta Wawrzynowicz-Syczewska, Waldemar Urbanowicz, Henryk RzechuЕ‚a*,
Anna BoroЕ„-Kaczmarska
AKTYWNOЕљД† AMINOTRANSFERAZY ALANINOWEJ (ALT)
A MASA CIAŁA, WIEK I PŁEĆ W POPULACJI KRWIODAWCÓW
Z Katedry i Kliniki ChorГіb ZakaЕєnych Pomorskiej Akademii Medycznej
oraz z *Regionalnego Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Szczecinie
Aktywność aminotransferazy alaninowej (alanine aminotransferase – ALT) nie zawsze jest wynikiem patologii wątroby, może mieć
bowiem zwiД…zek z masД… ciaЕ‚a, wiekiem i pЕ‚ciД…. Celem pracy byЕ‚a ocena zakresu wartoЕ›ci ALT w populacji osГіb zdrowych oraz ocena zaleЕјnoЕ›ci
między aktywnością ALT a wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI), płcią i wiekiem badanych. W grupie badanej (dawcy krwi,
u ktГіrych oznaczono masД™ ciaЕ‚a, wzrost oraz aktywnoЕ›Д‡ ALT) znalazЕ‚y siД™ 862 osoby (820 mД™Ејczyzn i 42 kobiety; wiek od 19 do 62 lat), ktГіre
podzielono na cztery grupy: I – z niedowagą (BMI < 18,5 kg/m2), II – z prawidłową masą ciała (BMI 18,5–24,99 kg/m2), III – z nadwagą (BMI
25–29,99 kg/m2), IV – z otyłością (BMI ≥ 30 kg/m2). Aktywność ALT w populacji badanej wynosiła 6–77 U/L, średnio 27,39 U/L.
Niedostateczne BMI stwierdzono u 12 osГіb, prawidЕ‚owe u 497, nadwagД™ u 270, zaЕ› otyЕ‚oЕ›Д‡ u 83. Wykazano, Ејe wartoЕ›ci ALT i BMI sД… istotnie
wyższe u mężczyzn. Stwierdzono istnienie korelacji między ALT a BMI (p ≈ 0,0000) oraz między ALT a wiekiem (p ≈ 0,0000) w grupie
mД™Ејczyzn i w populacji ogГіlnej. WartoЕ›Д‡ ALT byЕ‚a istotnie wyЕјsza w grupach z wyЕјszym BMI: wyЕјsza w grupie II niЕј w grupie I (p < 0,024) oraz
wyższa w grupie III niż w grupie II (p ≈ 0,0000)). Nie stwierdzono różnic istotnych statystycznie między wartościami ALT w grupie III i IV. Na
podstawie uzyskanych wynikГіw ustalono, iЕј aktywnoЕ›Д‡ ALT wykazuje wyraЕєnД… zaleЕјnoЕ›Д‡ od masy ciaЕ‚a, pЕ‚ci i wieku. Sugeruje to potrzebД™
uwzględniania tych czynników w interpretacji wartości ALT. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 427–430]
SЕ‚owa kluczowe: aminotransferaza alaninowa, wskaЕєnik masy ciaЕ‚a.
AktywnoЕ›Д‡ aminotransferazy alaninowej (alanine
aminotransferase – ALT) jest podstawowym parametrem stosowanym w rutynowej diagnostyce hepatologicznej. Stwierdzenie w badaniach skriningowych podwyższonej wartości ALT budzi podejrzenie przewlekłej
patologii wД…troby, najczД™Е›ciej wirusowego zapalenia wД…troby. W praktyce klinicznej nierzadko okazuje siД™ jednak, iЕј u osГіb, u ktГіrych stwierdzono wzrost aktywnoЕ›ci ALT, markery serologiczne w kierunku zakaЕјenia HBV
(hepatitis B virus) czy HCV (hepatitis C virus) sД… nieobecne, brak takЕјe cech autoimmunologicznego zapalenia wД…troby, uszkodzenia toksycznego czy zaburzeЕ„ metabolicznych. Wiele dotychczasowych badaЕ„ wskazuje
na istotnД… zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy aktywnoЕ›ciД… ALT a masД…
ciaЕ‚a [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11], wiekiem i pЕ‚ciД… badanych
[2,3,4,12,13,14].
Ustalenie zakresu normy ALT w populacji osГіb zdrowych jest szczegГіlnie istotne z punktu widzenia krwiodawstwa, bowiem aktywnoЕ›Д‡ ALT naleЕјy do podstawowych parametrГіw wykorzystywanych we wstД™pnej
kwalifikacji dawcГіw.
Celem niniejszej pracy byЕ‚a ocena zakresu wartoЕ›ci
ALT w populacji osГіb zdrowych (z regionu Pomorza
Zachodniego) reprezentowanych przez dawcГіw krwi
oraz ocena zależności między aktywnością ALT a wskaźnikiem masy ciała (body mass index – BMI), płcią i wiekiem badanych.
MATERIAЕЃ I METODY
AnalizД… prowadzonД… od stycznia 2000 r. do czerwca
2002 r. objД™to 862 zdrowych dawcГіw krwi Regionalnego
Centrum Krwiodawstwa i Krwiolecznictwa w Szczecinie,
w tym 820 mężczyzn i 42 kobiety w wieku 19–62 lat (średnia
29,46 roku). Wiek mД™Ејczyzn (Е›rednia 29,69 roku) byЕ‚ istotnie statystycznie wyЕјszy niЕј wiek kobiet (Е›rednia 24,79
roku) (p < 0,0002). U wszystkich wykluczono zakaЕјenia
wirusami hepatotropowymi (na podstawie badaЕ„ serologicznych HBsAg i anty-HCV), dziaЕ‚anie czynnikГіw toksycznych, jak leki czy alkohol, oraz wspГіЕ‚istnienie chorГіb
przewlekЕ‚ych (na podstawie wypeЕ‚nionej przez dawcГіw
ankiety uzupeЕ‚nionej o badania podmiotowe).
W badanej grupie oznaczono masД™ ciaЕ‚a, wzrost
i aktywnoЕ›Д‡ ALT. WskaЕєnik masy ciaЕ‚a wyznaczono
wedЕ‚ug zaleЕјnoЕ›ci: masa ciaЕ‚a (kg)/wzrost (m2). WartoЕ›Д‡ BMI byЕ‚a podstawД… podziaЕ‚u badanych na cztery
grupy, zgodnie z powszechnie przyjД™tД… klasyfikacjД…:
I – niedowaga (BMI < 18,5 kg/m2), II – prawidłowa
masa ciała (BMI 18,5–24,99 kg/m2), III – nadwaga (BMI
25–29,99 kg/m2), IV – otyłość (BMI ≥ 30 kg/m2). Aktywność ALT oznaczono za pomocą testu Enzyline
ALAT/GPT (bioMerieux, Francja).
W analizie statystycznej wykorzystano test U Manna-Whitneya oraz wspГіЕ‚czynnik korelacji R Spearmana, stosujД…c program komputerowy Statistica PL 6.0.
I. MoraЕ„ska i wsp.
428
Nr 9–10
Tabela I. Charakterystyka badanej populacji
WYNIKI
Aktywność ALT w badanej populacji wynosiła 6–77
U/L (Е›rednio 27,39 В± 12,8 U/L), w tym u mД™Ејczyzn
6–77 U/L (średnio 27,97 ± 12,8 U/L), zaś u kobiet
10–34 U/L (średnio 16,27 ± 5,26 U/L). Charakterystykę
populacji badanej przedstawia tabela I.
Analiza masy ciaЕ‚a badanych wykazaЕ‚a niedostateczne BMI u 12 osГіb (1,39%), prawidЕ‚owe u 497 (57,66%),
nadwagД™ u 270 (31,32%) oraz otyЕ‚oЕ›Д‡ u 83 (9,63%).
Zarówno wartość ALT, jak i BMI były istotnie wyższe u mężczyzn niż u kobiet (p ≈ 0,0000). Między obu
parametrami stwierdzono istnienie korelacji w całej populacji badanej (p ≈ 0,0000) oraz w grupie mężczyzn
(p ≈ 0,0000). W populacji ogólnej i w grupie mężczyzn
wykazano takЕјe wyraЕєnД… korelacjД™ miД™dzy wartoЕ›ciami
ALT a wiekiem (p ≈ 0,0000). W grupie kobiet zależności takiej nie stwierdzono.
PorГіwnujД…c wartoЕ›ci ALT w badanych grupach
stwierdzono istotne statystycznie wyЕјsze wartoЕ›ci ALT
u osГіb z wyЕјszym BMI: w grupie II wartoЕ›Д‡ ALT byЕ‚a
istotnie wyЕјsza niЕј w grupie I (p < 0,024), a w grupie
III wyższa niż w grupie II (p ≈ 0,0000). Nie obserwowano natomiast różnic istotnych statystycznie między
wartoЕ›ciami ALT w grupach III i IV (ryc. 1). Analiza
wartości ALT i BMI wykazała korelację jedynie w grupach II (p ≈ 0,0000) i III (p < 0,021).
Ејe jednoznacznie potwierdziЕ‚y istnienie wyraЕєnej zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy aktywnoЕ›ciД… ALT a masД… ciaЕ‚a, wiekiem
i pЕ‚ciД… badanych.
Udowodniono, Ејe aktywnoЕ›Д‡ ALT zwiД™ksza siД™ wraz
ze wzrostem BMI i czД™sto wykracza poza ustalone normy referencyjne (zwykle w rutynowych testach zakres
normy wynosi 5–45 U/L) u osób z nadwagą i u otyłych.
SД… to wyniki zgodne z danymi innych autorГіw [1,2,3,4,
5,6,9,20]. Wzrost aktywnoЕ›ci ALT u otyЕ‚ych tЕ‚umaczy
siД™ czД™sto obserwowanym u nich stЕ‚uszczeniem wД…troby, potwierdzanym zarГіwno w badaniu USG, jak
i w obrazie TK [2,4,5,10,17,18]. Gromadzenie i wakuolizacja tЕ‚uszczu w hepatocytach ma prawdopodobnie
prowadzić do nasilonego uwalniania ALT [4,5]. Podwyższona aktywność ALT u osób ze stłuszczeniem wątroby jest tak charakterystyczna, że niektórzy autorzy proponują wykorzystanie tego parametru jako prostego
i czuЕ‚ego wskaЕєnika w monitorowaniu stЕ‚uszczenia wД…troby [10].
OceniajД…c zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy otyЕ‚oЕ›ciД… a poziomem
ALT, dyskutowano nad moЕјliwym wpЕ‚ywem zaburzonego metabolizmu insuliny i lipidГіw, ktГіry, zwЕ‚aszcza
przez wzrost iloЕ›ci wolnych kwasГіw tЕ‚uszczowych,
może powodować uszkodzenie hepatocytów. Wpływ
nadmiernej masy ciaЕ‚a na poziom ALT oceniano teЕј
w grupie osГіb otyЕ‚ych, u ktГіrych stosowano dietД™ odchudzajД…cД…, uzyskujД…c normalizacjД™ wartoЕ›ci ALT wraz
DYSKUSJA
AktywnoЕ›Д‡ ALT jest podstawowym parametrem stosowanym w rutynowej ocenie funkcji wД…troby. Na wartoЕ›Д‡ ALT wpЕ‚ywa wiele czynnikГіw, w tym gЕ‚Гіwnie
wirusy hepatotropowe (szczegГіlnie HBV i HCV) oraz
substancje toksyczne (alkohol, leki) [5,6,12,13,15,16,17].
Wielu autorГіw coraz czД™Е›ciej wskazuje takЕјe na zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy wartoЕ›ciД… ALT a masД… ciaЕ‚a, wiekiem i pЕ‚ciД…
[1,2,3,4,5,6,9,20]. Przedstawione badania, pierwsze dotyczД…ce tego zagadnienia, przeprowadzone w wybranej
populacji osГіb zdrowych z Pomorza Zachodniego, tak-
Ryc. 1. PorГіwnanie wartoЕ›ci ALT miД™dzy badanymi grupami.
Nr 9–10
Aminotransferaza alaninowa
z redukcjД… masy ciaЕ‚a [10,19]. SД… jednak prace, w ktГіrych zaleЕјnoЕ›ci takiej nie udowodniono; w komentarzu
autorzy tЕ‚umaczД…, iЕј ЕєrГіdЕ‚em ALT jest gЕ‚Гіwnie masa
miД™Е›niowa, a nie tkanka tЕ‚uszczowa, ktГіrej redukcjД™ uzyskuje siД™ wskutek stosowanej diety [2,5,18,20].
Inny problem wynikajД…cy z przeprowadzonych badaЕ„ to kwestia ustalenia zakresu normy ALT. Jest to
bardzo istotne nie tylko w codziennej praktyce klinicznej, ale takЕјe w krwiodawstwie oraz badaniach klinicznych. AЕј u 7% populacji zdrowych mД™Ејczyzn wartoЕ›Д‡
ALT przekracza rutynowe normy (z reguły są to wartości 5–45 U/L) [5]. W praktyce klinicznej stwierdzenie
podwyЕјszonych wartoЕ›ci ALT pociД…ga za sobД… koniecznoЕ›Д‡ wdroЕјenia szerokiej diagnostyki hepatologicznej
w kierunku zakaЕјeЕ„ wirusowych, chorГіb autoimmunologicznych, zaburzeЕ„ metabolicznych oraz wpЕ‚ywu czynnikГіw toksycznych. Z kolei w grupie dawcГіw krwi istnieje ryzyko, Ејe wysoka aktywnoЕ›Д‡ ALT u osГіb otyЕ‚ych
może stać się przyczyną wykluczenia ich z krwiodawstwa, nawet mimo braku patologii wątroby [1,2,3]. Podobne ryzyko istnieje w grupie osób uczestniczących
w badaniach klinicznych, w ktГіrych ustalenie Е›cisЕ‚ych
norm kwalifikacyjnych dotyczących ALT może prowadzić do wykluczenia z badań osób z otyłością i nieco
podwyЕјszonym poziomem ALT. Zjawisko takie jest tym
bardziej niekorzystne, że może ograniczyć zastosowanie uzyskanych wyników w ocenie potencjalnego działania hepatotoksycznego badanych preparatów u osób
z otyЕ‚oЕ›ciД… [20].
Wiele badaЕ„ dotyczД…cych zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy ALT
a BMI, podejmujД…cych prГіbД™ ustalenia zakresu norm dla
ALT, prowadzi siД™ w grupach dawcГіw krwi [1,2,3,8].
Ograniczeniem ustalonych na ich podstawie norm sД… jed-
429
nak wytyczne dotyczące kwalifikacji dawców, które obejmują wiek od 18 do 65 lat oraz minimalną masę ciała –
– 50 kg. Wydaje się, że kryteria te nie pozwalają wysunąć wniosków na temat szerszej populacji osób zdrowych [2].
Przeprowadzone badania sД… zgodne z wynikami uzyskanymi przez innych autorГіw i wskazujД… na istnienie
zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy wartoЕ›ciД… ALT a pЕ‚ciД…. Udowodniono, Ејe aktywnoЕ›Д‡ ALT jest istotnie wyЕјsza u mД™Ејczyzn
[2,12,13,14,18], co próbuje się tłumaczyć większą u nich
masД… miД™Е›niowД…, bД™dД…cД… ЕєrГіdЕ‚em aminotransferaz [7,18].
NiektГіrzy autorzy obserwowali jednak odwrotnД… zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy podejmowaniem przez osoby badane Д‡wiczeЕ„ fizycznych (wpЕ‚ywajД…cych na masД™ miД™Е›niowД…)
a wartoЕ›ciД… ALT. Wskazano takЕјe na fakt, Ејe masa miД™Е›niowa nie wzrasta wraz z wiekiem, natomiast w przypadku ALT takД… zaleЕјnoЕ›Д‡ wykazano [5].
WNIOSKI
1. W badaniach wЕ‚asnych stwierdzono korelacjД™ miД™dzy
wartoЕ›ciД… ALT a wiekiem; wyniki te sД… zgodne z doniesieniami innych autorГіw [1,2,3,13,14,20]. Tylko
w nielicznych pracach zaleЕјnoЕ›Д‡ ALT od wieku nie
jest tak wyraЕєna [5,12].
2. Na podstawie przeprowadzonych badaЕ„, a takЕјe opierajД…c siД™ na wynikach innych autorГіw ustalono, Ејe
aktywnoЕ›Д‡ ALT wykazuje wyraЕєny zwiД…zek z masД…
ciaЕ‚a (jest wyЕјsza u osГіb z nadwagД… i otyЕ‚oЕ›ciД…), pЕ‚ciД…
(wyЕјsze wartoЕ›ci ALT u mД™Ејczyzn) i wiekiem, dlatego sugeruje siД™ koniecznoЕ›Д‡ uwzglД™dniania tych czynnikГіw w interpretacji wartoЕ›ci ALT jako parametru
Е›wiadczД…cego o funkcji wД…troby [1,2,3,4].
PiЕ›miennictwo
[1] Ramesh V, Saraswat S, Choudhury N, Gupta RK. Relationship of serum alanine aminotransferase (ALT) to body mass index (BMI) in blood donors: the
need to correct ALT for BMI in blood donor screening. Transfus Med 1995; 5: 273–274. [2] Hetland G, Holme I, Stromme JH. Co-variation of alanine
aminotransferase levels with relative weight in blood donors. Scand J Clin Lab Invest 1992; 52: 51–55. [3] Wejstal R, Hansson G, Lindholm A, Norkrans G.
Persistent alanine aminotransferase elevation in healthy Swedish blood donors – mainly caused by obesity. Vox Sang 1988; 55: 152–156. [4] Salvaggio A, Periti M,
Miano L, Tavanelli M, Marzorati D. Body mass index and liver enzyme activity in serum. Clin Chem 1991; 37(5): 720–723. [5] Robinson D, Whitehead TP.
Effect of body mass and other factors on serum liver enzyme levels in men attending for well population screening. Ann Clin Biochem 1989; 26: 393–400. [6]
Burns C, Boswell J, Olsen GW. Liver enzyme activity and body mass index. J Occup Envirol Med 1996; 38: 1248–1252. [7] Thulstrup AM, Norgard B,
Steffensen FH, Vilstrup H, Sorensen HT, Lauritzen T. Waist circumference and body mass index as predictors of elevated alanine transaminase in Danes aged 30
to 50 years. Dan Med Bull 1999; 46(5): 429–431. [8] Piton A, Poynard T, Imbert-Bismut F, Khalil L, Delattre J, Pelissier E, Sansonetti N, Opolon P. Factors
associated with serum alanine transaminase activity in health subjects: consequences for the definition of normal values, for selection of blood donors, and for
patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1998; 5: 1213–1219. [9] Strauss R, Barlow S, Dietz W. Prevalence of abnormal serum aminotransferase values in
overweight and obese adolescents. J Pediatr 2000; 6: 727–733. [10] Luycks FH, Desaive C, Thity A, Dewe W, Scheen AJ, Gielen JE, Lefebvre PJ. Liver
abnormalities in severely obese subjects: effect of drastic weight loss after gastroplasty. Int J Obes Relat Metab Disord 1998; 22: 222–226.
[11] Nomura F, Ohnishi K, Satomura Y, Ohtsuki T, Fukunaga K, Honda M, Ema M, Tohyama T, Sugita S, Saito M, Iida S, Okuda K. Liver function in
moderate obesity – study in 534 moderately obese subjects among 4613 male company employees. Int J Obes 1986; 10: 349–354. [12] Siest G, Schiele F,
Galteau MM, Panek E, Steinmetz J, Fagnani F, Gueguen R. Aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase activities in plasma: statistical distributions,
individual variations and reference values. Clin Chem 1975; 21: 1077–1087. [13] Kahn RA, Johnson G, Aach RD, Hines A, Ellis FR, Miller WV. The distribution
of serum alanine aminotransferase levels in a blood donor population. Am J Epidemiol 1992; 115: 929–940. [14] Sherman KE, Dodd RY. American Red Cross
alanine aminotransferase study group: alanine aminotransferase levels among volunteer blood donors. Geographic variation and risk factors. J Infect Dis 1982;
145: 383–386. [15] Polesky HF, House K, Hanson M. Factors affecting ALT levels in blood donors (abstract). Transfusion 1981; 21: 606. [16] Sherman KE, Dodd RY.
The association of elevated ALT levels with genetically determined characteristics in a donor population (abstract). Transfusion 1981; 21: 606. [17] Gillon J, Hussey AJ,
Howe SP, Beckett GJ, Prescott RJ. Non-A, non-B hepatitis surrogate testing of blood donations. Lancet 1987; 13: 1366–1367. [18] Nakamura K, Motohashi Y,
Kikuchi S, Tanaka M, Nakano S. Liver transferase activity in healthy Japanese employees aged 18–39 years. Industr Health 1998; 36: 218–222. [19] O’Leary JP.
Hepatic complications of jejunoileal bypass. Semin Liver Dis 1983; 3: 203–215. [20] Golik A, Rubio A, Weintraub M, Byrne L. Elevated serum liver enzymes
in obesity: a dilemma during clinical trials. Int J Obes 1991; 15: 797–801.
I. MoraЕ„ska i wsp.
430
Nr 9–10
Adres autorГіw: Izabella MoraЕ„ska, Klinika ChorГіb ZakaЕєnych PAM, ul. ArkoЕ„ska 4, 71-455 Szczecin, tel./fax: (0-91) 431 62 42, e-mail: [email protected]
I. MoraЕ„ska, K. Jurczyk, E. KЕ‚osiЕ„ska, K. WiЕ›niewski, E. KarpiЕ„ska,
M. Wawrzynowicz-Syczewska, W. Urbanowicz, H. RzechuЕ‚a, A. BoroЕ„-Kaczmarska
RELATIONSHIP OF SERUM ALANINE AMINOTRANSFERASE (ALT)
TO BODY WEIGHT, AGE AND SEX IN BLOOD DONORS POPULATION
Summary
The activity of alanine aminotransferase (ALT) is the most popular parameter in hepatology. Increase of ALT usually suggests the damage
of hepatocytes. The aim of the study was to assess the range of value of serum alanine aminotransferase in healthy population and to assess
the relationship between ALT level and body mass index (BMI), age and gender. We have analyzed a large population of healthy blood donors
– all of them were screened for ALT, weight and height. Patients were divided into four groups: I – patients with underweight, II –
– patients with normal weight, III – patients with overweight, IV – obese patients. In the studied population 862 persons were taken into
account (820 men and 42 women), 19–62 years of age. The ALT level varied from 6 to 77 U/L, mean 27.39 U/L. Inadequate BMI was found
in 12 persons, normal BMI in 497 persons, overweight in 270 persons and obesity in 83 persons. ALT and BMI are statistically significantly
higher in men than in women. In general population and in men group we found correlations between ALT and BMI (p ≈ 0.0000), between
ALT and age (p ≈ 0.0000). In women we did not find those dependences. ALT level was statistically significantly higher in groups with higher
BMI: ALT level in group II was higher than in group I (p < 0.024), ALT level in group III was higher than in group II (p ≈ 0.0000). We did not
find any differences in ALT level between group III and IV. ALT level strongly correlates with body mass, age and gender. We suggest the
necessity of taking into consideration those parameters in a clinical interpretation of ALT level.
Key words: alanine aminotransferase, body mass index.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
431
Nr 9–10
Wojciech Nowak, Piotr SzybiЕ„ski, Krystyna Nowak, Jerzy Stachura*, Tadeusz Popiela
CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE WPЕЃYWAJД„CE NA PRZEЕ»YCIA ODLEGЕЃE
W WYSOKOZRГ“Е»NICOWANYM RAKU TARCZYCY
Z I Katedry Chirurgii OgГіlnej i Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej
oraz z *Katedry Patomorfologii Collegium Medicum Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
Celem pracy byЕ‚a retrospektywna analiza czynnikГіw prognostycznych wpЕ‚ywajД…cych na przeЕјycia odlegЕ‚e w wysokozrГіЕјnicowanym raku
tarczycy w warunkach endemii wola. Badania przeprowadzono w grupie 208 chorych (182 kobiety – 87,5 % i 26 mężczyzn – 12,5% w wieku
16–80 lat, średnia wieku 48,8 roku) operowanych w Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej Collegium Medicum UJ w Krakowie i pozostających pod stałą kontrolą przez co najmniej 6 lat (średnia 11,7 roku). Badaną grupę stanowiło 98 (47,1 %) chorych z rakiem pęcherzykowym i 110
(52,9 %) z rakiem brodawkowatym. W badanej grupie przeЕјycia 10-letnie wyniosЕ‚y 87,6% w raku pД™cherzykowym tarczycy, a w raku brodawkowatym 90,24%. Przeprowadzono analizД™ poszczegГіlnych czynnikГіw rokowniczych oraz wieloczynnikowД… analizД™ regresji logistycznej.
W analizie jednoczynnikowej znamienne statystycznie okazały się: płeć męska (p < 0,05), wiek chorego powyżej 45 roku życia (p < 0,05),
podtyp histologiczny (rak wysepkowy i wysokokomГіrkowy) (p < 0,01), wielkoЕ›Д‡ guza powyЕјej 70 mm (p < 0,05), zaawansowanie miejscowe
poza torebkД™ gruczoЕ‚u (p < 0,001), przerzuty odlegЕ‚e (p < 0,01), przerzuty do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych (p < 0,01) oraz zabieg inny niЕј caЕ‚kowita
strumektomia w III stopniu zaawansowania klinicznego (p < 0,05). W analizie wieloczynnikowej najsilniejszym czynnikiem okazaЕ‚ siД™ naciek
poza torebkę gruczołu (β = 3,1; OR – 22,9). Prawidłowo prowadzona diagnostyka raka tarczycy umożliwia wczesne rozpoznanie raka gruczołu
i radykalny onkologicznie zabieg operacyjny, eliminujД…c jednoczeЕ›nie gЕ‚Гіwne czynniki pogarszajД…ce przeЕјycia odlegЕ‚e. [Wiad Lek 2004; 57
(9–10): 431–437]
SЕ‚owa kluczowe: wysokozrГіЕјnicowany rak tarczycy, rak brodawkowaty, rak pД™cherzykowy, czynniki prognostyczne, leczenie operacyjne.
W Polsce od poczД…tku lat 90. ubiegЕ‚ego wieku obserwuje siД™ staЕ‚y wzrost wspГіЕ‚czynnika zapadalnoЕ›ci
na raka tarczycy [1]. Mimo duЕјego postД™pu w rozwoju wiedzy o etiopatogenezie choroby, formach histologicznych, kryteriach klasyfikacji i opracowaniu licznych
systemГіw prognostycznych, nie wszystkie czynniki rokownicze sД… oceniane jednakowo w rГіЕјnych oЕ›rodkach klinicznych. RozbieЕјnoЕ›Д‡ poglД…dГіw wynika z rГіЕјnic geograficznych i etnicznych, a takЕјe z czasu obserwacji odlegЕ‚ej badanych. Niniejsza analiza obejmuje
szczegГіlny okres obserwacji klinicznej przypadajД…cy na
lata 1983–1996. Na zmiany współczynnika zapadalności w Polsce niewątpliwie wpłynęły zaprzestanie jodowania soli w 1980 r. oraz, prawdopodobnie, katastrofa
nuklearna na Ukrainie w Czarnobylu w 1986 r. Wymienione czynniki modyfikowaЕ‚y zapadalnoЕ›Д‡ na raka
tarczycy, jego postacie histologiczne oraz przebieg kliniczny. JednoczeЕ›nie w tym okresie zmieniono w Polsce strategiД™ leczenia chirurgicznego, radykalizujД…c zakres operacji [2].
GЕ‚Гіwnym celem pracy byЕ‚a weryfikacja istotnych
czynnikГіw prognostycznych dziaЕ‚ajД…cych w okreЕ›lonych
warunkach endemii wola.
MATERIAЕЃ I METODY
Badania retrospektywne objД™Е‚y 208 chorych (182
kobiety – 87,5 % i 26 mężczyzn – 12,5% w wieku 16–
–80 lat, średnia wieku 48,8 roku), operowanych w I Katedrze Chirurgii Ogólnej i Klinice Chirurgii Gastroente-
rologicznej Collegium Medicum UJ w Krakowie w latach 1983–1996. Średni czas kontroli odległej wyniósł
11,7 roku (minimalny okres 6 lat, maksymalny 19). Badania kontrolne przeprowadzono zgodnie z aktualnie przyjД™tymi rekomendacjami. Wszyscy chorzy pochodzili z terenГіw endemii wola. BadanД… grupД™ stanowiЕ‚o 98 (47,1 %)
chorych z rakiem pД™cherzykowym i 110 (52,9 %)
z rakiem brodawkowatym.
W latach 1983–1990, z powodu braku jednolitych
rekomendacji co do zakresu operacyjnego leczenia raka
tarczycy, rodzaj wykonanego zabiegu zaleЕјaЕ‚ od zaawansowania zmiany; najczД™Е›ciej byЕ‚o to caЕ‚kowite wyciД™cie
zajД™tego pЕ‚ata wraz z cieЕ›niД… i prawie caЕ‚kowita resekcja
pЕ‚ata drugiego. Na poczД…tku lat 90. ubiegЕ‚ego wieku przyjД™to zasadД™ caЕ‚kowitej resekcji tarczycy. Wszyscy chorzy byli diagnozowani i przygotowywani do operacji
w Katedrze i Klinice Endokrynologii CM UJ przez jeden
zespГіЕ‚ lekarzy. Wszystkie preparaty histologiczne powtГіrnie oceniono w Katedrze Patomorfologii, zgodnie
z klasyfikacjД… ICD IX WHO rakГіw tarczycy. Badania
histologiczne przeprowadziЕ‚o dwГіch niezaleЕјnych patologГіw.
MateriaЕ‚ badawczy poddano analizie statystycznej
posЕ‚ugujД…c siД™ testem niezaleЕјnoЕ›ci chi2 w celu porГіwnania wpЕ‚ywu wybranego czynnika na przeЕјycia odlegЕ‚e. W nastД™pnym etapie badaЕ„ przeprowadzono wielowymiarowД… analizД™ statystycznД… z zastosowaniem regresji logistycznej. AnalizД™ wykonano testem Mantela-Haenszela. ZnamiennoЕ›Д‡ statystycznД… rГіЕјnic przyjД™to
na poziomie prawdopodobieństwa p ≤ 0,05.
W. Nowak i wsp.
432
Tabela I. Podtypy histologiczne w grupie rakГіw pД™cherzykowych
i brodawkowatych
Nr 9–10
– naciek poza torebkę tarczycy (p < 0,001) – przy nacieku przechodzącym poza torebkę tarczycy rokowanie
byЕ‚o zdecydowanie gorsze: przeЕјycia 5-letnie wynosiЕ‚y 67,5%, a 10-letnie 53,3% (ryc. 5); rokowanie zaleЕјaЕ‚o takЕјe od stopnia zaawansowania nacieku (ryc. 6);
– wielkości guza powyżej 70 mm (p < 0,05) – istotne
jest, Ејe wraz ze wzrostem Е›rednicy guza rosЕ‚o ryzy-
WYNIKI
Okresy przeżyć 5- i 10-letnich dla wszystkich chorych z rakiem wysokozróżnicowanym wynosiły odpowiednio 93% i 89,17%, w grupie chorych z rakiem pęcherzykowym 93,67% i 87,6%, zaś w grupie chorych
z rakiem brodawkowatym 92,41% i 90,24%.
Stosunek liczby przypadkГіw raka brodawkowatego
do pД™cherzykowego w badanej grupie wynosiЕ‚ 1,1,
a stosunek liczby kobiet do mД™Ејczyzn (F/M) 7,2. Oba
parametry sД… typowe dla obszarГіw endemii wola. LiczebnoЕ›Д‡ chorych w poszczegГіlnych podtypach histologicznych raka tarczycy przedstawia tabela I.
PorГіwnujД…c przeЕјycia odlegЕ‚e u chorych z rakiem
pД™cherzykowym i brodawkowatym nie stwierdzono
rГіЕјnic znamiennych statystycznie (ryc. 1), istniaЕ‚y one
natomiast miД™dzy poszczegГіlnymi podtypami histologicznymi (ryc. 2). W przypadkach rakГіw pД™cherzykowych
najgorzej rokowali chorzy z rakiem wyspowym; przeżycia 10-letnie wyniosły jedynie 57,8%, co w porównaniu z pozostałymi chorymi było znamienne statystycznie (p < 0,01). Gorzej od typowego raka pęcherzykowego rokował podtyp Hurthle’a z przeżyciami 10-letnimi 87,8%, choć różnica ta nie była istotna statystycznie.
W grupie raków brodawkowatych najniższe odsetki przeżyć zanotowano w grupie z rozpoznanym podtypem
wysokokomГіrkowym, wyniosЕ‚y one 52,1% (p < 0,01).
W badanej grupie 74% chorych operowano we wczesnym stadium zaawansowania raka, tj. w I i II stopniu
klinicznym, gdy guz nie przechodziЕ‚ poza torebkД™ gruczoЕ‚u. Zaawansowany obraz choroby (stopnie III i IV)
stwierdzano znamiennie czД™Е›ciej u chorych z rakiem brodawkowatym niЕј w grupie z rakiem pД™cherzykowym
(30% vs 22%), czym tłumaczyć można brak różnic
w przeЕјyciach w obu tych grupach.
W analizie jednoczynnikowej znamienny statystycznie wpЕ‚yw na przeЕјycia wykazaЕ‚y:
– płeć męska (p < 0,05) (ryc. 3);
– wiek (p < 0,05) – rokowanie pogarszało się powyżej
45 roku Ејycia, przy czym odsetek zgonГіw wzrastaЕ‚
proporcjonalnie do wieku (ryc. 4);
Ryc. 1. PrzeЕјycia odlegЕ‚e w zaleЕјnoЕ›ci od typu histologicznego
raka.
Ryc. 2. PrzeЕјycia odlegЕ‚e w zaleЕјnoЕ›ci od podtypu histologicznego raka pД™cherzykowego i brodawkowego.
Ryc. 3. PrzeЕјycia odlegЕ‚e w zaleЕјnoЕ›ci od pЕ‚ci.
Nr 9–10
Rak tarczycy
433
– przerzuty do węzłów chłonnych (p < 0,01) – u 24
chorych (6 z rakiem pД™cherzykowym i 18 z brodawkowatym) potwierdzono ogniska przerzutowe w wД™zЕ‚ach chЕ‚onnych; u 5 chorych zmianom w wД™zЕ‚ach
chЕ‚onnych towarzyszyЕ‚y przerzuty odlegЕ‚e (ryc. 8);
Ryc 4. Przeżycia odległe w zależności od wieku – granica 45 lat.
Ryc. 8. PrzeЕјycia w zaleЕјnoЕ›ci od obecnoЕ›ci przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych u obu pЕ‚ci.
Ryc. 5. PrzeЕјycia odlegЕ‚e w zaleЕјnoЕ›ci od obecnoЕ›ci nacieku raka
poza torebkД™ gruczoЕ‚u tarczowego.
Ryc. 6. PrzeЕјycia odlegЕ‚e w zaleЕјnoЕ›ci od rozlegЕ‚oЕ›ci nacieku
nowotworowego.
Ryc. 7. Wielkość guza – 70 mm jako granica pogarszająca rokowanie.
ko przejЕ›cia procesu nowotworowego poza torebkД™
tarczycy; u 36 chorych z naciekiem na torebkД™ tarczycy oraz struktury szyi, Е›rednia wielkoЕ›Д‡ guzГіw
wynosiЕ‚a 76 mm (ryc. 7);
– przerzuty odległe (p < 0,01) – w badanej grupie przerzuty odległe stwierdzono u 9 chorych (6 chorych
z rakiem pД™cherzykowym oraz 3 z brodawkowatym);
najczД™Е›ciej ognisko byЕ‚o zlokalizowane w pЕ‚ucu
(6 chorych); u 2 przerzuty stwierdzono w koЕ›ciach,
u 1 w pЕ‚ucach i w koЕ›ciach (ryc. 9);
Ryc. 9. PrzeЕјycia w zaleЕјnoЕ›ci od obecnoЕ›ci przerzutГіw odlegЕ‚ych u obu pЕ‚ci.
– rodzaj zabiegu operacyjnego w III stopniu zaawansowania klinicznego (p < 0,05) – całkowitą resekcję
tarczycy wykonano u 93 chorych (44,7%), natomiast
resekcjД™ zajД™tego pЕ‚ata wraz z cieЕ›niД… oraz subtotalnД…
resekcjД™ drugiego pЕ‚ata u 107 (51,4%), u pozostaЕ‚ych 8 (3,8%) przeprowadzono paliatywne zmniejszenie masy guza.
PrzeЕјycia odlegЕ‚e w poszczegГіlnych grupach zaawansowania klinicznego przedstawia rycina 10.
W I i II stopniu zaawansowania klinicznego (T1-T3,
N0, M0) nie stwierdzono rГіЕјnic w przeЕјyciach odlegЕ‚ych zaleЕјnych od rozlegЕ‚oЕ›ci zabiegu operacyjnego.
Nie stwierdzono rokowniczego znaczenia takich czynnikГіw, jak nastД™powa jodoterapia, wieloogniskowoЕ›Д‡
zmiany nowotworowej czy nawrГіt choroby. Analizie
regresji logistycznej poddano wszystkie badane czynni-
W. Nowak i wsp.
434
Stadium I
Stadium II
Stadium III
Ryc. 10. RГіЕјnice w przeЕјyciach odlegЕ‚ych w zaleЕјnoЕ›ci od rozlegЕ‚oЕ›ci zabiegu operacyjnego w kolejnych stadiach zaawansowania
klinicznego (I, II, III).
ki. W tabeli II zestawiono czynniki prognostyczne, zaczynajД…c od najsilniej wpЕ‚ywajД…cych na przeЕјycia odlegЕ‚e. ByЕ‚y to, jak stwierdzono, zaawansowanie choroby
w postaci miejscowego nacieku, obecnoЕ›Д‡ przerzutГіw
do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych i przerzuty odlegЕ‚e. W przeciwieЕ„stwie do analizy jednoczynnikowej na wyniki odlegЕ‚e wpЕ‚ywaЕ‚a rГіwnieЕј wznowa choroby.
DYSKUSJA
Badania nad czynnikami prognostycznymi na najwiД™kszej grupie chorych przeprowadzono w Stanach
Zjednoczonych. Wykorzystano dane pochodzД…ce z ponad 2100 szpitali z terenu caЕ‚ego kraju, zgromadzone
w National Cancer Data Base [3]. Badania objД™Е‚y 51 035
chorych operowanych w latach 1985–1995 z powodu
Nr 9–10
wysokozrГіЕјnicowanego raka tarczycy. PrzeЕјycia 10-letnie w grupie chorych z rakiem brodawkowatym wyniosЕ‚y 93%, w grupie z rakiem pД™cherzykowym 85%,
a w przypadku raka z komórek Hurthle’a 75%. Z kolei
wЕ›rГіd 15 698 chorych, ktГіrych dane zgromadzono
w programie SEER (Surveillance, Epidemiology and End
Results Program), odsetki przeżyć 10-letnich były dużo
wyЕјsze i wynosiЕ‚y w grupie chorych z rakiem brodawkowatym 98%, a w przypadkach raka pД™cherzykowego
92% [4]. Analiza czynnikГіw prognostycznych wykazaЕ‚a, Ејe najsilniejszy wpЕ‚yw na przeЕјycia odlegЕ‚e miaЕ‚y
zaawansowanie choroby w momencie zabiegu operacyjnego, płeć męska oraz utrata zróżnicowania przez
komГіrki nowotworowe.
W ostatnich latach wyodrД™bniono podgrupД™ rakГіw
niskozrГіЕјnicowanych (tzw. poorly differentiated), wywodzД…cych siД™ z rakГіw wysokozrГіЕјnicowanych, ktГіre
czД™Е›ciowo zatraciЕ‚y zrГіЕјnicowanie komГіrki. Do grupy
tej naleЕјy gЕ‚Гіwnie podtyp wyspowy, zdecydowanie gorzej rokujД…cy niЕј klasyczne raki wysokozrГіЕјnicowane
[5,6]. W przedstawionym materiale przeЕјycia 10-letnie
w grupach chorych z rakami wysokokomГіrkowym
i wysepkowym wyniosЕ‚y odpowiednio 52% oraz 57%.
W przypadkach rakГіw pД™cherzykowych wykazano takЕјe
różnicę w przeżyciach odległych między typowym rakiem pęcherzykowym a guzami pochodzącymi z komórek Hurthle’a, co jest zgodne z innymi doniesieniami [7].
W analizowanym materiale zwraca uwagД™ wysoki
odsetek chorych z niskim zaawansowaniem nowotworu (74%), co wynika z prawidЕ‚owej diagnostyki raka
tarczycy. Odsetki chorych z zaawansowanym procesem
nowotworowym w postaci miejscowego nacieku, przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych i przerzutГіw odlegЕ‚ych
różnią się zależnie od ośrodka i mieszczą się w przedziale 30–50% [8,9]. Podobnie jak w przypadku innych nowotworów złośliwych, najsilniejszy wpływ na przeżycia odległe wykazują stopień zaawansowania miejscowego choroby i obecność lub brak przerzutów odległych
w momencie zabiegu operacyjnego (tab. II).
Nie ulega wД…tpliwoЕ›ci, Ејe wielkoЕ›Д‡ guza ma wpЕ‚yw
na rokowanie, wydaje siД™ jednak, Ејe podstawowe znaczenie ma tu przejЕ›cie guza poza torebkД™ gruczoЕ‚u.
W przedstawianej analizie wraz ze wzrostem Е›rednicy
guza rosło ryzyko nacieczenia struktur szyi. Średnia wielkość guzów ograniczonych do miąższu tarczycy wynosiła 35 mm, podczas gdy średnica guzów przekraczających torebkę sięgała 76 mm. Przeżycia odległe były ściśle związane z rozległością nacieku – w przypadku nacieku obejmującego ogniskowo tkankę łączną lub tchawicę przeżycia 10-letnie wynosiły odpowiednio 87%
i 83%, a w przypadku rozlegЕ‚ego nacieku na wszystkie
struktury szyi jedynie 16%. Naciek raka okazaЕ‚ siД™ silnym czynnikiem rokowniczym w analizie jednoczynnikowej oraz najsilniejszym czynnikiem w analizie wieloczynnikowej.
Rak tarczycy
Nr 9–10
435
Tabela II. Analiza regresji logistycznej
Przerzuty do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych jako czynnik prognostyczny sД… przez wielu autorГіw negowane [10],
a zakres limfadenektomii jest szeroko dyskutowany rГіwnieЕј w polskiej literaturze [11]. W badaniach przeprowadzonych na Tajwanie przez Lin i wsp. [12], obejmujД…cych grupД™ ponad 1000 chorych, w momencie zabiegu
stwierdzono przerzuty do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych u 119 spoЕ›rГіd nich. Wszyscy chorzy byli uzupeЕ‚niajД…co leczeni
radiojodem. WystД…pienie przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych nie wpЕ‚ynД™Е‚o znaczД…co na przeЕјycia odlegЕ‚e (tylko
3 chorych zmarЕ‚o w trakcie kontroli odlegЕ‚ej z powodu
raka tarczycy). Z kolei w metaanalizie przeprowadzonej
przez Witte i wsp. [13] z wykorzystaniem doniesieЕ„
z 35 oЕ›rodkГіw, potwierdzono negatywny wpЕ‚yw przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych na przeЕјycia odlegЕ‚e
w obu typach wysokozrГіЕјnicowanego raka tarczycy.
W naszej analizie obecnoЕ›Д‡ izolowanych przerzutГіw
do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych znamiennie wpЕ‚ywaЕ‚a na przeЕјycia odlegЕ‚e, co potwierdziЕ‚a takЕјe analiza wieloczynnikowa. Podobne rezultaty uzyskali Bellantone [14], Schindler [15] i Yamashita [16]. Obserwacje dotyczД…ce czД™stoЕ›ci wystД™powania przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych
sД… sprzeczne, dlatego zakres zalecanej limfadenektomii
pozostaje dyskusyjny. Attie [17] i Frankenthaler [18]
potwierdzili obecnoЕ›Д‡ wД™zЕ‚owych ognisk przerzutowych
u prawie 90% operowanych (szczegГіlnie mЕ‚odych),
u ktГіrych wykonano elektywne usuniД™cie niezmienionych makroskopowo wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych. WiД™kszoЕ›Д‡ autorГіw jest jednak zgodna, Ејe odsetek wznГіw wД™zЕ‚owych u chorych po selektywnej limfadenektomii nie przekracza 15% [19,20]. W wielu oЕ›rodkach przeprowadza
siД™ zatem elektywne limfadenektomie centralnych wД™zЕ‚Гіw
chЕ‚onnych, natomiast wД™zЕ‚y boczne szyi usuwa siД™ selektywnie na podstawie obrazu klinicznego. TakД… taktykД™ operacyjnД… przyjД™to jako obowiД…zujД…cД… w Polsce.
We wszystkich przeprowadzonych badaniach niekorzystnie na wyniki odlegЕ‚e wpЕ‚ywaЕ‚a obecnoЕ›Д‡ przerzutГіw odlegЕ‚ych [14,21]. W przedstawianym materiale
w analizach jedno- i wieloczynnikowej byЕ‚ to czynnik
istotny. NajczД™stszД… lokalizacjД… przerzutГіw sД… pЕ‚uca
i koЕ›ci, rzadziej wД…troba. Do przerzutГіw dochodzi czД™-
Е›ciej w przebiegu raka pД™cherzykowego (6,2% vs 2,2%).
W analizowanej grupie towarzyszД…ce przerzuty do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych potwierdzono u 5 spoЕ›rГіd 9 chorych
z przerzutami odlegЕ‚ymi (tj. 55,5%). W badaniach Simona [22] towarzyszД…ce przerzuty do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych
stwierdzono u ponad 80% chorych z przerzutami odlegЕ‚ymi. Zasadne wydaje siД™ wiД™c elektywne usuwanie
wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych w przypadku potwierdzenia przerzutГіw odlegЕ‚ych.
Niekwestionowanym czynnikiem rokowniczym jest
wiek chorego w momencie zabiegu. W poszczegГіlnych
oЕ›rodkach przyjmuje siД™ jednak rГіЕјne granice wieku. WedЕ‚ug naszych obserwacji, istotne dla rokowania byЕ‚o przekroczenie 45 roku Ејycia, ale rokowanie pogarszaЕ‚o siД™ wraz
z wiekiem. Podobne wyniki uzyskali inni autorzy [23,24].
Innym czynnikiem prognostycznym jest rodzaj wykonanego zabiegu. Radykalizacja chirurgicznego leczenia raka tarczycy ma tylu zwolennikГіw co przeciwnikГіw. Zwolennicy mniej radykalnych zabiegГіw opierajД…
taktykД™ postД™powania operacyjnego na obecnoЕ›ci czynnikГіw ryzyka, uwaЕјajД…c, Ејe w grupie chorych o niskim
ryzyku zabiegi rozległe nie poprawiają przeżyć odległych.
W badaniach retrospektywnych Shah i wsp. [26] porГіwnali wyniki odlegЕ‚e w 2 grupach chorych (w obu po
73 osoby) poddanych lobektomii oraz caЕ‚kowitej resekcji tarczycy. Grupy byЕ‚y porГіwnywalne pod wzglД™dem
wieku (powyЕјej 45 lat), obecnoЕ›ci przerzutГіw odlegЕ‚ych,
miejscowego zaawansowania raka oraz typu histopatologicznego; Е›redni czas obserwacji wynosiЕ‚ 20 lat.
W analizie porГіwnawczej nie uzyskano znamiennej statystycznie rГіЕјnicy w przeЕјyciach odlegЕ‚ych. W obu grupach wznowy miejscowe wystД…piЕ‚y u 7 chorych.
W grupie chorych o niskim ryzyku (guz o Е›rednicy poniЕјej 40 mm, ograniczony do gruczoЕ‚u, bez przerzutГіw
odlegЕ‚ych oraz makroskopowych zmian w przeciwlegЕ‚ym pЕ‚acie) autorzy zalecajД… zabiegi ograniczone jedynie do caЕ‚kowitej resekcji zajД™tego pЕ‚ata. Do przeciwnych wnioskГіw doszli natomiast Beenken i wsp. [21],
ktГіrzy opowiadajД… siД™ za caЕ‚kowitД… resekcjД… tarczycy
u chorych z rakiem wysokozrГіЕјnicowanym w grupie
Е›redniego i wysokiego ryzyka.
W. Nowak i wsp.
436
W badaniach retrospektywnych przeprowadzonych
w naszej klinice przeЕјycia odlegЕ‚e w grupie chorych
w I i II stopniu zaawansowania klinicznego nie zaleЕјaЕ‚y
od rozlegЕ‚oЕ›ci zabiegu operacyjnego, co wydaje siД™ oczywiste, biorД…c pod uwagД™ wczesne rozpoznanie i wczesnД…
interwencjД™ chirurgicznД…. Z kolei w grupie z III stopniem zaawansowania choroby (zajД™cie torebki gruczoЕ‚u
lub/i obecnoЕ›Д‡ przerzutГіw do wД™zЕ‚Гіw chЕ‚onnych) zabieg oszczД™dzajД…cy polegajД…cy na caЕ‚kowitej resekcji pЕ‚ata
wraz z cieЕ›niД… oraz subtotalnej resekcji pЕ‚ata drugiego
cechowaЕ‚ siД™ wiД™kszym ryzykiem wznowy miejscowej
i zgonu. Znamienny wpЕ‚yw zakresu operacji w tej grupie zaawansowania choroby na odsetek wznГіw potwierdzajД… takЕјe Asakawa i wsp. [26].
Nr 9–10
WNIOSKI
1. NajwiД™kszy wpЕ‚yw na przeЕјycia odlegЕ‚e w przebiegu
wysokozrГіЕјnicowanego raka tarczycy majД… wczesne
postawienie diagnozy oraz radykalny zabieg operacyjny. SzczegГіlnД… rolД™ odgrywa tu bliska wspГіЕ‚praca
endokrynologГіw, chirurgГіw i patologГіw.
2. Wczesna kwalifikacja chorego do operacji oparta na
badaniu ultrasonograficznym, a takЕјe wykonanie zabiegu zgodnie z obowiД…zujД…cymi rekomendacjami oraz
fachowa ocena histologiczna usuniД™tego gruczoЕ‚u
umoЕјliwiajД… uzyskanie bardzo dobrych wynikГіw leczenia operacyjnego wysokozrГіЕјnicowanego raka tarczycy z przeЕјyciami 10-letnimi nawet u 90% chorych.
PiЕ›miennictwo
[1] Szybiński Z. Epidemiologia raka tarczycy w Europie – sytuacja w Polsce na tle innych krajów. Endokrynol Pol 1995; 46(3) supl. 2: 135–144. [2]
Rozpoznanie i leczenie raka tarczycy. Rekomendacje przyjęte przez Komitet Naukowy Sympozjum „Rak tarczycy”, Szczyrk 26–28. 10. 1995 r. Endokrynol Pol
1995; 3: 257–260. [3] Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National Cancer Data Base report on 53.856 cases of thyroid carcinoma treated in
the U.S., 1985–1995. Cancer 1998; 83(12): 2638–2648. [4] Gilliland FD, Hunt WC, Morris DM, Key CR. Prognostic factors for thyroid carcinoma. A populationbased study of 15.698 cases from Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program 1973–1991. Cancer 1997; 79(3): 554–573. [5] Ruter A, Nishiyama R,
Lennquist S. Tall-cell variant of papillary thyroid cancer: disregarded entity? World J Surg 1997; 21(1): 15–21. [6] Sasaki A, Daa T, Kashima K, Yokoyama S,
Nakayama I, Noguchi S. Insular component as a risk factor of thyroid carcinoma. Pathol Int 1996; 46(12): 939–946. [7] Shaha AR, Loree ThR, Shah JP. Prognostic
factors and risk group analysis in follicular carcinoma of the thyroid. Surgery 1995; 118(6): 1131–1138. [8] Moreno-Egea A, Rodriguez-Gonzalez JM, Sola-Perez J,
Soria-Cogollos T, Parrilla-Paricio P. Multivariate analysis of histopathological features as prognostic factors in patients with papillary thyroid carcinoma. Br J Surg
1995; 82(8): 1092–1094. [9] Nishida T, Nakao K, Hashimoto T. Local control in differentiated thyroid carcinoma with extrathyroidal invasion. Am J Surg 2000;
179(2): 86–91. [10] Pelizzo MR, Toniato A, Grigoletto R. Surgical treatment of papillary thyroid carcinoma: uni- and multivariate analysis of prognostic factors
(TNM staging system included). J Exp Clin Cancer Res 1997; 16(3): 261–265.
[11] Skrzypek J, Podwiński A. Operacje układu chłonnego szyi u chorych po doszczętnym wycięciu tarczycy z powodu raka. Pol Przegl Chir 1993; 65: 643–649.
[12] Lin JD, Liou MJ, Chao TC, Weng HF, Ho YS. Prognostic variables of papillary and follicular thyroid carcinoma patients with lymph node metastases and
without distant metastases. Endocr Relat Cancer 1999; 6(1): 109–115. [13] Witte J, Schlotmann U, Simon D, Dotzenrath C, Ohmann C, Goretzki PE.
Significance of lymph node metastases of differentiated thyroid gland carcinomas and C-cell carcinomas for prognosis – a meta-analysis. Zentralbl Chir 1997;
122(4): 259–265. [14] Bellantone R, Lombardi CP, Boscherini M, Ferrante A, Raffaelli M, Rubino F, Bossola M, Crucitti F. Prognostic factors in differentiated
thyroid carcinoma: a multivariate analysis of 234 consecutive patients. J Surg Oncol 1998; 68(4): 237–241. [15] Schindler AM, Melle G, Evequoz B, Scazziga B.
Prognostic factors in papillary carcinoma of the thyroid. Cancer 1991; 68: 324–330. [16] Yamashita H, Noguchi S, Murakami N, Kawamoto H, Watanabe S.
Extracapsular invasion of lymph node metastasis is an indicator of distant metastasis and poor prognosis in patients with thyroid papillary carcinoma. Cancer
1997; 80(12): 2268–2272. [17] Attie JN, Khafif RA, Steckler RM. Elective neck dissection in papillary carcinoma of the thyroid. Am J Surg 1971; 122: 464–471.
[18] Frankenthaler RA, Sellin RV, Cangir A, Goepfert H. Lymph node metastasis from papillary-follicular thyroid carcinoma in young patient. Am J Surg 1990;
160: 341–343. [19] Schroder DM, Charbors A, France CJ. Operative strategy for thyroid cancer. Is total thyroidectomy worth the price? Cancer 1986; 58:
2320–2328. [20] Gemsenjager E, Heitz PU, Martina B. Selective treatment of differentiated thyroid carcinoma. World J Surg 1997; 21(5): 546–551.
[21] Beenken S, Roye D, Wiess H, Sellers M, Urist M, Diethelm A, Goepfert H. Extent of surgery for intermediate-risk well-differentiated thyroid cancer. Am J Surg
2000; 179(1): 51–56. [22] Simon D, Goretzki PE, Witte J, Roher HD. Incidence of regional recurrence guiding radicality in differentiated thyroid carcinoma. World J Surg
1996; 20: 860–866. [23] Gomez Arnaiz N, Gomez Saez IM, Sahun de la Vega M, Abos R, Villabona Artero C, Soler Ramon J. Identification and validation of
prognostic factors in differentiated thyroid carcinoma. Med Clin (Barc) 1997; 108(2): 45–49. [24] Salvesen H, Njolstad PR, Akslen LA, Albrektsen G, Soreide O,
Varhaug JE. Papillary thyroid carcinoma: a multivariate analysis of prognostic factors including an evaluation ot the p-TNM staging system. Eur J Surg 1992;
158: 583–589. [25] Shah JP, Loree TR, Dharker D, Strong EW, Begg C, Vlamis V. Prognostic factors in differentiated carcinoma of the thyroid. Am J Surg 1992;
164: 658–661. [26] Asakawa H, Kobayashi T, Komoike Y, Tamaki Y, Matsuzawa Y, Monden M. Prognostic factors in patients with recurrent differentiated thyroid
carcinoma. J Surg Oncol 1997; 64(3): 202–206.
Adres autorГіw: Wojciech Nowak, I Katedra Chirurgii OgГіlnej i Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej CM UJ, ul. Kopernika 40, 30-501 KrakГіw, e-mail:
[email protected]
W. Nowak, P. SzybiЕ„ski, K. Nowak, J. Stachura, T. Popiela
PROGNOSTIC FACTORS INFLUENCING SURVIVAL AFTER SURGICAL
TREATMENT OF WELL DIFFERENTIATED THYROID CANCER
Summary
The aim of this study was to evaluate the influence of suspected prognostic factors on survival in the endemic goiter area. The retrospective
review of 208 consecutive patients with differentiated thyroid cancer treated at I Department of General Surgery Collegium Medicum
Jagiellonian University from 1983 to 1996. In the studied population there were 98 patients (47.1%) with follicular cancer and 110 patients
Nr 9–10
Rak tarczycy
437
(52.9%) with papillary cancer. The 182 (87.5%) female and 26 (12.5%) male patients had mean age 48.8 (range from 16 to 80 years). The
mean follow-up period was 11.7 years with the longest time of observation 19 years and the shortest 6 years. All the patients were living in the
endemic area. Patients with differentiated thyroid cancer have very good prognoses. The 10 year survival rate in case of follicular and papillary
cancer were 87.6% and 90.24% respectively. The univariate analysis identified sex, age, histological subtypes (insular and tall cells variants),
extrathyroidal extension, size of the tumour beyond 70 mm, lymph node and distance metastases as well as type of surgical procedures in III
stage of disease as significant prognostic factors with major effect on survival. In the multivariate analysis extrathyroidal extension, distance
metastases, recurrence and lymph node metastases influenced the survival. Early detection of differentiated thyroid cancer with the help of
ultrasound examination with aspiration biopsy of suspected lesions, radical surgical procedures and good histological evaluation of the removed
tissues guarantee very good treatment results.
Key words: differentiated thyroid cancer, follicular cancer, papillary cancer, prognostic factors, surgical treatment.
438
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Maria Nowakowska, Danuta Rogala-Zawada, Barbara WiechuЕ‚a, Maria Rudy,
Halina Radosz-Komoniewska, Maria Zientara
CZYNNIKI ETIOLOGICZNE ZAKAЕ»EЕѓ UKЕЃADU MOCZOWEGO
U DZIECI I ICH WRAЕ»LIWOЕљД† NA ANTYBIOTYKI
Z Katedry i ZakЕ‚adu Mikrobiologii Lekarskiej ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
W Е›wietle zmieniajД…cych siД™ czynnikГіw etiologicznych zakaЕјeЕ„ i narastajД…cej opornoЕ›ci bakterii na antybiotyki dokonano analizy prГіbek
moczu u dzieci leczonych ambulatoryjnie lub hospitalizowanych z powodu zakażeń układu moczowego (ZUM) w nowym szpitalu dziecięcym –
– Górnośląskie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki (GCZDiM) w Katowicach. Większość dzieci kierowana do szpitala była wcześniej leczona
w innych oЕ›rodkach wojewГіdztwa Е›lД…skiego. Celem pracy byЕ‚o zbadanie udziaЕ‚u bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich i grzybГіw w ZUM
u dzieci z wojewГіdztwa Е›lД…skiego oraz ocena wraЕјliwoЕ›ci na antybiotyki drobnoustrojГіw izolowanych z moczu. Wykazano wzrost czД™stoЕ›ci
izolacji paЕ‚eczek Gram-ujemnych oraz znaczny wzrost odsetka paЕ‚eczek z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzajД…cych ОІ-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Escherichia coli i Klebsiella spp. niewytwarzajД…ce ОІ-laktamaz typu ESBL byЕ‚y wraЕјliwe na leki
stosowane w leczeniu ZUM. PaЕ‚eczki wytwarzajД…ce ESBL byЕ‚y oporne nie tylko na antybiotyki ОІ-laktamowe (z wyjД…tkiem karbapenemГіw
i cefoksytyny), ale takЕјe na aminoglikozydy i trimetoprym/sulfametoksazol. Enterokoki izolowano u 20% dzieci. OpornoЕ›Д‡ na wysokie
stężenia aminoglikozydów (high-level aminoglicoside resistant – HLAR) wykazano u 9,4% Enterococcus spp. Nie stwierdzono enterokoków
opornych na wankomycynę. Wśród gronkowców koagulazoujemnych izolowano szczepy metycylinooporne (43,3%). Grzyby z rodzaju Candida izolowano z moczu najczęściej u noworodków (15 dzieci). [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 438–443]
SЕ‚owa kluczowe: zakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego u dzieci, drobnoustroje, wraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki.
ZakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego (ZUM) u dzieci sД…,
obok zakaЕјeЕ„ drГіg oddechowych, najczД™stszД… przyczynД… wizyt u lekarza oraz wskazaniem do leczenia
przeciwdrobnoustrojowego [1,2,3,4]. ZakaЕјenie ukЕ‚adu moczowego najczД™Е›ciej rozwija siД™ na drodze wstД™pujД…cej i wywoЕ‚ane jest florД… jelitowД… (zakaЕјenia endogenne); jedynie u noworodkГіw i niemowlД…t ZUM czД™sto rozwija siД™ na drodze krwiopochodnej. Etiologia
ZUM zaleЕјy od wieku, pЕ‚ci oraz stanu ogГіlnego pacjenta, a takЕјe od tego, czy byЕ‚ lub jest hospitalizowany. GrupД… predysponowanД… do ZUM sД… noworodki
i dzieci do 5 roku Ејycia [1,2,4]. ZakaЕјeniom sprzyjajД…
wady wrodzone, dЕ‚ugotrwaЕ‚e cewnikowanie pД™cherza,
oraz inwazyjne badania diagnostyczne lub zabiegi operacyjne w obrД™bie drГіg moczowych.
Z moczu najczД™Е›ciej izoluje siД™ paЕ‚eczki Escherichia
coli zarГіwno w zakaЕјeniach pozaszpitalnych, jak i szpitalnych [3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]. SpoЕ›rГіd bakterii
Gram-dodatnich w zakaЕјeniach drГіg moczowych dominujД… enterokoki i gronkowce koagulazoujemne
[2,13,14,15,16]. Pojawienie siД™ i rozprzestrzenienie,
szczegГіlnie w Е›rodowisku szpitalnym, bakterii opornych
na antybiotyki jest skutkiem niepowodzenia terapii ZUM.
Sprzyja to nawrotom zakaЕјeЕ„, prowadzД…c do pojawienia siД™ ognisk martwiczych i zmian bliznowatych w nerce
oraz do uszkodzenia czynnoЕ›ci nerek. ZakaЕјenie ukЕ‚adu
moczowego jest teЕј jednД… z przyczyn rozwoju posocznicy (urosepsis), obserwowanej najczД™Е›ciej u noworodkГіw i niemowlД…t.
Celem pracy byЕ‚o zbadanie udziaЕ‚u bakterii Gram-ujemnych, Gram-dodatnich i grzybГіw w ZUM u dzieci
z wojewГіdztwa Е›lД…skiego oraz ocena wraЕјliwoЕ›ci na
antybiotyki drobnoustrojГіw izolowanych z moczu.
MATERIAЕЃ I METODA
W latach 1999–2000 przeprowadzono analizę 710
prГіbek moczu, z ktГіrych izolowano drobnoustroje
w iloЕ›ciach znamiennych. Posiew moczu pobranego metodД… Е›rodkowego strumienia lub do woreczka (u noworodkГіw, niemowlД…t i maЕ‚ych dzieci) wykonano w szpitalu na podЕ‚oЕјu uromomedium (Biomed, KrakГіw). Po
ocenie bakteriurii szczepy identyfikowano zgodnie z metodami rutynowo stosowanymi w diagnostyce mikrobiologicznej. Do identyfikacji gatunkГіw paЕ‚eczek Gram-ujemnych, bakterii Gram-dodatnich oraz grzybГіw stosowano paski firmy bioMГ©rieux: ID 32 E, ID 32 GN,
ID 32 Staph, rapid ID 32 Strep i ID 32 C, odczytywane
za pomocД… systemu komputerowego ATB. LekowraЕјliwoЕ›Д‡ oznaczono metodД… krД…Ејkowo-dyfuzyjnД… zgodnie
z zaleceniami NCCLS (National Committee for Clinical
Laboratory Standards) [17]. Badania wykonano na podЕ‚oЕјu Mueller-Hintona firmy Oxoid z uЕјyciem krД…ЕјkГіw
tej samej firmy. W pracy oceniono wraЕјliwoЕ›Д‡ paЕ‚eczek
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Klebsiella
oxytoca na: ampicylinД™ (AM), amoksycylinД™ z kwasem
klawulanowym (AMC), piperacylinД™ (PIP), piperacylinД™ z tazobaktamem (TZP), cefalotynД™ (CF), cefazolinД™
(CZ), cefamandol (MA), cefotaksym (CTX), ceftazydym
(CAZ), cefoksytynД™ (FOX), aztreonam (ATM), imipenem (IPM), gentamycynД™ (GM), amikacynД™ (AN), tetracyklinД™ (T), norfloksacynД™ (NOR), nitrofurantoinД™
Nr 9–10
ZakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego u dzieci
439
Tabela I. Liczba dzieci leczonych ambulatoryjnie lub na oddziaЕ‚ach szpitalnych z dodatnimi posiewami moczu w dwГіch
okresach badaЕ„
I – luty 1999–marzec 2000 r.; II – kwiecień 2000–wrzesień 2001 r.
(NF), trimetoprym/sulfametoksazol (SXT); oceniono teЕј
wraЕјliwoЕ›Д‡ enterokokГіw na: penicylinД™ (P), wankomycynД™ (VA), teikoplaninД™ (TEC), cyprofloksacynД™ (CIP)
oraz gentamycynę (GM) – 120 µg i streptomycynę (S) –
300 µg. W celu wykrycia gronkowców metycylinooopornych użyto krążka z oksacyliną (OX) – 1 µg. Wytwarzanie β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) określano testem dwóch krążków zgodnie z zaleceniami [18].
Badania wykonano u 425 dzieci (226 dziewczД…t i 199
chЕ‚opcГіw). U wiД™kszoЕ›ci z nich, tj. u 286 (67%), badano 1 prГіbkД™ moczu; u 139 (33%) posiewy moczu wykonywano wielokrotnie, najczД™Е›ciej 2-krotnie (80 dzieci), 3-krotnie (26 dzieci) lub czД™Е›ciej (33 dzieci). Dzieci
leczone byЕ‚y ambulatoryjnie lub szpitalnie w nowym
szpitalu dziecięcym – Górnośląskie Centrum Zdrowia
Dziecka i Matki (GCZDiM) w Katowicach.
AnalizД™ izolowanych z moczu drobnoustrojГіw i ich
wraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki przeprowadzono tuЕј po
otwarciu szpitala, w okresie organizacji pracy poszczegГіlnych oddziaЕ‚Гіw, tj. od lutego 1999 do marca 2000 r.
(I okres badaЕ„) i w poczД…tkowym okresie funkcjonowania szpitala, tj. od kwietnia 2000 do wrzeЕ›nia 2001 r.
(II okres badaЕ„).
WYNIKI
PrГіbki moczu uzyskano od pacjentГіw leczonych
ambulatoryjnie oraz hospitalizowanych na rГіЕјnych oddziaЕ‚ach (tab. I). Z poradni uzyskano mocz od 181 dzieci,
natomiast z oddziaЕ‚Гіw szpitalnych od 244. W okresie
od kwietnia 2000 r. do wrzeЕ›nia 2001 r. wiД™kszoЕ›Д‡ dzieci, u ktГіrych wykonano posiewy moczu, byЕ‚a hospitalizowana, przy czym 75% na oddziaЕ‚ach o najwiД™kszym ryzyku rozwoju ZUM, tj. w klinikach intensywnej terapii i patologii noworodka (KITiPN), chirurgii
i neurologii.
PorГіwnano czД™stoЕ›Д‡ izolacji paЕ‚eczek Gram-ujemnych, bakterii Gram-dodatnich i grzybГіw oraz liczbД™
zakaЕјeЕ„ mieszanych w badanych okresach (ryc. 1). Za
zakaЕјenia mieszane uznano zakaЕјenia wywoЕ‚ane dwoma gatunkami bakterii; do grupy tej zaliczono rГіwnieЕј
mocz dzieci badanych wielokrotnie, u ktГіrych obserwowano zmianД™ izolowanych drobnoustrojГіw, w tym pojawienie siД™ grzybГіw.
U 126 (64,6%) przebadanych dzieci w I okresie dominowaЕ‚y zakaЕјenia spowodowane przez paЕ‚eczki Gram-ujemne. Bakterie Gram-dodatnie izolowano u 33 (16,9%)
dzieci, zakaЕјenia mieszane stwierdzono u 32 (16,4%),
a grzybicze ZUM u 4 (2%). W II okresie badaЕ„ paЕ‚eczki Gram-ujemne izolowano z moczu czД™Е›ciej, bo u 176
(76,5%) dzieci, bakterie Gram-dodatnie u 26 (11,3%);
rzadziej stwierdzano zakażenia mieszane – u 22 (9,6%)
dzieci, natomiast nieznacznie częściej izolowano grzyby – u 6 (2,6%) dzieci. W grupie z zakażeniem mieszanym grzyby z rodzaju Candida izolowano w 4 przypadkach w I okresie badań i w 8 przypadkach w II okresie;
grzyby te izolowano najczД™Е›ciej u noworodkГіw (15 dzieci).
OgГіЕ‚em (biorД…c rГіwnieЕј pod uwagД™ zakaЕјenia mieszane) bakterie Gram-ujemne izolowano u 81,5% dzieci
w I okresie i u 85,2% w II okresie, bakterie Gram-dodatnie u 31,3% (I okres) i 13,0% (II okres), a grzyby
u 4,1% (I okres) i u 6,1% (II okres).
Gatunki paЕ‚eczek Gram-ujemnych izolowanych
z moczu u dzieci zestawiono w tabeli II. PaЕ‚eczkД™ Escherichia coli stwierdzono w liczbie znamiennej w moczu
232 (48,8%) dzieci, Klebsiella pneumoniae u 95 (20,0%),
Proteus spp. u 43 (9,1%) oraz Enterobacter spp. u 17
(3,6%). Inne paЕ‚eczki z rodziny Enterobacteriaceae izolowano rzadziej (u 23 dzieci, tj. 4,8%): Morganella morganii u 10, Citrobacter freundi u 5, Serratia marcescens
u 5, Serratia odorifera u 3, Pseudomonas aeruginosa
stwierdzono u 38 (8,0%), natomiast inne paЕ‚eczki niefermentujД…ce izolowano sporadycznie (u 6 dzieci, tj.
Ryc. 1. PorГіwnanie czД™stoЕ›ci izolacji bakterii Gram-ujemnych,
Gram-dodatnich i grzybГіw z moczu dzieci w dwГіch badanych
okresach.
440
M. Nowakowska i wsp.
Nr 9–10
Tabela II. Drobnoustroje Gram-ujemne izolowane z moczu u dzieci w dwГіch okresach badaЕ„
1,3%) i byЕ‚y to: Burkholderia cepacia u 2 dzieci oraz
Pseudomonas stuartii, Stenotrophomonas maltophilia,
Acinetobacter baumanii, Aeromonas hydrophila w pojedynczych przypadkach.
Testem dwГіch krД…ЕјkГіw zbadano wytwarzanie ОІ-laktamaz typu ESBL. Szczepy wytwarzajД…ce ESBL przedstawiono w tabeli III. NajczД™Е›ciej ОІ-laktamazy typu ESBL
wytwarzaЕ‚y paЕ‚eczki Klebsiella pneumoniae, Klebsiella
oxytoca i Escherichia coli. Stwierdzono istotny wzrost
czД™stoЕ›ci wystД™powania paЕ‚eczek wytwarzajД…cych ESBL
w II okresie badaЕ„, w ktГіrym wiД™kszoЕ›Д‡ badanego
moczu uzyskano od dzieci hospitalizowanych gЕ‚Гіwnie
na oddziaЕ‚ach KITiPN, chirurgii i neurologii.
Ryciny 2 i 3 ilustrujД… odsetek wraЕјliwych, Е›rednio
wraЕјliwych i opornych na antybiotyki szczepГіw Escherichia coli. PaЕ‚eczki te rГіЕјniД… siД™ wraЕјliwoЕ›ciД… in vitro
nie tylko na penicyliny i cefalosporyny, ale rГіwnieЕј na
inne antybiotyki, w tym na aminoglikozydy i trimetoprym/sulfametoksazol. SpoЕ›rГіd 231 szczepГіw Escherichia coli niewytwarzajД…cych ESBL 97,7% byЕ‚o wraЕјli-
wych na gentamycynД™, 96% na amikacynД™ i 63,8% na
trimetoprym/sulfametoksazol, natomiast wЕ›rГіd szczepГіw Escherichia coli ESBL-dodatnich 21,8% byЕ‚o wraЕјliwych na gentamycynД™, 13,2% na amikacynД™ oraz 2,6%
na trimetoprym/sulfametoksazol. Nie stwierdzono istotnych rГіЕјnic wraЕјliwoЕ›ci na tetracyklinД™, norfloksacynД™
i nitrofurantoinД™. Nie stwierdzono szczepГіw opornych
Escherichia coli na imipenem; wЕ›rГіd Escherichia coli
niewytwarzajД…cych ESBL wykazano 5,2% szczepГіw
opornych na cefoksytynД™, a takЕјe 32,9% szczepГіw opornych na ten antybiotyk wЕ›rГіd 82 szczepГіw Escherichia
coli wytwarzajД…cych ESBL.
Podobne wyniki uzyskano dla szczepГіw Klebsiella
spp. (ryc. 4, 5). PaЕ‚eczki Klebsiella spp. (121 szczepГіw) wytwarzajД…ce ESBL najczД™Е›ciej byЕ‚y oporne na
aminoglikozydy (94,2% opornych na gentamycynД™
i 90,9% na amikacynД™) i trimetoprym/sulfametoksazol
(91,5%). WЕ›rГіd 44 szczepГіw Klebsiella spp. niewytwarzajД…cych ESBL wiД™kszoЕ›Д‡ byЕ‚a wraЕјliwa na badane
antybiotyki z wyjД…tkiem ampicyliny. Stwierdzono jedy-
Ryc. 2. WraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki Escherichia coli niewytwarzajД…cych ОІ-laktamaz typu ESBL.
Ryc. 3. WraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki Escherichia coli wytwarzajД…cych ОІ-laktamazy typu ESBL.
Nr 9–10
ZakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego u dzieci
Ryc. 4. WraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki Klebsiella spp. niewytwarzajД…cych ОІ-laktamaz typu ESBL.
Ryc. 5. WraЕјliwoЕ›Д‡ na antybiotyki Klebsiella spp. wytwarzajД…cych ОІ-laktamazy typu ESBL.
nie 8,3% szczepГіw opornych na gentamycynД™, 6,3% na
amikacynД™ i 22,7% na trimetoprym/sulfametoksazol.
Wszystkie szczepy Klebsiella spp. byЕ‚y wraЕјliwe na
imipenem. WraЕјliwoЕ›Д‡ na cefoksytynД™ wykazywaЕ‚o
81,7% szczepГіw Klebsiella spp. niewytwarzajД…cych
ESBL i 62,5% szczepГіw Klebsiella spp. wytwarzajД…cych ESBL.
Bakterie Gram-dodatnie izolowane u dzieci zestawiono w tabeli IV. Enterococcus spp. stwierdzono ogółem u 85 dzieci (20%) – u 52 (27,7%) w I okresie
i 33 (14,4%) w II okresie badaЕ„. WiД™kszoЕ›Д‡ szcze-
441
pów stanowił Enterococcus faecalis – u 56 dzieci
(13,2%), następnie Enterococcus faecium – u 18
(4,2%), rzadziej wystД™powaЕ‚y Enterococcus durans,
Enterococcus casseiflavus, Enterococcus avium i Enterococcus gallinarum – ogółem u 11 dzieci (2,6%).
W obrębie enterokoków 8 szczepów (9,4%) wykazywało oporność na wysokie stężenia aminoglikozydów (gentamycyna – 120 µg i streptomycyna – 300 µg)
– szczepy HLAR. Ponadto izolowano 2 szczepy Enterococcus faecium o wysokiej oporności na streptomycynę (HLSR).
Gronkowce izolowano rzadziej – koagulazoujemne
wykazano u 30 (7,1%) dzieci, a gronkowca zЕ‚ocistego
u 3 (0,7%). WЕ›rГіd gronkowcГіw koagulazoujemnych
dominowaЕ‚ Staphylococcus epidermidis (u 15 dzieci, tj.
3,5%), nastД™pnie Staphylococcus haemolyticus (u 8, tj.
1,9%), rzadziej wystД™powaЕ‚y Staphylococcus lentus (u
3), Staphylococcus hominis (u 2) i Staphylococcus simulans (u 2). Nie stwierdzono szczepГіw Staphylococcus aureus opornych na metycylinД™. WЕ›rГіd gronkowcГіw koagulazoujemnych izolowano: 6 metycylinoopornych szczepГіw Staphylococcus epidermidis, 3 metycylinooporne szczepy Staphylococcus hominis, 2 Staphylococcus lentus oraz po 1 metycylinoopornym szczepie
Staphylococcus haemolyticus i Staphylococcus simulans.
OpornoЕ›Д‡ na metycylinД™, czyli opornoЕ›Д‡ na wszystkie
antybiotyki ОІ-laktamowe oraz inhibitory ОІ-laktamaz,
wykazywaЕ‚o 13 z 30 gronkowcГіw koagulazoujemnych,
tj. 43,3%.
Z moczu dzieci izolowano rГіwnieЕј paciorkowce ОІ-hemolizujД…ce z grupy B (u 5) i paciorkowce О±-hemolizujД…ce (u 2).
DYSKUSJA
Rozpoznanie ZUM u noworodkГіw i maЕ‚ych dzieci
jest trudne ze wzglД™du na brak ewidentnych objawГіw
klinicznych. O zakaЕјeniu, szczegГіlnie u noworodkГіw
i niemowląt, należy myśleć m.in. w przypadku zaburzeń
Tabela III. PorГіwnanie czД™stoЕ›ci izolacji paЕ‚eczek wytwarzajД…cych ОІ-laktamazy typu ESBL
w dwГіch okresach badaЕ„
442
M. Nowakowska i wsp.
Nr 9–10
Tabela IV. Drobnoustroje Gram-dodatnie izolowane z moczu u dzieci; wystД™powanie szczepГіw
opornych na metycylinД™ (MRS) wЕ›rГіd gronkowcГіw oraz enterokokГіw o wysokiej opornoЕ›ci na
aminoglikozydy (HLAR)
w odЕјywianiu, braku przyrostu masy ciaЕ‚a, biegunek lub
luźnych stolców i wymiotów; objawami mogą też być
ЕјГіЕ‚taczka, czasem zmiana zabarwienia moczu czy jego
nieprzyjemny zapach. U niemowląt i dzieci starszych jedynym objawem może być gorączka [2].
W celu rozpoznania ZUM należy wykonać analizę
i posiew moczu. O zakażeniu świadczą leukocyturia ≥ 5
leukocytГіw w polu widzenia nieodwirowanego moczu
oraz obecnoЕ›Д‡ bakterii. W posiewie moczu stwierdza
się znamienną bakteriurię ≥ 105 komórek/ml moczu;
u dzieci w ZUM jako znamiennД… moЕјna przyjД…Д‡ bakteriuriД™ > 104 komГіrek/ml [2,7,10].
ZakaЕјenie wywoЕ‚ane jest zazwyczaj jednym gatunkiem bakterii. ZakaЕјenia mieszane wywoЕ‚ane maksymalnie dwoma gatunkami bakterii sД… rzadkie. JeЕ›li z moczu
izoluje się więcej niż jeden gatunek bakterii, należy podejrzewać, że badanie wykonano nieprawidłowo [2].
JakoЕ›Д‡ posiewu zaleЕјy przede wszystkim od sposobu pobrania moczu [7]. Zaleca siД™ metodД™ Е›rodkowego
strumienia moczu (po wczeЕ›niejszym umyciu okolicy
ujЕ›cia cewki moczowej). W przypadku noworodkГіw
i niemowlД…t materiaЕ‚ do badania pobiera siД™ za pomocД…
specjalnych, jaЕ‚owych woreczkГіw. Nie jest to jednak
sposГіb polecany z uwagi na moЕјliwoЕ›Д‡ zakaЕјenia moczu florД… krocza i jelita grubego. Wykazano, Ејe w 75%
takich przypadkГіw znamiennД… bakteriuriД™ (> 105 komГіrek/ml) potwierdzono dopiero, gdy mocz zostaЕ‚ pobrany cewnikiem lub punkcjД… nadЕ‚onowД… [2].
Próbki moczu przysłane do badania pobierano metodą środkowego strumienia bądź do jałowego woreczka. Większość dzieci (67%) badano tylko jeden raz, pozostałe zaś (33%) wielokrotnie – u tych dzieci wyniki
najczęściej były powtarzalne, choć zdarzały się przypadki
zmiany flory bakteryjnej, co może świadczyć o nadkażeniu, a także nieumiejętnym postępowaniu podczas pobierania, przechowywania lub przesyłania moczu do laboratorium.
Biorąc pod uwagę czynniki etiologiczne ZUM, możemy stwierdzić, że uzyskane przez nas wyniki są zgodne z wynikami innych autorów [5,6,9,11,12,13,14,15].
WЕ›rГіd paЕ‚eczek Gram-ujemnych dominowaЕ‚a Escherichia coli (48,8%), nastД™pne byЕ‚y: Klebsiella pneumoniae (20,0%), paЕ‚eczki z rodzaju Proteus (9,1%) i Pseudomonas aeruginosa (8,0%), rzadziej wystД™powaЕ‚y:
Enterobacter spp. (3,6%), Morganella morganii (2,1%),
Serratia spp. (1,7%) i Citrobacter freundi (1,1%).
Ponieważ mocz uzyskano od dzieci hospitalizowanych, ZUM można uznać za zakażenie szpitalne. Przemawiają za tym typowo szpitalna flora bakteryjna, obecność grzybów oraz wielooporność drobnoustrojów.
Escherichia coli i Klebsiella spp. niewytwarzajД…ce
ОІ-laktamaz typu ESBL byЕ‚y wraЕјliwe na leki stosowane
w leczeniu ZUM. Szczepy wytwarzajД…ce ОІ-laktamazy
typu ESBL byЕ‚y natomiast oporne nie tylko na penicyliny i cefalosporyny, ale takЕјe na aminoglikozydy i trimetoprym/sulfametoksazol. Nie stwierdzono szczepГіw
opornych na karbapenemy. Wyniki uzyskane w naszym
oЕ›rodku sД… zgodne z wynikami innych autorГіw [9,11].
WЕ›rГіd innych paЕ‚eczek z rodziny Enterobacteriaceae izolowano rГіwnieЕј szczepy wytwarzajД…ce ESBL,
a byЕ‚y to: Proteus mirabilis, Enterobacter spp., Morganella morganii, Citrobacter freundi i Serratia spp. Wytwarzanie ОІ-laktamaz typu ESBL przez inne niЕј Escherichia coli i Klebsiella spp. paЕ‚eczki z rodziny Enterobacteriaceae izolowane z moczu obserwowali rГіwnieЕј
inni autorzy [11,19,20].
W przypadku szpitalnych zakaЕјeЕ„ drГіg moczowych
wywoЕ‚anych paЕ‚eczkami wytwarzajД…cymi ESBL nie
można zastosować w terapii empirycznej aminoglikozydów i ko-trimoksazolu. Fluorochinolony, chociaż są
stosunkowo aktywne wobec tych paЕ‚eczek, nie mogД…
być stosowane u dzieci. Lekiem, który można wykorzystać w terapii empirycznej, jest nitrofurantoina. Niski odsetek oporności na nitrofurantoinę (10,3%) wy-
ZakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego u dzieci
Nr 9–10
kazano dla Escherichia coli, wyЕјszy odsetek szczepГіw opornych (55,7%) stwierdzono u paЕ‚eczek Klebsiella spp., co ogranicza moЕјliwoЕ›Д‡ zastosowania tego
leku w terapii ZUM. Nitrofurantoina może być stosowana w przypadku zakażeń wywołanych przez Enterococcus faecalis (nie stwierdzono szczepów opornych),
ale jej wartoЕ›Д‡ zmniejsza siД™ w przypadku zakaЕјeЕ„
Enterococcus faecium i innymi gatunkami Enterococcus.
WNIOSKI
1. Zakażenie układu moczowego u dzieci może być wywołane różnymi drobnoustrojami (pałeczki Gram-
443
-ujemne, bakterie Gram-dodatnie, grzyby) z rГіЕјnorodnД… wraЕјliwoЕ›ciД… na antybiotyki.
2. Znaczny wzrost czД™stoЕ›ci izolacji z moczu paЕ‚eczek
Gram-ujemnych wytwarzajД…cych ОІ-laktamazy typu
ESBL zaobserwowano u dzieci hospitalizowannych
(II okres badaЕ„), dlatego konieczne jest monitorowanie wieloopornych szczepГіw przez zespГіЕ‚ ds. kontroli zakaЕјeЕ„ szpitalnych.
3. Leczenie empiryczne ZUM u dzieci czД™sto jest nieskuteczne z powodu zrГіЕјnicowanej etiologii i wieloopornoЕ›ci czynnikГіw etiologicznych. Dlatego w kaЕјdym
przypadku podejrzenia ZUM konieczne jest wykonanie posiewu moczu i oznaczenie lekowraЕјliwoЕ›ci
drobnoustrojГіw.
PiЕ›miennictwo
[1] Hryniewicz W, Grzesiowski P. Zakażenia układu moczowego – etiologia, rozpoznawanie i leczenie według rekomendacji 1999/2000. Przegl Urol 2000; 1:
44–54 [2] Overturf GD. Urinary tract infection. In: Pediatric infectious diseases – principles and practice. Ed. Jenson HB, Baltimore RS. WB Saunders
Philadelphia 2002, 983–991. [3] Sieniawska M, Kostro J. Zakażenia układu moczowego u dzieci. Biblioteka Pediatry. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2000.
[4] WyszyЕ„ska T. ZakaЕјenia ukЕ‚adu moczowego. W: Choroby ukЕ‚adu moczowego u dzieci. Red. WyszyЕ„ska T. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1982,
156–177. [5] Bosu WK, Acquah S. Susceptibility of urinary tract bacteria to antibiotics in Cape Coast, Ghana. East Afr Med J 1996; 73: 468–470. [6] Drulis-Kawa Z,
Lewczyk E, Jankowski S, Doroszkiewicz W. Występowanie i wrażliwość na leki uropatogennych pałeczek Gram-ujemnych. Med Dośw Mikrobiol 2000; 52: 119–
–127. [7] Dzierżanowska D. Zakażenia układu moczowo-płciowego. W: Antybiotykoterapia praktyczna. Wydawnictwo α-medica press. Bielsko-Biała 2000, 288–
–303. [8] Dzierżanowska D, Krzysztoń J, Pamińska A. Kliniczny podział zakażeń szpitalnych. W: Zakażenia szpitalne. Red. Dzierżanowska D, Jeljaszewicz J.
Wydawnictwo α-medica press. Bielsko-Biała 1999, 159–181. [9] Gales AC, Jones RN, Gordon KA, Sader HS et al. Activity and spectrum of 22 antimicrobial
agents tested against urinary tract infection pathogens in hospitalized patients in Latin America: report from second year of the SENTRY Antimicrobial
Surveillance Program (1998). J Antimicrob Chemother 2000; 45: 468–470. [10] Hryniewicz W i wsp. Rekomendacje 99. Zakażenia układu moczowego.
Etiologia – rozpoznawanie – leczenie. Red. Hryniewicz W, Grześkowski P. Fundacja Centrum Mikrobiologii Klinicznej. Warszawa 1999.
[11] Hryniewicz K i wsp. Antibiotic susceptibility of bacterial strains isolated from urinary tract infections in Poland. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 773–
–780. [12] al-Mugeiren MM, Quadri SM. Bacteriologic profile and drug resistance in pediatric patients with symptomatic bacteriuria. Clin Ther 1996; 18: 295–
–300. [13] Wątroba M i wsp. Zakażenia dróg moczowych – najczęstsza postać zakażeń szpitalnych. Nowa Med 1997; 4(16): 15–18. [14] Lazarevi’c G, Petreska
D, Pavlovi’c S. Antibiotic sensitivity of bacteria isolated from the urine of children with urinary tract infections from 1986 to 1995. Srp Arh Celok Lek 1998; 126:
423–429. [15] Pawluch D, Szozda G, Nowakowska K, Drejewicz H. Flora bakteryjna w zakażeniach dróg moczowych u dzieci i jej lekowrażliwość. Med Dośw
Mikrobiol 1994; 46: 67–71. [16] Staszków E, Wójkowska-Mach J, Kuthan R, Bulanda M, Heczko PB. Czynniki etiologiczne zakażeń układu moczowego
dominujące na różnych oddziałach szpitalnych i oporność na chemioterapeutyki. Przegl Epidemiol 2000; 54: 271–279. [17] National Committee for Clinical Laboratory
Standards. Performance standards for antimicrobial disk susceptibilty tests 6th eddition. Approved standard M2-A6. NCCLS, Villanova PA. 1997; vol. 17. [18]
Gniadkowski M, TrzciЕ„ski K, PaЕ‚ucha A, Hryniewicz W. Wykrywanie ОІ-laktamaz o rozszerzonym zakresie dziaЕ‚ania (ESBL) w izolatach klinicznych Klebsiella
pneumoniae: test dwóch krążków i test ATB BLSR. Diagn Lab 1996; 32: 697–709. [19] Szymaniak L, Aleksandrowicz J, Giedrys-Kalemba S. Lekooporność oraz typy
proticynogenne szczepów Proteus mirabilis izolowanych z zakażeń dróg moczowych. Med Dośw Mikrobiol 1999; 51: 323–330. [20] Ulatowska B, Czajkowski H,
Gospodarek E, Mikucka A. Występowanie β-laktamaz typu ESBL u pałeczek z rodzaju Serratia. Med Dośw Mikrobiol 2000; 52: 17–24.
Adres autorГіw: Maria Nowakowska, Katedra i ZakЕ‚ad Mikrobiologii Lekarskiej ЕљAM, ul. MedykГіw 18, 40-752 Katowice, tel./fax (0-32) 252 60 75,
e-mail: [email protected]
M. Nowakowska, D. Rogala-Zawada, B. WiechuЕ‚a, M. Rudy, H. Radosz-Komoniewska, M. Zientara
URINARY TRACT INFECTIONS IN CHILDREN – ETIOLOGIC AGENTS
AND SUSCEPTIBILITY TO ANTIBIOTICS
Summary
Urinary tract infections (UTIs) are common clinical problem in pediatric hospitals. The aim of this study was to compare the incidence
of UTIs during two different time periods (from February 1999 to March 2000, and from April 2000 to September 2001) in pediatric patients
treated in ambulatory or hospitalized in new children hospital. The frequency of occurrence of ESBL – producing Gram-negative rods increased
during second period study. The isolated ESBL – producing strains were resistant also to aminoglicosides and trimethoprim/sulfamethoxazol
Gram-negative rods were predominant microorganisms. Isolated organisms from urine samples included Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Citrobacter freundi, Serratia spp.,
Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, CNS, Enterococcus spp. Streptococcus spp. and Candida spp.
Enterococcus spp. were isolated from urine samples in 20% of cases. Only 9.4% of isolated Enterococcus spp. were high-level aminoglicoside
resistant (HLAR) strains. No vancomycin-resistant Enterococcus spp. were isolated. Among coagulase-negative Staphylococci (CNS) methicillin resistant strains (MRCNS) were isolated in 43.3%.
Key words: urinary tract infections in children, microorganisms, sensitivity to antibiotics.
444
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
MaЕ‚gorzata Poliszuk-Siedlecka, Katarzyna WojaczyЕ„ska-Stanek, Ewa Jamroz, Ewa StД™pieЕ„*,
ElЕјbieta MarszaЕ‚
OPRYSZCZKOWE ZAPALENIE MГ“ZGU U DZIECI
Z Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
oraz z *Centralnego Laboratorium Klinicznego i Naukowego KSS im. Jana PawЕ‚a II w Krakowie
WЕ›rГіd chorych na wirusowe zapalenie mГіzgu w dalszym ciД…gu notuje siД™ znacznД… Е›miertelnoЕ›Д‡ oraz duЕјy odsetek powikЕ‚aЕ„ i trwaЕ‚ych
nastД™pstw neurologicznych. W gЕ‚Гіwnej mierze jest to spowodowane opГіЕєnieniem w postawieniu wЕ‚aЕ›ciwego rozpoznania i wdroЕјeniu leczenia
przyczynowego. Celem pracy była analiza kliniczna pacjentów z opryszczkowym zapaleniem mózgu (OZM). W latach 1999–2001 w Klinice
Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego ЕљAM w Katowicach u 7 pacjentГіw (6 chЕ‚opcГіw i 1 dziewczynka) w wieku od 2 tygodnia do 15 roku
Ејycia rozpoznano OZM. Objawy kliniczne stwierdzane u dzieci przy przyjД™ciu do kliniki byЕ‚y typowe dla neuroinfekcji: jakoЕ›ciowe i iloЕ›ciowe
zaburzenia Е›wiadomoЕ›ci, gorД…czka, bГіle gЕ‚owy, wymioty. U 3 dzieci choroba miaЕ‚a przebieg uogГіlnionej, ciД™Ејkiej infekcji z zaburzeniami
oddychania, wymagajД…cej leczenia na oddziale intensywnej terapii. W badaniu fizykalnym u 2 dzieci stwierdzono opryszczkД™ wargowД…; pozostaЕ‚e
miaЕ‚y kontakt z dorosЕ‚ym z opryszczkД… wargowД…. W badaniu neurologicznym przy przyjД™ciu u wszystkich dzieci wystД…piЕ‚ niedowЕ‚ad poЕ‚owiczy
prawo- lub lewostronny, u 2 afazja ruchowa, u 1 centralny niedowЕ‚ad nerwu VII. U 5 nakЕ‚ucie lД™dЕєwiowe wykazaЕ‚o pleocytozД™ limfocytarnД….
PrzeciwciaЕ‚a anty-HSV w klasie IgG i IGM w surowicy stwierdzono u 6 pacjentГіw, a jedynie u 2 wykryto je w pЕ‚ynie mГіzgowo-rdzeniowym
(PMR). U 2 dzieci wykryto DNA HSV metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej (polymerase chain reaction – PCR) w PMR i surowicy.
Diagnozę potwierdził wynik rezonansu magnetycznego (MR) głowy. Chociaż OZM nie jest powszechne, należy je rozważyć u każdego dziecka
z neuroinfekcją oraz zastosować terapię przed uzyskaniem wyników badań dodatkowych. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 444–448]
SЕ‚owa kluczowe: zapalenie mГіzgu, infekcje Herpes simplex, dzieci.
Szerokie rozpowszechnienie wirusa opryszczki zwykЕ‚ej (Herpes hominis HSV-1, HSV-2) w populacji ludzkiej powoduje, iЕј wiД™kszoЕ›Д‡ zakaЕјa siД™ wirusem HSV
przed osiД…gniД™ciem wieku dojrzaЕ‚ego. Е№rГіdЕ‚em zakaЕјenia jest czЕ‚owiek z czynnym procesem infekcyjnym lub
bezobjawowy nosiciel. Zachorowania stwierdza siД™ przez
caЕ‚y rok. Wirus HSV-1 wywoЕ‚uje zmiany w gГіrnych
czД™Е›ciach ciaЕ‚a (bЕ‚ona Е›luzowa jamy ustnej, skГіra twarzy, rogГіwka), a wirus HSV-2 zmiany na skГіrze i bЕ‚onach
Е›luzowych narzД…dГіw pЕ‚ciowych oraz w ich okolicach.
WedЕ‚ug rГіЕјnych danych, opryszczkowe zapalenie
mózgu (OZM) stanowi 5–20% wszystkich zapaleń mózgu o etiologii wirusowej [1,2]. Przebieg kliniczny OZM
jest z reguЕ‚y bardzo ciД™Ејki, szczegГіlnie u dzieci poniЕјej
pierwszego roku Ејycia; choroba nieleczona
w 70% koЕ„czy siД™ zgonem. W Stanach Zjednoczonych
i Europie wirusy opryszczki są przyczyną 2–5% wszystkich zapaleń mózgu [3].
Opryszczkowe zapalenie mózgu może mieć charakter zakażenia pierwotnego (30% przypadków; wirus
przechodzi przez opuszkД™ nerwu wД™chowego lub ze
zwojГіw przez korzenie autonomiczne albo nerw trГіjdzielny do OUN) lub nawrotowego (okoЕ‚o 70% przypadkГіw; wynik reaktywacji utajonego zakaЕјenia HSV-1 w OUN). U okoЕ‚o 25% pacjentГіw wirusy wyhodowane z jamy nosowo-gardЕ‚owej i wykrywane w tkance
mózgowej nie są identyczne, co pozwala sądzić, że zapalenie mózgu może być skutkiem reinfekcji innym szczepem niż HSV-1 [4].
Objawy kliniczne OZM u dzieci są typowe dla innych neuroinfekcji – bóle głowy, gorączka, zaburzenia
Е›wiadomoЕ›ci do utraty przytomnoЕ›ci wЕ‚Д…cznie, dodatnie objawy oponowe, zespГіЕ‚ piramidowy, drgawki (czД™Е›ciej uogГіlnione, rzadziej ogniskowe), niedowЕ‚ady lub
poraЕјenia spastyczne, pobudzenie psychoruchowe, poraЕјenie nerwГіw czaszkowych (II, VI, VII i VIII). Na
szczegГіlnД… uwagД™ zasЕ‚ugujД… takie objawy, jak: zaburzenia psychiczne (przypominajД…ce schizofreniД™ lub ostrД…
psychozД™ maniakalnД…), afazja, objawy pozapiramidowe,
niedowЕ‚ady poЕ‚owicze oraz zaburzenia autonomiczne.
U 50% chorych wystД™puje ostra niewydolnoЕ›Д‡ oddechowa, u 30% ostra, lewokomorowa niewydolnoЕ›Д‡ krД…Ејenia. Przebieg choroby jest z reguЕ‚y ciД™Ејki i czД™sto pozostawia trwaЕ‚e nastД™pstwa, jak: napady padaczkowe
(ogniskowe i uogГіlnione), zaburzenia mowy, upoЕ›ledzenie rozwoju, zaburzenia zachowania czy deficyty ruchowe [5,6,7].
WЕ›rГіd chorych na OZM w dalszym ciД…gu notuje siД™
znacznД… Е›miertelnoЕ›Д‡ oraz duЕјy odsetek powikЕ‚aЕ„
i trwaЕ‚ych nastД™pstw neurologicznych. W gЕ‚Гіwnej mierze jest to spowodowane zbyt pГіЕєnym rozpoznaniem
i wdroЕјeniem leczenia przyczynowego.
Celem pracy byЕ‚a analiza obrazu klinicznego OZM
oraz ocena znaczenia badaЕ„ dodatkowych i roli terapii
przyczynowej choroby.
MATERIAЕЃ I METODY
W latach 1999–2001 w Klinice Pediatrii i Neurologii
Wieku Rozwojowego ЕљAM w Katowicach u 7 pacjentГіw w wieku od 2 tygodnia Ејycia do 15 roku Ејycia rozpoznano OZM. DiagnozД™ postawiono na podstawie:
Zapalenie mГіzgu
Nr 9–10
445
Tabela I. Objawy kliniczne opryszczkowego zapalenia .mГіzgu u dzieci przy przyjД™ciu do szpitala
.
obrazu klinicznego (wywiad, badanie fizykalne i neurologiczne), neuroobrazowania za pomocą rezonansu magnetycznego (MR) głowy, wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) – ogólnego i na posiew –
oraz badania serologicznego (krew i PMR) przeprowadzanego metodД… imunoenzymatycznД… Elisa oraz testem
polimerazowej reakcji Е‚aЕ„cuchowej (PCR).
W przypadku OZM materiaЕ‚em diagnostycznym
byЕ‚y krew peЕ‚na lub/i PMR. ObecnoЕ›Д‡ wirusa stwierdzano na podstawie badania PCR, ktГіre umoЕјliwia
wykrycie nawet niewielkich iloЕ›ci materiaЕ‚u genetycznego (okoЕ‚o 10 kopii DNA wirusowego w prГіbce). Do
PCR wykorzystano zestaw GEN-ETI-KTM HSV (DiaSorin, No. BCS-686018) zawierajД…cy specyficzne dla
HSV-1/2 primery sens oligoHBC1 i antysens oligoHBC2.
WYNIKI I OMГ“WIENIE
Objawy kliniczne (tab. I, II) stwierdzane u dzieci
przy przyjД™ciu do kliniki byЕ‚y typowe dla neuroinfekcji:
jakościowe i ilościowe zaburzenia świadomości – 7
przypadków, drgawki uogólnione – 6, wymioty – 4,
gorączka – 5, bóle głowy – 2. U 3 dzieci OZM miało
przebieg uogГіlnionej, ciД™Ејkiej infekcji z zaburzeniami
oddychania, wymagającej leczenia na oddziale intensywnej terapii. W 3 przypadkach przebieg OZM był dwufazowy – po okresie poprawy (4–14 dni) ponownie pojawiły się jakościowe i ilościowe zaburzenia świadomości
oraz napady drgawek toniczno-klonicznych. Dzieci te
wymagaЕ‚y dЕ‚uЕјszej terapii acyklowirem; wystД…piЕ‚y
u nich powikЕ‚ania neurologiczne, potwierdzone progresjД…
zmian zapalnych w OUN widocznД… w badaniu MR gЕ‚owy.
W badaniu fizykalnym u 2 dzieci stwierdzono
opryszczkД™ wargowД…; pozostaЕ‚e miaЕ‚y kontakt z dorosЕ‚ym z opryszczkД… wargowД…. W badaniu neurologicznym przy przyjД™ciu stwierdzono niedowЕ‚ad poЕ‚owiczy
jedno- lub obustronny – 7 przypadków, afazję ruchową
– 2, centralny niedowład nerwu VII po stronie lewej –
– 1, brak odruchu ssania i połykania – 1 (tab. II).
Badanie PMR oraz badania serologiczne krwi metodД… immunoenzymatycznД… ELISA przeprowadzono w
pierwszej dobie przyjД™cia do kliniki (tab. III). U 2 pacjentГіw ze wzglД™du na pogorszenie stanu klinicznego
w 3 tygodniu leczenia ponownie wykonano badanie
PMR oraz krwi; testem PCR wykryto u nich HSV DNA
(tab. III). Badania te wykonano tylko u 2 pacjentГіw
Tabela II. Objawy neurologiczne stwierdzone u dzieci przy przyjД™ciu do szpitala
.
446
M. Poliszuk-Siedlecka i wsp.
Nr 9–10
Tabela III. Zestawienie wynikГіw PMR i badaЕ„ serologicznych
hospitalizowanych w 2001 r., wczeЕ›niej nie byЕ‚o takiej
moЕјliwoЕ›ci diagnostycznej.
Badanie neuroobrazujД…ce MR gЕ‚owy przeprowadzono w pierwszej dobie hospitalizacji u wszystkich dzieci
(tab. IV). Ryciny 1 i 2 przedstawiajД… progresjД™ zmian
zapalnych u jednego z badanych dzieci (B.S.).
W terapii stosowano leczenie przyczynowe acyklowirem oraz objawowe (przeciwzapalne, przeciwobrzД™kowe, przeciwdrgawkowe i immunostymulujД…ce). Acyklowir wЕ‚Д…czono do leczenia do 3 doby od momentu
hospitalizacji. U noworodkГіw i niemowlД…t stosowano
dawkę 60 mg/kg masy ciała, u dzieci starszych –
45 mg/kg masy ciaЕ‚a. Ељredni czas terapii acyklowirem
wynosiЕ‚ co najmniej 21 dni; w uzasadnionych przypadkach byЕ‚ znacznie dЕ‚uЕјszy. Nie stwierdzono objawГіw
ubocznych dziaЕ‚ania leku.
Mimo intensywnego leczenia nie udaЕ‚o siД™ jednak
uniknД…Д‡ powikЕ‚aЕ„ po OZM. U najmЕ‚odszego pacjenta
(P.M.) wystД…piЕ‚o wodogЕ‚owie pozapalne z objawami
nadciЕ›nienia Е›rГіdczaszkowego wymagajД…ce zaЕ‚oЕјenia
zbiornika Rickhama w 3 miesiД…cu Ејycia; u 2 chЕ‚opcГіw
w wieku 10 miesiД™cy (K.F.) i 3 lat (B.S.) pojawiЕ‚y siД™
napady padaczkowe wymagajД…ce terapii. ZarГіwno
u najmЕ‚odszego, jak i 10-miesiД™cznego niemowlД™cia
utrzymujД… siД™ deficyty ruchowe w postaci niedowЕ‚adu
spastycznego, czterokoЕ„czynowego.
DYSKUSJA
Zapalenie mГіzgu o etiologii Herpes wystД™puje, na
szczД™Е›cie, rzadko. Do OZM u wszystkich pacjentГіw
doszЕ‚o w wyniku kontaktu domowego. WedЕ‚ug donie-
Tabela IV. Badanie MR głowy – lokalizacja zmian zapalnych w OZM
Nr 9–10
Zapalenie mГіzgu
Ryc. 1. Rezonans magnetyczny gЕ‚owy; chЕ‚opiec B.S., lat 3,
z opryszczkowym zapaleniem mГіzgu; 21 doba pobytu; widoczne hiperintensywne sygnaЕ‚y w obrД™bie pЕ‚ata skroniowego po stronie lewej, przechodzД…ce na stronД™ prawД….
Ryc. 2. Rezonans magnetyczny gЕ‚owy; chЕ‚opiec B.S., lat 3,
z opryszczkowym zapaleniem mГіzgu; 40 doba pobytu; ustepowanie zmian zapalnych.
sieЕ„ rГіЕјnych autorГіw, opryszczka wargowa wystД™puje
w 15–20% przypadków OZM; w naszych badaniach
stwierdziliЕ›my jД… u 2 dzieci (29%) [5,7,8].
Objawy neurologiczne u dzieci zwiД…zane byЕ‚y z lokalizacjД… zmian zapalnych okreЕ›lonych struktur mГіzgowia, gЕ‚Гіwnie pЕ‚atГіw skroniowych, a takЕјe czoЕ‚owych
oraz ciemieniowych, i miaЕ‚y charakter objawГіw ogniskowych. Obecnie, dziД™ki wiД™kszej dostД™pnoЕ›ci badaЕ„
neuroobrazujД…cych jak MR gЕ‚owy, moЕјemy w miarД™
szybko postawić rozpoznanie oraz wdrożyć specyficzne i skuteczne leczenie acyklowirem. Niestety, obraz MR
nie jest w peЕ‚ni jednoznaczny i wymaga rГіЕјnicowania
miД™dzy zmianami zapalnymi a niedokrwiennymi. SzczegГіlnie dotyczy to badania wykonanego w pierwszej dobie hospitalizacji, poniewaЕј charakterystyczne ogniska
hipodensyjne pojawiajД… siД™ najwczeЕ›niej w 6 dobie OZM.
Badanie MR gЕ‚owy w przypadku OZM uwidacznia hiperintensywne sygnaЕ‚y w sekwencji SE/T2, obejmujД…ce
zarГіwno istotД™ biaЕ‚Д…, jak i szarД…, zlokalizowane najczД™Е›ciej w pЕ‚atach skroniowym i czoЕ‚owym, hipokampie,
jądrze migdałowatym, zaś najrzadziej – obustronnie
447
w prД…Ејkowiu, zakrД™cie obrД™czy i pЕ‚acie ciemieniowo-potylicznym [9,10].
Przed erą PCR „złotym standardem” w diagnostyce
OZM byЕ‚a biopsja mГіzgu. Wszyscy autorzy zgodnie podajД…, Ејe na caЕ‚ym Е›wiecie rekomenduje siД™ wykrywanie
HSV DNA metodД… PCR. WedЕ‚ug rГіЕјnych autorГіw, czuЕ‚oЕ›Д‡ tego badania siД™ga 95%, a jego swoistoЕ›Д‡ prawie
100%. Nadal jednak wartoЕ›Д‡ PCR jest ograniczona ze
wzglД™du na zbyt maЕ‚Д… dostД™pnoЕ›Д‡ [6,11].
Metoda PCR umożliwia wykrycie wirusa zanim organizm osoby zakażonej zacznie produkować przeciwciała przeciw danemu wirusowi. U osobników, u których reakcje odpornościowe są zaburzone, przez co przeciwciała pojawiają się później lub w niewielkiej ilości,
badanie to jest jedynym sposobem na zdiagnozowanie
rozwijającej się infekcji wirusowej; pozwala także wykazać obecność wirusa u chorych poddawanych terapii
przeciwwirusowej, w celu oceny jej skutecznoЕ›ci.
W przypadku wirusa HSV, ktГіry wykazuje tropizm
tkankowy, z infekcjД… o ostrym przebiegu (najczД™Е›ciej
u dzieci), należy liczyć się z ujemnym wynikiem PCR,
mimo rozwijajД…cej siД™ infekcji narzД…dowej. Ujemne wyniki PCR na obecnoЕ›Д‡ wirusa HSV we krwi oraz
w PMR stwierdzono u chorych, u ktГіrych wiremia przeszЕ‚a w fazД™ zajД™cia OUN. Wynik pozytywny potwierdza
obecność wirusa w badanym materiale, wynik negatywny dowodzi jego braku, zaś wynik wątpliwy może sugerować niewłaściwy sposób pobrania materiału lub
wskazywać na niewielką ilość wirusa (na granicy czułości metody). Wyniki należy interpretować w kontekście innych badań diagnostycznych oraz rozpoznania
klinicznego [11,12].
Ważne jest nie tylko wdrożenie przyczynowego leczenia acyklowirem, ale też czas terapii. Według Amerykańskiej Akademii Neurologii, terapię należy utrzymać
co najmniej przez 21 dni. Ma to szczegГіlne uzasadnienie
u noworodkГіw i niemowlД…t, ze wzglД™du na zaburzenia
odpornoЕ›ci komГіrkowej i humoralnej, wystД™pujД…ce fizjologicznie w tym przedziale czasowym. Powoduje to
takЕјe zmniejszenie powikЕ‚aЕ„ neurologicznych po przebytym OZM [3,4,13].
SkutecznД… profilaktykД™ uniemoЕјliwiajД… szerokie rozpowszechnienie czynnego wirusa oraz liczne rzesze bezobjawowych nosicieli. Jak dotД…d, nie opracowano teЕј
skutecznej szczepionki.
WNIOSKI
1. U dzieci z rozpoznaną neuroinfekcją o ciężkim klinicznie przebiegu należy rozważyć zakażenie HSV
i odpowiednio wcześnie wdrożyć leczenie przyczynowe, nie czekając na potwierdzenie etiologii w badaniach laboratoryjnych.
2. Odpowiedni czas prowadzenia terapii pozwala zmniejszyć liczbę powikłań po OZM.
M. Poliszuk-Siedlecka i wsp.
448
Nr 9–10
PiЕ›miennictwo
[1] Paradowski M, Łobos M. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: etiopatogeneza, diagnostyka i monitorownie przebiegu. Diag Lab 1996; 32(3): 403–420.
[2] Farkkila M, Koskiniemi M, Leikola M, Vaheri A. Epidemiology of acute encephalitis during 25 years in Southern Finland. Neurol Infect Epidemiol 1997;
2: 25–31. [3] Rantalaiho T, Farkkila M, Vaheri A et al. Acute encephalitis from 1967 to 1991. J Neurol Sci 2001; 184: 169–177. [4] Rappersberger K. Infectionen
mit herpes simplex und variccela zoster in der Schangangerchagt. Hautarzt 1999; 50: 706–714. [5] Asenbauer B, McEntagart M, King MD et al. Chronic active
destructive herpes simplex encephalitis with recovery of viral DNA 12 years after disease onset. Neuropediatrics 1998; 29: 120–123. [6] Lin W R, Wozniak MA,
Esiri MM et al. Herpes simplex encephalitis: involvement of apolipoprotein E genotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001; 70: 117–119. [7] Szychowska Z,
Kuchar E, Sąsiadek M. Opryszczkowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu u niemowlęcia, obserwowane w czasie epidemii neuroinfekcji enterowirusowych. Pediatr Pol 1996; 71(8): 721–725. [8] Wożniakowska-Gęsicka T, Wendorff J, Wróblewska W i wsp. Opryszczkowe zapalenie mózgu u dzieci. Przegl
Epidemiol 1996; 50: 1–2. [9] Koefle W, Freund M, Guckel F et al. MRI of encephalitis in children: copmaprison of CT and MRI in the acute stage with long
term foolow up. Neuroradiology 1996; 38: 73–79. [10] Leonard JR, Moran CJ, Cross DT 3rd et al. MR imaging of Herpes simplex type 1 encephalitis in infants
and young children: a separate pattern of findings. AJR 2000; 174(6): 1651–1655.
[11] Lackeman FD, Whitley RJ and National Institute of Allergy and Infection Diseases Collaborative Antiviral study group. Diagnosis of herpes simplex
encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain patients and correlation with disease. J Infect Dis 1995; 171: 857–863.
[12] Świat A, Stępień E, Andres J, Dziatkowiak A. Zastosowanie łańcuchowej reakcji polimerazy do diagnostyki medycznej. Przegl Lek 1999; 56(11): 723–734.
[13] Beasley KL, Gerald E, Cooley GE et al. Herpes simplex vegetans: atypical genital herpes infection in a patient with common variable immunodeficiency.
J Am Acad Dermatol 1997; 37(5 Pt 2): 860–863.
Adres autorГіw: MaЕ‚gorzata Poliszuk-Siedlecka, Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii ЕљAM, ul. MedykГіw 16, 40-752 Katowice,
tel (0-32) 207 16 00, fax (0-32) 207 16 15
M. Poliszuk-Siedlecka, K. WojaczyЕ„ska-Stanek, E. Jamroz, E. StД™pieЕ„, E. MarszaЕ‚
HERPES ENCEPHALITIS AT CHILDREN
Summary
Significant mortality, high incidences of complications and permanent neurological sequel are still noted in patients suffering from
herpetic encephalitis. They result mainly from delayed diagnosis and treatment of the specific cause. The aim of our paper was the analysis of
a clinical course of patients with Herpes simplex encephalitis. From 1999 to 2001 7 patients aged 2 weeks to 15 years, treated in Children’s
Neurology Department of Silesian School of Medicine, were diagnosed to have herpetic encephalitis. Fever, headache, vomiting, as well as
alteration of consciousness, all typical for neuroinfection were main clinical symptoms present on admission. Three children presented with
respiratory distress requiring admission to Intensive Care Unit. On examination „cold sores” were found in 2 patients, in remaining 5 the
history of exposition to herpes labialis was obtained. On neurological examination we found either right or left hemiparesis in all patients,
motor aphasia in 2 and left sided central facial nerve palsy in 1. Lumbar puncture revealed lymphocytosis in 5 patients. Anti-HSV type IgG and
IgM antibodies were found in serum of all 6 patients, while only in 2 of them were detected in cerebrospinal fluid (CSF). These were the 2 most
severely ill children. In 2 patients DNA HSV using PCR (polymerase chain reaction) method was found in CSF and in serum. Magnetic
resonance imaging (MRI) of the head confirmed diagnosis. Although herpetic encephalitis is an uncommon, sporadic disease, the diagnosis
should be considered in any child with neuroinfection and early treatment started before laboratory confirmation.
Key words: encephalitis, Herpes simplex infection, children.
449
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Dariusz SokoЕ‚owski, Krystyn Sosada*
WPŁYW PORY ROKU NA WYST�POWANIE
BAKTERYJNEGO ZAKAŻENIA R�KI
Z OddziaЕ‚u Chirurgii OgГіlnej Szpitala Rejonowego nr 1 w Prudniku
oraz z *Katedry i OddziaЕ‚u Klinicznego Chirurgii UrazГіw WielonarzД…dowych
i Medycyny Ratunkowej w Bytomiu
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Ocenie poddano grupД™ 911 chorych leczonych w poradni chirurgicznej Szpitala Powiatowego w Prudniku w okresie od 1 stycznia 1996 do
31 grudnia 2002 r. z powodu bakteryjnego zakaЕјenia rД™ki (BZR). Badano pacjentГіw leczonych ambulatoryjnie z powodu zanokcicy, zastrzaЕ‚u
i ropnia palca oraz chorych hospitalizowanych z powodu ropowicy rД™ki. W pracy oceniano czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania BZR u mieszkaЕ„cГіw miast
i wsi w zaleЕјnoЕ›ci od pory roku. Stwierdzono znamiennie wiД™kszД… zachorowalnoЕ›Д‡ na BZR w miesiД…cach letnich i jesiennych u mieszkaЕ„cГіw
wsi, nie wykazano natomiast, aby pora roku miaЕ‚a wpЕ‚yw na czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania BZR u mieszkaЕ„cГіw miasta. Obliczono, Ејe 75% BZR
stwierdzanych w latach 1996–2002 występowało w miesiącach letnich i jesiennych. Zaobserwowano również, że w 71% BZR dotyczyło
mieszkańców wsi, zwłaszcza rolników. [Wiad Lek 2004, 57(9–10): 449–452]
SЕ‚owa kluczowe: bakteryjne zakaЕјenia rД™ki, pora roku, zakaЕјenia rД…k u rolnikГіw.
Bakteryjne zakaЕјenia rД™ki (BZR) od wielu lat wystД™pujД… gЕ‚Гіwnie w Е›rodowisku ludzi wykonujД…cych prace
fizyczne, a zwЕ‚aszcza u osГіb mЕ‚odych, mieszkajД…cych
na wsi [1,2,3,4,5,6]. NajwiД™kszД… zapadalnoЕ›Д‡ na BZR
notuje siД™ corocznie w miesiД…cach letnich i jesiennych,
gdy intensywnoЕ›Д‡ prac fizycznych jest najwiД™ksza. WaЕјnym czynnikiem zwiД™kszajД…cym zachorowalnoЕ›Д‡ na BZR
jest nieprzestrzeganie zasad higieny rД…k i bezpieczeЕ„stwa
w trakcie pracy [2]. Istotny wpЕ‚yw na czД™stoЕ›Д‡ zakaЕјenia ma ponadto zwiД™kszone naraЕјenie na czynniki bД™dД…ce przyczynД… drobnych urazГіw rД™ki, a takЕјe sprzyjajД…ce
rozwojowi patologicznej flory bakteryjnej ciepЕ‚e warunki klimatyczne w tych miesiД…cach. Spotykane obecnie
w poradni chirurgicznej postacie BZR majД… Е‚agodniejszy
przebieg niЕј przed laty, co zwiД…zane jest z Е‚atwym dostД™pem do lekarza, zwЕ‚aszcza podstawowej opieki zdrowotnej, wiД™kszД… Е›wiadomoЕ›ciД… chorych w zakresie profilaktyki tego schorzenia oraz szerszym dostД™pem do nowoczesnych Е›rodkГіw antyseptycznych i antybiotykГіw.
ЕЃagodny przebieg BZR przyczynia siД™ do skrГіcenia czasu trwania schorzenia i czД™sto umoЕјliwia leczenie zachowawcze, co z kolei pozwala uniknД…Д‡ powikЕ‚aЕ„ pooperacyjnych. DziД™ki temu skraca siД™ caЕ‚kowity czas i koszt
leczenia, istotny ze wzglД™dГіw ekonomicznych [7,8,9].
Celem pracy byЕ‚a ocena czД™stoЕ›ci wystД™powania BZR
w latach 1996–2002 u mieszkańców miast i wsi w zależności od pory roku.
MATERIAЕЃ I METODY
Ocenie poddano grupę 911 chorych w wieku 4–98
lat (Е›rednio 35 lat), leczonych w poradni chirurgicznej
Szpitala Powiatowego w Prudniku w okresie od 1 stycz-
nia 1996 do 31 grudnia 2002 r. z powodu BZR. Badaniami objД™to pacjentГіw ambulatoryjnych leczonych z powodu zanokcicy (zapalenie waЕ‚u paznokciowego palca
rД™ki), zastrzaЕ‚u (zakaЕјenie toczД…ce siД™ na dЕ‚oniowej powierzchni palca rД™ki) i ropnia palca (ograniczony zbiornik ropy w tkankach miД™kkich palca rД™ki) oraz chorych
leczonych szpitalnie z powodu ropowicy rД™ki (postД™pujД…cy proces ropny w wiotkich przestrzeniach miД™dzytkankowych Е›rГіdrД™cza). W badanej grupie byЕ‚o 582 mД™Ејczyzn (Е›rednia wieku 39 В± 4 lata) oraz 329 kobiet (Е›rednia wieku 34 В± 6 lat).
W badaniach nie stosowano astronomicznego podziaЕ‚u pГіr roku, lecz wyrГіЕјniono miesiД…ce wiosenne (marzec, kwiecieЕ„, maj), letnie (czerwiec, lipiec, sierpieЕ„),
jesienne (wrzesieЕ„, paЕєdziernik, listopad) i zimowe (grudzieЕ„, styczeЕ„, luty). Poza porД… roku, w ktГіrej wystД™powaЕ‚o BZR, w ocenie uwzglД™dniano miejsce zamieszkania chorych, wykonywany przez nich zawГіd oraz wiek
i płeć. Postać zakażenia rozpoznawano na podstawie
badania klinicznego, a w wybranych przypadkach – gdy
proces zapalny byЕ‚ zaawansowany i istniaЕ‚o podejrzenie
zapalenia kości lub stawu – wykonywano dodatkowo
zdjД™cie RTG (jednorazowo, aparatem rentgenowskim
typu XD 18, w projekcji grzbietowo-dЕ‚oniowej i promieniowo-Е‚okciowej). Ељrednia dawka promieniowania do
wykonania jednej projekcji zdjД™cia RTG rД™ki wynosiЕ‚a
4 mA, czas naЕ›wietlania 0,04 s, napiД™cie 50 kV.
Wyniki badaЕ„ przedstawiono w postaci zestawieЕ„ tabelarycznych i prezentacji graficznych. W obliczeniach
statystycznych wykorzystano rozkЕ‚ad normalny, niestandaryzowany oraz programy komputerowe Microsoft
Excel XP, Statistica for Windows 5.1M firmy StatSoft
i Epi Info 2002 Revision 2.
D. SokoЕ‚owski, K. Sosada
450
Nr 9–10
Tabela I. Częstość występowania BZR u mężczyzn i kobiet w latach 1996–2002
z uwzglД™dnieniem przedziaЕ‚u wieku
WYNIKI
Obliczona zachorowalnoЕ›Д‡ (zapadalnoЕ›Д‡ na BZR) dla
mieszkaЕ„cГіw powiatu prudnickiego w przeliczeniu na
100 000 wyniosła w 1996 r. 702,7, w 1997 – 764,7,
w 1998 – 679,5, w 1999 – 650,5, w 2000 – 407,2,
w 2001 – 490,8, a w 2002 – 451,1. Częstość występowania BZR u kobiet i mężczyzn w kolejnych latach przedstawiono w tabeli I.
Bakteryjne zakaЕјenie rД™ki, niezaleЕјnie od postaci, znamiennie czД™Е›ciej wystД™powaЕ‚o w miesiД…cach letnich i jesiennych (ryc. 1). ZanokcicД™ stwierdzono u 395 chorych (43%), w tym u 232 kobiet (59%) i 163 mД™Ејczyzn
(41%). ZastrzaЕ‚ wystД…piЕ‚ u 201 chorych (22%), w tym
u 128 mД™Ејczyzn (64%) i 73 kobiet (36%). RopieЕ„ palca
rД™ki stwierdzono u 215 chorych (23%), w tym u 128
mД™Ејczyzn (60%) i 87 kobiet (40%), a ropowicД™ rД™ki
u 100 chorych (11%), w tym u 81 mД™Ејczyzn (81%) i 19
kobiet (19%).
SpoЕ›rГіd 911 chorych 645 byЕ‚o mieszkaЕ„cami wsi,
a 266 miasta. Większość mieszkańców wsi – 472 (73%)
– stanowili rolnicy, pozostali (173, tj. 27%) nie byli związani z rolnictwem. Częstość BZR wśród mieszkańców
wsi i miast ilustruje rycina 2; czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania
BZR w zaleЕјnoЕ›ci od pory roku przedstawia tabela II.
Ryc. 1. CzД™stoЕ›Д‡ wystД™powania BZR w zaleЕјnoЕ›ci od pory roku
w latach 1996–2002.
Analiza statystyczna z wykorzystaniem rozkЕ‚adu prostego, niestandaryzowanego wykazaЕ‚a, Ејe w grupie 911
chorych leczonych z powodu BZR 75% zakaЕјeЕ„ (683
przypadki) wystД…piЕ‚o w okresie lata i jesieni.
OMГ“WIENIE I DYSKUSJA
Bakteryjne zakaЕјenie rД™ki to schorzenie, ktГіre najczД™Е›ciej dotyczy mЕ‚odych mД™Ејczyzn pracujД…cych w gospodarstwie rolnym. PotwierdzajД… to rezultaty naszych
badaЕ„, wedЕ‚ug ktГіrych 65% BZR wystД…piЕ‚o u osГіb do
45 roku Ејycia, jak rГіwnieЕј wyniki innych autorГіw [1,3].
Ељrednia wieku naszych chorych wynosiЕ‚a 35 В± 5 lat.
Znacznie czД™stsze wystД™powanie urazГіw rД™ki wЕ›rГіd
ludnoЕ›ci wiejskiej, a zwЕ‚aszcza u mЕ‚odych rolnikГіw
w peЕ‚ni aktywnych zawodowo, potwierdza rГіwnieЕј
Futera [1].
ZachorowalnoЕ›Д‡ na BZR w przewaЕјajД…cej mierze dotyczy okresu letniego i wczesnej jesieni, co niewД…tpliwie
spowodowane jest nasileniem prac fizycznych w tym
okresie, zwЕ‚aszcza w rolnictwie [1,2,3]. U naszych chorych 75% wszystkich BZR wystД™powaЕ‚o w miesiД…cach
letnich i jesiennych (ryc. 1). Wynik ten jest znamienny
statystycznie i wskazuje, Ејe tak wysoka zachorowalnoЕ›Д‡
w tym czasie nie może być przypadkowa. Uważamy, że
czynnikami wpЕ‚ywajД…cymi na zwiД™kszone wystД™powanie BZR w tych porach roku sД… wzmoЕјona ekspozycja
rД…k na dziaЕ‚anie chorobotwГіrczej flory bakteryjnej, spowodowana zwiД™kszonД… intensywnoЕ›ciД… prac w terenie,
zwiД™kszona potliwoЕ›Д‡ rД…k na skutek wysokich temperatur otoczenia oraz wiД™ksza inwazyjnoЕ›Д‡ bakterii chorobotwГіrczych. NiektГіrzy autorzy podkreЕ›lajД…, Ејe istotnД…
przyczynД… urazГіw rД…k u rolnikГіw jest niЕјszy niЕј wЕ›rГіd
mieszkaЕ„cГіw miasta poziom edukacji, a takЕјe nieprzestrzeganie podstawowych zasad antyseptyki po urazach
rД™ki oraz w trakcie obsЕ‚ugiwania maszyn rolniczych
[2,10,11]. ZauwaЕјyliЕ›my, Ејe wzrost zachorowalnoЕ›ci na
BZR wЕ›rГіd ludnoЕ›ci wiejskiej w miesiД…cach letnich i jesiennych jest znaczny. Nie zaobserwowano natomiast
Bakteryjne zakaЕјenia rД™ki
Nr 9–10
451
Tabela II. CzД™stoЕ›Д‡ wystД™powania BZR wЕ›rГіd mieszkaЕ„cГіw wsi i miast
w zaleЕјnoЕ›ci od pory roku
W – wieś; M – miasto
tak znacznych rГіЕјnic w zachorowalnoЕ›ci na BZR w zaleЕјnoЕ›ci od pory roku wЕ›rГіd mieszkaЕ„cГіw miasta.
NajczД™stszД… postaciД… BZR u badanych niezaleЕјnie od
pory roku i miejsca zamieszkania byЕ‚a zanokcica (43%
chorych) i jako jedyny rodzaj BZR częściej występowała u kobiet niż u mężczyzn. Brown i Young także wskazują na zanokcicę jako najczęstszą postać BZR (35% chorych) [11]. U naszych chorych 75% przypadków zanokcicy występowało w miesiącach letnich i jesiennych.
CzД™stoЕ›Д‡ wystД™powania zastrzaЕ‚u i ropnia palca byЕ‚a
podobna i wynosiЕ‚a 46%. Rzadziej (u 17% badanych)
zakaЕјenia te obserwowali Brown i Young [11]. Podobnie
jak w przypadku zanokcicy, zachorowalnoЕ›Д‡ na zastrzaЕ‚
i ropieЕ„ palca w 75% przypadkГіw wystД™powaЕ‚a w miesiД…cach letnich i jesiennych.
ZachorowalnoЕ›Д‡ na ropowicД™ rД™ki aЕј w 87% przypadkГіw BZR (11% chorych) obserwowano takЕјe latem
i jesieniД…. Podobne wyniki uzyskali Brown i Young [11].
Ropowica rД™ki cechowaЕ‚a siД™ najciД™Ејszym przebiegiem
spoЕ›rГіd wszystkich postaci BZR i w 78% przypadkГіw
dotyczyЕ‚a rolnikГіw. W naszym materiale nie stwierdzono tego schorzenia u chorych wykonujД…cych prace umysЕ‚owe.
Na podstawie analiz prowadzonych w latach 1996–
–2002 możemy stwierdzić, że od 1998 r. nastąpił stopniowy spadek zachorowalności na BZR we wszystkich
grupach spoЕ‚ecznych; dotyczy to rГіwnieЕј okresu lata
i jesieni. Zaobserwowano, Ејe w przeliczeniu na 100 000
mieszkańców zachorowalność na BZR w latach 1996–
–2002 miała wyraźną tendencję spadkową, co należy
tłumaczyć zmniejszeniem ogólnej liczby BZR leczonych
w poradni chirurgicznej i proporcjonalnym spadkiem
ogГіlnej liczby wszystkich udzielanych tam porad. NiewД…tpliwie zmniejszyЕ‚a siД™ teЕј liczba ciД™Ејkich postaci BZR,
a zwłaszcza ich późnych powikłań. Należy wnioskować,
że może to być efektem łatwiejszego dostępu do lekarza
ogГіlnego (rodzinnego), wczesnej antybiotykoterapii
o szerokim spektrum dziaЕ‚ania oraz wiД™kszej Е›wiadomoЕ›ci chorych w zakresie zasad profilaktyki BZR.
W naszym oЕ›rodku nie badano zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy
czД™stoЕ›ciД… wystД™powania BZR a porД… roku, dlatego autorzy zastosowali w niniejszej pracy rozkЕ‚ad normalny,
niestandaryzowany, ktГіry jest jednym z czД™Е›ciej wykorzystywanych rozkЕ‚adГіw statystycznych do tego typu
obliczeЕ„. Jak zaobserwowano, zachorowalnoЕ›Д‡ na BZR
w miesiД…cach letnich i jesiennych wykazuje zaleЕјnoЕ›Д‡
zgodnД… z wartoЕ›ciД… oczekiwanД…, czyli 68%, a nawet jД…
przekracza, siД™gajД…c 75%.
WNIOSEK
Ryc. 2. CzД™stoЕ›Д‡ wystД™powania BZR wЕ›rГіd mieszkaЕ„cГіw wsi
i miast z uwzględnieniem rolników w latach 1996–2002.
Uzyskane wyniki wskazujД… na sezonowoЕ›Д‡ wystД™powania BZR wЕ›rГіd mieszkaЕ„cГіw wsi. WЕ›rГіd mieszkaЕ„cГіw miast pora roku nie wpЕ‚ywa na czД™stoЕ›Д‡ infekcji rД™ki.
452
D. SokoЕ‚owski, K. Sosada
Nr 9–10
PiЕ›miennictwo
[1] Futera K. Obserwacje kliniczne dotyczące obrażeń ręki powstających podczas pracy w rolnictwie. Pol Tyg Lek 1985; 40(42): 1180–1182. [2] Kozak J.
Charakterystyka przyczyn i skutków uszkodzeń rąk podczas pracy w rolnictwie. Pol Tyg Lek 1985; 40(42): 1183–1184. [3] Fitzgerald RH, Cooney WP, Washington JA et
al. Bacterial colonization of mutilating hand injuries and its treatment. J Hand Surg 1977: 2: 85–89. [4] The classic. Infections of the hand. Allen Buchner
Kanavel. Clin Orthop 1974; 104: 3–8. [5] Gorsche TS, Wood MB. Mutilating corn-picker injuries of the hand. J Hand Surg 1988; 13(3): 423–427. [6] Hansen TB,
Carstensen O. Hand injuries in agricultural accidents. J Hand Surg 1999; 24(2): 190–192. [7] Mock H. Treatment of hand infections from an economic viewpoint.
Surg Gynecol Obstr 1915; 481–488. [8] Kozłowski P, Zwierzchowski H, Faflik J, Garncarek P. Ekonomiczne następstwa obrażeń rąk u zatrudnionych w miejskiej
aglomeracji łódzkiej. Chir Narzadów Ruchu Ortop Pol 1984; 49(6): 531–533. [9] O’Sullivan ME, Colville J. The economic impact of hand injuries. J Hand Surg
1993; 18(3): 395–398. [10] David S, Goel K. Knowledge, attitude, and practice of sugarcane crushers towards hand injury prevention strategies in India. Inj Prev
2001; 7(4): 329–330.
[11] Brown D, Young V. Hand infections. South Med J 1993; 86: 56–66.
Adres autorГіw: Dariusz SokoЕ‚owski, OddziaЕ‚ Chirurgii OgГіlnej Szpitala Rejonowego nr 1, ul. Piastowa 64, 48-200 Prudnik, e-mail: [email protected];
[email protected]
D. SokoЕ‚owski, K. Sosada
THE SEASON’S INFLUENCE ON THE INCIDENCE
OF BACTERIAL HAND INFECTION
Summary
We estimated 911 patients who were treated at Surgical Clinic in the District Hospital in Prudnik in the period of time from 1st Jan 1996
to 31st Dec 2002 because of bacterial hand infection (BHI). The patients suffering from paronychia, panaritium or finger abscess were treated
in the Outpatient Clinic and patients suffered from purulent tenosynovitis of the hand were hospitalized in the Department of General Surgery.
In this paper we estimated correlation between incidence of the disease and the seasons of the year. We found out that people living in the
countryside are more often affected with BHI in summer-time and autumn-time compared with people living in towns in whom the prevalence
of BHI is not connected with the season of the year. Our results let us to conclude that the incidence of BHI is higher during the summer and
the autumn. 75% of patients were treated during these seasons. During the study it was observed that 71% of patients lived in the country.
Key words: bacterial hand infections, seasons, farmers.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
453
Nr 9–10
PRACE POGLД„DOWE
REVIEW
Stefan GaweЕ‚, Maria Wardas*, ElЕјbieta Niedworok*, Piotr Wardas*
DIALDEHYD MALONOWY (MDA) JAKO WSKAЕ№NIK
PROCESГ“W PEROKSYDACJI LIPIDГ“W W ORGANIZMIE
Z OddziaЕ‚u SchorzeЕ„ UkЕ‚adu Oddechowego Szpitala nr 2 im. dr. Karola Zahorskiego w Sosnowcu
oraz z *Katedry i ZakЕ‚adu Е»ywnoЕ›ci i Е»ywienia w Sosnowcu, ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Wolne rodniki są w organizmie przyczyną zapoczątkowania procesu peroksydacji lipidów. Dialdehyd malonowy (malondialdehyde –
– MDA) jest jednym z końcowych produktów procesu peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w komórkach. Wzrost zawartości wolnych rodników jest więc powodem zwiększonej ilości MDA. Autorzy pracy zwracają uwagę na fakt, że zawartość MDA jest często
wskaźnikiem skutków stresu oksydacyjnego i antyoksydacyjnego stanu pacjentów z nowotworami. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 453–455]
SЕ‚owa kluczowe: dialdehyd malonowy, rak, peroksydacja lipidГіw.
Peroksydacja lipidГіw to lawinowy, wolnorodnikowy proces utleniania obecnych w lipidach nienasyconych kwasГіw tЕ‚uszczowych, w ktГіrym powstajД… nadtlenki tych zwiД…zkГіw. Peroksydacji ulegajД… przede
wszystkim reszty wielonienasyconych kwasГіw tЕ‚uszczowych, wchodzД…ce w skЕ‚ad fosfolipidГіw, ktГіre sД… gЕ‚Гіwnym skЕ‚adnikiem budulcowym bЕ‚on komГіrkowych [1].
Jednym z wielu związków wytwarzanych w procesie peroksydacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych jest dialdehyd malonowy (malondialdehyde –
MDA) [2]. Powstaje on zarГіwno w organizmach Ејywych
podczas procesГіw peroksydacji lipidГіw komГіrkowych,
jak rГіwnieЕј w trakcie utleniania tЕ‚uszczГіw np. w produktach spoЕјywczych. Aldehyd malonowy wystД™pujД…cy w organizmie pochodzi z dwГіch ЕєrГіdeЕ‚: spoЕјywanego pokarmu (tzw. aldehyd egzogenny) oraz procesu peroksydacji lipidГіw, zachodzД…cego w tkankach (aldehyd
endogenny).
Dialdehyd malonowy może powstawać na drodze
nieenzymatycznej autooksydacji wielonienasyconych
kwasów tłuszczowych lub być ubocznym produktem
ich utleniania enzymatycznego, co zachodzi np. w szlaku przemian eikozanoidГіw [3].
Mechanizm tworzenia dialdehydu z wielonienasyconych kwasГіw tЕ‚uszczowych na drodze nieenzymatycznej opisali jako pierwsi Pryor i Stanley [4]. Autooksydacja kwasГіw tЕ‚uszczowych lub ich estrГіw zawierajД…cych
dwa lub wiД™cej sprzД™Ејonych, nienasyconych wiД…zaЕ„ podwГіjnych prowadzi do powstania rodnikГіw nadtlenkowych, ktГіre nastД™pnie ulegajД… cyklizacji. Pryor stwierdziЕ‚, Ејe bezpoЕ›rednimi prekursorami MDA sД… bicyklicz-
ne nadtlenki. Dialdehyd malonowy powstaje przez rozszczepienie pierЕ›cienia nadtlenku w reakcji przebiegajД…cej w podwyЕјszonej temperaturze lub w kwaЕ›nym Е›rodowisku [4].
PowstajД…ca w toku przemian eikozanoidГіw prostaglandyna PGH2 cechuje siД™ bardzo krГіtkim biologicznym
okresem pГіЕ‚trwania, po ktГіrym pod wpЕ‚ywem syntetazy
tromboksanu przekształcona zostaje do trzech produktów: MDA, tromboksanu A2 (tromboxan A2 – TXA2)
i kwasu 12-1-hydroksy-5,8,10-heptadekatrienowego
(12-1-hydroxy-5,8,10-heptadecatrienic acid – HHT). Syntetaza tromboksanu – jej dużą aktywność wykazano
w płytkach krwi – może także przekształcać inne endonadtlenki (np. PGG2 i PGH1) w MDA. Mechanizm powstawania MDA z PGH2 przedstawił w 1990 r. Janero [5].
ZarГіwno endogenny, jak i egzogenny MDA ulegajД…
w organizmie przemianom pod wpЕ‚ywem dehydrogenazy aldehydowej do semialdehydu malonowego (MSA),
z ktГіrego po spontanicznej dekarboksylacji powstajД… aldehyd octowy i dwutlenek wД™gla. Aldehyd octowy jest
utleniany przez dehydrogenazД™ aldehydowД… do kwasu
octowego, a nastД™pnie przeksztaЕ‚cany przez tiokinazД™ do
acetylo-CoA [2]. Niewielka ilość MDA może być metabolizowana do kwasu malonowego, który z udziałem
tiokinazy przeksztaЕ‚cany jest do malonylo-CoA. W kolejnej reakcji malonylo-CoA ulega dekarboksylacji do
acetylo-CoA [6].
Istotne okazaЕ‚y siД™ doniesienia dotyczД…ce aktywnoЕ›ci MDA i jego roli w organizmie, wskazujД…ce na duЕјД…
reaktywnoЕ›Д‡ MDA wzglД™dem zwiД…zkГіw biologicznie
waЕјnych. Z miejsc, w ktГіrych powstaje, MDA moЕјe prze-
454
S. GaweЕ‚ i wsp.
dostawać się do odległych tkanek i tam, dzięki możliwości tworzenia wiązań kowalencyjnych z cząsteczkami wspomnianych molekuł, może modyfikować ich
strukturę, a w konsekwencji zmieniać ich właściwości.
W badaniach in vitro stwierdzono, Ејe MDA uczestniczy
w inaktywacji enzymГіw oraz poЕ›rednio w syntezach
biaЕ‚ek, DNA i RNA. LeЕјy to u podstaw patogenezy wielu schorzeЕ„ [6,7].
Dialdehyd malonowy modyfikuje wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ci fizyczne bЕ‚on komГіrkowych, powodujД…c zakЕ‚Гіcenie hydrofobowoЕ›ci lipidowego wnД™trza i naruszenie dwuwarstwowej struktury bЕ‚ony [8]. WpЕ‚ywa zatem na struktury
komórkowe, co prowadzi do zaburzenia ich prawidłowych funkcji, a w efekcie – do dysfunkcji poszczególnych narządów [9].
Dialdehydowi malonowemu przypisuje siД™ udziaЕ‚
w procesie starzenia, poniewaЕј reagujД…c z biaЕ‚kami generuje powstawanie barwnikГіw lipofuscynowych, ktГіre gromadzД… siД™ wewnД…trz komГіrek. Nagromadzenie lipofuscyny jest objawem starzenia siД™ organizmu i moЕјe
być markerem wieku biologicznego [10]. Stwierdzono,
iЕј produkty peroksydacji lipidГіw, a wsrГіd nich takЕјe
MDA, peЕ‚niД… okreЕ›lonД… rolД™ w patogenezie stЕ‚uszczenia
wД…troby, przede wszystkim o etiologii alkoholowej
[4,11,12]. Badania przeprowadzone na izolowanych hepatocytach dowiodЕ‚y, Ејe peroksydacja lipidГіw zaburza
syntezД™ lipoprotein i Е‚Д…cznie z innymi czynnikami toksycznymi powoduje uszkodzenie hepatocytГіw, a takЕјe
gromadzenie siД™ w nich tЕ‚uszczu [6,12].
UwaЕјa siД™, Ејe MDA wywiera dziaЕ‚anie cytotoksyczne, mutagenne oraz kancerogenne, co potwierdzono
w badaniach zarГіwno na hodowlach komГіrkowych, jak
i na zwierzД™tach laboratoryjnych [13,14]. Przypisywane
MDA dziaЕ‚anie mutagenne jest prawdopodobnie efektem jego reakcji z zasadami azotowymi wchodzД…cymi
w skЕ‚ad kwasГіw nukleinowych [15]. Mutagenne dziaЕ‚anie MDA potwierdzono w odniesieniu do komГіrek bakteryjnych Salmonella typhimurium, Escherichia coli,
a takЕјe na komГіrkach chЕ‚oniaka u myszy.
Badania na fibroblastach skГіry szczura dowodzД… destrukcyjnego wpЕ‚ywu MDA na morfologiД™ badanych komГіrek, gdyЕј pod jego wpЕ‚ywem dochodzi do rozpadu
jД…dra komГіrkowego, zahamowania procesu mitozy oraz
syntezy DNA, RNA i biaЕ‚ek [15]. ToksycznoЕ›Д‡ przewlekЕ‚Д… MDA stosowanego doustnie analizowali Siu i wsp.
[13], podajД…c myszom przez 90 dni wodny roztwГіr soli
sodowej MDA. Badanie histopatologiczne wykazaЕ‚o
zmiany w wД…trobie, trzustce i pД™cherzu moczowym
zwierzД…t, a ponadto nieprawidЕ‚owoЕ›ci w jД…drach hepatocytГіw, takie jak nadbarwliwoЕ›Д‡ i niesymetrycznoЕ›Д‡.
Nr 9–10
W trzustce zmiany chorobowe objawiaЕ‚y siД™ atrofiД… komГіrek zewnД…trzwydzielniczych, natomiast w pД™cherzu
moczowym dysplazjД… komГіrek nabЕ‚onka.
Podobne zmiany w wД…trobie zaobserwowali Bird
i wsp. [16], stwierdzajД…c dodatkowo u badanych zwierzД…t nowotwory ЕјoЕ‚Д…dka i naczyniaki. Powstawanie
zmian nowotworowych byЕ‚o uzaleЕјnione od wielkoЕ›ci
podawanej dawki MDA. Nie stwierdzono wpЕ‚ywu MDA
na masД™ ciaЕ‚a zwierzД…t, masД™ poszczegГіlnych narzД…dГіw
oraz ich obraz morfologiczny [16]. DziaЕ‚anie nowotworowe MDA dowiedziono w badaniach na zwierzД™tach, aplikujД…c na skГіrД™ ogolonego tuЕ‚owia myszy roztwГіr MDA
w acetonie – po 6 miesiącach od eksperymentu aż
u 52% badanych zwierzД…t stwierdzono obecnoЕ›Д‡ guzГіw.
Dialdehyd malonowy powoduje modyfikacjД™ adduktu DNA 3-(2-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)pyrimido[1,2-alfa]purin-10(3h)-one (MIG), oznaczonego
w tkance ludzkiej. Jak potwierdzono, może on być
u ludzi markerem ryzyka zachorowania na raka [17].
Torun i wsp. przeprowadzili badania dotyczД…ce oznaczania zawartoЕ›ci MDA w surowicy krwi pacjentГіw,
w przypadkach Е›wieЕјo zdiagnozowanych nowotworГіw
[18]. Autorzy cytowanej pracy oznaczali stД™Ејenie MDA
w prГіbkach krwi 208 pacjentГіw z nowotworami: piersi, gЕ‚owy, genitaliГіw, pЕ‚uc, ЕјoЕ‚Д…dka, dwunastnicy i innych narzД…dГіw. PorГіwnanie uzyskanych wartoЕ›ci
z wynikami 156 osГіb zdrowych wykazaЕ‚o, Ејe Е›rednie
stД™Ејenie MDA byЕ‚o znaczД…co wyЕјsze w prГіbkach krwi
ludzi chorych. Otrzymane wyniki sugerujД…, Ејe pomiar
stężenia MDA może dostarczyć wielu informacji przydatnych w ocenie pacjentów chorych na raka [18,19,20].
Podobnie w badaniach Lasesa i wsp. w grupie 38 pacjentГіw, u ktГіrych z powodu rozpoznanego raka pЕ‚uc
wykonywano lobektomiД™ lub resekcjД™ caЕ‚ego pЕ‚uca,
stwierdzono znaczД…cy wzrost stД™Ејenia MDA oznaczanego w moczu 24 godziny po zabiegu [21].
Przytaczany w piЕ›miennictwie fakt, Ејe ekspozycja
na policykliczne, aromatyczne związki chemiczne występujące w otoczeniu człowieka, wynikające np. z narażenia zawodowego, może być powodem zachorowania na raka płuc, potwierdzono w badaniach na szczurach, którym dotchawiczo wkraplano benzopiren. Eksperyment poszerzony o badania BAL (bronchoalveolar
lavage) wykonane po 48 godzinach od eksperymentu
potwierdziЕ‚ znaczД…cy wzrost zawartoЕ›ci MDA w pЕ‚ynnej frakcji uzyskanego materiaЕ‚u [22].
Na podstawie licznych danych literaturowych można wnioskować, że MDA może stanowić istotny wskaźnik intensywności procesów peroksydacji lipidów zachodzących w organizmie.
Dialdehyd malonowy
Nr 9–10
455
PiЕ›miennictwo
[1] Derejczyk J. Reakcje wolnorodnikowe i antyoksydanty. Post Nauk Med 1999; 12(4): 3–7. [2] Draper HH, Haedley M. A review of recent studies on the
metabolism of exogenous and endogenous malondialdehyde. Xenobiotica 1990; 20(9): 901–907. [3] Siu GM, Draper HH. Metabolism of malonaldehyde in vivo
and in vitro. Lipids 1982; 17(5): 349–355. [4] Pryor W, Stanley JP. Letter: A suggested mechanism for the production of malonaldehyde during the autoxidation
of polyunsaturated fatty acids. Nonenzymatic production of prostaglandin endoperoxides during autoxidation. J Org Chem 1975; 40(24): 3615–3617. [5] Janero DR.
Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury. Free Radic Biol Med 1990; 9(6):
515–540. [6] Chen JI. Formation of malondialdehyde adducts in livers of rats exposed to ethanol: role in ethanol-mediated inhibition of cytochrome c oxidase.
Alcohol Clin Exp Res 2000; 24(4): 544–552. [7] Dianzani MU. Lipid peroxidation and cancer. Crit Rev Oncol Hematol 1993; 15: 125–147. [8] Gutteridge JM,
Hallwell B. The measurement and mechanism of lipid peroxidation in biological systems. Trends Biochem Sci 1990; 15(4): 129–135. [9] Szymańska JA,
Bruchajzer E, Rotnowski JK. Malondialdehyde levels in rat liver and kidney under the influence stress. Acta Pol Toxicol 1996; 4: 1–9. [10] Bartosz G. Druga
twarz tlenu. Wydawnictwo Naukowe PWN. Warszawa 1995.
[11] Sergent O, Morel I, Chevanne M, Cillard P, Cillard J. Oxidative stress induced by ethanol in rat hepatocyte cultures. Biochem Mol Biol Int 1995; 35(3):
575–583. [12] Esterbauer H. Estimation of peroxidative damage. Path Biol 1996; 44(1): 25–28. [13] Siu GM, Draper HH, Valli VE. Oral toxicity of
malonaldehyde: a 90-day study on mice. J Toxicol Environ Health 1983; 11(1): 105–119. [14] Bird RP, Draper HH, Basrur PK. Effect of malonaldehyde and
acetaldehyde on cultured mammalian cells. Mutat Res 1982; 101: 237–246. [15] Zastawny TH. Oksydacyjne uszkodzenia DNA – wolnorodnikowe modyfikacje
zasad i deoksyrybozy. Post Biochem 1997; 43(4): 238–241. [16] Bird RP, Draper HH, Valli VE. Toxicological evaluation of malonaldehyde: a 12-month study
of mice. J Toxicol Environ Health 1982; 10(6): 897–905. [17] Yi P, Sun X, Doerge D, Fu P. An improved 32P-postlabeling/high-performance liquid
chromatography method for the analysis of the malondialdehyde-derived 1, N2-propanodeoxyguanosine DNA aducct in animal and human tissues. Chem Res
Toxicol 1998; 11(9): 1032–1041. [18] Torun M, Yardim S, Gonenc A, Sargin H, Menevse A, Simsek B. Serum beta-carotene, vitamin E, vitamin C and
malondialdehyde levels in several types of cancer. J Clin Pharm Ther 1995; 20(5): 259–263. [19] Winnefeld K, Schirrmeister W, Thiele R, Sperschneider H,
Klinger G. Der Selen und Antioxidanzienstatus bei verschiedenen Krankheitsbildern. Med Klin 1995; 15(90): 17–19. [20] Guven M, Ozturk B, Sayal A, Ozeturk A,
Ulutin T. Lipid peroxidation and antioxidant system in the blood of cancerous patients with metastasis. Cancer Biochem Biophys 1999; 17: 155–162.
[21] Lases E, Duurkens V, Gerritsen W, Haas F. Oxidative stress after lung resection therapy: a pilot study. Chest 2000; 117(4): 999–1003. [22] Boutin A,
Shirali P, Garcon G, Gosset P, Leleu B, Marez T, Bernard A, Haguenoer J. Peripheral markers (Clara cell protein and alpha-glutathione S-transferase) and
lipidoperoxidation (malondialdehyde) assessment in Sprague-Dawley rats instilled with haematite and benz[a]pyrene. J Appl Toxicol 1998; 18(1): 39–45.
Adres autorГіw: Maria Wardas, Katedra i ZakЕ‚ad Е»ywnoЕ›ci i Е»ywienia ЕљAM, ul. JagielloЕ„ska 4, 41-200 Sosnowiec
S. GaweЕ‚, M. Wardas, E. Niedworok, P. Wardas
MALONDIALDEHYDE (MDA) AS A LIPID PEROXIDATION MARKER
Summary
Free radicals generate the lipid peroxidation process in an organism. Malondialdehyde (MDA) is one of the final products of polyunsaturated fatty acids peroxidation in the cells. An increase in free radicals causes overproduction of MDA. Malondialdehyde level is commonly
known as a marker of oxidative stress and the antioxidant status in cancerous patients.
Key words: malondialdehyde, cancer, lipid peroxidation.
456
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 7–8
Nr 9–10
Sambor Grygorczuk, Teresa Hermanowska-Szpakowicz, Maciej Kondrusik, SЕ‚awomir Pancewicz,
Joanna Zajkowska
EHRLICHIOZA – CHOROBA MAŁO ZNANA
I RZADKO ROZPOZNAWANA W POLSCE
Z Kliniki ChorГіb ZakaЕєnych i Neuroinfekcji Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Ehrlichiozy stanowiД… grupД™ ostrych, odzwierzД™cych chorГіb zakaЕєnych wywoЕ‚ywanych przez patogeny z rodzajГіw Ehrlichia, Anaplasma
i Neorickettsia z grupy riketsji. W Polsce potwierdzono występowanie ludzkiej granulocytarnej ehrlichiozy (human granulocytic ehrlichiosis –
– HGE) wywoływanej przez Anaplasma phagocytophila (A. phagocytophila), której wektorem jest pospolity kleszcz – Ixodes ricinus.
Dotychczas opisane przypadki wystД™powaЕ‚y na terenie endemicznym boreliozy z Lyme (pГіЕ‚nocno-wschodnia Polska). Rozpoznanie HGE jest
trudne ze wzglД™du na niecharakterystyczny obraz kliniczny. W przypadku rozwoju ostrej choroby gorД…czkowej z leukopeniД… i trombocytopeniД…
u osoby narażonej w ciągu ostatnich kilku tygodni na ukąszenie przez kleszcza, można podejrzewać HGE. Ryzyko ciężkiego, a nawet
zagraЕјajД…cego Ејyciu przebiegu klinicznego ehrlichiozy dotyczy osГіb po 40 roku Ејycia. Konsekwencje wspГіЕ‚zakaЕјenia A. phagocytophila
i innymi patogenami przenoszonymi przez kleszcze Ixodes nie sД… w peЕ‚ni poznane. Brak danych potwierdzajД…cych ryzyko przejЕ›cia zakaЕјenia
w postać przewlekłą. Wobec braku szczegółowej diagnostyki, w przypadkach podejrzenia HGE może być wskazana empiryczna antybiotykoterapia doksycykliną. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 456–461]
SЕ‚owa kluczowe: ehrlichioza, choroby przenoszone przez kleszcze.
Ehrlichiozy – grupa ostrych chorób gorączkowych
zwierząt i człowieka – wywoływane są zakażeniem wewnątrzkomórkowymi patogenami z rodzajów Ehrlichia,
Neorickettsia i Anaplasma z rodziny Ricketssiaceae [1,2].
Patogeny te, od kilkudziesiД™ciu lat znane jako patogeny
zwierzД™ce, w ostatnim okresie powiД…zane zostaЕ‚y z infekcjami u ludzi. GЕ‚Гіwnym miejscem bytowania ehrlichii w organizmie zakaЕјonego czЕ‚owieka sД… leukocyty.
ZaleЕјnie od preferowanych przez patogen komГіrek
wyrГіЕјnia siД™ ehrlichiozД™ ludzkД… monocytarnД… (human
monocytic ehrlichiosis – HME), powodowaną przez
E. chaffeensis (i zbliżony zespół chorobowy wywoływany przez N. sennetsu), i ludzką granulocytarną (human granulocytic ehrlichiosis – HGE), wywoływaną
przez A. phagocytophila i E. ewingii [1,3]. Pierwsze zakaЕјenie czЕ‚owieka przez N. sennetsu opisano w 1954 r.
w Japonii. Przypadki HME rozpoznaje siД™ w USA od
połowy lat 80., natomiast zachorowania na HGE zaczęto opisywać w latach 90., najpierw w USA, a następnie
w Europie [4,5]. W przenoszeniu wiД™kszoЕ›ci chorobotwГіrczych dla czЕ‚owieka gatunkГіw ehrlichii decydujД…cД…
rolД™ odgrywajД… kleszcze z rodzajГіw Amblyomma i Ixodes.
Czynnik etiologiczny
Ehrlichie są niewielkimi (0,5–2 µm) bakteriami Gram-ujemnymi, bytującymi wyłącznie wewnątrzkomórkowo, głównie w fagocytach wywodzących się ze szpiku
kostnego [1,2]. Na podstawie analizy sekwencji rybosomalnego RNA odrГіЕјniono ehrlichie od rodzaju Rickettsia
i podzielono je na trzy grupy. Gatunki z genogrup I i III
zakaЕјajД… gЕ‚Гіwnie monocyty i makrofagi, z grupy II neutrofile, a niektГіre (obserwowane wyЕ‚Д…cznie u zwierzД…t)
erytrocyty i pЕ‚ytki krwi. Do grupy II zaliczono pierwotnie m.in. E. phagocytophila (patogen dzikich i udomowionych zwierzД…t kopytnych oraz psГіw), E. equi (konie, psy) oraz HGE. Formy te wykazujД… bardzo duЕјe
podobieЕ„stwo genetyczne (> 99% homologii) i antygenowe (powszechne wystД™powanie reakcji krzyЕјowych),
przenoszone sД… przez te same wektory i wywoЕ‚ujД… praktycznie nieodrГіЕјnialne zespoЕ‚y chorobowe (np. eksperymentalne zakaЕјenie koni czynnikiem HGE jest klinicznie nieodrГіЕјnialne od zakaЕјenia E. equi) [1]. Ostatnio
patogeny te uznano za jeden gatunek i jako A. phagocytophila zaliczono do rodzaju Anaplasma, obejmujД…cego
juЕј zbliЕјone gatunki A. marginale i A. ovis, wywoЕ‚ujД…ce
zakaЕјenia wyЕ‚Д…cznie u zwierzД…t [3].
NazwД™ rodzajowД… Ehrlichia utrzymaЕ‚y zaliczane do
I genogrupy gatunki E. canis i E. muris oraz chorobotwГіrcze dla czЕ‚owieka E. chaffeensis (gЕ‚Гіwny czynnik
etiologiczny HME) i E. ewingii. SpoЕ›rГіd gatunkГіw
III genogrupy znaczenie w patologii czЕ‚owieka ma N. sennetsu (dawniej E. sennetsu) [3].
Epidemiologia
Neorickettsia sennetsu, wywoЕ‚ujД…ca ostrД… infekcjД™
klinicznie przypominajД…cД… mononukleozД™ zakaЕєnД…, wystД™puje na Dalekim Wschodzie (Japonia), a zakaЕјenie
czЕ‚owieka nastД™puje po spoЕјyciu surowych ryb [1,3,4].
PozostaЕ‚e gatunki ehrlichii chorobotwГіrczych dla czЕ‚owieka przenoszone sД… przez rГіЕјne gatunki kleszczy.
E. chaffeensis (czynnik HME) oraz E. ewingii (odpowiadajД…ca za niektГіre przypadki HGE na terenie USA)
przenoszone sД… przez kleszcze Amblyomma americanum
i Dermacentor variabilis [1,4]. Przypadki HME znane
sД… od poЕ‚owy lat 80. z terenu USA, gdzie HME wystД™-
Nr 9–10
Ehrlichioza
puje endemicznie na poЕ‚udniowym wschodzie kraju [4].
W latach 1986–1997 w USA zgłoszono 742 zachorowania na HME; ponadto badania próbek przesłanych do
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ujawniЕ‚y dalsze 754 pewne lub prawdopodobne przypadki
[5]. Roczna zachorowalnoЕ›Д‡ w poszczegГіlnych stanach
wynosiła 0–5,53/mln [5]. Zakażenia E. chaffeensis
i E. ewingii w Europie sД… maЕ‚o prawdopodobne ze
wzglД™du na brak najwaЕјniejszego wektora (Amblyomma americanum); pojedyncze przypadki wykrycia przeciwciaЕ‚ przeciwko E. chaffeensis u chorych zakaЕјonych
jednoczeЕ›nie czynnikiem HGE, stwierdzone przez LotriДЌ-Furlan i wsp. w SЕ‚owenii, byЕ‚y wedЕ‚ug autorГіw spowodowane obecnoЕ›ciД… reakcji krzyЕјowych [6]. W latach
1995–1996 opisano jednak we Włoszech (Sardynia)
4 przypadki zachorowaЕ„ na ostrД… chorobД™ gorД…czkowД…,
z serokonwersjД… przeciwko E. chaffeensis i bez przeciwciaЕ‚ przeciwko czynnikowi HGE [7]. Pojedyncze zachorowania opisano teЕј w 1991 r. w Portugalii i Hiszpanii,
a takЕјe w 1995 r. w Belgii, gdzie uzyskano ujemny wynik badania serologicznego w kierunku czynnika HGE,
przy wysoce dodatnim wyniku w kierunku E. chaffensis [3,8,9]. Ewentualna obecnoЕ›Д‡ HME w Europie moЕјe
być związana z istnieniem innych niż w USA, nierozpoznanych dotąd wektorów zakażenia [9]. Kilka przypadków
HME stwierdzono teЕј w ostatnich latach w Izraelu [10].
Anaplasma phagocytophila przenoszona jest przez
kleszcze z rodzaju Ixodes (I. ricinus w Europie, I. scapularis oraz I. pacificus w Ameryce PГіЕ‚nocnej), wystД™pujД…ce na pГіЕ‚kuli pГіЕ‚nocnej, w krajach o klimacie umiarkowanym. A. phagocytophila utrzymuje siД™ w organizmie kleszcza transstadialnie, natomiast nie wykazano
jej przekazywania transowarialnego. W zwiД…zku z tym
do utrzymania siД™ ehrlichii w Е›rodowisku konieczne jest
infekowanie krД™gowcГіw, bД™dД…cych ЕєrГіdЕ‚em zakaЕјenia
kolejnych pokoleń kleszczy [1,2]. Głównym rezerwuarem i właściwym gospodarzem ehrlichii granulocytarnych są prawdopodobnie dzikie zwierzęta kopytne (sarny, jelenie) i gryzonie; rolę rezerwuaru mogą też odgrywać owce, natomiast zakażenie koni, psów, a także ludzi
ma zapewne charakter przypadkowy i nie wiД…Ејe siД™
z dalszym rozprzestrzenianiem siД™ infekcji. ZwierzД™ta kopytne majД… ponadto duЕјy wpЕ‚yw na rozpowszechnienie
ehrlichii, bД™dД…c gЕ‚Гіwnymi naturalnymi Ејywicielami kleszczy z rodzaju Ixodes [1,4]. Ptaki prawdopodobnie nie sД…
rezerwuarem zakażenia, mogą jednak odgrywać istotną
rolД™ w jego rozprzestrzenianiu siД™, przenoszД…c na duЕјe
odlegЕ‚oЕ›ci zakaЕјone kleszcze [11]. Ze wzglД™du na obecnoЕ›Д‡ wspГіlnego rezerwuaru i wektora, ehrlichioza granulocytarna czД™sto wspГіЕ‚wystД™puje na tych samych terenach endemicznych co borelioza z Lyme, babezjoza
i kleszczowe zapalenie mГіzgu (KZM) [2,6,12]. Obserwowano wyraЕєnД… wspГіЕ‚zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy lokalnД… zachorowalnoЕ›ciД… na HGE a boreliozД… z Lyme na terenach
endemicznych w stanach Connecticut i Wisconsin [13].
457
Szczyt zachorowań przypada na okres maj–lipiec;
najczД™stszym wektorem zakaЕјenia sД… nimfy, rzadziej
dorosЕ‚e kleszcze [2,13]. Ryzyko zachorowania po kontakcie z larwД… kleszcza nie istnieje, co wynika z braku
efektywnej transmisji transowarialnej ehrlichii [4,14].
Doświadczenia na zwierzętach sugerują, że do efektywnego zakażenia konieczny jest dość długi okres przebywania kleszcza na skórze – prawdopodobnie ponad
30 godzin [3,15]. Niewykluczona jest teЕј infekcja przez
bezpoЕ›redni kontakt z krwiД… zakaЕјonych zwierzД…t [2].
CzД™stoЕ›Д‡ zachorowaЕ„ na HGE zwiД™ksza siД™ z wiekiem
i wzrasta wyraЕєnie po 50 roku Ејycia [13]. W badaniach
epidemiologicznych przeciwciaЕ‚a przeciwko HGE z najmniejszД… czД™stoЕ›ciД… wykrywano u osГіb przed 20 rokiem Ејycia [16,17].
Do poczД…tku 2000 r. w Stanach Zjednoczonych
stwierdzono ponad 600 zachorowaЕ„ na HGE, z rocznД…
zachorowalnoЕ›ciД… siД™gajД…cД… na niektГіrych terenach endemicznych 58/100 000 mieszkaЕ„cГіw [2]. WiД™kszoЕ›Д‡
zachorowań występowała na dwóch obszarach endemicznych – na północnym wschodzie kraju i na południe od Wielkich Jezior [5,13]. Ze względu na brak jednolitych zasad zgłaszania zachorowań, dane te (podobnie jak dane dotyczące występowania HME) wydają się
zaniЕјone [5]. PrzeciwciaЕ‚a przeciwko czynnikowi HGE
stwierdzono u 3–14,9% zamieszkujących tereny endemiczne w USA [2]. W Europie występowanie A. phagocytophila potwierdzono u kilku procent kleszczy
I. ricinus, m.in. w Niemczech, Szwajcarii, Wielkiej Brytanii i Hiszpanii [4,12,14]; w Szwajcarii zakaЕјenie A. phagocytophila potwierdzono u 0,94% badanych nimf
i 2,95% dorosЕ‚ych kleszczy, przy czД™stoЕ›ci zakaЕјenia
przez Borrelia burgdorferi (B. burgdorferi) wynoszД…cej
około 20%, a przez wirus KZM i Francisella tularensis – poniżej 1% [12]. Przeciwciała przeciwko czynnikowi HGE stwierdzono u mieszkańców większości krajów europejskich, w tym w Skandynawii, Europie Zachodniej i na Półwyspie Bałkańskim [2,14]; w Danii ich
obecnoЕ›Д‡ wykryto u 21% pacjentГіw z rozpoznaniem
lub podejrzeniem boreliozy z Lyme [16], w zachodniej
Szwecji u 11,4% spoЕ›rГіd 185 zbadanych z terenu endemicznego boreliozy z Lyme [17]. W Niemczech Woessner i wsp. w trakcie 10-miesiД™cznego badania stwierdzili
przeciwciaЕ‚a IgG przeciwko czynnikowi HGE
u 14,9% spośród 361 żołnierzy w wieku 18–29 lat, a u dalszych 5,3% serokonwersję [18]. W północno-wschodnich Włoszech (obszar endemiczny boreliozy z Lyme)
przeciwciaЕ‚a przeciwko A. phagocytophila stwierdzono
u 8,6% badanych leЕ›nikГіw i 1,5% osГіb zawodowo nie
zwiД…zanych z lasem [7]. Udokumentowano rГіwnieЕј przypadek bezobjawowej serokonwersji u myЕ›liwego oraz
obecnoЕ›Д‡ przeciwciaЕ‚ przeciwko A. phagocytophila
u chorego na neuroboreliozД™ w pГіЕ‚nocnej Hiszpanii [14].
Potwierdzone zachorowania na HGE wystД…piЕ‚y m.in.
w SЕ‚owenii (kilkadziesiД…t opisanych zachorowaЕ„), Szwe-
458
S. Grygorczuk i wsp.
cji, Norwegii, Czechach, Holandii i Hiszpanii, a takЕјe
w Izrealu [2,3,6,10,14,19]. W kilku innych krajach europejskich, w tym na Wyspach Brytyjskich, opisano zakaЕјenia powodowane przez A. phagocytophila u zwierzД…t
[3]. W SЕ‚owenii ustalono pewne rozpoznanie HGE u 4
spoЕ›rГіd 64 chorych z chorobД… odkleszczowД… rozpoznanД…
w latach 1995–1996 (serokonwersja lub 4-krotny wzrost
miana przeciwciał, u 3 dodatkowo potwierdzony wynikiem badania PCR – polymerase chain reaction), a u 14
prawdopodobne [6]. W Skandynawii potwierdzono 12
zachorowań – 8 w Szwecji i 4 w Norwegii [3]. W Polsce pierwsze zachorowania na ehrlichiozę stwierdzono
w czerwcu i lipcu 1999 r. u 3 osób (województwo podlaskie; wiek chorych 22–41 lat) z ostrą chorobą gorączkową, z których jedna zgłosiła pokłucie przez kleszcza
7 dni przed wystД…pieniem objawГіw [20]. Przypadki te
speЕ‚niaЕ‚y kryteria pewnego rozpoznania ehrlichiozy wedЕ‚ug CDC, a w 2 z nich uzyskano potwierdzenie metodД…
PCR [5,20]. ZwracajД… uwagД™, podobnie jak w innych
krajach europejskich i w USA, zachorowania na HGE na
obszarze bД™dД…cym potwierdzonym terenem endemicznym boreliozy z Lyme i KZM [21,22].
Na wspГіlnych terenach endemicznych HGE rozpoznawana jest kilkakrotnie rzadziej niЕј borelioza z Lyme,
co jednak częściowo może wynikać z mało charakterystycznego obrazu klinicznego HGE i rzadszego wykonywania badań diagnostycznych [4,13]. W niektórych
badaniach wykrywajД…cych przeciwciaЕ‚a przeciwko patogenom odkleszczowym u osГіb z grup ryzyka czД™stoЕ›Д‡
wystД™powania przeciwciaЕ‚ przeciwko B. burgdorferi
i czynnikowi HGE byЕ‚a podobna [17,18]; na innych terenach obserwowano istotnie czД™stsze wystД™powanie
przeciwciaЕ‚ przeciwko B. burgdorferi [7]. W SЕ‚owenii,
w grupie, do ktГіrej wЕ‚Д…czano wszystkich chorych z ostrД…
chorobД… gorД…czkowД… rozwijajД…cД… siД™ w okresie aktywnoЕ›ci kleszczy, czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania HGE byЕ‚a zbliЕјona do czД™stoЕ›ci KZM i boreliozy z Lyme [6].
WystД™powanie chorГіb na tych samych terenach
i wspГіlna droga transmisji pociД…ga za sobД… znaczne ryzyko jednoczesnego zakaЕјenia HGE i innymi patogenami przenoszonymi przez kleszcze z rodzaju Ixodes. PotwierdziЕ‚o to m.in. czД™ste wspГіЕ‚wystД™powanie przeciwciaЕ‚ przeciwko A. phagocytophila z przeciwciaЕ‚ami przeciwko B. burgdorferi i wirusowi KZM u chorych ze SЕ‚owenii [6]. W USA w grupie 142 chorych z HGE u 25%
stwierdzono serologiczne cechy niedawnego zakaЕјenia
B. burgdorferi, u 7 osГіb wystД…piЕ‚ ponadto rumieЕ„ wД™drujД…cy. W Szwecji w grupie 21 klinicznie zdrowych osГіb
z przeciwciaЕ‚ami przeciwko HGE 6 byЕ‚o seropozytywnych wobec B. burgdorferi [17]; udokumentowano teЕј
jednoczesne zakaЕјenie B. burgdorferi i A. phagocytophila u 4 chorych z rumieniem wД™drujД…cym i wczesnД…
neuroboreliozą (w takich przypadkach rozpoznanie boreliozy z Lyme może opóźnić dalszą diagnostykę w kierunku współistniejącej ehrlichiozy) [3]. W badaniu
Nr 9–10
Woessnera i wsp. u zdrowych mД™Ејczyzn z grupy ryzyka
zakaЕјenia obecnoЕ›Д‡ przeciwciaЕ‚ przeciwko B. burgdorferi zwiД™kszaЕ‚a prawdopodobieЕ„stwo uzyskania dodatniego wyniku badania serologicznego w kierunku czynnika HGE [18].
Patogeneza
Ehrlichie granulocytarne w ciągu kilku dni po zakażeniu mogą być uwidocznione w obrębie granulocytów
krwi obwodowej, a takЕјe, w mniejszym odsetku, w eozynofilach i monocytach/makrofagach [1]. Bakterie dostajД…
siД™ na drodze endocytozy do komГіrek ukЕ‚adu odpornoЕ›ciowego, gdzie unikajД… zniszczenia przez mechanizmy
obronne gospodarza i namnaЕјajД… siД™ w obrД™bie powstaЕ‚ych wakuoli, tworzД…c charakterystyczne skupiska, tzw.
morule, z ktГіrych ostatecznie zostajД… ponownie uwolnione do osocza [1]. ZakaЕјenie dotyczy nie tylko leukocytГіw krwi krД…ЕјД…cej, ale teЕј szpiku kostnego, w ktГіrym
u części chorych występują zmiany o charakterze ziarniniaków [23,24]. W zajętych histopatologicznie tkankach stwierdza się – okołonaczyniowo i w ścianach naczyń krwionośnych – nacieki z komórek jednojądrzastych [23].
U wszystkich gatunkГіw ssakГіw zakaЕјenie przez
ehrlichie wiД…Ејe siД™ z immunosupresjД… i silnym odczynem gorД…czkowym [1]. U owiec zakaЕјonych przez
A. phagocytophila obserwuje siД™ limfopeniД™ z deficytem leukocytГіw B CD4+ i CD8+, neutropeniД™, upoЕ›ledzenie procesГіw fagocytozy i niszczenia drobnoustrojГіw przez neutrofile oraz upoЕ›ledzonД… reakcjД™ limfocytГіw na mitogeny [1]. Leukopenia i trombocytopenia
naleЕјД… do typowych nieprawidЕ‚owoЕ›ci w przebiegu zakaЕјenia HGE i HME, przy czym trombocytopenia moЕјe
być skutkiem zakażenia megakariocytów szpiku [1,25];
w HME obserwowano teЕј nasilonД… poliklonalnД… syntezД™
immunoglobulin i faЕ‚szywie dodatnie wyniki badaЕ„ serologicznych w kierunku HIV [23]. Jak wykazano, zakaЕјenie A. phagocyophila w warunkach in vitro hamuje
podziaЕ‚y komГіrkowe i zwiД™ksza prawdopodobieЕ„stwo
wejЕ›cia leukocytГіw na drogД™ prowadzД…cД… do apoptozy
[26]. Nieprawidłowości hematologiczne i immunologiczne w ehrlichiozie mogą być związane z zaburzoną syntezą cytokin. W hodowlach komórkowych zakażonych
HGE obserwowano intensywnД… syntezД™ chemokin o dziaЕ‚aniu chemotaktycznym i hamujД…cym hemopoezД™ (interleukiny 8, makrofagowej proteiny zapalnej MIP-1О±
i monocytarnej proteiny chemotaktycznej MCP-1), przy
zaskakujД…cym braku syntezy najwaЕјniejszych cytokin
prozapalnych (interleukiny 1 i 6 oraz czynnika martwicy
guzów TNF-α) [27]. Synteza substancji z grupy chemokin przez zakażone komórki szpiku może wywierać
miejscowo silny efekt mielosupresyjny; ponadto zjawisko to, powodując napływ leukocytów do miejsc infekcji, może ułatwiać ehrlichiom zakażanie kolejnych komórek gospodarza [27].
Nr 9–10
Ehrlichioza
Przebieg kliniczny
Ludzka granulocytarna ehrlichioza ma najczД™Е›ciej
Е‚agodny i samoograniczajД…cy przebieg; prawdopodobnie duЕјy jest odsetek zakaЕјeЕ„ bezobjawowych [2].
O zakaЕјeniach subklinicznych Е›wiadczy duЕјa czД™stoЕ›Д‡
wykrywania przeciwciaЕ‚ u osГіb naraЕјonych na zakaЕјenie, ale niezgЕ‚aszajД…cych obecnie ani w przeszЕ‚oЕ›ci objawГіw HGE, takЕјe na terenach, na ktГіrych nigdy nie opisano klinicznie jawnych zachorowaЕ„ [7,16,17]. Okres
wylęgania jest zmienny – od 1 do 60 dni (najczęściej
w granicach 7–10 dni) [1,2,19,20]. W badaniach przeprowadzonych przez Lotrič-Furlan i wsp. hospitalizacji
wymagaЕ‚o 43,3% chorych z potwierdzonД…, objawowД…
ehrlichiozД… [19].
Obraz kliniczny zakażenia jest z reguły niecharakterystyczny, z przewagą nieswoistych objawów ostrej infekcji, choć u niewielkiego odsetka chorych spotyka się
ciД™Ејkie powikЕ‚ania. Do najczД™stszych objawГіw naleЕјД…:
wysoka gorД…czka, bГіle gЕ‚owy, nudnoЕ›ci, dreszcze, bГіle
stawowe i miД™Е›niowe, zЕ‚e samopoczucie, brak apetytu
[2,13,28]. CzД™Е›Д‡ chorych skarЕјy siД™ na suchy kaszel,
mogą też wystąpić kliniczne i radiologiczne cechy zapalenia płuc [1]. Według Bakkena, wysypka nie jest typowym objawem HGE i powinna nasuwać podejrzenie
wspГіЕ‚istnienia innej infekcji [2]. Objawy kliniczne ustД™pujД… najczД™Е›ciej samoistnie w ciД…gu kilku dni, ale bez
odpowiedniego leczenia mogą się utrzymywać nawet
60 dni [2]. U chorych hospitalizowanych w Klinice ChorГіb ZakaЕєnych i Neuroinfekcji w BiaЕ‚ymstoku obserwowano brak powaЕјnych powikЕ‚aЕ„ i caЕ‚kowite ustД…pienie dolegliwoЕ›ci w ciД…gu kilkunastu dni, jednak poprawa byЕ‚a najszybsza, gdy wczeЕ›nie wЕ‚Д…czono do leczenia doksycyklinД™ [20]. PowikЕ‚aniami zagraЕјajД…cymi
Ејyciu sД…: rozsiane wykrzepianie Е›rГіdnaczyniowe, niewydolnoЕ›Д‡ oddechowa, zaburzenia neurologiczne, hipoplazja szpiku i niewydolnoЕ›Д‡ nerek [2,4,5]. Opisano
wystД…pienie krwotoku podtwardГіwkowego i krwawieЕ„
do Е›wiatЕ‚a przewodu pokarmowego u pacjentГіw z trombocytopeniД… [13]. Obserwowano zaburzenia krzepniД™cia przebiegajД…ce pod postaciД… plamicy maЕ‚opЕ‚ytkowej,
z towarzyszД…cД… anemiД… hemolitycznД… i niewydolnoЕ›ciД…
nerek [29]. Ciężkie powikłania ehrlichiozy mogą być
zwiД…zane z wystД…pieniem zakaЕјeЕ„ oportunistycznych;
znane sД… przypadki zapalenia pЕ‚uc wywoЕ‚anego przez
Candida albicans i Cryptococcus neoformans oraz krwotoku z gГіrnego odcinka przewodu pokarmowego spowodowanego zakaЕјeniem wirusem Herpes simplex
i Candida albicans [1].
ObjawowД… ehrlichiozД™ czД™Е›ciej rozpoznaje siД™ u osГіb
po 40 roku Ејycia [1]. Przebieg zarГіwno HGE, jak i HME
jest wyraЕєnie ciД™Ејszy u osГіb starszych, a takЕјe u chorych z wspГіЕ‚istniejД…cymi przewlekЕ‚ymi schorzeniami
i deficytami odpornoЕ›ci, np. u biorcГіw przeszczepГіw
[2,30]. Prawdopodobnie u osГіb mЕ‚odych zakaЕјenie jest
niemal zawsze bezobjawowe. Woessner i wsp. w obser-
459
wowanej przez siebie grupie młodych mężczyzn (18–
–29 lat) udokumentowali 19 przypadków serokonwersji, ale ani jednego klinicznie jawnego zakażenia [18].
Ogólna śmiertelność w ehrlichiozie początkowo była oceniana na 5–10%, prawdopodobnie jednak jest ona mniejsza i może nie przekraczać 1% [5]. Dane amerykańskie
z lat 1986–1997 wskazują na śmiertelność wynoszącą
2,7% w HME i 0,7% w HGE [5].
Dotychczasowe obserwacje sugerujД…, Ејe rГіwnoczesne zakaЕјenie czynnikiem HGE nie powoduje ciД™Ејszego
przebiegu boreliozy z Lyme [13,16]. Ze wzglД™du na zdolnoЕ›Д‡ ehrlichii do wywoЕ‚ywania w zakaЕјonym organizmie stanu immunosupresji oraz duЕјe ryzyko jednoczesnego zakaЕјenia czynnikiem HGE i innymi patogenami
przenoszonymi przez kleszcze, problem przebiegu klinicznego zakaЕјeЕ„ mieszanych z udziaЕ‚em czynnika HGE
wymaga dalszych badaЕ„.
Prawdopodobnie nie istnieje ryzyko przejścia ehrlichiozy w postać przewlekłą, a utrzymujące się długotrwale wysokie miana swoistych przeciwciał należy
traktować jako wynik nabytej odporności, nie zaś przetrwałego zakażenia [2]. Dwuletnia obserwacja grupy
30 chorych nie wykazaЕ‚a odlegЕ‚ych nastД™pstw zakaЕјenia [19]. W sporadycznych przypadkach zakaЕјenie
może mieć jednak tendencję do przewlekania się, np.
Modi i wsp. opisali 10-miesiД™czny przebieg HGE pod
postacią nawracającej plamicy małopłytkowej u 82-letniej pacjentki [29]. Według Lotrič-Furlan i wsp., typowy przebieg HGE u mieszkańców Europy może być
nieco Е‚agodniejszy niЕј u mieszkaЕ„cГіw StanГіw Zjednoczonych [19].
Typowy przebieg HME nie rГіЕјni siД™ istotnie od
przebiegu HGE, nie jest zatem możliwe zróżnicowanie tych zakażeń na podstawie obrazu klinicznego. Najważniejszą różnicą wydaje się znacznie częstsze występowanie wysypki, która może być spotykana nawet u 1/3 pacjentów z HME [5]. Podobnie jak w przypadku HGE, przebieg HME jest niecharakterystyczny
i zmienny – od infekcji bezobjawowej po ciężkie, zagrażające życiu zakażenie.
Opisywano przewlekanie siД™ zakaЕјenia, z gorД…czkД…
utrzymujД…cД… siД™ przez ponad 50 dni [24]. Friedman
i wsp. opisali HME u 42-letniego mężczyzny; zakażenie miało postać ciężkiej, uogólnionej infekcji z niewydolnością krążeniowo-oddechową, zespołem rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego prowadzącym do zagrażających życiu krwawień oraz silnie
wyraЕјonД… hepato- i splenomegaliД… [31]. W HME obserwuje siД™ teЕј zmiany zapalne w pЕ‚ynie mГіzgowo-rdzeniowym i nasilone nieprawidЕ‚owoЕ›ci neurologiczne, w postaci zaburzeЕ„ Е›wiadomoЕ›ci i niedowЕ‚adГіw
w obszarze unerwienia nerwГіw czaszkowych i obwodowych [23]. WedЕ‚ug Picka i wsp., zakaЕјenie
E. chaffeensis może odpowiadać za część przypadków vasculitis o nierozpoznanej etiologii [10].
460
S. Grygorczuk i wsp.
Diagnostyka i leczenie
Podejrzenie ehrlichiozy może nasuwać wystąpienie
objawГіw grypopodobnych u osoby ЕјyjД…cej na obszarze
endemicznym i naraЕјonej w ostatnim okresie na ukД…szenia przez kleszcze. Do czД™stych odchyleЕ„ w badaniach laboratoryjnych naleЕјy podwyЕјszone stД™Ејenie biaЕ‚ka
C-reaktywnego i 2–4-krotne podwyższenie aktywności
transaminaz [1,6,28]. Zmiany hematologiczne typowe dla
ehrlichiozy opisaЕ‚ Bakken i wsp. w grupie 144 chorych
z rozpoznaniem HGE [25]. Leukopenia, limfopenia i trombocytopenia występują u większości chorych, najczęściej pod koniec pierwszego tygodnia choroby, mogą być
jednak zjawiskiem krГіtkotrwaЕ‚ym i ich brak nie moЕјe
wykluczać rozpoznania zakażenia [13,25]. Leukopenii
towarzyszy podwyЕјszenie odsetka i odmЕ‚odzenie obrazu granulocytГіw krwi obwodowej, sugerujД…ce etiologiД™
bakteryjnД… zakaЕјenia [25]. U czД™Е›ci chorych, zwЕ‚aszcza
w 2 tygodniu choroby, w stopniu umiarkowanym obniЕјa siД™ stД™Ејenie hemoglobiny [25]. Podobny charakter
majД… odchylenia stwierdzane w badaniach dodatkowych
w HME [24].
Morule mogą być wykryte w rozmazie barwionym
metodą Wrighta; w HGE stwierdza się je u ponad połowy chorych w 0,1%–42% neutrofili [2]. Stanowią one
swoisty, ale maЕ‚o czuЕ‚y marker ehrlichiozy [2,32];
w celu ich wykrycia zaleca siД™ zbadanie przynajmniej
100 pГіl widzenia przy powiД™kszeniu 400 x [4].
W diagnostyce serologicznej HGE i HME rutynowo
stosuje się metodę immunofluorescencji pośredniej (indirect immunofluorescence assay – IFA) [1]. Przeciwciała pojawiają się najczęściej w 2 tygodniu choroby
i osiД…gajД… maksymalne miano w 2 miesiД…cu [19,33].
TrwajД… prace nad testami wykorzystujД…cymi metodД™
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), ktГіre
mogłyby ułatwić diagnostykę ehrlichiozy dzięki większej powtarzalności i łatwiejszej standaryzacji [33];
w diagnostyce wykorzystuje siД™ teЕј metodД™ PCR [2].
WedЕ‚ug CDC, do pewnego rozpoznania HGE lub HME
u pacjenta z moЕјliwД… ekspozycjД… na ukД…szenia przez
kleszcze i niecharakterystycznД… chorobД… gorД…czkowД… wymagane jest stwierdzenie serokonwersji lub przynajmniej
4-krotnej zmiany miana przeciwciaЕ‚ w badaniu metodД…
IFA (próbki pobrane w odstępie 2–4 tygodni), dodatniego wyniku badania PCR lub obecności moruli w granu-
Nr 9–10
locytach krwi obwodowej i pojedynczego miana przeciwciał ≥ 64 [5]. Za prawdopodobne uważa się rozpoznanie przy pojedynczym mianie przeciwciał ≥ 64 lub
przy stwierdzeniu obecnoЕ›ci moruli bez potwierdzenia
serologicznego [5].
ZЕ‚otym standardem w diagnostyce ehrlichiozy jest
dodatni wynik hodowli na ludzkich komórkach białaczkowych linii HL-60, możliwy do uzyskania w ciągu 2–4
dni [32]. Praktycznie metoda ta nie jest dostД™pna w rutynowej diagnostyce [32].
Ze względu na małą dostępność i ograniczoną wartość swoistych metod diagnostycznych, w części przypadków może być wskazana empiryczna antybiotykoterapia [32]. W leczeniu ehrlichiozy lekami z wyboru są
tetracyklina i doksycyklina. Zaleca siД™ stosowanie doksycykliny w dawce 2 x 100 mg przez 2 tygodnie, aby
uniknД…Д‡ nawrotu zakaЕјenia [1,3,4]. U dzieci poniЕјej
8 roku Ејycia leczenie doksycyklinД… jest kontrowersyjne,
ale w ciężkich przypadkach ehrlichiozy może być wskazane [4]. Zalecanym lekiem alternatywnym jest ryfampicyna, podawana przez 7–10 dni [2]. Skuteczna antybiotykoterapia prowadzi do szybkiego ustąpienia gorączki; przy braku poprawy w ciągu 2 dni należy rozważyć
obecnoЕ›Д‡ innego czynnika etiologicznego [2].
Po przebytej HGE u prawie poЕ‚owy chorych przez
2 lata utrzymujД… siД™ podwyЕјszone miana przeciwciaЕ‚,
ktГіre przypuszczalnie odgrywajД… rolД™ ochronnД… [2,19].
Opisano 1 przypadek reinfekcji 2 lata po pierwszym zachorowaniu na HGE [2]. Częste ukąszenia przez kleszcze, powodujące kontakt z niewielkimi dawkami patogenu, mogą się przyczynić do dłuższego utrzymywania
siД™ przeciwciaЕ‚ ochronnych po przebyciu HGE; efekt ten
nie zostaЕ‚ jednak dokЕ‚adniej zbadany [19]. Ochrona przed
ukД…szeniami pozostaje jedynД… dostД™pnД… formД… profilaktyki ludzkiej ehrlichiozy [2].
Ocena zasiД™gu terytorialnego i zachorowalnoЕ›ci na
HGE na terenie Polski wymaga dalszych badaЕ„, jednak
zgromadzone juЕј dane wskazujД… na obecnoЕ›Д‡ czynnika
etiologicznego choroby w naszym kraju. Możliwość zakażenia HGE powinna być brana pod uwagę u osób
z ostrД… chorobД… z wysokД… gorД…czkД… i objawami grypopodobnymi, naraЕјonych w ciД…gu kilku tygodni poprzedzajД…cych wystД…pienie objawГіw na ukД…szenia przez
kleszcze.
PiЕ›miennictwo
[1] Ogden NH, Woldehiwet Z, Hart CA. Granulocytic ehrlichiosis: an emerging or rediscovered tick-borne disease? J Med Microbiol 1998; 47: 475–482. [2]
Bakken JS, Dumler JS. Human granulocytic ehrlichiosis. Clin Infect Dis 2000; 31: 554–560. [3] Bjöersdorff A. Ehrlichiosis: trends in Europe. 12th European
Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Milan, Italy, 21–24 April 2002. Clin Microbiol Infect 2002; 8(suppl. 1): 45. [4] Thompson C,
Spielman A, Krause PJ. Coinfecting deer-associated zoonoses: lyme disease, babesiosis, and ehrlichiosis. Clin Infect Dis 2001; 33: 676–685. [5] McQuiston JH,
Paddock D, Holman RC, Childs JE. The human ehrlichioses in the United States. Emerg Infect Dis 1999; 5: 635–642. [6] Lotrič-Furlan S, Petrovec M, Avsic-Zupanc T, Nicholson WL, Sumner JW, Childs JE, Strle F. Prospective assessment of the etiology of acute febrile illness after a tick bite in Slovenia. Clin Infect
Dis 2001; 33: 503–510. [7] Nuti M, Serafini DA, Basseti D, Ghionni A, Russino F, Rombolá P, Macri G, Lillini E. Ehrlichia infection in Italy. Emerg Infect Dis
1998; 4: 663–665. [8] Morais JD, Dawson JE, Greene C, Filipe AR, Galhardas LC, Bacellar F. First European case of ehrlichiosis. Lancet, 1991; 338: 633–
–634. [9] Pierard D, Levtschenko E, Dawson JE, Lauwers S. Ehrlichiosis in Belgium. Lancet 1995; 346: 1233–1234. [10] Pick N, Potasman I, Strenger C,
Keysary A, Schwartz I. Ehrlichiosis associated vasculitis. J Int Med 2000; 247: 674–678.
Ehrlichioza
Nr 9–10
461
[11] Bjöersdorff A, Bergström S, Massung RF, Haemig PD, Olsen B. Ehrlichia-infected ticks on migrating birds. Emerg Infect Dis 2001; 7: 877–879. [12]
Wicki R, Sauter P, Mettler C, Natsch A, Enzler T, Pusterla N, Kuhnert P, Egli G, Bernasconi M, Lienhard R, Lutz H, Leutenegger CM. Swiss army survey in
Switzerland to determine the prevalence of Francisella tularensis, members of the Ehrlichia phagocytophila genogroup, Borrelia burgdorferi sensu lato, and tick-borne encephalitis virus in ticks. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 427–432. [13] Belongia EA, Gale CM, Reed KD, Mitchell PD, Vandermause M, Finkel MF,
Kazimierczak JJ, Davis PD. Population-based incidence of human granulocytic ehrlichiosis in Northwestern Wisconsin, 1997–1999. J Infect Dis 2001; 184:
1470–1474. [14] Oteo JA, Gil H, Barral M, Pérez A, Jimenez S, Blanco JR, Martinez de Artola V, García-Pérez A, Juste RA. Presence of granulocytic ehrlichia
in ticks and serological evidence of human infection in La Rioja, Spain. Epidemiol Infect 2001; 127: 353–358. [15] Katavolos P, Armstrong PM, Dawson JE,
Telford SR. Duration of tick attachment for transmission of granulocytic ehrlichiosis. J Infect Dis 1998; 177: 1422–1425. [16] Skarpéđinsson S, S∅gaard P,
Pedersen C. Seroprevalence of human granulocytic ehrlichiosis in high-risk groups in Denmark. Scand J Infect Dis 2001; 33: 206–210. [17] Dumler JS, Dotevall L,
Gustafson R, Granström M. A population-based seroepidemiologic study of human granulocytic ehrlichiosis and Lyme borreliosis in the west coast of Sweden.
J Infect Dis 1997; 175: 720–722. [18] Woessner R, Gaertner BC, Grauer MT, Weber K, Mueller-Lantzch N, Hunfeld KP, Treib J. Incidence and prevalence of
infection with human granulocytic ehrlichiosis agent in Germany. A prospective study in young healthy subjects. Infection 2001; 29: 271–273. [19] Lotrič-Furlan S,
Avsic-Zupanc T, Petrovec M, Nicholson WL, Sumner JW, Childs JE, Strle F. Clinical and serological follow-up of patients with human granulocytic ehrlichiosis
in Slovenia. Clin Diag Lab Immunol 2001; 8: 899–903. [20] Tylewska-Wierzbanowska S, Chmielewski T, Kondrusik M, Hermanowska-Szpakowicz T, Sawicki
W, Sułek K. First cases of acute human granulocytic ehrlichiosis in Poland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 196–198.
[21] Pancewicz SA, Hermanowska-Szpakowicz T, BiedziЕ„ska T. Analiza epidemiologiczna kleszczowego zapalenia opon mГіzgowo-rdzeniowych i mГіzgu (kzm)
w 1993 roku na terenie województwa białostockiego. Przegl Epidemiol 1994; 48: 467–473. [22] Pancewicz SA, Zajkowska JM, Kondrusik M, Snarska-Furła I,
ЕљwierzbiЕ„ska R, Hermanowska-Szpakowicz T. WykrywalnoЕ›Д‡ przeciwciaЕ‚ przeciwko B. burgdorferi wЕ›rГіd pracownikГіw leЕ›nictwa w pГіЕ‚nocno-wschodnim
regionie Polski. Med Pracy 1998; 49: 253–259. [23] Grant AC, Hunter S, Partin CW. A case of acute monocytic ehrlichiosis with prominent neurologic signs.
Neurology 1997; 48: 1619–1623. [24] Roland WE, McDonald G, Caldwell CW, Everett ED. Ehrlichiosis – a cause of prolonged fever. Clin Infect Dis 1995; 20:
821–825. [25] Bakken JS, Aguero-Rosenfeld ME, Tilden RL, Wormser GP, Horowitz HW, Raffalli JT, Baluch M, Riddell D, Walls JJ, Dumler JS. Serial
measurements of hematologic counts during the active phase of human granulocytic ehrlichiosis. Clin Infect Dis 2001; 32: 862–870. [26] Bedner E, Burfeind P,
Hsieh TC, Wu JM, Aguero-Rosenfeld ME, Melamed MR, Horowitz HW, Wormser GP, Darzynkiewicz Z. Cell cycle effects and induction of apoptosis caused by
infection of HL-60 cells with human granulocytic ehrlichiosis pathogen measured by flow and laser scanning cytometry. Cytometry 1998; 33: 47–55. [27] Klein MB,
Hu S, Chao CC, Goodman JL. The agent of human granulocytic ehrlichiosis induces the production of myelosuppressing chemokines without induction of
proinflammatory cytokines. J Infect Dis 2000; 182: 200–205. [28] Lotrič-Furlan S, Petrovec M, Avsic-Zupanc T, Strle F. Clinical distinction between human
granulocytic ehrlichiosis and the initial phase of tick-borne encephalitis. J Infect 2000; 40: 55–58. [29] Modi KS, Dahl DC, Berkseth RO, Schut R, Greeno E.
Human granulocytic ehrlichiosis presenting with acute renal failure and mimicking thrombocytic thrombocytopenic purpura. Am J Nephrol 1999; 19: 677–681.
[30] Tan HP, Dumler JS, Maley WR, Klein AS, Burdick JF, Poordad FF, Thuluvath PJ, Markovitz JS. Human monocytic ehrlichiosis: an emerging pathogen in
transplantation. Transplantation 2001; 71: 1678–1680.
[31] Friedman AD, Daniel GK, Qureshi WA. Systemic ehrlichiosis presenting as progressive hepatomegaly. South Med J 1997; 90: 656–660. [32] Horowitz HW,
Aguero-Rosenfeld ME, McKenna DF, Holmgren D, Hsieh TC, Varde SA, Dumler SJ, Wu JM, Schwartz I, Rikihisa Y, Wormser GP. Clinical and laboratory
spectrum of culture-proven human granulocytic ehrlichiosis: comparison with culture-negative cases. Clin Infect Dis 1998; 27: 1314–1317. [33] Magnarelli L,
Ijdo J, Wu C, Fikrig E. Recombinant protein-44 based class-specific enzyme-linked immunosorbent assays for serologic diagnosis of human granulocytic
ehrlichiosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20: 482–485.
Adres autorГіw: Sambor Grygorczuk, Klinika ChorГіb ZakaЕєnych i Neuroinfekcji AM, WojewГіdzki Szpital Specjalistyczny im. K. DЕ‚uskiego, ul. Е»urawia 14,
15-540 BiaЕ‚ystok, tel. (0-85) 740 95 19, 740 95 14, fax (0-85) 740 95 15, e-mail: [email protected]
S. Grygorczuk, T. Hermanowska-Szpakowicz, M. Kondrusik, S. Pancewicz, J. Zajkowska
EHRLICHIOSIS – A DISEASE RARELY RECOGNIZED IN POLAND
Summary
Ehrlichioses constitute a group of acute zoonoses caused by the infection with the microorganisms belonging to the genera Ehrlichia,
Anaplasma and Neorickettsia (Rickettsiaceae). Presence of human granulocytic ehrlichiosis (HGE) caused by infection with Anaplasma
phagocytophila (A. phagocytophila) and transmitted by Ixodes ricinus tick has been confirmed in Poland. All the cases described so far were
noted in the area of endemic prevalence of Lyme borreliosis (north-east of Poland). Lack of characteristic symptoms makes the diagnosis of
HGE difficult. It should be suspected in patients exposed to tick bites during the preceding few weeks, in whom acute, febrile illness
accompanied by leucopenia and thrombocytopenia develops. The course of infection may be serious, or even life-threatening, in patients more
than 40 years old; consequences of co-infection with A. phagocytophila and other tick-borne pathogens remain not well known. There is
probably no risk of the development of chronic HGE. As specific diagnostic methods are not widely accessible in Poland, empirical therapy with
doxycycline may be of benefit in suspected HGE cases.
Key words: ehrlichiosis, tick-borne diseases.
462
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Grzegorz Helbig, Jerzy HoЕ‚owiecki
DROGA SYGNAЕЃOWA RAS JAKO CEL DZIAЕЃANIA INHIBITORГ“W
TRANSFERAZY FARNEZYLU – NOWE, OBIECUJĄCE MOŻLIWOŚCI
LECZENIA CHORГ“B NOWOTWOROWYCH
Z Katedry i Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Mutacje Ras obserwuje się w 20–30% chorób nowotworowych u ludzi. Białka Ras należą do tzw. białek G mających zdolność wiązania
i hydrolizy guanozynotrifosforanu (guanosine triphosphate – GTP); są one odpowiedzialne za przekaźnictwo sygnałowe w obrębie komórki.
FunkcjД™ Ras umoЕјliwia proces modyfikacji potranslacyjnej, ktГіrej podstawowy etap stanowi farnezylacja. Enzym transferaza farnezylu
niezbędny do farnezylacji białek Ras jest potencjalnym celem nowej grupy leków – inhibitorów transferazy farnezylu (farnesyltransferase
inhibitors – FTI). Mutacje powodują utratę wewnętrznej aktywności GTP-azowej białek Ras, wywołując ich stałą aktywację, czego rezultatem
jest niekontrolowany wzrost i proliferacja komГіrek. Dotychczasowe badania kliniczne z zastosowaniem FTI wykazaЕ‚y skutecznoЕ›Д‡ tych lekГіw
w rГіЕјnych schorzeniach nowotworowych, w tym takЕјe w ostrych biaЕ‚aczkach szpikowych (OBS). Leki te podawane sД… doustnie, cechujД… siД™
wysokД… biodostД™pnoЕ›ciД… i dobrД… tolerancjД…; nie wykazujД… nasilonego wpЕ‚ywu mielosupresyjnego. Obserwowano synergistyczne dziaЕ‚anie
z konwencjonalnie stosowanД… chemioterapiД… oraz radioterapiД…. Terapia ta stanowi interesujД…cД… alternatywД™ dla chorych opornych na dotychczasowe leczenie, a ze wzglД™du na moЕјliwoЕ›Д‡ pobierania lekГіw w warunkach domowych korzystnie wpЕ‚ywa na jakoЕ›Д‡ Ејycia chorych onkologicznych. Prowadzone obecnie badania II fazy odpowiedzД… na pytanie dotyczД…ce miejsca tej grupy lekГіw we wspГіЕ‚czesnym leczeniu chorГіb
nowotworowych. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 462–467]
SЕ‚owa kluczowe: Ras, farnezylacja, inhibitory transferazy farnezylu.
Zmiany w obrД™bie genГіw kontrolujД…cych wzrost
i rГіЕјnicowanie komГіrek uznawane sД… za zasadniczД…
przyczynД™ powstawania chorГіb nowotworowych. Zaburzenia genowe obejmujД… zarГіwno aktywacjД™ onkogenГіw, jak i inaktywacjД™ genГіw supresorowych.
Zaburzenia drogi przekaЕєnictwa sygnaЕ‚owego Ras
naleЕјД… do najczД™Е›ciej obserwowanych w przebiegu nowotworГіw u ludzi. Onkogeny Ras kodujД… biaЕ‚ka typu
G, odpowiedzialne za przenoszenie informacji komórkowej, proliferację, różnicowanie i transformację nowotworową. Mutacje Ras spotyka się w 20–30% wszystkich nowotworów u ludzi, ale częstość ich występowania zależy od rodzaju schorzenia rozrostowego [1].
Najbardziej obiecujД…cД… wЕ›rГіd potencjalnych blokerГіw drogi sygnaЕ‚owej Ras grupД… lekГіw sД… inhibitory
transferazy farnezylu (farnesyltransferase inhibitors –
– FTI). Podstawę zwrócenia na nie uwagi stanowiło
stwierdzenie zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy aktywnoЕ›ciД… biologicznД…
białek Ras a procesem farnezylacji – podstawowym etapem ich modyfikacji potranslacyjnej. [2]. Niewątpliwa
rola Ras w patogenezie chorГіb nowotworowych ukЕ‚adu krwiotwГіrczego otworzyЕ‚a nowe moЕјliwoЕ›ci leczenia, szczegГіlnie ostrych biaЕ‚aczek szpikowych, czego
dowodem sД… opublikowane juЕј wyniki badaЕ„ I fazy [3].
Droga sygnaЕ‚owa biaЕ‚ek Ras
BiaЕ‚ka Ras naleЕјД… do tzw. biaЕ‚ek G majД…ch zdolnoЕ›Д‡
wiД…zania i hydrolizy guanozynotrifosforanu (guanosine
triphosphate – GTP). Zlokalizowane są na cytozolowej
powierzchni bЕ‚ony komГіrkowej i peЕ‚niД…c funkcjД™ przeЕ‚Д…cznika molekularnego, przechodzД… odwracalnie ze stanu
aktywnego do nieaktywnego. Związane z guanozynodifosforanem (guanosine diphosphate – GDP) są nieaktywne; ich aktywacja – uwolnienie GDP i przyłączenie
GTP – następuje po związaniu receptora z ligandem.
Proces odwracalnego przechodzenia ze stanu aktywnego w nieaktywny kontrolujД… biaЕ‚ka regulatorowe GAPs
(GTP-ase-activating proteins), ktГіre nasilajД… hydrolizД™
GTP, oraz GEFs (guanine nucleotide exchange factors)
odpowiedzialne za wiД…zanie GTP. Po aktywacji biaЕ‚ek
Ras (Ras + GTP) sygnaЕ‚ zostaje przekazany do tzw.
efektorГіw Ras, a nastД™pnie do jД…dra komГіrki, gdzie dochodzi do aktywacji licznych czynnikГіw transkrypcji [4]
(ryc. 1).
Ryc. 1. Droga sygnaЕ‚owa Ras.
Nr 9–10
Diagnostyka i leczenie nowotworГіw
Kompleks białka G składa się z trzech podjednostek –
– Gα, Gβ oraz Gγ – w charakterystyczny sposób wpływających na odpowiedź fizjologiczną. W komórkach
czД™sto obserwuje siД™ ekspresjД™ wielu rodzajГіw biaЕ‚ek
G, wszystkie one uczestniczД… w zЕ‚oЕјonym mechanizmie
przekaЕєnictwa sygnaЕ‚owego [5].
BiaЕ‚ka Ras, kodowane przez trzy geny: N-Ras, K- Ras i H-Ras, regulujД… zmiany w obrД™bie cytoszkieletu,
transport jД…drowy i pД™cherzykowy oraz proliferacjД™. Produkowane sД… jako czД…steczki prekursorowe w cytoplazmie, aby nastД™pnie, dziД™ki procesom modyfikacji potranslacyjnej, ulec przyЕ‚Д…czeniu do bЕ‚ony komГіrkowej,
co umoЕјliwia im nabycie aktywnoЕ›ci biologicznej i peЕ‚nienie swojej funkcji. Bez przyЕ‚Д…czenia grupy lipidowej
Ras nie zwiД…ЕјД… siД™ z bЕ‚onД… komГіrkowД…, wobec czego
ich funkcja jest nieprawidЕ‚owa.
Proces modyfikacji potranslacyjnej obejmuje: prenylacjД™, proteolizД™, metylacjД™ i palmitylacjД™. Prenylacja stanowi pierwszy i najwaЕјniejszy etap modyfikacji; obejmuje farnezylacjД™, katalizowanД… przez transferazД™ farnezylu (FT-aza), oraz geranylgeranylacjД™, wymagajД…cД…
transferazy geranylgeranylu (GGT-aza). Farnezylacja
polega na zwiД…zaniu pirofosforanu farnezylu (FPP)
z resztД… cysteiny na koЕ„cu karboksylowym biaЕ‚ek Ras
(sekwencja CAAX: c – cysteina, AA – aminokwas alifatyczny, X – jakikolwiek inny aminokwas). Pirofosforan
farnezylu powstaje w wyniku poЕ‚Д…czenia pirofosforanu
geranylu z czД…steczkД… pirofosforanu izopentylu przez
syntezД™ cholesterolu. Proces ten katalizuje FT-aza [6].
463
Ryc.2. Modyfikacja potranslacyjna białek Ras; SH-CAAX ( SH-C – cysteina, AA – aminokwas alifatyczny, X – jakikolwiek inny
aminokwas ), F – farnezyl, FPP – pirofosforan farnezylu, GGPP–
– pirofosforan geranylgeranylu, SAM – S-adenozylometionina,
Me – grupa metylowa, P – grupa palmitylowa.
Kofaktorem reakcji zapewniajД…cym wЕ‚aЕ›ciwД… aktywnoЕ›Д‡
katalitycznД… enzymu jest cynk. SpoЕ›rГіd rГіЕјnych testowanych metali jedynie zastД…pienie cynku przez kadm
Tabela I. Aktywacja Ras w przebiegu chorГіb nowotworowych ukЕ‚adu krwiotwГіrczego (wedЕ‚ug [6])
464
G. Helbig, J. HoЕ‚owiecki
Nr 9–10
Aktywacja Ras w przebiegu schorzeЕ„ nowotworowych
Aktywacja Ras może być wynikiem mutacji punktowej kodonów 12,13 lub 61 genów N-Ras, K-Ras i H-Ras. Mutacje tego typu spotyka się w wielu nowotworch, najczęściej w gruczolakoraku trzustki (90%),
okrД™Ејnicy (50%), pЕ‚uc (30%), raku tarczycy (50%) oraz
biaЕ‚aczkach szpikowych (30%) [8]. Mutacja prowadzi do
utraty prawidЕ‚owej, wewnД™trznej GTP-azowej aktywnoЕ›ci biaЕ‚ek Ras, co powoduje niepohamowanД… stymulacjД™
efektorów Ras. Aktywacja Ras może także wynikać
z mutacji punktowej w obrД™bie receptorГіw kinazy tyrozynowej (c-Kit/c-FMS), obecnoЕ›ci biaЕ‚ek fuzyjnych bД™dД…cych produktami rГіЕјnych translokacji oraz z inaktywacji genГіw supresorowych [6] (tab. I).
Gu i wsp., ktГіrzy wykazali, Ејe onkogeny Ras wpЕ‚ywajД…
na rozwój guza także przez stymulację cytokin angiogennych, np. czynnika wzrostowego śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF) [10].
W hodowlach komГіrkowych FTI powoduje zahamowanie wzrostu transformowanych pod wpЕ‚ywem
RAS fibroblastГіw oraz wycofanie zmienionych, morfologicznych komГіrek. Nie stwierdzono wpЕ‚ywu tych lekГіw na komГіrki prawidЕ‚owe [11]. Rose i wsp. wykazali
wysokД… skutecznoЕ›Д‡ FTI-BMS 214662 w stosunku do
H-ras transformowanych ludzkich komГіrek raka jajnika i okrД™Ејnicy [12]. SpoЕ›rГіd 53 badanych linii komГіrek
nowotworГіw ludzkich 75% okazaЕ‚o siД™ wraЕјliwych na
dziaЕ‚anie FTI-R 115777. Ocena histologiczna ujawniЕ‚a
heterogennoЕ›Д‡ odpowiedzi na R 115777. W komГіrkach
guza okrД™Ејnicy obserwowano nasilony efekt antyangiogenetyczny, w raku trzustki dominowaЕ‚o dziaЕ‚anie antyproliferacyjne, natomiast komГіrki czerniaka wykazywaЕ‚y
nasilonД… apoptozД™ [13]. W modelach zwierzД™cych, niezaleЕјnie od drogi podania (parenteralnie lub doustnie),
obserwowano dobrД… odpowiedЕє w rakach trzustki i pД™cherza moczowego [12]. Kohl i wsp. zanotowali zmniejszenie guzГіw indukowanych Ras o prawie 50% [14].
W innym badaniu zanotowano regresjД™ nowotworГіw
Е›linianek i piersi pod wpЕ‚ywem FTI [15]. Zastosowanie FTI-276 u myszy z gruczolakiem pЕ‚uc spowodowaЕ‚o prawie 58% redukcjД™ objД™toЕ›ci guza [16].
Inhibitory transferazy farnezylu
Farnezylacja jest pierwszym i najistotniejszym etapem modyfikacji potranslacyjnej Ras. UmoЕјliwia zakotwiczenie biaЕ‚ek w bЕ‚onie komГіrkowej i nabycie przez
nie aktywnoЕ›ci biologicznej. ZaЕ‚oЕјono wiД™c, Ејe zablokowanie FT-azy spowoduje upoЕ›ledzenie funkcji Ras.
Ostatnie doniesienia sugerujД…, Ејe FTI blokujД… takЕјe inne
niЕј Ras biaЕ‚ka komГіrki, co dodatkowo nasila ich efekt
przeciwnowotworowy [9]. Do ciekawych wynikГіw dotyczД…cych dziaЕ‚ania antyangiogenetycznego FTI doszli
Mechanizm opornoЕ›ci na FTI
Badania James i wsp. dowiodЕ‚y istnienia zjawiska
opornoЕ›ci na FTI. Stwierdzono, Ејe farnezylacja K-ras
jest bardziej oporna na FTI aniЕјeli inne izoformy Ras.
CzД™Е›ciowo tЕ‚umaczy siД™ to wiД™kszym powinowactwem
FT-azy do K-Ras oraz tym, Ејe zablokowanie K-Ras
wymaga zarówno FTI, jak i GGTI (inhibitor transferazy geranylgeranylacji) [17]. Czynnikiem odpowiedzialnym za oporność na FTI może być także mutacja samej
FT-azy [18].
zapewnia transferazie peЕ‚nienie jej funkcji. Transferaza
zwiД…zana z kadmem przyЕ‚Д…cza FPP nie tylko do reszt
cysteiny sekwencji CAAX, ale także potrafi farnezylować sekwencję zawierającą leucynę (LAAX). Farnezylacja Ras-CAAX i Ras-LAAX przez kadmowozależną FT-azę wykazuje podobną wrażliwość na FTI [7]. Kolejnymi etapami modyfikacji białek Ras są proteoliza (usunięcie reszty AAX przez metallopeptydazę) i metylacja
z udziałem metylotransferazy (przyłączenie grupy metylowej z S-adenozylometioniny – SAM). Niektóre białka Ras wymagają palmitylacji [6] (ryc. 2).
Tabela II. Inhibitory transferazy farnezylu w fazie badaЕ„ klinicznych (wedЕ‚ug [6])
Nr 9–10
Diagnostyka i leczenie nowotworГіw
Zastosowanie FTI w onkohematologii
1. Ostra biaЕ‚aczka szpikowa
CzД™stoЕ›Д‡ mutacji Ras w przebiegu ostrych biaЕ‚aczek
szpikowych (OBS) wynosi 20–30%, natomiast w ostrej
biaЕ‚aczce limfoblastycznej (OBL) poniЕјej 20%. Mutacje
dotyczД… przede wszystkim genu N-Ras. Poszukiwanie
nowych lekГіw w terapii ostrych biaЕ‚aczek jest jak najbardziej celowe, szczegГіlnie w przypadkach opornych,
nawrotowych oraz u pacjentГіw starszych, Еєle rokujД…cych. Badania I fazy przeprowadzono dotychczas u chorych z opornД… i nawrotowД… OBS, z OBL oraz kryzД… blastycznД… przewlekЕ‚ej biaЕ‚aczki szpikowej (KB-PBS).
W badaniach tych oceniono skutecznoЕ›Д‡ FTI-R 115777
u 34 chorych, w tym u 25 z OBS, u 6 z OBL oraz
3 z KB-OBS. Pacjenci pobierali w monoterapii lek doustnie w dawkach: 100, 300, 600, 900 i 1200 mg 2 razy
dziennie, w cyklu 28-dniowym (podawanie przez 21 dni,
a następnie 7 dni przerwy). Nasilone działania toksyczne (dose limiting toxicity – DLT) pojawiły się przy dawce
dobowej 2400 mg i obejmowaЕ‚y dolegliwoЕ›ci ze strony
oЕ›rodkowego ukЕ‚adu nerwowego. Inne dziaЕ‚ania niepoЕјД…dane przedstawiono w tabeli III.
Za optymalnД… uznano dawkД™ 1200 mg na dobД™, ze
wzglД™du na klinicznД… odpowiedЕє u 2 spoЕ›rГіd 7 chorych z OBS (29%) oraz brak przedЕ‚uЕјajД…cej siД™ mielosupresji (< 7dni) i innych nasilonych dziaЕ‚aЕ„ niepoЕјД…danych. Zanotowano korzystny profil farmakokinetyczny leku; odpowiedЕє uzyskano u 10 pacjentГіw (29%),
w tym 2 caЕ‚kowite i 6 czД™Е›ciowych remisji u pacjentГіw z OBS i 2 czД™Е›ciowe remisje u chorych z KB-PBS.
CaЕ‚kowitД… remisjД™ uzyskali pacjenci z nawrotowД… postaciД… OBS. Badacze sugerujД…, Ејe zasadnicze znaczenie
dla pozytywnej odpowiedzi na leczenie ma wyjЕ›ciowa
liczba komГіrek blastycznych w szpiku, tzn. gdy jest
ona niЕјsza od 40%, spodziewamy siД™ lepszej reakcji na
leczenie niЕј w przypadku blastozy powyЕјej 70%. Zaskoczeniem jest, Ејe u Ејadnego z wЕ‚Д…czonych do badania chorych nie obserwowano mutacji N-Ras, a mimo
to u czД™Е›ci z nich zanotowano pozytywny efekt leczenia. CzД™Е›ciowym wyjaЕ›nieniem tego paradoksu moЕјe
być założenie, że nastąpiło zablokowanie innych niż Ras
biaЕ‚ek farnezylowanych, np. Rho B [3]. Hipoteza oddziaЕ‚ywania FTI na biaЕ‚ka Rho zakЕ‚ada, Ејe lek dziaЕ‚a
czД™Е›ciowo przez zmianД™ zaleЕјnych od Rho sygnaЕ‚Гіw
zwiД…zanych z kontrolД… cyklu komГіrkowego i przeЕјyciem komГіrek [19].
Obecnie przeprowadzane jest badanie II fazy w opornych i nawrotowych ostrych biaЕ‚aczkach szpikowych.
WstД™pne wyniki potwierdzajД… korzystny wpЕ‚yw leku
w nawrotowych przypadkach OBS (informacja ustna).
Cortes i wsp. oceniali skuteczność innego FTI – BMS-214662 – u chorych z oporną i nawrotową OBS, z zespołem mielodysplastycznym (refractory anemia with
excess blasts – RAEB i refractory anemia with excess of
blasts in transformation – RAEB-T) oraz KB-PBS;
465
u 24% pacjentów (3 z OBS i 2 z zespołem mielodysplastycznym myelodysplastic syndrome – MDS) uzyskano
50% redukcjД™ blastozy w szpiku [20].
2. Ostra biaЕ‚aczka szpikowa u dzieci
Vogelstein i wsp. przebadali 99 dzieci z OBS, oceniajД…c czД™stoЕ›Д‡ mutacji genГіw Ras [21]. W 24 przypadkach stwierdzono mutacjД™ N-Ras, w 13 K-Ras; nie obserwowano mutacji H-Ras. Wyniki te sugerujД…, Ејe nieprawidЕ‚owoЕ›ci Ras wystД™pujД… u dzieci z podobnД… czД™stoЕ›ciД… jak u dorosЕ‚ych z OBS.
3. PrzewlekЕ‚a biaЕ‚aczka szpikowa
Nie stwierdzono mutacji genГіw Ras w przebiegu fazy
chronicznej PBS Filadelfia (Ph+) oraz Filadelfia (Ph-)
[22]. Thomas i wsp. oceniali skutecznoЕ›Д‡ R115777, podawanego w dawkach 600 mg 2 razy dziennie, w cyklu
28-dniowym [23]. Do badania wЕ‚Д…czono 21 chorych (10
w fazie przewlekЕ‚ej, 5 w akceleracji i 6 w kryzie blastycznej). OdpowiedЕє hematologicznД… uzyskaЕ‚o w fazie
przewlekЕ‚ej 6 pacjentГіw, w tym 5 caЕ‚kowitД…, a 1 czД™Е›ciowД…. PozytywnД… reakcjД™ zanotowano u 1 chorego
w fazie akceleracji; chorzy z kryzД… blastycznД… byli oporni na leczenie [23]. Doniesienia niemieckich badaczy
wskazujД… na korzystne dziaЕ‚anie FTI w przypadku PBS
opornej na STI 571 [24].
4. PrzewlekЕ‚a biaЕ‚aczka mielomonocytowa
Hirsch-Ginsberg i wsp. zbadali 30 pacjentów z przewlekłą białaczką mielomonocytową (chronic myelomonocytic leukemia – CMML) pod kątem obecności mutacji Ras, obserwując ją u 57% badanych. Wysunięto wniosek, że obecność tych zmian wiąże się z krótszym przeżyciem chorych [22]. Korzystny wpływ FTI na kolonie
komГіrek mЕ‚odzieЕ„czej CMML wykazali Emanuel i wsp.
[25]. W Niemczech planowane sД… prГіby kliniczne.
5. Ostra biaЕ‚aczka limfoblastyczna, przewlekЕ‚a biaЕ‚aczka limfatyczna, non-Hodgkin chЕ‚oniaki
MutacjД™ obejmujД…cД… kodony 12 lub 13 genu N-ras
obserwowano u 6 spoЕ›rГіd 33 badanych z OBL. Nie
stwierdzono mutacji u chorych z przewlekЕ‚Д… biaЕ‚aczkД…
limfatycznД… oraz chЕ‚oniakiem nieziarniczym (non Hodgkin lymphoma) [26]. Reichert i wsp. zaobserwowali
pozytywny efekt działania FTI u myszy z OBL wysokiego ryzyka – Filadelfia (Ph+) [27].
6. ZespГіЕ‚ mielodysplastyczny
Mutacja występuje w 10–15% przypadków MDS;
obecnie trwajД… badania z rГіЕјnymi FTI [28].
7. Szpiczak mnogi
Mutacje Ras obserwowano u 27% pacjentГіw w momencie postawienia diagnozy (szpiczak mnogi) i u 46%
chorych po leczeniu. CzД™stoЕ›Д‡ mutacji nasila siД™ wraz
z progresjД… choroby [29]. U Ејadnego pacjenta po zastosowaniu R115777 nie uzyskano pozytywnej odpowiedzi [24].
8. Mielofibroza
U 5 chorych z mielofibrozД… po zastosowaniu R115777
zaobserwowano redukcjД™ wielkoЕ›ci Е›ledziony [24].
G. Helbig, J. HoЕ‚owiecki
466
Nr 9–10
Tabela III. DziaЕ‚ania niepoЕјД…dane R115777 w zaleЕјnoЕ›ci od dawki (wedЕ‚ug [3])
9. Guzy lite
WstД™pne badania oceniajД…ce skutecznoЕ›Д‡ FTI w leczeniu guzГіw litych potwierdzajД… dobrД… tolerancjД™ leku
i wysokД… biodostД™pnoЕ›Д‡ przy podawaniu doustnym.
NiektГіrzy autorzy zwracajД… uwagД™ na nasilony efekt
mielosupresyjny. Adjei i wsp. stosując FTI – SCH
66336 obserwowali czД™Е›ciowД… remisjД™ u chorego z rakiem pЕ‚uc [30]. Korzystne dziaЕ‚anie stwierdzono takЕјe
w przypadku komГіrek raka piersi (R115777) [31].
Bredel i wsp. wykazali dziaЕ‚anie przeciwnowotworowe FTI 277 w glejakach, nie obserwujД…c nasilonej toksycznoЕ›ci leku [32]. Obecnie prowadzone sД… badania
nad zastosowaniem FTI w rakach trzustki i pД™cherza
moczowego (tab. III).
PODSUMOWANIE
Inhibitory transferazy farnezylu stanowiД… nowД…, wielce obiecujД…cД… grupД™ lekГіw. WykazujД… silne dziaЕ‚anie przeciwnowotworowe bez nasilonej, systemowej toksycznoЕ›ci. SД… to leki doustne, o wysokiej biodostД™pnoЕ›ci;
nad wieloma z nich prowadzi siД™ obecnie badania II fazy.
PodkreЕ›la siД™ korzystne, synergistyczne dziaЕ‚anie FTI
z konwencjonalnie stosowaną chemioterapią oraz radioterapią [9]. Należy zaznaczyć, że lek pobierany jest
w warunkach ambulatoryjnych i charakteryzuje siД™ dobrД…
tolerancją. Interesującą opcję terapeutyczną może on stanowić szczególnie u osób starszych, obciążonych schorzeniami internistycznymi.
PiЕ›miennictwo
[1] Ayllon V, Rebollo A. Ras-induced cellular events. Mol Membr Biol 2000;17(2): 65–73. [2] Rowinsky EK, Windle JJ, Von Hoff DD. Ras protein
farnesyltransferase: a strategic target for anticancer therapeutic development. J Clin Oncol 1999; 17(11): 3631–3652. [3] Karp JE, Lancet JE, Kaufmann SH, End DW,
Wright JJ, Bol K, Horak I, Tidwell ML, Liesveld J, Kottke TJ, Ange D, Buddharaju L, Gojo I, Highsmith WE, Belly RT, Hohl RJ, Rybak ME, Thibault A,
Rosenblatt J. Clinical and biologic activity of the farnesyltransferase inhibitor R115777 in adults with refractory and relapsed acute leukemias: a phase 1 clinical-laboratory correlative trial. Blood 2001; 97(11): 3361–3369. [4] Rebollo A, Martinez CA. Ras proteins: recent advances and new functions. Blood 1999; 94:
2971–2980. [5] Fenton RG, Longo DL. Biologia komórki nowotworowej. W: Interna Harrisona. Red. Fauci i wsp. Tom 1. Wydawnictwo Czelej. Lublin 2000,
751–761. [6] Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L. Targeting the Ras signaling pathway: a rational, mechanism-based treatment for hematologic malignancies?
Blood 2000; 96(5): 1655–1669. [7] Zhang FL, Fu HW, Casey PJ, Bishop WR. Substitution of cadmium for zinc in farnesyl: protein transferase alters its substrate
specifity. Biochemistry 1996; 35(25): 8166–8171. [8] Bos JL. Ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res 1989; 49(17): 4682–4689. [9] Karp JE,
Kaufmann SH, Adjei AA, Lancet JE, Wright JJ, End DW. Current status of clinical trials of farnesyltransferase inhibitors. Curr Opin Oncol 2001; 13(6): 470–476.
[10] Gu WZ, Tahir SK, Wang YC, Zhang HC, Cherian SP, O’Connor S, Leal JA, Rosenberg SH, Ng SC. Effect of novel CAAX peptidomimetic farnesyltransferase inhibitor on angiogenesis in vitro and in vivo. Eur J Cancer 1999; 35(9): 1394–1401.
[11] Gibbs JB, Pompliano DL, Mosser SD et al. Selective inhibition of farnesyl-protein transferase blocks ras processing in vivo. J Biol Chem 1993; 268:
7617–7620. [12] Rose WC, Lee FY, Fairchild CR, Lynch M, Monticello T, Kramer RA, Manne V. Preclinical antitumor activity of BMS-214662, a highly
apoptotic and novel farnesyltransferase inhibitor. Cancer Res 2001; 61(20): 7507–7517. [13] End DW, Smets G, Todd AV, Applegate TL, Fuery CJ, Angibaud P,
Venet M, Sanz G, Poignet H, Skrzat S, Devine A, Wouters W, Bowden C. Characterization of the antitumor effects of the selective farnesyl protein transferase
inhibitor R 115777 in vivo and in vitro. Cancer Res 2001; 61(1): 131–137. [14] Kohl NE, Wilson FR, Mosser SD et al. Protein farnesyltransferase inhibitors block
the growth of ras-dependent tumors in nude mice. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 9141–9145. [15] Kohl NE, Omer CA, Conner MW et al. Inhibition of
farnesyltransferase induces regression of mammary and salivary carcinomas in ras transgenic mice. Nat Med 1995; 1: 792–797. [16] Lantry LE, Zhang Z, Yao R,
Crist KA, Wang Y, Ohkanda J, Hamilton AD, Sebti SM, Lubet RA, You M. Effect of farnesyltransferase inhibitor FTI 276 on established lung adenomas from
A/J mice induced by 4-(methylonitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone. Carcinogenesis 2000; 21(1): 113–116. [17] James GL, Goldstein JL, Brown MS.
Nr 9–10
Diagnostyka i leczenie nowotworГіw
467
Polylysine and CVIM sequences of K-RasB dictate specifity of prenylation and confer resistance to benzodiazepine peptidomimetic in vitro. J Biol Chem 1995;
270: 6221–6226. [18] Del Villar K, Urano J, Guo L, Tamanoi F. A mutant form of human protein farnesyltransferase exhibits increased resistance to
farnesyltransferase inhibitors. J Biol Chem 1999; 274: 27010–27017. [19] Lebowitz PF, Prendergast GC. Non-Ras targets of farnesyltransferase inhibitors: focus
on Rho. Oncogene 1998; 17: 1439–1445. [20] Cortes J, Kurzrock R, O’Brien S, Thomas D, Faderl S, Manero G, Wright J, Sonnichsen D, Cooper M, Estey E,
Kantarjian H. Phase I study of a farnesyl transferase inhibitor (FTI), BMS-214662, in patients with refractory or relapsed acute leukemias. ASH 43 rd Annual
Meeting and Exposition, December 7–11, Orlando 2001, FL.
[21] Vogelstein B, Civin CI, Preisinger AC, Krischer JP, Steuber P, Ravindranath Y, Wienstein H, Elfferich P, Bos J. Ras gene mutations in childhood acute
myeloid leukemia: a Pediatric Oncology Group study. Genes Chromosomes Cancer 1990; 2(2): 159–162. [22] Hirsch-Ginsberg C, LeMaistre AC, Kantarjian H,
Talpaz M, Cork A, Freireich EJ, Trujillo JM, Lee MS, Stass SA. Ras mutations are rare events in Philadelphia chromosome-negative/bcr gene rearrangementnegative chronic myelogenous leukemia, but are prevalent in chronic myelomonocytic leukemia. Blood 1990; 76(6): 1214–1219. [23] Thomas D, Cortes J,
O’ Brien S, Manero G, Kurzrock R, Giles F, Faderl S, Thibault A, Rybak M, Kantarijan H. R115777, a farnesyl transferase inhibitor (FTI), has significant anti-leukemia activity in patients with chronic myeloid leukemia. ASH 43rd Annual Meeting and Exposition, December 7–11, Orlando 2001, FL. [24] Topaly J, Schad M,
Zeller W, Ho A, Fruehauf S. Strong synergism of different signal transduction inhibitors in chronic myelogenous leukemia. ASH 43rd Annual Meeting and
Exposition, December 7–11, Orlando 2001, FL. Poster nr 572. [25] Emanuel PD, Snyder RC, Wiley T, Gopurala B, Castleberry RP. Inhibition of juvenile
myelomonocytic leukemia cell growth in vitro by farnesyltransferase inhibitors. Blood 2000; 95(2): 639–645. [26] Neri A, Knowles DM, Greco A, McCormick F,
Dalla-Favera R. Analysis of RAS oncogene mutations in human lymphoid malignancies. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85(23): 9268–9272. [27] Reichert A,
Heisterkamp N, Daley GQ, Groffen J. Treatment of Bcr/abl-positive acute lymphoblastic leukemia in P190 transgenic mouse with the farnesyl transferase
inhibitor SCH 66336. Blood 2001; 97(5): 1399–1403. [28] Cheson BD, Zwiebel JA, Dancey J, Murgo A. Novel therapeutic agents for the treatment of
myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 2000; 27(5): 560–577. [29] Neri A, Murphy JP, Cro L, Ferrero D, Tarella C, Baldini L, Dalla-Favera R. Ras
oncogene mutation in multiple myeloma. J Exp Med 1989: 170(5): 1715–1725. [30] Adjei AA, Erlichman C, Davis JN, Cutler DL, Sloan JA, Marks RS, Hanson LJ,
Svingen PA, Atherton P, Bishop WR, Kirschmeier P, Kaufmann SH. A phase I trial of the farnesyl transferase inhibitor SCH 66336: evidence for bilogical and
clinical activity. Cancer Res 2000; 60(7): 1871–1877.
[31] Kelland LR, Smith V, Valenti M, Patterson L, Clarke PA, Detre S, End D, Howes AJ, Dowsett M, Workman P, Johnston SR. Preclinical antitumor activity
and pharmacodynamic studies with the farnesyl protein transferase inhibitor R115777 in human breast cancer. Clin Cancer Res 2001; 7(11): 3544–3550. [32]
Bredel M, Pollack IF, Freund JM, Hamilton AD, Sebti SM. Inhibition of Ras and related G-proteins as a therapeutic strategy for blocking malignant glioma
growth. Neurosurgery 1998; 43(1): 124–131.
Adres autorГіw: Grzegorz Helbig, Katedra i Klinika Hematologii ЕљAM, ul. Reymonta 8, 40-029 Katowice, e-mail: [email protected]
G. Helbig, J. HoЕ‚owiecki
RAS SIGNALING PATHWAY AS A TARGET FOR FARNESYLTRANSFERASE
INHIBITORS – A NEW, PROMISING PROSPECTS IN THE TREATMENT
FOR MALIGNANT DISORDERS
Summary
Ras mutation is observed in 20–30% of human malignancies. Ras proteins belong to the family of G-proteins, which are able to bind and
hydrolyze guanosine triphosphate reversibly. They are responsible for signal transduction within cell. Ras undergoes several steps of posttranslational modification, but only farnesylation is necessary for its biologic activity. The crucial enzyme of farnesylation – farnesyltransferase (FTase) has become a major target for the development of new anticancer agents – farnesyltransferase inhibitors (FTI). Mutation of Ras results
in the abrogation of its normal GTP-ase activity and subsequently it causes a permanent activation of Ras with uncontrolled growth and
proliferation of cells. Recently published trials revealed, that FTI are highly effective in several malignant disorders, including myeloid
leukemias. FTI are bioavailable after oral administration and have an acceptable toxicity profile. No enhanced myelosupression effect was
noted. It was observed, that FTI may increase cytotoxic effect of some antineoplastic drugs and radiotherapy. It seems that these agents are
an interesting and promising therapeutic option for patients, who were resistant to conventional chemotherapy. The benefits of ambulatory
drug administration may improve the quality of life in oncological patients. The II phase trials with FTI are under way and we hope, that these
agents will find an unquestionable position in treatment of patients with malignancies.
Key words: Ras, farnesylation, farnesyltranferase inhibitors.
468
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Krzysztof Helewski, GraЕјyna Kowalczyk-Ziomek, Janusz Konecki
WPЕЃYW NIEDOKRWIENIA I REPERFUZJI
NA ZMIANY W KRД„Е»ENIU WД„TROBOWYM
Z Katedry i ZakЕ‚adu Histologii i Embriologii w Zabrzu Rokitnicy
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Przeszczep wątroby jest coraz częściej stosowaną metodą leczenia schorzeń tego narządu. Występujące przy tym powikłania mogą być
wynikiem niedokrwienia i reperfuzji, jednak dokЕ‚adny mechanizm takich zmian nie jest w peЕ‚ni znany. Do czynnikГіw wywoЕ‚ujД…cych uszkodzenie wД…troby pod wpЕ‚ywem niedokrwienia i reperfuzji zaliczane sД… zaburzenia mikrokrД…Ејenia, powodujД…ce niedokrwienne uszkodzenie komГіrek
lub ich śmierć. Zaburzenia te nasilają się wraz z wydłużeniem się okresu niedokrwienia wątroby i korelują z ilością obumarłych w tym czasie
hepatocytГіw. UwaЕјa siД™, Ејe istotnД… rolД™ odgrywajД… tu komГіrki Е›rГіdbЕ‚onkowe, Browicza-Kupffera, neutrofile i pЕ‚ytki krwi. WaЕјnym czynnikiem
sД… takЕјe zaburzenia rГіwnowagi miД™dzy miejscowymi zwiД…zkami zwД™ЕјajД…cymi i rozszerzajД…cymi naczynia. NasilajД… one uszkodzenia powstaЕ‚e
w wyniku reperfuzji, zwiД…zane z nieprawidЕ‚owym przepЕ‚ywem krwi. NajwaЕјniejszym miejscowym zwiД…zkiem rozszerzajД…cym naczynia jest
tlenek azotu (nitric oxide – NO). Hamowanie jego syntezy w okresie wczesnego uszkodzenia wątroby na skutek reperfuzji powoduje spadek
przepЕ‚ywu krwi i nasilenie zmian. WaЕјnД… rolД™ odgrywajД… teЕј zwiД…zki silnie zwД™ЕјajД…ce naczynia, takie jak endotelina-1 i tromboksan. Reperfuzja
powodujД…c uszkodzenie komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„ zatokowych wpЕ‚ywa ponadto na utratД™ bariery Е›rГіdbЕ‚onkowej przez naczynia zatokowe
wątroby. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 468–472]
SЕ‚owa kluczowe: wД…troba, niedokrwienie i reperfuzja, mikrokrД…Ејenie wД…troby, tlenek azotu, endotelina, tromboksan, trombomodulina.
Przeszczep wД…troby jest obecnie powszechnie uznawanД… metodД… leczenia pacjentГіw w kraЕ„cowych fazach
schorzenia tego narządu. Sukces w tej dziedzinie zawdzięczamy przede wszystkim postępowi wielu technik chirurgicznych, metodom pozyskiwania narządów do przeszczepu oraz rozwojowi immunosupresji. Mimo to u 5–
–15% pacjentów przeszczepiony narząd nie podejmuje
funkcji, co prowadzi do jego uszkodzenia i ewentualnie
ponownej transplantacji [1]. U kolejnych 20% pacjentГіw przeszczep funkcjonuje tylko w pewnym stopniu
[2]. PowikЕ‚ania te w duЕјej mierze zaleЕјД… od czasu przechowywania narzД…du przeznaczonego do przeszczepu,
a na jego stan wpływają procesy związane z niedokrwieniem i reperfuzją. Należy zaznaczyć, że czasowe niedokrwienie narządu jest interdyscyplinarnym problemem
klinicznym, obejmujД…cym m.in. zawaЕ‚ miД™Е›nia sercowego, wstrzД…s czy inne zabiegi chirurgiczne przebiegajД…ce
z niedokrwieniem i reperfuzjД… [3]. Mechanizm zmian
zachodzД…cych w wД…trobie pod wpЕ‚ywem zimnego lub
ciepЕ‚ego niedokrwienia i reperfuzji nie jest w peЕ‚ni poznany. UwaЕјa siД™, Ејe w uszkodzeniu wД…troby uczestniczy wiele typГіw wspГіЕ‚dziaЕ‚ajД…cych komГіrek, mediatorГіw i enzymГіw. WpЕ‚yw na uszkodzenie wД…troby wywoЕ‚ane niedokrwieniem i reperfuzjД… majД… rГіwnieЕј zaburzenia mikrokrД…Ејenia, powodujД…ce m.in. niedokrwienne
uszkodzenie komórek lub ich śmierć. Wiąże się to ze
specyficznym unaczynieniem wД…troby, a zwЕ‚aszcza z budowД… i funkcjД… naczyЕ„ zatokowych.
Unaczynienie wД…troby
WД…troba naleЕјy do najlepiej unaczynionych narzД…dГіw.
Mimo iż jej masa stanowi około 3–5% masy ciała, otrzy-
muje ona okoЕ‚o 25% pojemnoЕ›ci minutowej serca [4].
Krew do wątroby dociera za pośrednictwem dwóch naczyń doprowadzających – tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej. Tętnica wątrobowa dostarcza do wątroby krew
odЕјywczД…, utlenowanД…, zawierajД…cД… metabolity przeznaczone do przetworzenia oraz toksyny majД…ce ulec detoksykacji w hepatocytach. W prawidЕ‚owych warunkach
przepływ krwi przez tętnicę wątrobową wynosi 25–35%,
pokrywając zapotrzebowanie wątroby na tlen w 30–
–40%, a nawet – według niektórych źródeł – w 60% [4].
Е»yЕ‚a wrotna dostarcza do wД…troby krew czynnoЕ›ciowД… z
przewodu pokarmowego (bogatД… w aminokwasy, glukozД™, tЕ‚uszcze i witaminy wchЕ‚oniД™te w jelitach) oraz ze Е›ledziony (zawierajД…cД… produkty rozpadu hemoglobiny). Krew
wrotna zawiera rГіwnieЕј hormony i peptydy regulacyjne,
pochodzące z trzustki, śledziony oraz układu GEP (gastro-entero-pancreatic endocrine system – układ dokrewny żołądkowo-jelitowo-trzustkowy), wpływające m.in. na
homeostazД™ i hemodynamikД™ wД…troby.
Krew odЕјywcza i czynnoЕ›ciowa, pЕ‚ynД…ce wczeЕ›niej
oddzielnymi naczyniami, mieszają się w naczyniach zatokowych (sinusoidach) wątroby – włosowatych naczyniach krwionośnych o dużej średnicy (10–30 µm),
zaliczanych do naczyЕ„ o Е›cianie nieciД…gЕ‚ej. Ich Е›rГіdbЕ‚onek zawiera pory o Е›rednicy 100 nm i nie ma bЕ‚ony
podstawnej. ZewnД™trzna powierzchnia Е›rГіdbЕ‚onka zwrГіcona jest w kierunku blaszek i beleczek wД…trobowych.
Endoteliocyty i hepatocyty oddziela przestrzeЕ„ Dissego,
bД™dД…ca gЕ‚Гіwnym obszarem wymiany substancji miД™dzy
wypeЕ‚nionymi krwiД… sinusoidami a komГіrkami wД…trobowymi. W Е›cianie naczyЕ„ zatokowych miД™dzy komГіrkami Е›rГіdbЕ‚onka znajdujД… siД™ zaliczane do makrofagГіw
Nr 9–10
Przeszczep wД…troby
komórki Browicza-Kupffera, stanowiące 15–20% wszystkich komórek wątroby. Po zewnętrznej stronie naczyń
zatokowych, w przestrzeniach Dissego, znajdujД… siД™ komГіrki gwiaЕєdziste (Ito), gromadzД…ce krople tЕ‚uszczu,
w ktГіrych rozpuszczona jest witamina A; uwaЕјa siД™, Ејe
jest to sposГіb jej przechowywania [4]. Po przejЕ›ciu przez
miД…Ејsz wД…troby krew wlewa siД™ do ЕјyЕ‚ Е›rodkowych,
ktГіre nastД™pnie Е‚Д…czД… siД™ w wiД™ksze odgaЕ‚Д™zienia ЕјyЕ‚
wД…trobowych i uchodzД… do ЕјyЕ‚y gЕ‚Гіwnej dolnej.
Zmiany w mikrokrД…Ејeniu
Istotnym problemem w przebiegu reperfuzji są zaburzenia mikrokrążenia mogące powodować niedokrwienne uszkodzenie komórki lub jej śmierć. Nasilają
siД™ one z czasem niedokrwienia wД…troby i korelujД… z iloЕ›ciД… obumarЕ‚ych w tym okresie hepatocytГіw [5]. Niedokrwienie powoduje w wД…trobie zjawisko okreЕ›lane
mianem no-reflow phenomenon. Efekt ochronny zarГіwno wobec zjawiska no-reflow, jak i uszkodzenia hepatocytГіw wywiera podanie dysmutazy nadtlenkowej, co potwierdza zwiД…zek uszkodzeЕ„ wywoЕ‚anych reperfuzjД…
z upośledzeniem przepływu krwi [6]. Mikroskopia fluorescencyjna pozwoliła wykazać, że po przywróceniu krążenia perfuzja wątroby zmniejsza się o połowę. Vollmar
i wsp. w modelu ciepЕ‚ego niedokrwienia i reperfuzji
u szczurГіw obserwowali spadek tempa perfuzji naczyЕ„
zatokowych oraz zmniejszenie iloЕ›ci napЕ‚ywajД…cych do
nich erytrocytГіw [7]. Zastosowanie mikroskopu elektronowego wykazaЕ‚o poszerzenie przestrzeni Dissego oraz
obrzmienie komГіrek wyЕ›cielajД…cych naczynia zatokowe [8].
PoczД…tkowo uwaЕјano, Ејe zaburzenia mirokrД…Ејenia
mogą być skutkiem gromadzenia się neutrofili w naczyniach zatokowych. Wydaje się jednak, że do ich zamknięcia, w wyjątkowych wypadkach, mogą przyczynić się
jedynie silnie pobudzone neutrofile [9]. Bardziej prawdopodobne wydaje się, że na obszarze uszkodzenia komórek śródbłonkowych gromadzą się płytki krwi, zamykając przepływ do odżywianych tkanek [10]. Ponieważ w okresie reperfuzji obserwuje się pęcznienie komórek Browicza-Kupffera, nie można wykluczyć, że
speЕ‚niajД… one rolД™ zwieraczy ograniczajД…cych przepЕ‚yw
krwi w naczyniach zatokowych i powodujД…cych zatykanie ich przez pЕ‚ytki krwi.
IstniejД… rГіwnieЕј sugestie dotyczД…ce zwiД™kszenia krzepliwoЕ›ci krwi w przeszczepionej wД…trobie bezpoЕ›rednio
po przywrГіceniu przepЕ‚ywu krwi po ortotopowym przeszczepie narzД…du. Zaburzenia takie w poЕ‚Д…czeniu z zakrzepem ЕјyЕ‚y wrotnej i tД™tnicy wД…trobowej byЕ‚y juЕј
opisywane. Wiadomo, że krzepnięcie krwi nasila się także w naczyniach zatokowych wątroby, co – jak się uważa – wynika ze wzmożonej aktywności czynnika tkankowego uwalnianego przez pobudzone komórki Browicza-Kupffera, inicjującego kaskadę krzepnięcia krwi. Na
proces ten wpЕ‚ywa rГіwnieЕј wyraЕєne osЕ‚abienie ekspresji trombomoduliny w komГіrkach Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„
469
zatokowych przeszczepionej wД…troby [11]. Trombomodulina naleЕјy do najsilniejszych czynnikГіw przeciwkrzepliwych inaktywujД…cych trombinД™. Zaburzenia mikrokrД…Ејenia spowodowane odkЕ‚adaniem siД™ fibryny w naczyniach zatokowych wД…troby w wyniku zaburzenia rГіwnowagi krzepniД™cia krwi regulowanej przez komГіrki
Browicza-Kupffera i endoteliocyty sinusoidГіw wД…troby
mogą zatem prowadzić do martwicy wątroby [12]. Badania Arai i wsp. nad przeszczepem ortotopowym wątroby u szczurów wykazały, że ten sam mechanizm może
należeć do czynników sprzyjających wczesnemu uszkodzeniu przeszczepionego narządu [11].
W miarД™ postД™pu badaЕ„ coraz czД™Е›ciej wskazuje siД™
na znaczenie zaburzeЕ„ rГіwnowagi miД™dzy miejscowymi zwiД…zkami zwД™ЕјajД…cymi i rozszerzajД…cymi naczynia.
Zjawisko to może hamować przepływ krwi w niektórych obszarach wątroby z jednoczesnym wzrostem przepływu w innych, co nasila uszkodzenia powstałe w wyniku reperfuzji [13].
Tlenek azotu
Jednym z najwaЕјniejszych miejscowych zwiД…zkГіw
rozszerzających naczynia jest tlenek azotu (nitric oxide –
– NO). Zarówno w badaniach eksperymentalnych, jak
i klinicznych wykazano, Ејe odgrywa on gЕ‚ГіwnД… rolД™
w niedokrwieniu zwiД…zanym z posocznicД… [14,15].
Uczestniczy takЕјe w powstawaniu uszkodzeЕ„ wielonarzД…dowych oraz wywoЕ‚ywaniu hiperdynamicznej odpowiedzi spowodowanej nadmiarem jego produkcji przez
pobudzoną izoformę syntetazy NO (iNOS). Hamowanie syntezy NO może jednak mieć wpływ niekorzystny
[16], w okresie wczesnego uszkodzenia wД…troby na skutek reperfuzji zmniejsza ono przepЕ‚yw krwi i nasila zmiany, dodajД…c do istniejД…cego uszkodzenia zapalnego zawaЕ‚y niedokrwienne [17]. PotwierdzajД… to badania wskazujД…ce, iЕј podanie donora NO na poczД…tku reperfuzji poprawia hemodynamikД™ wД…troby i funkcjД™ tkanek. MaЕ‚o
natomiast wiadomo, czy NO lub jego hamowanie ma
jakiЕ› wpЕ‚yw na uszkodzenie wД…troby na skutek reperfuzji w czasie odpowiadajД…cym powstawaniu iNOS, tj.
przynajmniej w ciД…gu 6 godzin po zadziaЕ‚aniu bodЕєca.
Badania nad posocznicД… u zwierzД…t wykazaЕ‚y, Ејe podanie inhibitora NO w okresie endotoksemii zwiД™kszaЕ‚o
uszkodzenie wД…troby [18], jednakЕјe wybiГіrcze hamowanie iNOS po 6 godzinach wstrzД…su endotoksycznego
u szczurГіw nie tylko nie wpЕ‚ywaЕ‚o niekorzystnie na stan
wД…troby, ale nawet poprawiaЕ‚o jej funkcjonowanie. Wydaje siД™, Ејe w tym przypadku korzystny lub niekorzystny wpЕ‚yw NO zaleЕјy od tego, czy czas, ktГіry upЕ‚ynД…Е‚
od zadziaЕ‚ania bodЕєca, byЕ‚ wystarczajД…cy do wywoЕ‚ania
syntezy iNOS i, tym samym, do powstania nadmiernej
(cytotoksycznej) iloЕ›ci NO [8]. Nie wiadomo jednak, czy
obserwacje dokonane podczas wstrzД…su septycznego
mogą być odnoszone do powstałego w czasie reperfuzji
uszkodzenia wД…troby.
470
K. Helewski i wsp.
Endotelina-1 i tromboksan
Reperfuzji wД…troby towarzyszy takЕјe uwalnianie
związków silnie zwężających naczynia, takich jak endotelina-1 i tromboksan [8,19]. Endotelina-1 jest 21-aminokwasowym peptydem produkowanym przez komórki śródbłonka i wywołującym silny skurcz naczyń krwionośnych. Wydaje się, że może ona zwężać naczynia zatokowe wątroby przez oddziaływanie z komórkami Ito
i/lub komГіrkami Е›rГіdbЕ‚onka posiadajД…cymi biaЕ‚ka zdolne do kurczenia siД™ [20,21]. W doЕ›wiadczeniu z 60-minutowym niedokrwieniem wД…troby u szczurГіw wykazano, Ејe poziom endoteliny-1 w Ејyle gЕ‚Гіwnej dolnej
gwaЕ‚townie wzrasta bezpoЕ›rednio po przywrГіceniu krД…Ејenia i, co wiД™cej, utrzymuje siД™ przez 24 godziny obserwacji [21]. W zwiД…zku z faktem, iЕј w niedotlenionych
tkankach zaobserwowano zwiД™kszonД… ekspresjД™ genГіw
endoteliny, a TNF-α i IL-1 najprawdopodobniej pobudzają jej wydzielanie, wydaje się, że także w okresie reperfuzji wydzielanie tych cytokin w wątrobie może pobudzać komórki śródbłonka do produkcji endoteliny.
PojawiЕ‚y siД™ rГіwnieЕј doniesienia na temat wpЕ‚ywu
tromboksanu A2 na uszkodzenie hepatocytГіw [22]. Okazuje siД™, Ејe hamowanie tych uwalnianych miejscowo
związków poprawia przepływ krwi w naczyniach zatokowych i może chronić wątrobę przed uszkodzeniem
[21]. Zastosowanie inhibitora syntezy tromboksanu A2
wpЕ‚ywa korzystnie na mitochondria w okresie reperfuzji, zapobiegajД…c ich obrzmieniu oraz uszkodzeniu grzebieni i bЕ‚ony zewnД™trznej. SД…dzi siД™, Ејe ograniczenie tego
silnego Е›rodka zwД™ЕјajД…cego naczynia i spadek jego poziomu w stosunku do silnie rozszerzajД…cej naczynia prostaglandyny F1О± wzmaga przepЕ‚yw wД…trobowy, dziaЕ‚ajД…c korzystnie na stan narzД…du po przywrГіceniu krД…Ејenia [22]. Wykazano, Ејe zastosowanie przeciwciaЕ‚ monoklonalnych skierowanych przeciwko endotelinie lub
antagoniЕ›cie receptora, z ktГіrym ona siД™ wiД…Ејe, zmniejsza zaburzenia w mikrokrД…Ејeniu krwi oraz uszkodzenia
tkanki podczas reperfuzji [23]. Wyniki te sugerujД…, Ејe
nadmierna produkcja zwiД…zkГіw zwД™ЕјajД…cych naczynia
przyczynia się podczas reperfuzji do zaburzeń przepływu krwi przez naczynia zatokowe, co może być jedynie
czД™Е›ciowo rekompensowane powstawaniem endogennych zwiД…zkГіw rozszerzajД…cych naczynia, takich jak NO.
Zwraca to uwagД™ na istotnД… rolД™, jakД… w mikrokrД…Ејeniu
wД…troby i jego zaburzeniach odgrywa rГіwnowaga miД™dzy zwiД…zkami rozszerzajД…cymi i kurczД…cymi naczynia.
W tym aspekcie wydaje siД™, Ејe ukЕ‚ad syntezy NO moЕјe
być jeszcze jednym mechanizmem obronnym przed
wstrzД…sem oksydacyjnym.
Adenozyna
Nie tak dawno wskazano rГіwnieЕј na znaczenie adenozyny w krД…Ејeniu wД…trobowym w okresie reperfuzji.
W okresie niedokrwienia ATP (adenosine triphosphate – adenozynotrójfosforan) przechodzi w ADP (ade-
Nr 9–10
nosine 5´-diphosphate – adenozynodwufosforan), a następnie w AMP (adenosine monophosphate – adenozynomonofosforan). Z kolei AMP jest w przestrzeni pozakomórkowej defosforylowany przy udziale 5-nukleotydazy do adenozyny. Adenozyna bezpośrednio rozszerza
naczynia krwionoЕ›ne, a jednoczeЕ›nie, hamujД…c aktywacjД™ neutrofili oraz zapobiegajД…c agregacji pЕ‚ytek krwi,
zwiД™ksza przepЕ‚yw naczyniowy. W okresie reperfuzji
adenozyna staje siД™ substratem dla ponownej syntezy
ATP [24]. Zastosowanie inhibitora enzymu transportujД…cego adenozynД™ do wnД™trza komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka, hamujД…cego jednoczeЕ›nie tempo jej degradacji, znacznie poprawia krД…Ејenie w reperfundowanej wД…trobie. W pierwszej godzinie po przywrГіceniu krД…Ејenia przepЕ‚yw krwi
przez wД…trobД™ roЕ›nie z niecaЕ‚ych 30% do ponad 60%,
zmniejsza siД™ uwalnianie enzymГіw wД…trobowych, spada takЕјe iloЕ›Д‡ neutrofili naciekajД…cych wД…trobД™ [24].
Uszkodzenie komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„ zatokowych w wyniku reperfuzji
Śródbłonek naczyń zatokowych wątroby ma budowę nieciągłą – jego komórki rozdzielone są szerokoimi
szczelinami, a błona podstawna może być poprzerywana. Śródbłonek oddziela światło naczynia włosowatego
od przestrzeni Dissego. Podczas zimnego niedokrwienia jego komГіrki ulegajД… obkurczeniu i zaokrД…gleniu.
Reperfuzja poprzedzona krГіtkim okresem przechowywania narzД…du w chЕ‚odzie przywraca, przynajmniej czД™Е›ciowo, ksztaЕ‚t komГіrek. Po 24 godzinach in vivo obserwuje siД™ powrГіt Е›rГіdbЕ‚onka do stanu wyjЕ›ciowego
[25]. W przypadku zimnego niedokrwienia poЕ‚Д…czonego z uszkodzeniem przeszczepu reperfuzja powoduje
utratД™ ЕјywotnoЕ›ci praktycznie wszystkich komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka, prowadzД…c do zaniku bariery Е›rГіdbЕ‚onkowej
w naczyniach zatokowych wД…troby [26,27]. Zastosowanie mikroskopii elektronowej w badaniach wД…troby
szczurГіw przechowywanej dЕ‚uЕјej niЕј 8 godzin w roztworze Euro-Collins lub 16 godzin w roztworze UW
wykazaЕ‚o, Ејe reperfuzja powoduje szybkД… wakuolizacjД™
bЕ‚ony jД…drowej, obrzmienie mitochondriГіw, rozrzedzenie cytoplazmy, pД™kniД™cie bЕ‚ony plazmatycznej oraz zaokrД…glenie i zagД™szczenie jД…dra komГіrkowego. Ogranicza
to barierД™ Е›rГіdbЕ‚onkowД… do poprzerywanych fragmentГіw. Cechom tym, Е›wiadczД…cym o Е›mierci komГіrek, towarzyszy barwliwoЕ›Д‡ jД…der komГіrkowych bЕ‚Д™kitem trypanu [26,27]. Zastosowanie barwienia wykazaЕ‚o takЕјe,
że po 24 godzinach zimnego niedokrwienia narządu przechowywanego w roztworze Euro-Collins reperfuzja powoduje śmierć 35–40% komórek nieparenchymalnych.
W zwiД…zku z faktem, Ејe komГіrki Е›rГіdbЕ‚onka stanowiД…
okoЕ‚o 40% wszystkich komГіrek nieparenchymalnych,
a komГіrki Kupffera i komГіrki gwiaЕєdziste (Ito lub gromadzД…ce tЕ‚uszcz) zachowujД… ЕјywotnoЕ›Д‡, liczba martwych komГіrek odpowiada praktycznie Е›mierci 100%
komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka. WskaЕєnikiem obumierania komГі-
Nr 9–10
Przeszczep wД…troby
rek śródbłonka jest także uwalnianie izoenzymu BB kinazy kreatynowej – enzymu zlokalizowanego w komórkach nieparenchymalnych wątroby. Innym enzymem
wskazującym na śmierć komórek śródbłonka mogłaby
być fosforylaza nukleozydów purynowych, lecz nie jest
pewne, czy enzym ten zlokalizowany jest – jak sądzono –
– tylko w komórkach nieparenchymalnych. Wywoływane przez reperfuzję obumieranie endoteliocytów rozpoczyna się po około 8 godzinach przechowywania
w roztworze Euro-Collins i osiД…ga maksimum po 24 godzinach [28]. WД…troby nasycone roztworem do przechowywania w chЕ‚odzie wykazujД… mniejszД… barwliwoЕ›Д‡
jД…der komГіrkowych bЕ‚Д™kitem trypanu niЕј nastrzykiwane ciepЕ‚ym buforem fizjologicznym. PoniewaЕј barwienie bЕ‚Д™kitem trypanu jest niezaleЕјne od temperatury,
wydaje siД™, Ејe komГіrki sД… Ејywe przed przywrГіceniem
krД…Ејenia, a ich obumieranie nastД™puje w wyniku reperfuzji. KoncepcjД™ tД™ akceptuje wiД™kszoЕ›Д‡ badaczy, mimo
wczeЕ›niejszych wД…tpliwoЕ›ci, czy letalne uszkodzenie
komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka przechowywanej wД…troby jest rzeczywiЕ›cie zwiД…zane z procesem reperfuzji [27]. Trzeba
jednak zaznaczyć, że podczas przechowywania (niedokrwienia) muszą zachodzić w wątrobie zmiany, które
powodujД… zwiД™kszenie wraЕјliwoЕ›ci komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka na uszkodzenie podczas reperfuzji [25].
Przechowywanie wД…troby w roztworze UW wydЕ‚uЕјa czas potrzebny do spowodowania podatnoЕ›ci komГі-
471
rek Е›rГіdbЕ‚onka na zmiany skutkujД…ce ich obumieraniem
w wyniku reperfuzji, z kolei mniejsza iloЕ›Д‡ martwych
endoteliocytГіw podwyЕјsza wskaЕєnik przeЕјycia przeszczepu po transplantacji [29]. Podczas ciepЕ‚ego niedokrwienia wД…troby narzД…dy zwierzД…t gЕ‚odzonych sД… podatniejsze na letalne uszkodzenia komГіrek wД…trobowych
niЕј narzД…dy pochodzД…ce od zwierzД…t normalnie Ејywionych. W zimnym niedokrwieniu nie obserwuje siД™ rГіЕјnic w uszkodzeniu komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka wynikajД…cych
ze sposobu Ејywienia zwierzД…t, istniejД… jednak badania
wskazujД…ce, Ејe w tych warunkach duЕјa zawartoЕ›Д‡ glikogenu w komГіrkach wД…trobowych zmniejsza uszkodzenie komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka.
Badania histochemiczne oraz mikroskopia elektronowa potwierdzajД… obserwacje dokonane za pomocД… mikroskopii Е›wietlnej, dowodzД…c Ејe komГіrki Е›rГіdbЕ‚onkowe naczyЕ„ zatokowych sД… komГіrkami nieparenchymalnymi, obumierajД…cymi po niedokrwieniu i reperfuzji wД…troby [26]. KomГіrki Browicza-Kupffera, komГіrki Е›rГіdbЕ‚onkowe ЕјyЕ‚ Е›rodkowych i ЕјyЕ‚y wrotnej oraz komГіrki
nabЕ‚onkowe wyЕ›cieЕ‚ajД…ce przewody ЕјГіЕ‚ciowe zachowujД…
ЕјywotnoЕ›Д‡ w warunkach, w ktГіrych obumiera 100%
komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„ zatokowych [25]. KomГіrki gwiaЕєdziste (Ito lub gromadzД…ce tЕ‚uszcz) takЕјe nie
tracą żywotności, choć istnieją badania opisujące ich degenerację po 18 (lub więcej) godzinach zimnego niedokrwienia w czasie przechowywania w roztworze UW [30].
PiЕ›miennictwo
[1] Furukawa H, Todo S, Imventarza O, Casavilla A, Wu YM, Scotti-Foglieni C, Broznick B, Bryant J, Day R, Starzl TE. Effect of cold ischemia time on
the early outcome of human hepatic allografts preserved with UW solution. Transplantation 1991; 51: 1000–1004. [2] Ploeg RJ, D'Alessandro AM, Knechtle SJ,
Stegall MD, Pirsch JD, Hoffman RM, Sasaki T, Sollinger HW, Belzer FO, Kalayoglu M. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation – a
multivariate analysis. Transplantation 1993; 55: 807–813. [3] Caban A, Oczkowicz G, Ornowski J, Kuśmierski S. Współczesny stan wiedzy o patofizjologii
uszkodzeń wątroby w okresie ischemii i reperfuzji. Pol Przegl Chir 1995; 67: 633–640. [4] Helewski K, Konecki J. Krążenie wątrobowe i ogólnoustrojowe krwi
a zespolenie żyły wrotnej z żyłą główną dolną. Pol Przegl Chir 1992; 64: 277–281. [5] Chun K, Zhang J, Biewer J, Ferguson D, Clemens MG. Microcirculatory
failure determines lethal hepatocyte injury in ischemic/reperfused rat livers. Shock 1994; 1: 3–9. [6] Koo A, Komatsu H, Tao G, Inoue M, Guth PH, Kaplowitz N.
Contribution of noreflow phenomenon to hepatic injury after ischemia-reperfusion: evidence for a role for superoxide anion. Hepatology 1992; 15: 507–514. [7]
Vollmar B, Glasz J, Leiderer R, Post S, Menger MD. Hepatic microcirculatory perfusion failure is a determinant of liver dysfunction in warm ischemia-reperfusion. Am J Pathol 1994; 145: 1421–1431. [8] Wendon JA. Local consequences of reperfusion in the liver. W: Ischemia-Reperfusion Injury. Red. Grace PA,
Mathie RT. Blackwell Science Ltd. 1999, 56–64. [9] Zhang JX, Jones DV, Clemens MG. Effect of activation on neutrophil-induced hepatic microvascular injury
in isolated rat liver. Shock 1994; 1: 273–278. [10] Cywes R, Packham MA, Tietze L, Sanabria JR, Harvey PR, Philips MJ, Strasberg SM. Role of platelets in
hepatic allograft preservation injury in the rat. Hepatology 1993; 18: 635–647.
[11] Arai M, Mochida S, Ohno A, Fujiwara K. Blood coagulation in the hepatic sinusoids as a contributing factor in liver injury following orthotopic liver
transplantation in the rat. Transplantation 1996; 62: 1398–1401. [12] Arai M, Mochida S, Ohno A, Fujiwara K. Blood coagulation equilibrium in rat liver
microcirculation as evaluated by endothelial cell thrombomodulin and macrophage tissue factor. Thromb Res 1995; 80: 113–123. [13] Clemens MG, Bauer M,
Pannen BHJ, Bauer I, Zhang JX. Remodeling of hepatic microvascular responsiveness after ischemia/reperfusion. Shock 1997; 8: 80–85. [14] Liu P, Hock CE,
Nagele R, Wong PY. Formation of nitric oxide, superoxide and peroxynitrite in myocardia ischemia-reperfusion in rats. Am J Physiol 1997; 272: H2327–H2336.
[15] Evans T, Carpenter A, Kinderman H, Cohen J. Evidence of increased nitric oxide production in patients with the sepsis syndrome. Circ Shock 1993; 41:
77–81. [16] Minnard EA, Shou J, Naama H, Cech A, Gallagher H, Daly JM. Inhibition of nitric oxide synthesis is detrimental during endotoxemia. Arch Surg
1994; 129: 142–148. [17] Wang Y, Mathews WR, Guido DM, Farhood A, Jaeschke H. Inhibition of nitric oxide synthesis aggravates reperfusion injury after
hepatic ischemia and endotoxemia. Shock 1995; 4: 282–288. [18] Billiar TR, Curran RD, Harbrecht BG, Stuehr DJ, Demetris AJ, Simmons RL. Modulation
of nitrogen oxide synthesis in vivo: NG-monomethyl-L-arginine inhibits endotoxin-induced nitrate/nitrate biosynthesis while promoting hepatic damage.
J Leukoc Biol 1990; 48: 565–569. [19] Nakamura S, Nishiyama R, Serizawa A, Yokoi Y, Suzuki S, Konno H, Baba S, Muro H. Hepatic release of endothelin1 after warm ischemia. Transplantation 1995; 59: 679–684. [20] Zhang JX, Bauer M, Clemens MG. Vessel and target cell-specific actions of endothelin-1 and
endothelin-3 in the rat liver. Am J Physiol 1995; 269: G269–G277.
[21] Goto M, Takei Y, Kawano S, Nagano K, Tsuji S, Masuda E, Nishimura Y, Okumura S, Kashiwagi T, Fusamoto H, Kamada T. Endothelin-1 is involved
in the pathogenesis of ischemia/reperfusion liver injury by hepatic microcirculatory disturbances. Hepatology 1994; 19: 675–681. [22] Kobayashi T, Esato K,
Morita N, Noshima NS. Effects of thromboxane A2 synthesis inhibitor (OKY-046) on total liver ischemia in rats. Int Surg 1996; 81: 115–118. [23] Urakami A,
Todo S, Zhu Y, Zhang SM, Jin MB, Ishizaki N, Shimamura T, Totsuka E, Subbotin V, Lee R, Starzl TE. Attenuation of ischemic liver injury by monoclonal
antiendothelin antibody, AWETN40. J Am Coll Surg 1997; 185: 358–364. [24] Todo S, Zhu Y, Zhang S, Jin MB, Ishizaki N, Tanaka H, Subbotin V, Starzl TE.
472
K. Helewski i wsp.
Nr 9–10
Attenuation of ischemic liver injury by augmentation of endogenous adenosine. Transplantation 1997; 63: 217–223. [25] Lemasters JJ, Bunzendahl H, Thurman RG.
Reperfusion injury to donor livers stored for transplantation. Liver Transplant Surg 1995; 1: 124–138. [26] Caldwell-Kenkel JC, Currin RT, Tanaka Y, Thurman RG,
Lemasters JJ. Kupffer cell activation and endothelial cell damage after storage of rat livers: effects of reperfusion. Hepatology 1991; 13: 83–95. [27] Caldwell-Kenkel JC, Thurman RG, Lemasters JJ. Selective loss of nonparenchymal cell viability after cold, ischemic storage of rat livers. Transplantation 1988; 45: 834–837.
[28] Currin RT, Toole JG, Thurman RG, Lemasters JJ. Evidence that Carolina rinse solution protects sinusoidal endothelial cells against reperfusion injury after
cold ischemic storage of rat liver. Transplantation 1990; 50: 1076–1078. [29] Bachmann S, Peng XX, Currin RT, Thurman RG, Lemasters JJ. Glycine in Carolina
rinse solution reduces reperfusion injury, improves graft function and increases graft survival after rat liver transplantation. Transplant Proc 1995; 27: 741–742.
[30] Ohno A, Mochida S, Arai M, Mirata K, Fujiwara K. Fat-storing cell abnormalities associated with endothelial cell damage after cold ischemic storage of
rat liver in UW solution. Dig Dis Sci 1994; 39: 861–865.
Adres autorГіw: Krzysztof Helewski, Katedra i ZakЕ‚ad Histologii i Embriologii ЕљAM, ul. Jordana 19, 41-808 Zabrze
K. Helewski, G. Kowalczyk-Ziomek, J. Konecki
EFFECT OF ISCHEMIA AND REPERFUSION
ON LIVER CIRCULATION CHANGES
Summary
Liver transplantation is becoming more and more common treatment method of liver diseases. The occurring complications may result
from ischemia and reperfusion. However, the precise mechanism of these changes is not fully known. Microcirculation disturbances leading
to ischemic damage of cells or their death are among those factors which cause liver damage under the influence of ischemia and reperfusion.
These disturbances are intensified by increase of liver ischemia time and correlate with the number of wasted away hepatocytes. Endothelial
cells, Browicz-Kupffer cells, neutrophils and thrombocytes are thought to play an essential role in liver microcirculation disturbances.
Disturbed balance between local vasodilators and vasoconstrictors is also an important factor as it increases the lesions caused by reperfusion
due to improper blood circulation. Nitrogen oxide (NO) is the most important local vasodilator. Inhibition of its synthesis in the period of early
liver damage due to reperfusion causes a decrease of blood flow and increase of the occurring changes. Such strong vasoconstrictors as
endothelin-1 and thromboxane play an important role. Reperfusion by damaging endothelial cells of sinusoid vessels affects the loss of
endothelial barrier by the liver sinusoid vessels.
Key words: liver, ischemia and reperfusion, liver microcirculation, nitric oxide, endothelin, thromboxane, thrombomodulin.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
473
Nr 9–10
Iwona KotuЕ‚a, Anna Kasicka-Jonderko, Krzysztof Jonderko
NIENOWOTOWOROWE NAST�PSTWA ODDZIAŁYWANIA
PALENIA PAPIEROSГ“W NA CZYNNOЕљД† UKЕЃADU TRAWIENNEGO*
Z Katedry i ZakЕ‚adu Podstawowych Nauk Biomedycznych w Sosnowcu
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat wpЕ‚ywu palenia papierosГіw na czynnoЕ›Д‡ wydzielniczД…, motorycznД… i transportowД…
przewodu pokarmowego u czЕ‚owieka. ZwrГіcono uwagД™ na powiД…zanie patofizjologiczne wielu chorГіb ukЕ‚adu trawiennego z powodowanymi
przez palenie zaburzeniami jego funkcji. Wskazano na dowody przemawiajД…ce za wiodД…cД… rolД… nikotyny w ich wywoЕ‚ywaniu. [Wiad Lek 2004;
57(9–10): 473–479]
SЕ‚owa kluczowe: palenie papierosГіw, ukЕ‚ad trawienny, nikotyna.
Palenie tytoniu można rozpatrywać nie tylko w kategoriach farmakologicznego uzależnienia od nikotyny, ale
przede wszystkim jako nawyk o charakterze behawioralnym, psychologicznym oraz spoЕ‚ecznym. Liczne badania przekonujД…co wykazaЕ‚y zwiД…zek przyczynowo-skutkowy miД™dzy paleniem tytoniu a rozwojem chorГіb. Wniosek ten w Е›wietle wiedzy o skЕ‚adzie dymu
tytoniowego nie jest zaskakujД…cy.
1. Farmakokinetyka nikotyny
GЕ‚Гіwnym zwiД…zkiem uzaleЕјniajД…cym, wchodzД…cym
w skЕ‚ad dymu papierosowego, jest nikotyna. WystД™puje
ona w postaci dwГіch stereoizomerГіw: S-nikotyny, aktywnego izomeru wyizolowanego z tytoniu, wiД…ЕјД…cego
siД™ z nikotynowymi receptorami cholinergicznymi, oraz
R-nikotyny – słabego agonisty receptorów cholinergicznych, powstającego w niewielkich ilościach podczas palenia i występującego w dymie papierosowym [1].
Podczas palenia papierosГіw nikotyna ulega destylacji i wraz ze smoЕ‚Д… jest wdychana oraz deponowana
w drobnych drogach oddechowych i pД™cherzykach pЕ‚ucnych. Jej wchЕ‚anianie do organizmu jest zaleЕјne od pH:
w papierosach o pH okoЕ‚o 5,5 wystД™puje gЕ‚Гіwnie
w postaci zjonizowanej, trudnowchЕ‚anialnej i niepodlegajД…cej absorpcji przez bЕ‚onД™ Е›luzowД… jamy ustnej, natomiast
w alkalicznym tytoniu fajkowym lub cygarowym ma
formД™ niezjonizowanД… i jest Е‚atwo wchЕ‚aniana ze Е›luzГіwki jamy ustnej. Nikotyna wdychana do drГіg oddechowych i pД™cherzykГіw pЕ‚ucnych ulega buforowaniu
do fizjologicznego pH, po czym wchłania się z pęcherzyków płucnych do krwiobiegu, skąd szybko rozchodzi się po całym organizmie, w czasie 10–19 sekund
wraz z krwiД… tД™tniczД… dociera do mГіzgu [1]. W krwi
tętniczej perfundującej mózg stężenie nikotyny jest około 3–6-krotnie wyższe niż w krwi żylnej [2,3].
Głównym miejscem metabolizmu nikotyny jest wątroba, chociaż w niewielkiej ilości może być również rozkładana w płucach i mózgu. Od 70 do 89% nikotyny
metabolizowane jest do kotyniny, natomiast okoЕ‚o 4%
do tlenku N-nikotyny [4,5]. Metabolizm nikotyny do
kotyniny to proces złożony, w którym uczestniczą enzymy cytochromu P450 – flawino-mono-oksygenaza
oraz cytochrom P450-2A6, uwaЕјany obecnie za enzym
nadrzД™dny w przeksztaЕ‚caniu nikotyny do kotyniny, gЕ‚Гіwnego metabolitu i markera wydalania nikotyny [6,7,8,9,10].
2. Farmakodynamika nikotyny
Toksyczne dziaЕ‚anie nikotyny polegajД…ce na pobudzaniu (w maЕ‚ych dawkach) bД…dЕє poraЕјaniu (w duЕјych
dawkach) receptorów cholinergicznych N [1] można podzielić na ostre narządowe, miejscowe oraz narządowe
przewlekЕ‚e. Ostrym toksycznym efektem dziaЕ‚ania nikotyny jest wpЕ‚yw na oЕ›rodkowy ukЕ‚ad nerwowy (bГіle
i zawroty gЕ‚owy, bezsennoЕ›Д‡, koszmary senne, nerwowoЕ›Д‡), ukЕ‚ad trawienny (suchoЕ›Д‡ w jamie ustnej, nudnoЕ›ci, wymioty, dyspepsja, biegunka) oraz miД™Е›niowo-szkieletowy (bГіle miД™Е›niowe i kostne). Toksyczne miejscowe dziaЕ‚anie nikotyny objawia siД™: opryszczkowym
zapaleniem i/lub owrzodzeniem jamy ustnej (po stosowaniu gumy do Ејucia zawierajД…cej nikotynД™), nadmiernym poceniem siД™, Е›wiД…dem, pieczeniem i rumieniem
skГіrnym (po transdermalnej aplikacji nikotyny) oraz Е‚zawieniem, kichaniem, podraЕјnieniem, pieczeniem i Е›wiД…dem bЕ‚ony Е›luzowej jamy nosowej (po podawaniu nikotyny donosowo w postaci aerozolu) [1]. Skutkami
narzД…dowych przewlekЕ‚ych oddziaЕ‚ywaЕ„ nikotyny sД…
choroby ukЕ‚adu sercowo-naczyniowego, zwЕ‚aszcza choroba wieЕ„cowa i udary mГіzgowe, wzrost ciЕ›nienia tД™tniczego krwi, opГіЕєnienie gojenia siД™ ran, a takЕјe powikЕ‚ania przebiegu ciД…Ејy (wiД™ksze ryzyko poronieЕ„, martwych urodzeЕ„, powikЕ‚aЕ„ okoЕ‚oporodowych oraz wad
rozwojowych pЕ‚odu) [1].
3. WpЕ‚yw palenia papierosГіw i nikotyny na ukЕ‚ad
trawienny
WpЕ‚yw palenia papierosГіw na funkcje ukЕ‚adu trawiennego jest zЕ‚oЕјony, a mechanizmy obserwowanych
474
I. KotuЕ‚a i wsp.
oddziaływań często są niejasne. W pewnej mierze wynika to zapewne ze złożonego składu dymu tytoniowego, trzeba jednak pamiętać, że fizjologiczne mechanizmy
sterujД…ce czynnoЕ›ciami ukЕ‚adu trawiennego, bД™dД…ce nadal przedmiotem licznych badaЕ„, nie sД… do koЕ„ca poznane.
Wiadomo, Ејe stymulacja ukЕ‚adu cholinergicznego pobudza czynnoЕ›Д‡ motorycznД… i wydzielniczД… przewodu
pokarmowego, jednak poglД…d, jakoby ukЕ‚ad adrenergiczny wykazywaЕ‚ dziaЕ‚anie antagonistyczne w stosunku do
ukЕ‚adu cholinergicznego, okazaЕ‚ siД™ niesЕ‚uszny. Funkcje
ukЕ‚adu adrenergicznego wiД…ЕјД… siД™ bowiem z obecnoЕ›ciД…
trzech gЕ‚Гіwnych rodzajГіw receptorГіw: О±- i ОІ-adrenergicznych oraz dopaminergicznego, wykazujД…cych przeciwstawne kierunki dziaЕ‚ania w rГіЕјnych narzД…dach [11].
Trzecią składową systemu unerwienia przewodu pokarmowego, poza układami cholinergicznym i adrenergicznym, stanowi jelitowy system nerwowy – ENS
(enteric nervous system), zwany „mózgiem trzewnym”.
W przekazywaniu bodЕєcГіw z neuronГіw ENS do komГіrek miД™Е›ni gЕ‚adkich uczestniczД… rГіwnieЕј Е›rГіdmiД…Ејszowe komГіrki Cajala (ICC), rozmieszczone wЕ›rГіd
wЕ‚Гіkien miД™Е›niowych caЕ‚ego przewodu pokarmowego
[12]. Taki system unerwienia narzД…dГіw ukЕ‚adu trawiennego zapewnia im samodzielnoЕ›Д‡ funkcjonalnД… nawet
po przerwaniu dopЕ‚ywu bodЕєcГіw zewnД™trznych. Poza
„klasycznymi” neuronami cholinergicznymi i adrenergicznymi w układzie pokarmowym stwierdzono obecność
neuronГіw, m.in. serotoninergicznych, purynonergicznych
i peptydergicznych [11]. Do neurotransmiterГіw uwalnianych z zakoЕ„czeЕ„ peptydergicznych zalicza siД™ m. in.
naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP), substancjД™ P,
somatostatynД™ i enkefaliny. RegulujД… one czynnoЕ›Д‡ wydzielniczД…, transport wody i elektrolitГіw oraz czynnoЕ›Д‡
motorycznД… przewodu pokarmowego [11,13].
Koordynacja nerwowo-hormonalna wiД…Ејe siД™ takЕјe
z uwalnianiem hormonów żołądkowo-jelitowych. Czynność skurczową żołądka pobudzają gastryna i neurotensyna, a międzytrawienną motorykę jelitową – motylina. Do hormonów hamujących czynność ruchową przewodu pokarmowego należą sekretyna, glukagon, VIP
oraz cholecystokinina [11,13].
OprГіcz regulacji nerwowo-hormonalnej na funkcjД™
ukЕ‚adu pokarmowego wpЕ‚ywajД… takЕјe czynniki zewnД™trzne, takie jak: napiД™cie emocjonalne, tryb Ејycia, sposГіb
odżywiania, używki. Mogą one niejednokrotnie w bardzo znaczący sposób zaburzyć prawidłowe funkcjonowanie przewodu pokarmowego.
W zwiД…zku z powszechnoЕ›ciД… naЕ‚ogu palenia papierosГіw i jego domniemanym udziaЕ‚em w patogenezie wielu chorГіb ukЕ‚adu pokarmowego, od wielu lat prowadzone sД… badania majД…ce na celu ocenД™ wpЕ‚ywu palenia
na integralnoЕ›Д‡ czynnoЕ›ciowД… ukЕ‚adu trawiennego.
W opublikowanych dotychczas pracach wskazuje siД™ na
wpЕ‚yw palenia papierosГіw na motorykД™ przewodu pokarmowego [14,15,16,17,18], wydzielanie ЕјoЕ‚Д…dkowe,
Nr 9–10
dwunastnicze i trzustkowe [19,20,21,22] oraz sekrecjД™
hormonГіw ЕјoЕ‚Д…dkowo-jelitowych [18,23,24,25]. ProblematykД… tД… zajmowali siД™ rГіwnieЕј polscy badacze
[26,27,28,29,30,31,32].
3.1. PrzeЕ‚yk
Pod koniec lat 80. ubiegЕ‚ego wieku Miller i wsp. [33]
wykorzystujД…c metodД™ izotopowej oceny tranzytu pЕ‚ynnych i staЕ‚ych pokarmГіw nie stwierdzili, by palenie papierosГіw upoЕ›ledzaЕ‚o transportowД… funkcjД™ przeЕ‚yku.
Pierwsze badania oceniajД…ce wpЕ‚yw palenia papierosГіw
na fizjologiД™ dolnego zwieracza przeЕ‚yku opublikowano
na poczД…tku lat 70. StosujД…c metodД™ manometrycznД…
Stanciu i Bennett [34] wykazali, Ејe palenie papierosГіw
powoduje obniЕјenie podstawowego ciЕ›nienia w obrД™bie
dolnego zwieracza przeЕ‚yku. Obserwacje te potwierdzono w innych doniesieniach [35,36]. Spadek ciЕ›nienia
w obrębie dolnego zwieracza przełyku może ułatwić zarzucanie treści pokarmowej z żołądka do przełyku, co
w konsekwencji prowadzi do jego zapalenia. SkЕ‚adnikiem dymu papierosowego uwaЕјanym za czynnik wpЕ‚ywajД…cy na napiД™cie dolnego zwieracza przeЕ‚yku jest nikotyna. SЕ‚usznoЕ›Д‡ tej hipotezy potwierdziЕ‚y badania,
w ktГіrych nikotynД™ podawano transdermalnie [37] oraz
w postaci gumy do Ејucia [33]. ZauwaЕјono ponadto, Ејe
palenie papierosГіw upoЕ›ledza podstawowe wydzielanie
Е›liny i, w konsekwencji, oczyszczanie przeЕ‚yku z kwasu
[34,38,39,40].
W Е›wietle dotychczasowych badaЕ„ wyЕ‚Д…czny udziaЕ‚
dymu papierosowego i samej nikotyny w etiopatogenezie choroby refluksowej przeЕ‚yku nie zostaЕ‚ dostatecznie udokumentowany. Przyjmuje siД™ tu raczej koncepcjД™
wieloczynnikowД…, uznajД…c palenie papierosГіw za dodatkowy czynnik sprawczy [41,42].
3.2. Е»oЕ‚Д…dek
3.2.1. Uwalnianie prostaglandyn i Е›luzГіwkowy przepЕ‚yw
krwi
Fung i wsp. [21] oznaczali stД™Ејenie 6-keto-prostaglandyny F1О± w soku ЕјoЕ‚Д…dkowym w warunkach podstawowych oraz po ekspozycji na dym papierosowy,
nie stosujД…c przy tym dodatkowych bodЕєcГіw wydzielniczych. PoniewaЕј palenie papierosГіw nie wpЕ‚ywaЕ‚o na
stД™Ејenie 6-keto-prostaglandyny F1О±, cytowani autorzy
uznali, Ејe inhalacja dymu tytoniowego nie modyfikuje
wydzielania prostacykliny PGI2 do Е›wiatЕ‚a ЕјoЕ‚Д…dka [21].
W pГіЕєniejszych badaniach, w ktГіrych na dym tytoniowy eksponowano szczury, zaobserwowano jednak
wzrost stД™Ејenia 6-keto-prostaglandyny F1О± w bЕ‚onie Е›luzowej antrum, a spadek w bЕ‚onie Е›luzowej dna ЕјoЕ‚Д…dka.
W kolejnych badaniach cytowani autorzy stwierdzili takЕјe
zmniejszone stД™Ејenie 6-keto-prostaglandyny F1О± w wycinkach biopsyjnych bЕ‚ony Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka u palaczy [43].
McCready i wsp. [44] oceniajД…c u zdrowych ochotnikГіw wydzielanie prostaglandyny E (PGE) do soku
Nr 9–10
Palenie papierosГіw a ukЕ‚ad trawienny
ЕјoЕ‚Д…dkowego po pobudzeniu pentagastrynД… dowiedli, Ејe
palenie papierosГіw zmniejsza ЕјoЕ‚Д…dkowe wydzielanie PGE.
Palenie papierosГіw oraz nikotyna podawana w iniekcjach nie pozostajД… bez wpЕ‚ywu na ukrwienie bЕ‚ony
Е›luzowej i podЕ›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka. Sonnenberg i Husmert
[45] wykazali, Ејe palenie papierosГіw zmniejsza przepЕ‚yw krwi w bЕ‚onie Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka. Kawano i wsp.
[46] badajД…c zmiany hemodynamiczne w bЕ‚onie Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka u ochotnikГіw poddawanych endoskopii
w chwilД™ po ekspozycji na dym papierosowy stwierdzili
drastyczne ograniczenie przepЕ‚ywu krwi w bЕ‚onie Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka, ktГіra bardzo szybko, bo juЕј po trzech
zaciД…gniД™ciach dymem papierosowym, ulegЕ‚a hipoksji.
Niedotlenienie bЕ‚ony Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka byЕ‚o przy tym
mniejsze u naЕ‚ogowych palaczy niЕј u ochotnikГіw niepalД…cych [46,47].
W badaniach, w ktГіrych nikotyna byЕ‚a podawana
donaczyniowo, wykazano zwiД™kszony ЕјoЕ‚Д…dkowy przepЕ‚yw krwi [48].
3.2.2. Wydzielanie ЕјoЕ‚Д…dkowe
Wyniki badaЕ„ nad wpЕ‚ywem palenia papierosГіw na
wydzielanie kwasu ЕјoЕ‚Д…dkowego nie sД… jednoznaczne.
Wykazano, Ејe doЕјylne podawanie nikotyny pobudza podstawowe wydzielanie kwasu ЕјoЕ‚Д…dkowego u kotГіw [49],
podobne zjawisko zaobserwowano rГіwnieЕј w komГіrkach okЕ‚adzinowych wyizolowanych z ЕјoЕ‚Д…dka Е›winek
morskich [49]. U szczurów przewlekłe podskórne podawanie nikotyny powodowało wzrost, a ostra ekspozycja podskórna – hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego [50,51], natomiast ostra wziewna ekspozycja
na nikotynД™ pozostawaЕ‚a bez efektu [52].
W doniesieniach dotyczД…cych badaЕ„ u czЕ‚owieka dowodzi siД™, Ејe palenie papierosГіw i nikotyna pobudzajД…
[49,53,54], hamujД… [45,54,55] lub pozostajД… bez wpЕ‚ywu [20,21,50,51,52,53,54,55,56,57] na wydzielanie kwasu ЕјoЕ‚Д…dkowego. Murthy i wsp. [24] obserwowali
w trakcie palenia tytoniu dwufazową odpowiedź wydzielniczą żołądka – po przejściowym, ale wyraźnym
wzroЕ›cie nastД™powaЕ‚ spadek sekrecji kwasu solnego.
Brandsborg i wsp. [23] stwierdzili u osГіb palД…cych
zwiД™kszone wydzielanie gastryny, podstawowego hormonu stymulujД…cego wydzielanie jonu wodorowego. Inni
autorzy nie zauwaЕјyli takiego zjawiska [22,25,54,58].
Badania nad wydzielaniem pepsyny wykazały, że palenie papierosów może stymulować [49,59] bądź pozostawać bez wpływu [20,59] na sekrecję tego enzymu.
Zdaniem Lanasa i Hirschowitza [49], u palących – zarówno zdrowych, jak i cierpiących na chorobę wrzodową dwunastnicy – podstawowe wydzielanie pepsyny
jest znaczД…co wyЕјsze niЕј u niepalД…cych. U zwierzД…t laboratoryjnych wzrost wydzielania pepsyny zaobserwowano jedynie przy dЕ‚ugotrwaЕ‚ym podawaniu nikotyny
[50], po szybkim podaniu nastД™powaЕ‚ spadek [51].
Okayama i wsp. prowadzД…c badania na wyizolowanej
475
jednorodnej kulturze komГіrek gЕ‚Гіwnych wykazali stymulujД…cy wpЕ‚yw nikotyny na sekrecjД™ pepsynogenu [60].
3.2.3. Motoryka i oprГіЕјnianie ЕјoЕ‚Д…dka
Pod koniec lat 70. ubiegЕ‚ego wieku Grimes i Goddard [14] wykazali znamienne przyspieszenie pod wpЕ‚ywem palenia papierosГіw ewakuacji z ЕјoЕ‚Д…dka posiЕ‚ku
pЕ‚ynnego przy niezmienionym oprГіЕјnianiu z pokarmu
staЕ‚ego. W nastД™pnych latach do oceny czasu oprГіЕјniania wykorzystano badania zgЕ‚Д™bnikowe, dowodzД…c, Ејe
palenie papierosГіw dziaЕ‚a hamujД…co na ewakuacjД™ posiЕ‚ku pЕ‚ynnego z ЕјoЕ‚Д…dka [16,19]. Z kolei Petring i wsp.
[15], oceniajД…c zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy ostrД… ekspozycjД… na dym
papierosowy a oprГіЕјnianiem ЕјoЕ‚Д…dka z pokarmГіw pЕ‚ynnych, wykorzystali metodД™ opartД… na ocenie kinetyki
wchЕ‚aniania paracetamolu podanego doustnie. Otrzymane przez nich wyniki wykazaЕ‚y, Ејe palenie papierosГіw
nie wpЕ‚ywa na czas oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka z posiЕ‚ku pЕ‚ynnego. Brak zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy paleniem papierosГіw
a czasem oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka z fazy pЕ‚ynnej posiЕ‚ku testowego potwierdziЕ‚y rГіwnieЕј badania scyntygraficzne
Millera i wsp. [33]. Nowak i wsp. stosujД…c znakowany
99
Tc staЕ‚y posiЕ‚ek prГіbny w badaniach scyntygraficznych oceniali wpЕ‚yw palenia papierosГіw na oprГіЕјnianie
ЕјoЕ‚Д…dkowe posiЕ‚ku staЕ‚ego w trzech grupach: u osГіb
zdrowych [26], u chorych z wrzodem opuszki dwunastnicy [27] oraz u chorych z wrzodem ЕјoЕ‚Д…dka [28].
U wszystkich obserwowano silnie hamujД…ce dziaЕ‚anie
palenia papierosГіw na oprГіЕјnianie ЕјoЕ‚Д…dka z frakcji staЕ‚ej pokarmu. Podobne obserwacje poczynili Gritz i wsp.
[61] oraz zespГіЕ‚ Millera [33].
We wszystkich omГіwionych pracach analizowano
zaleЕјnoЕ›Д‡ miД™dzy ostrД… ekspozycjД… na dym papierosowy a oprГіЕјnianiem ЕјoЕ‚Д…dka. Natomiast Hanson i Lilja
[62], posЕ‚ugujД…c siД™ metodД… scyntygraficznД…, zbadali
wpЕ‚yw palenia papierosГіw na czas oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka
z posiЕ‚ku staЕ‚ego u palД…cych naЕ‚ogowo oraz u niepalД…cych zdrowych ochotnikГіw. Jak stwierdzili, czas oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka byЕ‚ statystycznie istotnie krГіtszy u naЕ‚ogowych palaczy. WpЕ‚yw przewlekЕ‚ego palenia papierosГіw na ewakuacjД™ ЕјoЕ‚Д…dkowД… oceniali rГіwnieЕј Jonderko i Nowak [31], wykazujД…c u osГіb intensywnie palД…cych naЕ‚ogowo znaczД…ce wydЕ‚uЕјenie czasu oprГіЕјniania
ЕјoЕ‚Д…dka ze znakowanego prГіbnego posiЕ‚ku staЕ‚ego
w porГіwnaniu z grupД… zdrowych ochotnikГіw niepalД…cych lub palД…cych okazyjnie [31].
WedЕ‚ug Gritza i wsp. [61], jednД… z substancji odpowiedzialnych za zwiД…zane z paleniem tytoniu spowolnienie tempa oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka jest nikotyna. Danych
na ten temat dostarczajД… badania wskazujД…ce, Ејe palenie
papierosГіw o duЕјej zawartoЕ›ci nikotyny (1,9 mg na sztukД™), hamowaЕ‚o ewakuacjД™ ЕјoЕ‚Д…dkowД… posiЕ‚ku staЕ‚ego,
natomiast papierosy o niskiej zawartoЕ›ci nikotyny (0,2
mg na sztukД™) nie powodowaЕ‚y takiego dziaЕ‚ania. Z kolei Miller i wsp. [33] w badaniach z nikotynowД… gumД…
476
I. KotuЕ‚a i wsp.
do Ејucia nie potwierdzili jej wpЕ‚ywu na czas oprГіЕјniania
ЕјoЕ‚Д…dka. Wong i wsp. stwierdzili, Ејe takЕјe przezskГіrna
aplikacja nikotyny nie wpЕ‚ywa na czas oprГіЕјniania ЕјoЕ‚Д…dka z posiЕ‚ku pЕ‚ynnego i staЕ‚ego, zaobserwowali ponadto
brak zwiД…zku miД™dzy stД™Ејeniem nikotyny w osoczu
a kinetykД… ewakuacji ЕјoЕ‚Д…dkowej [63].
McDonnell i Owyang [64] analizujД…c wpЕ‚yw palenia
papierosГіw na motorykД™ ЕјoЕ‚Д…dkowo-jelitowД… dowiedli,
Ејe ostra ekspozycja na dym papierosowy prowadzi do
przejЕ›ciowego zahamowania aktywnoЕ›ci motorycznej
ЕјoЕ‚Д…dka oraz do wygaszania w antrum prawidЕ‚owej cyklicznoЕ›ci wД™drujД…cego kompleksu motorycznego
(MMC) zarГіwno u osГіb palД…cych naЕ‚ogowo, jak u niepalД…cych. Z kolei zespГіЕ‚ Jonderki [32] wykazaЕ‚, Ејe wypalenie 2 papierosГіw w ciД…gu 15 minut nie wpЕ‚ywa na
miД™dzytrawiennД… aktywnoЕ›Д‡ mioelektrycznД… ЕјoЕ‚Д…dka
u palД…cych zdrowych ochotnikГіw.
Do chwili obecnej nie poznano mechanizmГіw hamujД…cego wpЕ‚ywu palenia papierosГіw na aktywnoЕ›Д‡ motorycznД… ЕјoЕ‚Д…dka. W doЕ›wiadczalnym modelu psim, doЕјylne podawanie nikotyny zmniejszaЕ‚o skurczowД… aktywnoЕ›Д‡ ЕјoЕ‚Д…dka i dwunastnicy w fazie miД™dzytrawiennej i poposiЕ‚kowej [65]. Badania u ludzi i zwierzД…t wykazujД…, Ејe w eksperymentalnie indukowanej dysrytmii
żołądka mogą pośredniczyć endogenne prostaglandyny
[66,67,68]. W zwiД…zku z tym Kohagen i wsp. [69] oceniali wpЕ‚yw przezskГіrnej aplikacji nikotyny na aktywnoЕ›Д‡ mioelektrycznД… i antralnД… aktywnoЕ›Д‡ motorycznД…
ЕјoЕ‚Д…dka bez i z zastosowaniem premedykacji indometacynД… w celu zahamowania wydzielania prostaglandyn.
Badania te wykazaЕ‚y, Ејe nikotyna powoduje zmniejszenie motoryki antralnej u palД…cych i niepalД…cych, jednak
tylko w grupie niepalД…cych wywoЕ‚uje dysrytmiД™ zaleЕјnД…
od wydzielania prostaglandyn [69].
Palenie tytoniu wywiera istotny wpЕ‚yw na czynnoЕ›Д‡
motorycznД… odЕєwiernika. PosЕ‚ugujД…c siД™ metodami radiologicznymi i manometrycznymi dowiedziono, Ејe palenie papierosГіw zmniejsza podstawowe ciЕ›nienie
w odźwierniku, co z kolei może prowadzić do refluksu
dwunastniczo-ЕјoЕ‚Д…dkowego [16,70,71]. KonsekwencjД…
tego zaburzenia może być wsteczne przedostawanie się
kwasГіw ЕјГіЕ‚ciowych z dwunastnicy do ЕјoЕ‚Д…dka oraz ich
uszkadzajД…ce dziaЕ‚anie na bЕ‚onД™ Е›luzowД….
3.2.4. DziaЕ‚anie wrzodotwГіrcze
Wielu badaczy podkreЕ›la, Ејe palenie papierosГіw znaczД…co wpЕ‚ywa na rozwГіj choroby wrzodowej. JuЕј
w 1929 r. Gray [72] udowodniЕ‚, iЕј u osГіb, ktГіre zaprzestaЕ‚y palenia, tempo gojenia siД™ wrzodГіw trawiennych
byЕ‚o duЕјo szybsze niЕј u palaczy. PotwierdzajД… to badania JД™drychowskiego i Popieli [73], wskazujД…ce, Ејe ryzyko powstania wrzodu u palaczy i byЕ‚ych palaczy jest
5-krotnie wyЕјsze niЕј u osГіb niepalД…cych. Liczne prace
wykazujД… dodatni zwiД…zek miД™dzy liczbД… wypalonych papierosГіw i ryzykiem wystД…pienia choroby wrzodowej
[20,21], a takЕјe miД™dzy paleniem papierosГіw i upoЕ›le-
Nr 9–10
dzonym gojeniem wrzodГіw ЕјoЕ‚Д…dka i dwunastnicy oraz
zwiД™kszeniem ich nawrotowoЕ›ci [74].
ZarГіwno palenie papierosГіw, jak i aplikacja nikotyny
hamujД… syntezД™ prostaglandyn [75,76], co w efekcie
powoduje zmniejszenie przepЕ‚ywu naczyniowego krwi
w bЕ‚onie Е›luzowej ЕјoЕ‚Д…dka, a wЕ‚aЕ›nie niedokrwienie jest
uznane za jeden z czynnikГіw sprzyjajД…cych powstawaniu wrzodГіw ЕјoЕ‚Д…dka [44,46,73]. Zdaniem Jacobsona
i wsp. [77], anemizacja bЕ‚ony Е›luzowej nie prowadzi jednak do powstawania owrzodzenia, jeЕјeli nie dziaЕ‚ajД… jednoczeЕ›nie inne czynniki wrzodotwГіrcze.
Palenie papierosów może wywołać rozwój choroby
wrzodowej, opóźniać czas gojenia się wrzodu oraz przyspieszać nawrót choroby wrzodowej dwunastnicy [78].
WaЕјnym czynnikiem patogenetycznym wyzwalanym
w nastД™pstwie palenia papierosГіw jest zmniejszenie
trzustkowego wydzielania wodorowД™glanГіw, ktГіre sД…
najwaЕјniejszym czynnikiem alkalizujД…cym treЕ›Д‡ dwunastniczД… [24,79].
3.3. Jelito cienkie i grube
3.3.1. WrzodziejД…ce zapalenie jelita grubego
Wyniki badaЕ„ dotyczД…cych wrzodziejД…cego zapalenia
jelita grubego sugerujД…, Ејe palenie wywiera ochronny
wpЕ‚yw oraz Е‚agodzi przebieg tej choroby [80,81,82,83].
Jak wynika z badaЕ„ Harriesa i wsp. [80], tylko niewielki odsetek pacjentГіw palД…cych papierosy zapada na wrzodziejД…ce zapalenie jelita grubego, natomiast znaczД…co czД™Е›ciej wystД™puje ono w grupie niepalД…cych. Inni autorzy
wskazujД… rГіwnieЕј na ciД™Ејszy przebieg wrzodziejД…cego
zapalenia jelita grubego u palaczy, ktГіrzy zerwali z naЕ‚ogiem, oraz na zЕ‚agodzenie choroby (u okoЕ‚o poЕ‚owy
pacjentГіw) po powrocie do naЕ‚ogu. Zaobserwowano
ponadto, Ејe u palaczy z wrzodziejД…cym zapaleniem jelita
grubego po zerwaniu z naЕ‚ogiem roЕ›nie ryzyko interwencji chirurgicznej [83]. Pullan i wsp. [84] dowiedli,
Ејe podawanie nikotyny w postaci plastrГіw naskГіrnych
zwiД™ksza w grupie tych chorych procent wyleczeЕ„
w porГіwnaniu z efektem placebo. Nikotyna zmniejszaЕ‚a
kliniczne objawy wrzodziejД…cego zapalenia jelita grubego, poprawa byЕ‚a teЕј widoczna w obrazie histopatologicznym [84]. Mechanizm ochronnego dziaЕ‚ania dymu
papierosowego pozostaje wciД…Еј niewyjaЕ›niony, chociaЕј
uważa się, że może się to wiązać z działaniem nikotyny
oraz niektГіrych skЕ‚adnikГіw dymu papierosowego, powodujД…cych zahamowanie produkcji prozapalnych mediatorГіw w okrД™Ејnicy [85] oraz zwiД™kszajД…cych produkcjД™ Е›luzu jelitowego [86,87] i zmniejszajД…cych przepuszczalnoЕ›Д‡ Е›ciany jelit [88].
3.3.2. Choroba LeЕ›niowskiego-Crohna
W wielu pracach wykazano, Ејe wystД™powanie choroby LeЕ›niowskiego-Crohna jest bezpoЕ›rednio zwiД…zane z paleniem papierosГіw, chociaЕј nie stwierdza siД™
Е›cisЕ‚ej zaleЕјnoЕ›ci miД™dzy liczbД… wypalonych papierosГіw
Nr 9–10
Palenie papierosГіw a ukЕ‚ad trawienny
a objawami choroby [89,90]; wydaje siД™ rГіwnieЕј, Ејe osoby palД…ce wymagajД… czД™stszej interwencji chirurgicznej,
a objawy kliniczne sД… u nich bardziej nasilone niЕј u niepalД…cych [89,90,91,92]. Faktu tego nie potwierdzajД… badania Fragi i wsp. [93], ktГіrzy wykazali, Ејe palenie nie
wpЕ‚ywa na objawy, przebieg kliniczny, liczbД™ nawrotГіw
i hospitalizacji oraz liczbД™ zabiegГіw operacyjnych.
Bardzo interesujД…ce analizy przeprowadzili Bridger
i wsp. [94], ktГіrzy przebadali 23 pary bliЕєniacze z nieswoistym zapaleniem jelit (chorobД… LeЕ›niowskiego-Crohna lub wrzodziejД…cym zapaleniem jelita grubego). Drugim czynnikiem kwalifikujД…cym do badaЕ„ byЕ‚o palenie
papierosГіw przez jednego z bliЕєniakГіw. Badacze wykazali, Ејe wЕ›rГіd par bliЕєniД…t o identycznym materiale genetycznym statystycznie istotnie czД™Е›ciej obserwowano
wrzodziejД…ce zapalenie jelita grubego u bliЕєniaka niepalД…cego papierosГіw, natomiast u bliЕєniaka palД…cego czД™Е›ciej rozwijaЕ‚a siД™ choroba LeЕ›niowskiego-Crohna.
W generalnej populacji osГіb palД…cych papierosy wspГіЕ‚czynnik ryzyka zachorowania na chorobД™ LeЕ›niowskiego-Crohna wynosiЕ‚ 3,55 oraz 0,28 dla wrzodziejД…cego
zapalenia jelita grubego. Tym samym Bridger i wsp. potwierdzili, Ејe palenie papierosГіw jest waЕјnym etiologicznym czynnikiem w patogenezie nieswoistych zapalnych
chorГіb jelit, zwЕ‚aszcza choroby LeЕ›niowskiego-Crohna [94].
3.3.3. Tranzyt jelitowy
Bardzo maЕ‚o poznany jest wpЕ‚yw palenia papierosГіw na czynnoЕ›Д‡ transportowД… jelita cienkiego. Do chwili
obecnej jedynie zespГіЕ‚ Scotta [95] podjД…Е‚ prГіbД™ oceny
wpЕ‚ywu palenia papierosГіw oraz Ејucia gumy zawierajД…cej nikotynД™ na czas pasaЕјu ЕјoЕ‚Д…dkowo-kД…tniczego
pЕ‚ynnego posiЕ‚ku kalorycznego. Wyniki tych badaЕ„ wykazaЕ‚y, Ејe zarГіwno palenie papierosГіw, jak i nikotyna
zawarta w gumie do Ејucia w sposГіb istotny statystycznie zwalniajД… czas pasaЕјu ЕјoЕ‚Д…dkowo-kД…tniczego posiЕ‚ku kalorycznego [17,95]. Nowsze badania dowodzД…, Ејe
wypalenie dwГіch papierosГіw o nominalnej zawartoЕ›ci
1 mg nikotyny/sztukД™ nie wywiera istotnego statystycznie wpЕ‚ywu na czas pasaЕјu ЕјoЕ‚Д…dkowo-kД…tniczego obciД…Ејenia bezkalorycznego pod postaciД… 300 ml wodnego
roztworu laktulozy [96]. Wypalenie 2 papierosГіw o nominalnej zawartoЕ›ci 1 mg nikotyny/sztukД™ powodowaЕ‚o natomiast statystycznie znamienne wydЕ‚uЕјenie czasu
pasaЕјu ЕјoЕ‚Д…dkowo-kД…tniczego pЕ‚ynnego kalorycznego
posiЕ‚ku prГіbnego, przy czym dziaЕ‚anie to byЕ‚o silniej
wyraЕјone u mД™Ејczyzn niЕј u kobiet [96]. Wyniki te potwierdziЕ‚y cytowane obserwacje Scotta i wsp.
3.4. WpЕ‚yw palenia papierosГіw na sekrecjД™ hormonГіw
ЕјoЕ‚Д…dkowo-jelitowych
MajД…c na uwadze bardzo istotny wpЕ‚yw hormonГіw
ЕјoЕ‚Д…dkowo-jelitowych na czynnoЕ›Д‡ przewodu pokarmo-
477
wego, przeprowadzono badania, ktГіrych celem byЕ‚o
okreЕ›lenie stopnia ingerencji palenia papierosГіw w wydzielanie tych hormonГіw. Stwierdzono, Ејe palenie papierosГіw nie wpЕ‚ywa na uwalnianie gastryny [22,24,
25,54,58], sekretyny [18,24,58], cholecystokininy [18]
ani ЕјoЕ‚Д…dkowego peptydu hamujД…cego (GIP) [25]. Wykazano natomiast niewielki, ale znaczД…cy statystycznie
wzrost [18,54] stД™Ејenia polipeptydu trzustkowego (PP)
w osoczu w okresie miД™dzytrawiennym oraz spadek
w okresie poposiЕ‚kowym [25]. Badania nad wpЕ‚ywem
palenia tytoniu na wydzielanie motyliny dowiodЕ‚y, Ејe papierosy sД… czynnikiem zmniejszajД…cym jej stД™Ејenie
w osoczu zarГіwno w okresie miД™dzytrawiennym, jak
i poposiЕ‚kowym [25].
3.5. PД™cherzyk ЕјГіЕ‚ciowy
InhalujД…c psy kondensatem dymu tytoniowego, Dillon i wsp. [97] zaobserwowali u nich ostre niekamicze
zapalenie pД™cherzyka ЕјГіЕ‚ciowego. Wyniki tych obserwacji daЕ‚y asumpt do przypuszczenia, Ејe palenie moЕјe
mieć znaczenie w patofizjologii niektórych chorób pęcherzyka żółciowego, a zwłaszcza kamicy żółciowej [97,
98,99,100]. Badania Jonderki i wsp. [30] prowadzone
w grupie zdrowych ochotnikГіw dotyczyЕ‚y wpЕ‚ywu palenia papierosГіw na objД™toЕ›Д‡ pД™cherzyka ЕјГіЕ‚ciowego
w okresie miД™dzytrawiennym. Jak stwierdzono, ostra
ekspozycja na dym papierosowy (2 papierosy wypalane
w ciД…gu 15 minut) nie wpЕ‚ywaЕ‚a na miД™dzytrawiennД…
objД™toЕ›Д‡ pД™cherzyka ЕјГіЕ‚ciowego. W pГіЕєniejszej pracy
ci sami autorzy zaobserwowali, Ејe dym tytoniowy inhalowany w trakcie palenia 2 papierosГіw nie ma wpЕ‚ywu
na kurczliwoЕ›Д‡ pД™cherzyka ЕјГіЕ‚ciowego we wczesnej fazie
poposiЕ‚kowej, zauwaЕјyli natomiast statystycznie znamienne opГіЕєnienie powrotnego napeЕ‚niania siД™ pД™cherzyka ЕјГіЕ‚ciowego, gdy palenie papierosa miaЕ‚o miejsce
w pГіЕєnej fazie poposiЕ‚kowej [29].
4. Uwagi koЕ„cowe
WedЕ‚ug ostroЕјnych szacunkГіw, w Polsce pali papierosy co drugi mД™Ејczyzna i co czwarta kobieta, wobec
czego stwierdzenie, Ејe poszukiwanie powiД…zania przyczynowo-skutkowego naЕ‚ogu palenia z powstawaniem
chorób jest społecznie ważne, może zabrzmieć wręcz
jak truizm.
Przedstawiony w pracy aktualny stan wiedzy na temat wpływu palenia papierosów na przewód pokarmowy – stanowiąc podsumowanie dotychczasowych dokonań – wskazuje, że zagadnienie to wymaga nowych
systematycznych badań i odkryć. Intencją autorów jest
zachД™cenie do wЕ‚Д…czenia siД™ do poszukiwaЕ„ w zakresie
tej niezmiennie aktualnej, a jednoczeЕ›nie atrakcyjnej tematyki badawczej.
478
I. KotuЕ‚a i wsp.
Nr 9–10
PiЕ›miennictwo
[1] Dokument internetowy: www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/nicotine/1-overview.htm [2] Gourlay SG, Benowitz NL. Arteriovenous differences in plasma
concentration of nicotine and catecholamines and related cardiovascular effects after smoking, nicotine nasal spray, and intravenous nicotine. Clin Pharmacol Ther
1997; 62: 453–463. [3] Henningfield JE, Stapleton JM, Benowitz NL, Grayson RF, London ED. Higher levels of nicotine in arterial than in venous blood after
cigarette smoking. Drug Alc Depend 1993; 33: 23–29. [4] Benowitz NL, Jacob P, Fong I, Gupta S. Nicotine metabolic profile in man: comparison of cigarette
smoking and transdermal nicotine. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: 296–303. [5] Benowitz NL, Jacob P. Metabolism of nicotine to cotinine studied by a dual
stable isotope method. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 483–493. [6] Cashman JR, Park SB, Yang ZC, Wrighton SA, Jacob P, Benowitz NL. Metabolism of
nicotine by human liver microsomes: stereoselective formation of trans-nicotine-N’-oxide. Chem Res Toxicol 1992; 5: 639–646. [7] McCracken NW, Cholerton S,
Idle JR. Cotinine formation by cDNA-expressed human cytochromes P450. Med Sci Res 1992; 20: 877–878. [8] Zevin S, Jacob P, Benowitz NL. Cotinine effects
on nicotine metabolism. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 649–654. [9] Benowitz NL, Kuyt F, Jacob P, Jones RT, Osman AL. Cotinine disposition and effects.
Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 139–142. [10] DeSchepper PJ, Van Hecken A, Van Rossum JM. Kinetics of cotinine after oral and intravenous administration to
man. Eur J Clin Pharmacol 1987; 31: 583–588.
[11] Traczyk WZ, Trzebski A. Fizjologia czЕ‚owieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2001. [12] Rich A,
Hannani M, Ermilov LG, Malysz J, Belzer V, Szurszewski JH, Gfarrugia I. Physiological study of interstitial cells of Cajal identified by vital staining.
Neurogastroenterol Mot 2002; 14: 189–196. [13] Konturek S. Fizjologia człowieka. Tom V. Układ trawienny i wydzielanie wewnętrzne. Wydawnictwo
Uniwersytetu Jagiellońskiego. Kraków 2000. [14] Grimes DS, Goddard J. Effect of cigarette smoking on gastric emptying. Br Med J 1978; 2: 460–461. [15] Petring OU,
Adelhoj B, Ibsen M, Brynnum J, Poulsen HE. Abstaining from cigarette smoking has no major effect on gastric emptying in habitual smokers. Br J Anaesth 1985;
57: 1104–1106. [16] Müller-Lissner SA, Frass C. Bile reflux is increased in cigarette smokers. Gastroenterology 1986; 90: 1205–1209. [17] Scott AM, Kelow JE,
Shuter B, Nolan JM, Hoschl R, Jones MP. Effects of cigarette smoking on solid and liquid intragastric distribution and gastric emptying. Gastroenterology 1993;
104: 410–416. [18] Ertel G, Herman B, Murthy SNS, Dinoso VP. The effect of smoking on gastroduodenal motility, pH changes in the proximal duodenum,
and gastrointestinal hormones. Gastroenterology 1985; 88: 1375–1379. [19] Ivey KJ, Triggs EJ. Absorption of nicotine by the human stomach and its effect on
gastric ion fluxes and potential difference. Am J Dig Dis 1978; 23: 809–814. [20] Whitecross DP, Clarke AD, Piper DW. The effect of cigarette smoking on human
gastric secretion. Scand J Gastroenterol 1974; 9: 399–403.
[21] Fung WP, Mahoney P, Beili LJ. Effect of cigarette smoking on gastric secretion of 6-ketoprostaglandin F1a. Aust N Z J Med 1982; 12: 206–208. [22]
Parente F, Lazzaroni O, Baroni S, Bianchi Porro G. Cigarette smoking, gastric acid secretion and serum pepsinogen I concentration in duodenal ulcer patients.
Gut 1985; 26: 1327–1332. [23] Brandsborg O, Christennsen DK, Galbo H, Brandsborg M, Lovgreen NA. The effect of exercise, smoking and propranolol on
serum gastrin in patients with duodenal ulcer and in vagotomized subjects. Scand J Clin Lab Invest 1978; 38: 441–446. [24] Murthy SNS, Dinoso VP, Clearfield HR,
Chey WY. Simultaneous measurement of basal pancreatic, gastric acid secretion, plasma gastrin, and secretin during smoking. Gastroenterology 1977; 73: 758–
–761. [25] Seino Y, Tsuda K, Mori K, Li S, Takemura J, Matsukura S, Imura H. Effect of smoking on gastrointestinal hormone secretion. Proceedings on the
5th World Conference „Smoking and Health”. Winnipeg Canada: Canadian Council on Smoking and Health, 1983, 207–212. [26] Nowak A, Jonderko K, Kaczor
R, Nowak S, Skrzypek D. Cigarette smoking delays gastric emptying of a radiolabelled solid food in healthy smokers. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 54–58.
[27] Nowak A, Jonderko K, Kaczor R, Nowak S, Skrzypek D. Effect of cigarette smoking on gastric emptying in patients with an active duodenal ulcer. Scand
J Gastroenterol 1987; 22: 1105–1108. [28] Nowak A, Jonderko K, Kaczor R, Nowak S, Adamczak D, Rudzki K. Inibitory effect of cigarette smoking on gastric
emptying of a solid meal in patients with type I gastric ulcer. Z Gastroenterol 1991; 29: 45–48. [29] Jonderko K, Nowak A, Kasicka-Jonderko A, Błaszczyńska M.
Effect of cigarette smoking on gallbladder emptying and filling in man. Am J Gastroenterol 1994; 89: 67–71. [30] Jonderko K, Śliwiński Z, Lelek A, Nowak A. Effect
of cigarette smoking on the fasted gallbladder volume in man. Ital J Gastroenterol 1989; 21: 337–339.
[31] Jonderko K, Nowak A. Effect of chronic cigarette smoking on gastric empting. Med Sci Mon 1996; 2: 300–302. [32] Jonderko K, Chabińska I, Błońska-Fajfrowska B. Effect of cigarette smoking on interdigestive gastric myoelectrical activity in humans. W: Neurogastroenterology – Falk Symposium 112. Red.
Singer MV, Krammer HJ. Kluwer Academic Publishers. Dordrecht/Boston/London 2000, 520–524. [33] Miller G, Palmer KR, Smith B, Ferrington C, Merrick
MV. Smoking delays gastric emptying of solids. Gut 1989; 30: 50–53. [34] Stanciu C, Bennett JR. Smoking and gastro-oesophageal reflux. Br Med J 1972; 3:
793–795. [35] Kahrilas PJ, Gupta RR. Mechanisms of acid reflux associated with cigarette smoking. Gut 1990; 31: 4–10. [36] Chattopadhyay DK, Greaney MG,
Irvin TT. Effect of cigarette smoking on the lower oesophageal sphincter. Gut 1977; 18: 833–835. [37] Kadakia SC, De La Baume HR, Shaffer RT. Effects of
transdermal nicotine on lower esophageal sphincter and esophageal motility. Dig Dis Sci 1996; 11: 2130–2134. [38] Pandolfino JE, Kahrilas PJ. Smoking and
gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 837–842. [39] Kahrilas PJ, Gupta RR. The effect of cigarette smoking on salivation and
oesophageal acid clearance. J Lab Clin Med 1989; 114: 431–438. [40] Olmos J, Chiocca JC, Arce M, Higa R, Rios H, Soifer L, Salis G. Lifestyle impact on the
development of gastroesophageal reflux symptoms. Gut 2000; 47(suppl. III): A55.
[41] Wright RA, Goldsmith LJ, Ameen V, D’Angelo A, Kirby SL, Prakash S. Transdermal nicotine patches do not cause clinically significant gastroesophageal
reflux or esophageal motor disorders. Nicotine Tob Res 1999; 1: 371–374. [42] Rahal PS, Goyal RK. Transdermal nicotine and gastroesophageal reflux. Am J
Gastroenterol 1995; 90: 919–921. [43] Balint GA, Varro V. The effect of cigarette smoke on gastroduodenal mucosal endogenous prostacyclin level (experimental
and clinical observations). Agents Actions 1986; 19: 224–227. [44] McCready DR, Clarc L, Cohen MM. Cigarette smoking reduces human gastric luminal
prostaglandin E2. Gut 1985; 26: 1192–1196. [45] Sonnenberg A, Husmert N. Effects of nicotine on gastric mucosal blood flow and acid secretion. Gut 1982;
23: 532–535. [46] Kawano S, Sato N, Tsuji S, Ogihara T, Tahimura H, Ito T, Tsujii M, Hayashi N, Sakura H, Kamada T. Effect of cigarette smoking on the
gastric mucosal blood volume index and hemoglobin oxygenation in man. Gastroenterol Jpn 1989; 24: 1–7. [47] Kawano S, Sato N, Fukuda M, Shichiri M,
Kamada T, Abe H. Effect of cigarette smoking on gastric hemodynamics: Analysis by reflectance spectrophotometry. Jap J Gastroenterol 1982; 79: 187–192. [48]
Pawlik WW, Banks RO, Jacobson ED. Hemodynamic actions of nicotine on the canine stomach. Proc Soc Exp Med 1984; 177: 447–454. [49] Lanas A,
Hirschowitz BI. Influence of smoking on basal and on vagally and maximally stimulated gastric acid and pepsin secretion. Scand Gastroenterol 1992; 27: 208–
–212. [50] Thompson JH, Spezia CA, Angulo M. Chronic effects of nicotine on rat gastric secretion. Experientia 1970; 26: 615–617.
[51] Thompson JH, Brückner W. Rat gastric secretion following acute exposure to nicotine. Eur J Pharmacol 1970; 9: 261–263. [52] Brenna E, Zahlsen K,
Mĺrvic R, Nilsen T, Nilsen OG, Waldum HL. Effect of nicotine on the enterochromaffin like sells of the oxyntic mucosa of the rat. Life Sci 1993; 53: 21–29. [53]
Whitfield PF, Hobsley M. Comparison of maximal gastric secretion in smokers and non-smokers with and without duodenal ulcer. Gut 1987; 28: 557–560. [54]
Fletcher DR, Shulkes A, Hardy KJ. The effect of cigarette smoking on gastric acid secretion and gastric mucosal blood flow in man. Aust N Z J Med 1985; 15:
417–420. [55] Roxburgh JC, Whitfield PF, Hobsley M. Effect of acute cigarette smoking on gastric secretion. Gut 1992; 33: 1170–1173. [56] Debas HT, Cohen MM,
Holubitsky IB, Harrison RC. Effect of cigarette smoking on human gastric secretory responses. Gut 1971; 12: 93–96. [57] Demol P, Singer MV, Hotz J, Dipp M,
Goebell H. Interdigestive gastrointestinal motillity and secretion of gastric acid and pancreatic enzymes in young cigarette smokers. Digestion 1984; 29: 107–
–111. [58] Murthy SNS, Dinoso VP, Clearfield HR, Chey WY. Serial pH changes in the duodenal bulb during smoking. Gastroenterology 1978; 75: 1–4. [59]
Walker V, Taylor WH. Cigarette smoking, chronic peptic ulceration, and pepsin 1 secretion. Gut 1979; 20: 971–976. [60] Okayama N, Itoh M, Miyamoto T, John T,
Takeuchi T, Kato T. Nicotine effect on pepsinogen secretion from guinea pig gastric chief cells in monolayer culture with respect to intracellular [Ca2+](abstr).
Gastroenterology 1993; 104: A164.
[61] Gritz ER, Ippoliti A, Jarvik ME, Rose JE, Shiffman S, Harrison A, Van Vunakis H. The effect of nicotine on the delay of gastric emptying. Aliment
Pharmacol Ther 1988; 2: 173–178. [62] Hanson M, Lilja B. Gastric emptying in smokers. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 1102–1104. [63] Wong P, Kadakia SC,
Nr 9–10
Palenie papierosГіw a ukЕ‚ad trawienny
479
McBiles M. Acute effect of nicotine patch on gastric emptying of liquid and solid contents in healthy subjects. Dig Dis Sci 1999: 44(11): 2165–2171. [64]
McDonnell MW, Owyang CMD. Effects of smoking on interdigestive gastrointestinal motility. Dig Dis Sci 1995; 12: 2608–2613. [65] Carlson GM, Ruddon RW,
Hug CC, Bass P. Effect of nicotine on gastric antral and duodenal contractile activity in the dog. J Pharmacol Ex Ther 1970; 172: 367–376. [66] Sanders K,
Menguy R, Chey W, You C, Lee K, Morgan K, Kreulen D, Schmalz P, Muir T, Szurszewski J. One explanation for human antral tachygastria. Gastroenterology
1979; 76: 1234. [67] Kim CH, Zinsmeister AR, Malagelada JR. Mechanisms of canine gastric dysrhythmia. Gastroenterology 1987; 92: 993–999. [68] Hasler W,
Chy WD, Kim M, Owyang C. Distinct mechanisms mediate tachygastria evoked by acute hyperglycemia and experimental motion sickness: roles endogenous
prostaglandins and cholinergic pathways. Gastroenterology 1994; 106: A508. [69] Kohagen KR, Kim MS, McDonnell WM, Chey WD, Owyang C, Hasler WL.
Nicotine effects on prostaglandin-dependent gastric slow wave rhythmicity and antral motility in nonsmokers and smokers Gastroenterology 1996; 110: 3–11.
[70] Valenzuela JE, Defilippi C, Csendes A. Manometric studies on the human pyloric sphincer. Effect of cigarette smoking, metoclopramide, and atropine.
Gastroenterology 1976; 70: 481–483.
[71] Read NW, Grech P. Effect of cigarette smoking on competence of the pylorus: preliminary study. Br Med J 1973; 3: 313–316. [72] Gray I. Tobacco
smoking and gastric symptoms. Ann Intern Med 1929; 3: 267–277. [73] Jędrychowski W, Popiela T. Association between the occurrence of peptic ulcers and
tobacco smoking. Public Health 1974; 88: 195–200. [74] Ainley CC, Forgacus IC, Keeling PWN, Thompson RPH. Outpatient endoscopic survey of smoking
and peptic ulcer. Gut 1986; 27: 648–651. [75] Quimby GF, Bonnice CA, Burstein SH, Eastwood GL. Active smoking depresses prostaglandin synthesis in human
gastric mucosa. Ann Intern Med 1986; 194: 616–619. [76] Kamada T, Sato N, Kawano S, Tsuji S. Preventive effects of prostaglandin E1 analog on cigarette
smoking induced gastric mucosal ischemia. Annual Report of Smoking Research Foundation. Tokyo 1987, 708–713. [77] Jacobson ED. Gastric blood flow and
the gastric mucosal barrier. Dig Dis Sci 1985; 11: S77–S80. [78] Korman MG, Shaw RG, Hansky J, Schmidt GT, Stern AI. Influence of smoking on healing rate
of duodenal ulcer in response to cimetidine or high-dose antacid. Gastroenterology 1981; 80: 1451–1453. [79] Brown P. The influence of smoking on pancreatic
function in man. Med J Aust 1976; 2: 290–293. [80] Harries AP, Baird A, Rhodes J. Non smoking. A feature of ulcerative colitis. Br Med J 1982; 284: 706.
[81] Boyko EJ, Kospell TD, Perera DR, Inui TS. Risc of ulcerative colitis among former and current cigarette smokers. N Engl J Med 1987; 316: 707–710.
[82] Lindberg E, Tysk C, Anderson K, Jarnerotet G. Smoking and inflammatory bowel disease. A case control study. Gut 1988; 29: 352–357. [83] Osborne MJ,
Stransby GP. Cigarette smoking and its relationship inflammatory bowel disease. J Royal Soc Med 1992; 85: 214–216. [84] Pullan RD, Rhodes J, Ganesh S,
Mani V, Morris JS, Williams GT, Newcombe RG, Russel MA, Feyerabend C, Thomas GA. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. N Engl J Med 1994;
330: 811–815. [85] Van Dijk JP, Madretsma GS, Keuskamp ZJ, Zijlstra FJ. Nicotine inhibits cytokine synthesis by mouse colonic mucosa. Eur J Pharmacol
1995; 278: R11–R12. [86] Podolsky DK, Isselbacher KJ. Glycoprotein composition of colonic mucosa. Specific alternations in ulcerative colitis. Gastroenterology 1984; 87: 991–998. [87] Srivastava ED, Russell MAH, Feyerabend C, Rhodes J. Effect of ulcerative colitis and smoking on rectal blood flow. Gut 1990;
31: 1021–1024. [88] Shanahan F. Pathogenesis of ulcerative colitis. Lancet 1993; 342: 407–416. [89] Cottone M, Rosselli M, Orlando, Oliva L, Puleo A, Cappello M.
Smoking habits and recurrence in Crohn’s disease. Gastroenterology 1994; 106: 643–648. [90] Benoni C, Nilson A. Smoking habits in patients with
inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1984; 19: 824–830.
[91] Duffy LC, Zielezny MA, Marshal JR, Weiser MM, Byers TE, Phillips JF, Orga PL, Graham S. Cigarette smoking and risk of clinical relapse in patients
with Crohn’s disease. Am J Prev Med 1990; 6: 161–166. [92] Breuer-Katschinski BD, Hollander N, Goebell H. Effect of cigarette smoking on the course of
Crohn’s disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 225–228. [93] Fraga XF, Vergara M, Medina C, Casellas F, Bermejo B, Malagelada JR. Effects of smoking
of the presentation and clinical course of inflammatory bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 683–687. [94] Bridger S, Lee JCW, Bjarnason I,
Lennard Jones JE, Macpherson AJ. In siblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease, smokers tend to develop Crohn’s disease and
non-smokers develop ulcerative colitis. Gut 2002; 51: 21–25. [95] Scott AM, Kellow JE, Eckresley GM, Nolan JM, Jones MP. Cigarette smoking and nicotine
delay postprandial mouth-cecum transit time. Dig Dis Sci 1992; 37: 1544–1547. [96] Kotuła I. Ocena wpływu palenia papierosów na czas pasażu żołądkowo-kątniczego u palaczy tytoniu. Praca Doktorska. Śląska Akademia Medyczna, Sosnowiec 2002. [97] Dillon L, Glenn F, Becker CG. Induction of acalculous
cholecystitis and pneumonitis in dogs following inhalation of constituents of cigarette smoke condensate. Am J Pathol 1982; 109: 253–258. [98] Diehl AK,
Haffner SM, Hazuda HP, Stern MP. Coronary risk factors and clinical gallbladder disease: an approach to the prevention of gallstones? Am J Public Health 1987;
77: 841–845. [99] Jřrgensen T. Gall stones in a Danish population. Relation to weight, physical activity, smoking, coffee consumption, and diabetes mellitus.
Gut 1989; 30: 528–534. [100] Okamoto M, Yamagata Z, Takea Y, Yoda Y, Kobayashi K. The relationship between gallbladder disease and smoking and drinking
habits in middle-aged. J Gastroenterol 2002; 37: 455–462.
Adres autorГіw: Iwona KotuЕ‚a, Katedra i ZakЕ‚ad Podstawowych Nauk Biomedycznych ЕљAM, ul. Kasztanowa 3, 41-205 Sosnowiec, tel. (0-32) 291 92 72, fax
(0-32) 294 55 48, e-mail: [email protected]
I. KotuЕ‚a, A. Kasicka-Jonderko, K. Jonderko
NON-NEOPLASTIC SEQUELS OF CIGARETTE SMOKING
IN THE DIGESTIVE SYSTEM
Summary
The paper provides an up-to-date report on the effects of cigarette smoking on the secretory, motor, and transport functions of the
gastrointestinal tract in humans. Pathophysiological linkage between the deleterious impact of cigarette smoking on the gastrointestinal tract
and several digestive tract diseases is pointed out. Evidence for a decisive role of nicotine in cigarette smoking evoked distortions of
gastrointestinal tract functioning is provided.
Key words: cigarette smoking, digestive system, nicotin.
* Praca sfinansowana przez ŚAM z funduszy na badania własne – numer umowy NN-2-195/03.
480
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Jacek Nowak, Anna Gronkowska*
UWARUNKOWANIA POSZUKIWAЕѓ I DOBORU DAWCГ“W SZPIKU
DO TRANSPLANTACJI
Z ZakЕ‚adu Immunologii Hematologicznej i Transfuzjologicznej
Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
oraz z *Katedry i Kliniki Hematologii, Onkologii i ChorГіb WewnД™trznych
Akademii Medycznej w Warszawie
Obserwowany w ostatnich latach szybki rozwój transplantacji allogenicznego szpiku od niespokrewnionych dawców posiada wiele uwarunkowań. W pracy omówiono podstawy immunogenetyczne i zasady organizacyjne doboru niespokrewnionych dawców szpiku w Polsce. Zarysowano również aktualne możliwości naszego kraju w tym zakresie. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 480–484]
SЕ‚owa kluczowe: niespokrewniony dawca szpiku, poszukiwanie, dobГіr, HLA.
Zastosowanie transplantacji allogenicznego szpiku
jako metody leczenia chorГіb jest wielorako uwarunkowane. MoЕјliwoЕ›Д‡ przeprowadzenia leczenia i sposГіb
doboru dawcy zaleЕјД… m.in. od rodzaju przeszczepu.
W latach 1990–1998 odnotowano prawie 3-krotny
wzrost liczby allogenicznych transplantacji szpiku, tj.
z okoЕ‚o 5000 do blisko 15 000 rocznie (wedЕ‚ug International Bone Marrow Transplant Registry). Przytoczone
liczby Е›wiadczД… o dynamicznym wzroЕ›cie wykorzystania transplantacji szpiku jako metody leczenia. JednoczeЕ›nie dobГіr dawcy do transplantacji allogenicznych,
a szczegГіlnie dobГіr osГіb niespokrewnionych z chorym
napotyka istotne ograniczenia immunogenetyczne i organizacyjne [1,2,3,4].
UkЕ‚ad HLA
CaЕ‚kowita zgodnoЕ›Д‡ miД™dzy dawcД… a biorcД… w zakresie HLA (human leukocyte antigens) umoЕјliwia uzyskanie najlepszych wynikГіw przeszczepiania szpiku
i w znacznym stopniu zabezpiecza przed wystД…pieniem
choroby „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (graft
versus host disease – GVHD). U chorych z białaczką, po
przeszczepieniu szpiku, obserwowany jest natomiast
korzystny efekt reakcji „przeszczep przeciwko białaczce” (graft versus leukemia – GVL), polegający na niszczeniu komórek białaczkowych przez przeszczepione limfocyty dawcy. Za przyczynę tego efektu uważa się przede
wszystkim wykryte i niewykryte niezgodnoЕ›ci w zakresie HLA, a takЕјe w zakresie niektГіrych ukЕ‚adГіw antygenowych.
Kompleks genГіw HLA zlokalizowany jest na chromosomie 6 i obejmuje 1/1000 genomu czЕ‚owieka
[1,2,5,6]. Allele warunkujД…ce osobniczy genotyp HLA
dziedziczД… siД™ zgodnie z prawami Mendla jako cechy
wspГіЕ‚dominujД…ce, najczД™Е›ciej w postaci peЕ‚nego haplotypu. KaЕјda somatyczna komГіrka ludzka zawiera dwa
haplotypy – odziedziczone po matce (1) i po ojcu (1).
Allele HLA można identyfikować metodą serologiczną –
– w teście mikrolimfocytotoksyczności [3,7] lub genetycznie [2,7,8]. Wykorzystuje się kilka metod genetycznych, z których wszystkie obejmują reakcję łańcuchową
polimerazy (polymerase chain reaction – PCR) do namnażania (amplifikacji) DNA, kodującego polimorficzne fragmenty łańcuchów α i β genów DR, DQ i DP.
NajczД™Е›ciej stosuje siД™ nastД™pujД…ce metody:
1) amplifikacja ze starterami swoistymi dla alleli (sequence specific primers – SSP);
2) hybrydyzacja z alleloswoistymi sondami (sequence
specific oligonucleotide probes – SSOP);
3) sekwencjonowanie produktu amplifikacji (sequence
based typing – SBT);
4) analiza homo- i heterodupleksów (fingerprinting –
– FP),
5) analiza konformacji pojedynczych Е‚aЕ„cuchГіw DNA
(single stranded conformation polymorphism –
– SSCP).
OprГіcz metod serologicznych oraz analizy DNA przy
kwalifikowaniu dawcГіw szpiku stosuje siД™ takЕјe tzw.
metody komórkowe – zwykle w badaniach wyjaśniających i potwierdzających. Polimorfizm HLA może być
analizowany za pomocą oceny stopnia odpowiedzi pierwotnie pobudzonych limfocytów T (primed lymphocyte typing – PLT) lub analizy cytotoksyczności prekursorów limfocytów T (cytotoxic T-lymphocyte precursors – CTLp), co według dotychczasowych obserwacji najlepiej odzwierciedla odpowiedź odpornościową
w niezgodnoЕ›ci HLA klasy I i II [8,9,10,11]. Metody
komГіrkowe stosuje siД™ znacznie rzadziej od czasu wprowadzenia metod genetycznych na poziomie wysokiej
rozdzielczoЕ›ci.
Dla genetycznego miejsca kodowania (locus) przyjД™to oznaczenia literowe (np. dla loci HLA klasy I: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw itd.) lub literowo-numeryczne (np.
dla loci HLA klasy II: HLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-
Nr 9–10
Przeszczepy szpiku – dobór dawców
-DQB1, HLA-DPB1 itd.); produkty alleli okreЕ›la siД™ za
pomocД… liczb poprzedzonych symbolem locus, np. A1,
A3, B14, B35, Cw3, Cw9, DRB1*03, DQB1*06. Umieszczenie symbolu gwiazdki (*) miД™dzy oznaczeniem locus
a numerem allelu Е›wiadczy o typowaniu na poziomie
genetycznym. Antygeny HLA typowane metodą serologiczną mogą mieć węższe swoistości, tzw. splity, czyli
wersje swoistości głównych, rozróżniane również metodą serologiczną z użyciem surowic o węższych swoistościach. Na przykład antygen HLA-A10 w dokładniejszym typowaniu może się okazać serologicznym
splitem A25, A26, A34 lub A66. Numeracja splitГіw najczД™Е›ciej odpowiada numeracji alleli typowanych genetycznie na poziomie niskiej rozdzielczoЕ›ci. W badaniu
metodami genetycznymi na poziomie niskiej rozdzielczości u osoby posiadającej HLA-A10 można wykryć allel
z grupy A*25, A*26, A*34 lub A*66. Dalsze genotypowanie na poziomie wysokiej rozdzielczości pozwala określić konkretny allel – występujący u osoby badanej –
– którego opis zawiera co najmniej 4 cyfry po nazwie
locus i gwiazdce, np. A*6601.
InterpretacjД™ wynikГіw HLA podczas doboru dawcy
może do pewnego stopnia utrudniać istnienie węższych
serologicznych swoistości antygenowych – splitów oraz
rГіЕјnic miД™dzy serologicznymi a genetycznymi, numerycznymi oznaczeniami alleli. W tabeli I podano przykЕ‚ady fenotypГіw HLA, ktГіre mimo rГіЕјnic numerycznych
pozostajД… potencjalnie zgodne w peЕ‚nym zakresie HLA.
Fenotyp chorego w tabeli I zostaЕ‚ okreЕ›lony genetycznie, w tym HLA-A, -B i -Cw na poziomie niskiej
rozdzielczoЕ›ci, a DRB1 i DQB1 na poziomie wysokiej
rozdzielczości. W serologicznym typowaniu potencjalnego dawcy nie udało się wyjaśnić, które splity posiada
on w obrębie loci A i DRB1; nie udało się też określić
jednego z antygenГіw Cw. Wykonanie genotypowania
potwierdzającego u potencjalnego dawcy mogłoby wyjaśnić, czy istnieje zgodność na poziomie splitów, a także
umoЕјliwiЕ‚oby potwierdzenie lub wykluczenie istnienia
Cw17, czД™sto niewykrywanego metodД… serologicznД….
Genotypowanie HLA klasy II powinno również wyjaśnić swoistości alleliczne na poziomie wysokiej rozdzielczości u dawcy. Wymienione różnice numeryczne nie
dyskwalifikujД… dawcy.
Polimorfizm alleli HLA jest bardzo duЕјy. NajwiД™kszy
wykazujД… loci HLA-B oraz HLA-DRB1, w ktГіrych wykryto odpowiednio 414 i 273 swoistoЕ›ci alleliczne w populacji
481
ludzkiej [12]. Istnienie polimorfizmu na poziomie alleli
i haplotypГіw HLA warunkuje zasadniczД… odmiennoЕ›Д‡ doboru dawcy rodzinnego od doboru dawcy niespokrewnionego w celu allogenicznej transplantacji szpiku.
Poszukiwanie dawcy allogenicznego szpiku
1. DobГіr dawcy rodzinnego
W celu przeszczepienia szpiku choremu, u ktГіrego
nie można rozważać przeszczepu autologicznego, konieczne staje się znalezienie dawcy o identycznych antygenach z układu HLA. Poszukiwania rozpoczyna się
wśród rodzeństwa chorego [1,3,4,7,9]. Wiadomo jednak, że takiego dawcę można znaleźć dla około 30–35%
chorych. W ZakЕ‚adzie Immunologii Hematologicznej
i Transfuzjologicznej IHiT dla 135 pacjentГіw i 620 czЕ‚onkГіw ich rodzin udaЕ‚o siД™ znaleЕєД‡ w peЕ‚ni zgodnego dawcД™
(brata lub siostrД™) tylko w 34 (25,2%) przypadkach.
W tej samej grupie wykonano 5 (3,7%) transplantacji
szpiku od w peЕ‚ni lub czД™Е›ciowo zgodnych rodzicГіw
chorego (dane niepublikowane).
W przypadku badaЕ„ rodzinnych najistotniejsze jest
ustalenie, kto spoЕ›rГіd rodzeЕ„stwa chorego odziedziczyЕ‚
te same haplotypy oraz wykluczenie zjawiska crossing
over (czyli wymiany czД™Е›ci chromosomГіw homologicznych w komГіrce rozrodczej ktГіregoЕ› z rodzicГіw, prowadzД…cej do powstania nowego haplotypu HLA u potomstwa) w obrД™bie regionu HLA. PosЕ‚ugujemy siД™ dodatkowo wiedzД… o sposobie dziedziczenia antygenГіw
układu HLA. Zakres typowania chorego i dawców rodzinnych powinien obejmować loci HLA-A, -B, -Cw
i -DRB1. OkreЕ›lenie dodatkowo HLA-DQB1 na niskim
poziomie rozdzielczości może potwierdzić prawidłowość
wnioskowania o segregacji haplotypГіw rodzicГіw u potomstwa (kaЕјde z dzieci dziedziczy po jednym haplotypie HLA od kaЕјdego z rodzicГіw) i pomГіc w wykluczeniu zjawiska crossing over. Wykonanie badaЕ„ HLA klasy I technikami serologicznymi, a dodatkowo HLA-DRB1
i -DQB1 metodami molekularnymi o niskim poziomie
rozdzielczości, jest w większości przypadków wystarczające, ale powinno obejmować całe rodzeństwo i rodziców chorego. W wyjątkowych sytuacjach, np. gdy
u ojca i matki wystД™puje ten sam antygen oznaczony
techniką o niskim poziomie rozdzielczości lub gdy któreś z rodziców jest homozygotą, należy wykonać badania molekularne o wysokim poziomie rozdzielczości, dla
potwierdzenia zgodnoЕ›ci na poziomie DNA.
Tabela I. PrzykЕ‚adowy fenotyp HLA chorego i potencjalnie zgodnego dawcy szpiku
482
J. Nowak, A. Gronkowska
Wnioskowaniem o dziedziczeniu antygenГіw HLA
należy się również posługiwać przy doborze dawców
spośród dalszej rodziny. Rodzice i członkowie tzw. rozszerzonej rodziny chorego (wszyscy krewni oprócz rodzeństwa, rodziców i dzieci) mogą być potencjalnymi
dawcami szpiku w szczegГіlnych okolicznoЕ›ciach. NajwiД™ksza szansa na znalezienie dawcy w rozszerzonej
rodzinie wystД™puje wtedy, gdy mamy do czynienia
z maЕ‚ЕјeЕ„stwami osГіb bliskich lub gdy chory odziedziczyЕ‚ przynajmniej jeden czД™sto spotykany haplotyp HLA.
ZnajД…c z badaЕ„ populacyjnych czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania
obu haplotypów chorego oraz skład osobowy rozszerzonej rodziny można wyliczyć a priori szanse znalezienia zgodnego dawcy po wytypowaniu HLA u wszystkich krewnych i ocenić przewidywany koszt poszukiwania dawcy. Para chory/dawca z rozszerzonej rodziny
powinna być ostatecznie wytypowana na poziomie wysokiej rozdzielczości, przynajmniej w zakresie HLA klasy II, zgodnie z zasadą, że dawca z rozszerzonej rodziny
jest traktowany tak jak dawca niespokrewniony.
2. DobГіr dawcy niespokrewnionego
Chorych, dla ktГіrych nie udaЕ‚o siД™ znaleЕєД‡ dawcy
z rodziny, określa się jako „zależnych od dawcy niespokrewnionego”. Obserwacje wykazują, że przeszczep od
dawcГіw rodzinnych niezgodnych w jednym antygenie
może być podobnie skuteczny jak przeszczep fenotypowo identyczny od dawcy niespokrewnionego [13,14].
JednoczeЕ›nie zauwaЕјono [15], Ејe tylko u okoЕ‚o 30%
chorych zaleЕјnych od niespokrewnionego dawcy wykonuje siД™ przeszczep szpiku. Aktualnie w badaniach
prospektywnych podejmuje siД™ prГіby wyjaЕ›nienia tej
zależności, ale można stwierdzić, że dostępność dawcy,
zaostrzone kryteria kwalifikacji i znaczne bariery organizacyjne to główne przyczyny mniejszej – niż przewidywana teoretycznie – liczby transplantacji od dawców
niespokrewnionych.
NajogГіlniejszym kryterium doboru dawcy niespokrewnionego jest peЕ‚na zgodnoЕ›Д‡ z chorym w zakresie
HLA-A, -B, -Cw, -DRB1 i -DQB1, tj. 10/10 alleli. Niekwestionowanym warunkiem jest zgodnoЕ›Д‡ na poziomie alleli (wysoka rozdzielczoЕ›Д‡) przynajmniej w zakresie HLA-DRB1 i -DQB1. RГіЕјnica miД™dzy dawcД… a biorcД…
na poziomie alleli tej samej grupy w zakresie HLA-A, -B
i -Cw jest mniej immunogenna niЕј rГіЕјnica na poziomie
antygenowym w tych loci [16], stД…d moЕјliwy wniosek,
Ејe w wiД™kszoЕ›ci doborГіw wystarczajД…cym poziomem
zgodnoЕ›ci HLA klasy I jest poziom niskiej rozdzielczoЕ›ci
lub poziom „splitów” serologicznych [16]. Decyzja
o akceptacji dawcy z czД™Е›ciowД… niezgodnoЕ›ciД…, np. 9/10
alleli, w przypadkach braku dawcy w peЕ‚ni zgodnego,
może być podjęta wyłącznie przez ośrodek transplantacyjny, w którym ma się odbyć transplantacja. Wyższa
niЕј 9/10 niezgodnoЕ›Д‡ z reguЕ‚y nie jest akceptowana przez
oЕ›rodki transplantacyjne. WyjД…tek stanowiД… przeszcze-
Nr 9–10
pienia krwi pД™powinowo-Е‚oЕјyskowej; w takich przypadkach doЕ›wiadczone oЕ›rodki transplantacyjne dopuszczajД…
jednД… lub dwie niezgodnoЕ›ci z chorym w zakresie HLA-A, -B, -DRB1. MГіwimy wГіwczas o zgodnoЕ›ci 5/6 lub
4/6 alleli. Z danych Rejestru Niespokrewnionych DawcГіw Szpiku i Krwi PД™powinowej IHiT wynika, Ејe
w Е›wiatowych i krajowych rejestrach udaje siД™ znaleЕєД‡
potencjalnego dawcД™ szpiku dla okoЕ‚o 76% krajowych
chorych [17], co odzwierciedla stopieЕ„ dostД™pnoЕ›ci dawcГіw niespokrewnionych.
Poszukiwanie i dobГіr niespokrewnionego dawcy
szpiku oraz pozyskanie od niego preparatu komГіrek
macierzystych wymaga wielu zrГіЕјnicowanych czynnoЕ›ci organizacyjnych. Podstawowym warunkiem jest
posiadanie rejestru niespokrewnionych dawcГіw szpiku
z oЕ›rodkiem koordynujД…cym dobГіr, a takЕјe szerokie
udostД™pnienie fenotypГіw HLA dawcГіw i adresu oЕ›rodka, np. w miД™dzynarodowej bazie dawcГіw BMDW (Bone
Marrow Donor Worldwide).
Poszukiwania niespokrewnionych dawcГіw szpiku
lub porcji krwi pД™powinowej dla chorych, u ktГіrych planowany jest zabieg przeszczepienia szpiku, odbywajД… siД™
wedЕ‚ug nastД™pujД…cej procedury:
1) ośrodek leczący powinien wykonać niezbędne badania diagnostyczne oraz rodzinne typowanie HLA
i stwierdzić, że chory kwalifikuje się do transplantacji szpiku i nie posiada dawcy rodzinnego;
2) komplet dokumentacji chorego powinien być przedłożony ośrodkowi transplantacyjnemu z prośbą
o kwalifikacjД™ do transplantacji w ramach limitГіw
przydzielanych poszczegГіlnym oЕ›rodkom transplantacji szpiku przez Ministerstwo Zdrowia;
3) poszukiwania niespokrewnionego dawcy szpiku lub
porcji krwi pępowinowej powinien zainicjować ośrodek transplantacji szpiku przez zgłoszenie danego przypadku do Poltransplantu na odpowiednim blankiecie;
4) Poltransplant zleca poszukiwania oraz dobГіr dawcy
jednemu z oЕ›rodkГіw poszukujД…cych, wyЕ‚onionych
w drodze konkursu;
5) oЕ›rodek poszukujД…cy wykonuje u chorego typowanie potwierdzajД…ce z nowej prГіbki otrzymanej
z oЕ›rodka leczД…cego; typowanie to obejmuje genetyczne badanie HLA-A, -B, -Cw, -DRB1 i -DQB1,
w tym przynajmniej w zakresie HLA klasy II na poziomie wysokiej rozdzielczoЕ›ci; rejestr poszukujД…cy
przeglД…da jednoczeЕ›nie krajowe i miД™dzynarodowe
bazy dawcГіw, w celu ustalenia, w ktГіrych rejestrach
znajdujД… siД™ potencjalni dawcy szpiku;
6) oЕ›rodek poszukujД…cy dokonuje selekcji dawcy/dawcГіw o najwyЕјszej szansie na peЕ‚nД… zgodnoЕ›Д‡ z chorym i informuje oЕ›rodek transplantacji szpiku o wyniku poszukiwaЕ„;
7) oЕ›rodek poszukujД…cy zleca rejestrowi macierzystemu dawcy pobranie i przesЕ‚anie prГіbki krwi na potwierdzajД…ce typowanie HLA; w niektГіrych przy-
Nr 9–10
Przeszczepy szpiku – dobór dawców
padkach wskazane jest zlecenie rejestrowi macierzystemu wykonanie uzupeЕ‚niajД…cego typowania HLA
dawcy z prГіbki archiwalnej, w celu unikniД™cia kosztownych etapГіw doboru dawcy wytypowanego
w mniejszym zakresie;
8) po sprowadzeniu prГіbki dawcy oЕ›rodek poszukujД…cy wykonuje typowanie potwierdzajД…ce jego HLA
w zakresie i na poziomie rozdzielczoЕ›ci jak u chorego (pkt 5);
9) w przypadku potwierdzenia peЕ‚nej zgodnoЕ›ci oЕ›rodek poszukujД…cy informuje oЕ›rodek transplantacyjny o wyniku doboru i adresie macierzystego rejestru dawcy; dobranie pary dawca/biorca upowaЕјnia
oЕ›rodek poszukujД…cy do ubiegania siД™ w Poltransplancie o zwrot poniesionych kosztГіw; dalsze etapy
(szczegГіЕ‚owe badania, ubezpieczenie i hospitalizacja dawcy, pobranie i transport szpiku) sД… w Polsce
koordynowane i finansowane przez oЕ›rodki transplantacyjne w ramach oddzielnego programu Ministerstwa Zdrowia; w wiД™kszoЕ›ci krajГіw zrzeszonych w WMDA (World Marrow Donor Association)
czynnoЕ›ci te przeprowadza oЕ›rodek poszukujД…cy,
gdyż przygotowanie dawcy i pobranie szpiku powinno się odbywać w innym ośrodku niż ten,
w ktГіrym przeprowadza siД™ transplantacjД™, co podyktowane jest poufnoЕ›ciД… danych dawcy i brakiem
bezpoЕ›redniego zainteresowania pobraniem szpiku
za wszelkД… cenД™;
10) oЕ›rodek transplantacyjny zleca rejestrowi dawcy
wykonanie badaЕ„ i czynnoЕ›ci potwierdzajД…cych
przydatnoЕ›Д‡ zdrowotnД… oraz Е›wiadomД… zgodД™ dawcy
na oddanie szpiku lub komГіrek macierzystych;
w oЕ›rodku dawcГіw szpiku dawca otrzymuje obszernД… informacjД™ o procedurze pobrania szpiku
i ryzyku zwiД…zanym z tym zabiegiem, przechodzi
teЕј badania lekarskie;
11) po potwierdzeniu dobrego stanu zdrowia i zgody
dawcy oЕ›rodek transplantacji szpiku wystД™puje z pisemnym wnioskiem o pobranie od dawcy szpiku
i pokrywa zwiД…zane z tym koszty;
12) jeЕ›li wszystkie czynnoЕ›ci przebiegnД… pomyЕ›lnie, dawca oddaje szpik w swoim kraju, a nastД™pnie przewoЕјony jest do oЕ›rodka transplantacji przez fachowego pracownika sЕ‚uЕјby zdrowia wydelegowanego przez oЕ›rodek transplantacyjny.
Przed pobraniem szpiku każdy dawca powinien zostać ubezpieczony od ryzyka związanego z bezpośrednimi i odległymi skutkami zabiegu.
Przedstawiona procedura jest opisem aktualnej sytuacji w Polsce. UwzglД™dnia ona miД™dzynarodowe wytyczne opracowane przez WMDA, obecnД… praktykД™ polskich oЕ›rodkГіw transplantacji szpiku i oЕ›rodkГіw poszukujД…cych dawcГіw, a takЕјe model finansowania Programu Doboru Niespokrewnionych DawcГіw Szpiku
Ministerstwa Zdrowia przez Poltransplant.
483
Aktualny stan doboru dawcГіw szpiku w Polsce
Najliczniejszymi krajowymi rejestrami dawcГіw szpiku sД…: Bank DawcГіw Szpiku Fundacji Urszuli Jaworskiej (okoЕ‚o 10 500 dawcГіw), Rejestr Instytutu Hematologii i Transplantacji (IHiT) w Warszawie (okoЕ‚o 6300
dawcГіw) i Krajowy Bank DawcГіw Szpiku we WrocЕ‚awiu (okoЕ‚o 3500 dawcГіw). Ze wzglД™du na olbrzymi
polimorfizm HLA aktualna liczba blisko 26 500 potencjalnych dawcГіw szpiku jest dla krajowych chorych
dalece niewystarczajД…ca. Tylko okoЕ‚o 9,5% chorych znajduje w krajowych rejestrach zgodnego dawcД™ [17].
Krajowy Bank Dawców Szpiku we Wrocławiu, Rejestr IHiT, Bank Dawców Szpiku Fundacji Urszuli Jaworskiej oraz Fundacja „Przeciwko Leukemii” współtworzą BMDW i na zasadzie wzajemności mają dostęp
do caЕ‚ej Е›wiatowej bazy dawcГіw liczД…cej obecnie ponad
8,1 mln osГіb. DziД™ki takim rejestrom istnieje moЕјliwoЕ›Д‡
poszukiwania dla chorych z kraju dawcy niespokrewnionego na caЕ‚ym Е›wiecie [18,19].
OЕ›rodek transplantacyjny w Katowicach oraz DolnoЕ›lД…skie Centrum Transplantacji KomГіrkowych we
WrocЕ‚awiu posiadajД… akredytacjД™ USA-NMDP (National
Marrow Donor Program). Rejestr NMDP zrzesza blisko poЕ‚owД™ Е›wiatowych dawcГіw szpiku, a pozyskanie
szpiku od czД™Е›ci z nich dla polskich chorych jest moЕјliwe tylko poprzez akredytowane oЕ›ro-dki transplantacyjne. Czas doboru optymalnego dawcy szpiku moЕјe
trwać od 2 miesięcy do około 1 roku.
W Polsce dziaЕ‚a aktywnie 16 oЕ›rodkГіw transplantacji szpiku. Znajduje siД™ w nich prawie 50 sal z jaЕ‚owym
powietrzem. Osiem oЕ›rodkГіw ma akredytacjД™ EBMT
(European Group for Blood and Marrow Transplantation) do wykonywania transplantacji od niespokrewnionego dawcy.
W naszym kraju przeszczepy szpiku wykonuje siД™
od 1984 r. [20], a przeszczepy mobilizowanych komГіrek krwi obwodowej od 1987 r. [28]. We wrzeЕ›niu 1994 r.
w oЕ›rodku katowickim po raz pierwszy przeszczepiono
komГіrki CD 34 + wyizolowane z krwi obwodowej.
W 1996 r. w obecnym DolnoЕ›lД…skim Centrum Transplantacji KomГіrkowych we WrocЕ‚awiu dokonano
u dziecka udanej rodzinnej transplantacji komГіrek z krwi
Е‚oЕјyskowej. W 2000 r. podobny zabieg wykonano
w Klinice Pediatrii i Hematologii AM w Warszawie z uЕјyciem krwi Е‚oЕјyskowej przechowywanej w Banku Krwi
PД™powinowej IHiT. W lutym 1997 r. w oЕ›rodku katowickim po raz pierwszy w Polsce dokonano udanego
przeszczepu allogenicznego szpiku od dawcy niespokrewnionego, naleЕјД…cego do rejestru holenderskiego,
u 35-letniej chorej.
DЕ‚ugotrwaЕ‚e skumulowane przeЕјycie pacjentГіw poddanych allotransplantacji szpiku w Polsce nie odbiega
od wynikГіw Е›wiatowych [21,22, 23,24,25,26,27,28].
Liczba transplantacji szpiku rГіwnieЕј w Polsce stale roЕ›nie. Stawia to coraz wyЕјsze wymagania co do jakoЕ›ci
484
J. Nowak, A. Gronkowska
i tempa doboru niespokrewnionych dawców szpiku. Znajomość uwarunkowań poszukiwania oraz doboru dawców szpiku do transplantacji może przyczynić się do
Nr 9–10
usprawnienia współpracy na linii ośrodek leczący – ośrodek transplantacyjny – Poltransplant – ośrodek poszukujący.
PiЕ›miennictwo
[1] Beatty GP. The immunogenetics of bone marrow transplantation. Transfus Med Rev 1994; 8(1): 45–58. [2] Genetic diversity of HLA – functional and
medical implication. Ed. Charron D. Medical and Scientific International Publisher. EDK. Paris 1997. [3] Gronkowska A, Uhrynowska M, Gromadzka G,
Żupańska B. Praktyczne znaczenie rejestru dawców z określonymi antygenami HLA klasy I – dotychczasowe doświadczenia własne. Acta Haematol Pol 1993;
24(2): 161–167. [4] Brojer E, Żupańska B. Aktualne tendencje w immunologicznym doborze komórek hemopoetycznych do przeszczepu. Post Nauk Med 2000;
4: 51–56. [5] Mantovani V, Martinelli G, Bragliani M, Buzzi M, Selva P, Collina E, Farageboli P, Rosti GA, Bandini G, Tura S. Molecular analysis of HLA
genes for the selection of unrelated bone marrow donor. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 329–335. [6] Mayr WR, Fischer GF. The genetics of HLA. European
School of Transfusion Medicine. Paryż, Francja, 1995. Education course 1–10. [7] Brojer E, Nowak J. Zasady typowania HLA oraz doboru dawcy do przeszczepu
szpiku. Acta Haematol Pol 2001; 32 (supl. 1): 117–119. [8] Brojer E, Żupańska B. Zasady typowania antygenów HLA oraz doboru dawcy do przeszczepu szpiku.
Przegl Pediatr 2001; 31: 34–41. [9] Bein G, Glaser R, Kirchner H. Rapid HLA-DRB1 genotyping by nested PCR amplification. Tissue Antigens 1992; 39: 68–
–73. [10] Madrigal JA, Arguello R, Scott I, Avakian H. Molecular histocompatibility typing in unrelated donor bone marrow transplantation. Blood Rev 1997;
11: 105–117.
[11] Mazolla G, el Borai MH, Berrino M, Cornaglia M, Amoroso A. Identification of unrelated HLA identical bone maarrow donors: RFLP, oligotyping and
PCR fingerprinting for HLA class II compared to MLC responses. Bone Marrow Transplant 1993; 11 (suppl. 1): 24–27. [12] Marsh SG. Nomenclature for factors
of the HLA system. Eur J Immunogenet 2000; 28: 377–424. [13] Hows JM, Bradley BA. The use of unrelated marrow donors for transplantation. Br J Haematol
1990; 76: 1–6. [14] Mc Milin KD, Jonson RL. HLA homozygosity and the risk of related-donor transfusion-associated graft-versus-host disease. Transfus Med
Rev 1993; 7(1): 37–41. [15] van Rood JJ. Finding a match: What does the future hold? NMDP Council Meeting, Minneapolis, MN, USA, 9–11. 11. 2001. [16]
Petersdorf EW. HLA matching: Its significance in unrelated transplantation. Blood – w druku, NMDP Council Meeting, Minneapolis, MN, USA, 9–11. 11.
2001. [17] Nowak J. Dobór dla chorych i rekrutacja niespokrewnionych dawców szpiku w Polsce. Acta Haematol Pol 2002; 33(4): 417–430. [18] Buskard N,
Stroncek D. Bone marrow donor registries and international cooperation. Transfus Med Rev 1993; 8(1): 11–16. [19] Perkin A. Standards of the National Marrow
Donor Program. Transfusion 1993; 33(2): 172–180. [20] Jędrzejczak WW, Matej H, Szczylik C, Pojda Z, Ratajczak MZ, Myc A, Siekierzyński M, Kansy J, Kłos M,
Rybicki Z, DumaЕ„ski Z, Zaborowski P, Nowak J i wsp. Allogeniczne przeszczepy szpiku identycznego w ukЕ‚adzie HLA. Pierwsze wyniki. Pol Tyg Lek 1988; 43(5):
125–130.
[21] Anasetti C, Etzioni R, Petersdorf EW, Martin PJ, Hansen JA. Marrow transplantation from unrelated volunteer donors. Annu Rev Med 1995; 46: 169–
–179. [22] Butterworth VA, Simmons RG, Bartsch G, Randall B, Schimmel M, Stroncek D. Psychosocial effects of unrelated bone marrow donation: expiriences
of the national marrow donor program. Blood 1993; 81(7): 1947–1959. [23] Hołowiecki J. Autologiczne przeszczepy komórek hematopoetycznych ze szpiku i krwi
obwodowej. W: Przeszczepianie komГіrek hematopoetycznych. VII Konferencja Polskiego Towarzystwa HematologГіw i TransfuzjologГіw. PoznaЕ„ 1996;
(streszczenia): 29–30. [24] Konopka L. Oczekiwania-nadzieje oraz możliwości związane z transplantacją szpiku i komórek macierzystych krwi obwodowej w
hematologii. W: Przeszczepianie komГіrek hematopoetycznych. VII Konferencja Polskiego Towarzystwa HematologГіw i TransfuzjologГіw. PoznaЕ„ 1996;
(streszczenia): 95–96. [25] Kotlarek-Haus S, Kiełbiński M, Kuliczkowski K. Losy pacjentów po przeszczepach komórek krwiotwórczych. W: Przeszczepianie
komГіrek hematopoetycznych. VII Konferencja Polskiego Towarzystwa HematologГіw i TransfuzjologГіw. PoznaЕ„ 1996; (streszczenia): 125. [26] Mijovic A,
Pagliuca A, Mufti GJ. Autologous blood stem cell transplatation in hematological malignancies. Leuk Lymphoma 1994; 13: 33–40. [27] Sułek K, Kłos M,
Dańczak-Ginalska Z, Meder J, Kukołowicz P, Gajewski P, Morawska M, Czerwińska M, Nowak J, Jarczewska M i wsp. Pierwsze własne doświadczenia z alloi autotransplantacją krwiotwórczych komórek macierzystych. Wiad Lek 1990; 43(23–24): 1155–1163. [28] Sułek K, Kłos M, Federowicz I, Jarczewska M, Nowak J,
Carewicz R, Nowosielski J. Udana autotransplantacja krążących komórek macierzystych w ostrej białaczce mieloblastycznej. Pol Arch Med Wewn 1988; 79: 207–212.
Adres autorГіw: Jacek Nowak, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, ul. Chocimska 5, 00-957 Warszawa, tel./fax (0-22) 646 85 79, e-mail: [email protected]
J. Nowak, A. Gronkowska
CONDITIONS OF SELECTION AND MATCHING OF BONE MARROW DONORS
FOR TRANSPLANTATION
Summary
Number of bone marrow transplantations increases rapidly during last years. Our work presents the immunogenetics and organisation rules
of unrelated bone marrow donor selection for Polish patients. Actual possibilities of the transplantation of matched unrelated bone marrow
donor in Poland are also presented.
Key words: unrelated bone marrow donor, search, match, HLA.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
485
Nr 9–10
Janusz ЕљwietliЕ„ski, Iwona Maruniak-Chudek, Magdalena Sitko-Rudnicka
OPIEKA POSZPITALNA NAD NOWORODKIEM I NIEMOWL�CIEM
PO PRZEBYTYCH ZABURZENIACH OKRESU ADAPTACYJNEGO
Z Kliniki Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka ЕљlД…skiej Akademii Medycznej
GГіrnoЕ›lД…skie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki w Katowicach
Opieka nad noworodkiem i niemowlД™ciem wypisanymi z oddziaЕ‚u intensywnej terapii jest trudna i wymaga Е›cisЕ‚ej wspГіЕ‚pracy lekarza
podstawowej opieki medycznej (POZ) z zespoЕ‚em specjalistГіw. PodjД™ta przez autorГіw prГіba zebrania zasad nadzoru pediatrycznego nad
pacjentami po przebytych zaburzeniach okresu adaptacyjnego ma na celu uЕ‚atwienie praktycznego prowadzenia tych dzieci i wskazanie
zagadnień wymagających szczególnej uwagi. Noworodek powinien być wypisany z oddziału z dokładnie ustalonym i opisanym planem dalszego
leczenia i kontroli. Pomimo szczegГіЕ‚owego omГіwienia kwestii zdrowotnych dziecka z jego opiekunami, dopiero w warunkach domowych
pojawiajД… siД™ pytania, wД…tpliwoЕ›ci i problemy, z ktГіrymi rodzice zwracajД… siД™ do lekarza pierwszego kontaktu. WyodrД™bnienie grupy pacjentГіw
wymagających szczególnej uwagi z powodu czynników ryzyka okołoporodowego i okresu adaptacyjnego może uchronić przed przeoczeniem
stopniowo nasilajД…cych siД™ lub pojawiajД…cych siД™ w dalszym okresie rozwoju zaburzeЕ„. Pewne nietypowe objawy dla takiego specyficznego
pacjenta mogą jednak być przyjmowane jako norma, a w dalszej ocenie rozwoju oraz rozpoznawaniu zmian w stanie klinicznym dziecka
powinno się uwzględniać obraz wyjściowy pacjenta. Autorzy zwracają uwagę na stosowanie pojęcia „wiek skorygowany” w monitorowaniu
wzrastania i osiД…gania kolejnych etapГіw rozwoju psychomotorycznego, ostroЕјne rozpoznawanie trwaЕ‚ych uszkodzeЕ„ oЕ›rodkowego ukЕ‚adu
nerwowego, a takЕјe na stymulacjД™ rozwoju i wczesne usprawnianie neurorozwojowe. OmГіwiono problemy Ејywienia, realizacji programu
szczepień ochronnych oraz opieki nad dzieckiem ze schorzeniami przewlekłymi. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 485–490]
SЕ‚owa kluczowe: noworodek, niemowlД™, intensywna terapia, opieka poszpitalna, poradnia kontroli rozwoju.
Opieka medyczna nad noworodkiem wypisanym
z oddziaЕ‚u intensywnej terapii noworodka (OITN) jest
nierzadko prawdziwym wyzwaniem dla lekarza pierwszego kontaktu. PodjД™ta przez autorГіw prГіba zebrania
zasad postД™powania w przypadku tak specyficznego
pacjenta ma na celu uЕ‚atwienie praktycznego prowadzenia dziecka i wskazanie zagadnieЕ„ wymagajД…cych szczegГіlnej uwagi.
GotowoЕ›Д‡ do wypisu
Intensywna terapia sЕ‚uЕјy podtrzymywaniu Ејycia,
stabilizacji stanu klinicznego i leczeniu najpowaЕјniejszych
zaburzeЕ„. Uznanie noworodka za gotowego do opuszczenia OITN i szpitala z oczywistych wzglД™dГіw wymaga rozwagi i doЕ›wiadczenia. ZakoЕ„czenie hospitalizacji
wiД…Ејe siД™ z minimalizacjД… intensywnoЕ›ci leczenia i wyczerpaniem postД™powania diagnostycznego wobec ukЕ‚adГіw i narzД…dГіw wykazujД…cych nieprawidЕ‚owe funkcje,
a takЕјe z ustaleniem dalszego trybu terapii i rehabilitacji.
Stworzenie i realizacja planu wypisu od pierwszych dni
hospitalizacji pozwala na spokojne przygotowanie dziecka
i jego rodzicГіw do dalszej opieki w warunkach domowych [1]. Niezwykle istotne jest speЕ‚nienie przez noworodka tzw. kryteriГіw gotowoЕ›ci do wypisu, do ktГіrych zalicza siД™:
– osiągnięcie masy ciała 1800–2000 g [2];
– możliwość odżywiania doustnego (piersią lub smoczkiem) przy zadowalającym tempie przyrostu masy
1
Wiek skorygowany = wiek metrykalny pomniejszony o liczbД™
tygodni brakujących wcześniakowi do „planowego” terminu porodu
ciała (20–30 g/dobę do końca 3 miesiąca wieku skorygowanego1 i 15–10 g/dobę między 3 a 9 miesiącem wieku skorygowanego);
– sprawna termoregulacja pozwalająca na utrzymanie
prawidЕ‚owej ciepЕ‚oty w warunkach domowych;
– wydolność podstawowych układów organizmu określana jako stabilny stan kliniczny.
Noworodek może potrzebować dalszej podaży leków – należy je ograniczyć do niezbędnych preparatów,
przy czym konieczne jest Е›cisЕ‚e okreЕ›lenie dawek, sposobu i czasu ich stosowania [2,3]. Wymagana jest rГіwnieЕј zgodna opinia specjalistГіw, ktГіrzy na podstawie
analizy funkcjonowania poszczegГіlnych ukЕ‚adГіw i narzД…dГіw stwierdzajД… brak wskazaЕ„ do dalszej hospitalizacji i kwalifikujД… pacjenta do kontynuacji leczenia
w poradni specjalistycznej, określając terminy wizyt kontrolnych [1]. Przy wypisie z oddziału niezbędne jest ujęcie w karcie wypisowej dokładnego planu dalszego postępowania, a jego cele i przebieg powinny być wyczerpująco omówione z opiekunami dziecka.
Pediatra podstawowej opieki zdrowotnej (POZ) lub
rejonowego szpitala dzieciД™cego, obejmujД…c opiekД™ nad
pacjentem wypisanym z OITN, zobowiązany jest zapewnić mu pierwszą pomoc w nagłych zachorowaniach
i sprawować rutynowy nadzór pediatryczny nad jego
rozwojem. Zaleca siД™, aby lekarz POZ w jak najkrГіtszym czasie po przybyciu noworodka czy niemowlД™cia
do domu zapoznaЕ‚ siД™ z przyczynami i przebiegiem hospitalizacji, ustaliЕ‚ plan podstawowej kontroli i profilaktyki, zapoznaЕ‚ siД™ z planami kontroli specjalistycznych,
486
J. ЕљwietliЕ„ski i wsp.
omГіwiЕ‚ z rodzicami problemy zdrowotne ich dziecka
(stan wiedzy rodzicГіw o przebytych chorobach, stosowanym leczeniu i rokowaniu, wД…tpliwoЕ›ci, jakie pojawiЕ‚y siД™ od chwili przybycia dziecka do domu), a takЕјe
ustaliЕ‚ indywidualny kalendarz szczepieЕ„.
Problemy
W pierwszych miesiД…cach po wypisie rodzice coraz
lepiej poznajД… dziecko, zwracajД… uwagД™ na niepokojД…ce
objawy, nie zawsze umiejscawiajД…c je wЕ‚aЕ›ciwie w skali
waЕјnoЕ›ci (blizny po zabiegach, skЕ‚onnoЕ›Д‡ do przepuklin, bladoЕ›Д‡ skГіry, draЕјliwoЕ›Д‡ dziecka, wolne ssanie
pokarmu, zmiany napiД™cia miД™Е›niowego). W zdecydowanej wiД™kszoЕ›ci przypadkГіw zaburzenia te stopniowo
ustД™pujД… lub maleje ich nasilenie. Niestety jednak, u czД™Е›ci dzieci z upЕ‚ywem czasu ujawniД… siД™ kolejne problemy, maЕ‚o widoczne w chwili wypisu. NaleЕјД… do nich:
– zniekształcenie podniebienia i zębów oraz zaburzenia
wyrzynania siД™ zД™bГіw spowodowane naciskiem rurki intubacyjnej czy laryngoskopu;
– zaburzenia sensoryczne oraz kontroli postawy i lokomocji u dzieci po przebytych wylewach dokomorowych I i II stopnia;
– zaburzenia wzroku i słuchu związane z przebytą hiperbilirubinemią [4].
Nie wszystkie korelacje między potencjalnie szkodliwymi czynnikami a nieprawidłowościami rozwoju zostały dostatecznie wyjaśnione, jednak coraz częściej donosi się o takich powiązaniach. Przykładem może być
zwiД…zek miД™dzy ciД™ЕјkД… dysplazjД… oskrzelowo-pЕ‚ucnД…
a zwiД™kszonym ryzykiem wystД…pienia dzieciД™cego poraЕјenia mГіzgowego i opГіЕєnienia w rozwoju umysЕ‚owym [5,6,7].
Badanie fizykalne
Badanie fizykalne jest podstawowym narzД™dziem
diagnostycznym pediatry pierwszego kontaktu. BadajД…c
wczeЕ›niaka lub noworodka po przebytych zaburzeniach
okresu adaptacyjnego, należy zwrócić uwagę na aktywność i ułożenie dziecka, deformacje spowodowane wadami wrodzonymi lub uszkodzeniami jatrogennymi oraz
zaburzenia rozpoznawane przez rodzicГіw. Istotne sД…
podstawowe pomiary antropometryczne, obejmujД…ce
m.in. obwГіd gЕ‚owy, dЕ‚ugoЕ›Д‡ i masД™ ciaЕ‚a, wielkoЕ›Д‡ oraz
napiД™cie ciemienia przedniego i ewentualnie tylnego.
Należy również ocenić twardość kości czaszki z uwzględnieniem cech osteomalacji wcześniaczej.
Badanie wydolnoЕ›ci ukЕ‚adu oddechowego powinno
być ukierunkowane na wykrycie zaburzeń oddechowych,
a nastД™pnie ocenД™ ich dynamiki. SzczegГіlnej precyzji
wymaga okreЕ›lenie wydolnoЕ›ci oddechowej u pacjentГіw z rozpoznanД… dysplazjД… oskrzelowo-pЕ‚ucnД… (obecnie czД™Е›ciej uЕјywa siД™ okreЕ›lenia: przewlekЕ‚a choroba
płucna). Badania – kontrolne, bilansowe i w okresach
pogorszenia stanu klinicznego – przeprowadzane w tej
grupie pacjentów powinny uwzględniać dokładną ocenę
Nr 9–10
wysiЕ‚ku oddechowego (w tym: czД™stoЕ›ci oddechГіw,
obecnoЕ›ci wciД…gania wdechowego mostka i miД™dzyЕјebrza, ustawienia klatki piersiowej, proporcji faz cyklu
oddechowego wdech/wydech, obecnoЕ›ci wydЕ‚uЕјonego
wydechu, Е›wistГіw, trzeszczeЕ„), stopnia utlenowania krwi
(pulsoksymetria, gazometria krwi tД™tniczej lub arterializowanej krwi wЕ‚oЕ›niczkowej) oraz dawek i sposobu
przyjmowania zaleconych lekГіw.
Należy pamiętać, że również dyskretne objawy, takie
jak podsypianie, trudnoЕ›ci w karmieniu, sЕ‚aby przyrost
masy ciaЕ‚a lub podwyЕјszony hematokryt, mogД… u dzieci
z dysplazją sygnalizować przedłużające się okresy hipoksji [8,9]. Nasilenie tych objawów może towarzyszyć
nawet banalnemu zakażeniu dróg oddechowych i prowadzić do dekompensacji wydolności oddechowej.
OprГіcz stosowania w takich sytuacjach intensywnej fizykoterapii (drenaЕј uЕ‚oЕјeniowy, oklepywanie, inhalacje)
i leczenia przyczynowego, wskazane może być podawanie wziewnych leków bronchodilatacyjnych lub modyfikacja dawek preparatów dotychczas podawanych
oraz – w uzasadnionych przypadkach – podaż tlenu
(w szpitalu lub w domu). MajД…c na uwadze ciД™ЕјkoЕ›Д‡
przebiegu zakaЕјeЕ„ drГіg oddechowych u pacjentГіw (nawet w wieku szkolnym) z patologiД… pЕ‚ucnД…, zaleca siД™
szczegГіlnД… ochronД™ przed czynnikami zakaЕєnymi,
a zwłaszcza unikanie wszelkich zbiorowisk – żłobki,
przedszkola, Е›rodki komunikacji miejskiej, ograniczanie
badań kontrolnych w okresie listopad–marzec, tj. w sezonie zwiększonej częstości zakażeń wirusem syncytium
nabłonka oddechowego (respiratory syncytial virus –
– RSV), i odraczanie w tym czasie planowych zabiegów
chirurgicznych. WaЕјna jest takЕјe edukacja rodzicГіw w zakresie: utrzymania zasad higieny, ochrony dziecka przed
biernД… inhalacjД… dymem tytoniowym, ograniczenia naraЕјenia na dziaЕ‚anie alergenГіw i draЕјniД…cych Е›rodkГіw chemicznych oraz izolowania od osobnikГіw chorych [10].
W wielu przypadkach u wczeЕ›niakГіw i niemowlД…t
z dysplazjД… oskrzelowo-pЕ‚ucnД… bardzo pomocne i wskazane w warunkach domowych jest monitorowanie bezdechГіw. NajpowszechniejszД… formД… takiego monitorowania jest stosowanie materacykГіw wyposaЕјonych
w czujnik bezdechu. Okres wzmoЕјonego nadzoru nie
powinien być krótszy niż 6 miesięcy; często przedłuża
się go do roku. Warto zwrócić uwagę na sytuacje,
w których mogą się pojawić bezdech czy bradykardia
(karmienie, zmiana pozycji dziecka – umieszczenie w foteliku w czasie transportu samochodowego, niedrożność
górnych dróg oddechowych – wydzielina śluzowa, obrzęk)
[3].
Układ krążenia wymaga wnikliwego badania, w którym szczególnie należy ocenić: częstość akcji serca
i zgodnoЕ›Д‡ z tД™tnem obwodowym; obrzД™ki, powiД™kszenie wД…troby, objawy zastoju w krД…Ејeniu pЕ‚ucnym;
pojawienie siД™ sinicy lub marmurkowatego zabarwienia skГіry oraz intensywnoЕ›Д‡ sinicy utrzymujД…cej siД™
Nr 9–10
Opieka nad noworodkiem
po niektГіrych zabiegach korekcyjnych wad serca; obecnoЕ›Д‡ i nasilenie szmerГіw nad sercem; wartoЕ›ci ciЕ›nienia tД™tniczego krwi.
W przypadku dziecka po zabiegu kardiochirurgicznym czy leczeniu kardiologicznym zachowawczym rekomendowany jest bezpoЕ›redni kontakt miД™dzy pediatrД…
a kardiologiem, w celu przekazania informacji o zmianach resztkowych i nastД™pstwach leczenia zabiegowego, symptomach pogorszenia wydolnoЕ›ci ukЕ‚adu krД…Ејenia typowych dla danych wad czy przeprowadzanej korekty, rokowaniu, a takЕјe moЕјliwoЕ›ci pomocy w warunkach domowych lub szpitala rejonowego.
OpiekД™ specjalistycznД… sprawuje kardiolog oЕ›rodka
referencyjnego, ktГіry ustala leczenie majД…ce na celu optymalizacjД™ wydolnoЕ›ci ukЕ‚adu krД…Ејenia i wspГіlnie z kardiochirurgiem planuje kolejne etapy zabiegГіw naprawczych. Lekarz POZ sprawuje podstawowД… opiekД™ pediatrycznД… (w tym ochrona przed infekcyjnym zapaleniem wsierdzia), nadzoruje przestrzeganie wizyt kontrolnych i terminГіw hospitalizacji oraz interweniuje
w razie niepokojД…cych objawГіw (pomoc doraЕєna, skierowanie do oЕ›rodka specjalistycznego) [11]. Badanie
dziecka, ktГіre chorowaЕ‚o w okresie noworodkowym,
musi być nastawione na wczesne wykrycie nieprawidłowości wynikających z zaburzeń adaptacyjnych. Lekarz pierwszego kontaktu powinien znać wyjściowe problemy pacjenta, aby czujnie śledzić ich dalszą dynamikę.
RozwГіj
Ocena rozwoju, zwЕ‚aszcza najbardziej podstawowa
(tzw. kamieni milowych) powinna być u wcześniaków
bardzo ostroЕјna. Znane i stosowane skale uЕ‚atwiajД… Е›ledzenie rozwoju dziecka i obiektywizujД… spostrzegane
odchylenia od przyjД™tych norm, pod warunkiem wЕ‚aЕ›ciwego ich doboru: 1) w zaleЕјnoЕ›ci od osoby przeprowadzajД…cej badanie (neurolog, specjalista usprawniania
neurorozwojowego, pediatra), jej doЕ›wiadczenia i preferencji, 2) z uwzglД™dnieniem specyfiki pacjenta (wiek,
stan kliniczny, otrzymywane leki), 3) z ukierunkowaniem na wybrane funkcje ukЕ‚adu nerwowego.
Do rekomendowanych metod oceny neurorozwoju
naleЕјД… skale: Amiel-Tison (ocena neuromotoryczna do
koЕ„ca pierwszego roku Ејycia), Bayley (ocena funkcji
motorycznych, poznawczych, zachowania i rozwoju fizycznego do 42 miesiД…ca Ејycia) oraz Denver (przesiewowy test dla dzieci do 6 roku Ејycia) [12,13].
W pГіЕєniejszym wieku stosuje siД™ skale specjalistyczne, oceniajД…ce gotowoЕ›Д‡ do podjД™cia nauki, rozwГіj mowy
i zdolności poznawczych, umiejętności życia w środowisku i kontaktów społecznych (skale: Millera, Vinelanda, Stanford-Binet, Wechslera, Monachijska Funkcjonalna Diagnostyka Rozwojowa według Hellbrugge’a)
[12,14,15,16]. PolecanД… technikД… pozwalajД…cД… na wczesne wykrycie zaburzeЕ„ oЕ›rodkowej koordynacji nerwowej jest diagnostyka neurokinezjologiczna Vojty [17].
487
Opiniowanie trwałego upośledzenia rozwoju należy poprzedzić wielomiesięczną obserwacją dziecka, oceną jego
sukcesГіw w rozwoju motorycznym i psychicznym oraz
obiektywizacjД… osiД…gniД™Д‡ na tle pomocy Е›rodowiska
(usprawnianie neurorozwojowe, stymulacja rozwoju,
zabezpieczanie potrzeb dziecka, jakoЕ›Д‡ tworzonych wiД™zi
emocjonalnych) [6]. Pomocne mogą być ankiety wypełniane przez rodziców, dające wgląd w warunki domowe dziecka, sposób postrzegania dziecka przez domowników oraz jego wpływ na zmianę życia rodzinnego [18].
ChociaЕј nieprawidЕ‚owy obraz neurologiczny moЕјe
być obserwowany od pierwszych dni życia, zaleca się
ostroЕјnoЕ›Д‡ w rozpoznawaniu powaЕјnych zaburzeЕ„ neurologicznych i wstrzymanie od formuЕ‚owania koЕ„cowych wnioskГіw do drugiej poЕ‚owy pierwszego roku
Ејycia. MiД™dzy 18 a 24 miesiД…cem Ејycia prognozuje siД™
ostateczne osiągnięcia rozwojowe i wprowadza określenie – dziecięce porażenie mózgowe [4,12]. Należy jednak pamiętać, że niektóre zaburzenia ujawnią się dopiero w wieku przedszkolnym lub szkolnym.
RozwГіj dziecka urodzonego przedwczeЕ›nie moЕјe
odbiegać od norm przyjętych dla dzieci zdrowych, dlatego należy posługiwać się tzw. wyliczonym wiekiem
skorygowanym. Ostateczne rozpoznanie stopnia zaburzeń rozwoju psychomotorycznego powinno być poprzedzone wnikliwą oceną możliwości dziecka w optymalnym stanie zdrowia.
Wzrastanie
WartoЕ›ci pomiarГіw antropometrycznych powinny
być nanoszone na siatki centylowe według wieku metrykalnego i skorygowanego. Uważa się, że około 20%
dzieci urodzonych z bardzo niskД… masД… ciaЕ‚a (very low
birth weight – VLBW < 1000 g) w 3 roku życia znajduje
się poniżej 3 centyla w siatkach centylowych podstawowych parametrów antropometrycznych [12]. W pierwszej kolejności zwykle obserwuje się „doganianie” obwodu głowy, potem masy ciała i wzrostu [8]. Na przebieg wzrastania mają wpływ niedobory witamin, niedokrwistość, zaniedbania środowiskowe oraz współistniejące choroby przewlekłe.
DokЕ‚adnej analizy wymagajД… sytuacje, kiedy dziecko
cierpi na ulewania pokarmu, zaparcia, biegunki czy kolki
jelitowe. Stosowana w takich przypadkach zmiana jednej mieszanki mlecznej na inną nie zawsze przynosi skutek, a może być nawet szkodliwa. Część objawów nie
wynika bezpoЕ›rednio z patologii przewodu pokarmowego, lecz jest obrazem zaburzeЕ„ behawioralnych. Ulewania pokarmu sД… czД™sto powodem niepokoju rodzicГіw. ChociaЕј przewaЕјnie nie wiД…ЕјД… siД™ z powaЕјnД… patologiД…, wymagajД… obserwacji i uwagi. Pomocne mogД… tu
być zmniejszenie porcji pokarmu, obniżenie temperatury mieszanek oraz podawanie ich ze zwiększoną częstotliwością, a także wysokie układanie niemowlęcia. Przy
488
J. ЕљwietliЕ„ski i wsp.
braku poprawy i sЕ‚abym przyroЕ›cie masy ciaЕ‚a moЕјna
rozważyć podanie specjalnych mieszanek typu AR (antyrefluksowe), a w przypadku karmienia naturalnego –
– zagęszczanie mleka preparatem zawierającym mączkę
chlebka świętojańskiego. Kolejnym krokiem jest włączenie leków poprawiających motorykę przewodu pokarmowego – cyzaprydu (Coordinax) lub trymebutyny (Debridat). Masywne i przewlekłe ulewania nakazują poszerzenie diagnostyki w kierunku alergii pokarmowej
oraz wad przewodu pokarmowego.
Zmiana sposobu żywienia zawsze powinna mieć
podstawy kliniczne i uwzględniać nieprawidłowy przyrost masy ciała, ewidentne objawy nietolerancji białek
mleka krowiego, w postaci charakterystycznych zmian
skГіrnych, nieprawidЕ‚owoЕ›ci ukЕ‚adu oddechowego czy
patologicznych stolcГіw.
Jeżeli noworodek nie może być karmiony w sposób
naturalny, należy dobrać mieszankę mleczną według jego
potrzeb. Noworodki urodzone przedwcześnie w początkowym okresie życia otrzymują mieszanki „wcześniacze” z odpowiednimi dla nich składnikami. Okres stosowania takiej mieszanki powinien być ustalany indywidualnie z uwzględnieniem intensywności wzrastania
i stanu klinicznego. OsiД…gniД™cie masy ciaЕ‚a w granicach
3000–5000 g pozwala na stopniowe wprowadzenie mleka początkowego, a po ukończeniu 5 miesiąca życia –
– mleka następnego. Przy rozszerzaniu diety należy raczej kierować się wiekiem metrykalnym i osiąganym
przyrostem masy ciaЕ‚a. DЕ‚uЕјsze utrzymywanie mieszanek wysokokalorycznych jest uzasadnione u niemowlД…t, u ktГіrych szybki przyrost masy ma znaczenie w dalszym przebiegu klinicznym (np. dysplazja oskrzelowo-pЕ‚ucna). Zwykle u wczeЕ›niaka w dobrym stanie ogГіlnym po wypisaniu ze szpitala nastД™puje gwaЕ‚towny skok
w dziennych przyrostach masy ciaЕ‚a; przyrost niesatysfakcjonujД…cy po 2 tygodniach pobytu w domu moЕјe
świadczyć o problemach z karmieniem z przyczyn środowiskowych [12].
Ocenę rozwoju psychosomatycznego należy przeprowadzać co najmniej: po 2–4 tygodniach od wypisu,
w pierwszym pГіЕ‚roczu Ејycia co 4 tygodnie, w drugim
pГіЕ‚roczu Ејycia 2-krotnie oraz w drugim roku Ејycia co
6 miesiД™cy [3,8].
Schorzenia przewlekЕ‚e
OdrД™bnД… grupД™ pacjentГіw stanowiД… dzieci obciД…Ејone
powaЕјnД… wadД… genetycznД…, chorobД… przewlekЕ‚Д… lub
znacznym upoЕ›ledzeniem rozwoju psychofizycznego. Po
zakoЕ„czeniu procesu diagnostycznego i ustabilizowaniu
stanu klinicznego pacjent może zostać wypisany ze szpitala. Ciężar opieki nad dzieckiem przenosi się wówczas
na rodzicГіw i lekarza POZ. Do najczД™stszych problemГіw zwiД…zanych z opiekД… naleЕјД…: zabezpieczenie przed
nagЕ‚ym, zagraЕјajД…cym Ејyciu pogorszeniem stanu dziecka, toaleta drzewa oskrzelowego, fizykoterapia, tlenote-
Nr 9–10
rapia w warunkach domowych, karmienie zgЕ‚Д™bnikiem,
monitorowanie podstawowych funkcji Ејyciowych (krzywa EKG, pulsoksymetria, czujnik bezdechГіw), a w szczegГіlnych przypadkach wentylacja respiratorem.
Oddział wypisujący pacjenta powinien określić potrzebę wykonywania wymienionych zabiegów zgodnie
ze stanem aktualnej wiedzy i moЕјliwoЕ›ciami techniczno-ekonomicznymi. Wskazana jest pomoc w zdobyciu
odpowiedniego sprzД™tu, a takЕјe przeszkolenie w zakresie jego obsЕ‚ugi, interpretacji parametrГіw oraz postД™powania w sytuacjach zagroЕјenia. SzczegГіlnego przygotowania wymagajД… rodzice dzieci z tracheostomiД…. Lekarz opiekujД…cy siД™ dzieckiem w domu (lekarz POZ) musi
dysponować odpowiednią wiedzą i umiejętnościami pozwalającymi na bieżące rozwiązywanie typowych problemów związanych ze sprawowaniem opieki nad przewlekle chorym w warunkach domowych.
OsobnД… kwestiД™ stanowi koniecznoЕ›Д‡ podawania lekГіw, co nakЕ‚ada na opiekunГіw maЕ‚ego pacjenta potrzebД™ zaznajomienia siД™ z technikД… ich podaЕјy i umiejД™tnoЕ›ciД… rozpoznawania ewentualnych dziaЕ‚aЕ„ ubocznych czy
objawГіw przedawkowania. Do najczД™Е›ciej podawanych
preparatГіw naleЕјД…: metyloksantyny, leki przeciwdrgawkowe, specyficzne skЕ‚adniki diety oraz witaminy (dawki lecznicze).
OddziaЕ‚ intensywnej terapii noworodka trzeciego
stopnia referencyjnoЕ›ci, na ktГіrym dziecko przebywaЕ‚o,
powinien pełnić rolę centrum poradnictwa i pomocy, niezależnie od pory dnia i tygodnia; sposób kontaktu
z oddziałem powinien być ujęty w karcie wypisowej
dziecka.
Szczepienia ochronne
W opracowanych niedawno rekomendacjach dotyczД…cych immunizacji podkreЕ›la siД™ fakt, Ејe chociaЕј ukЕ‚ad
odpornoЕ›ciowy wczeЕ›niaka wykazuje pewnД… niedojrzaЕ‚oЕ›Д‡ funkcji swoistych i nieswoistych mechanizmГіw
obronnych, po kontakcie z antygenami bakterii czy wirusГіw uzyskuje on odpornoЕ›Д‡ swoistД… na te patogeny [19].
Noworodki przedwcześnie urodzone powinny być
szczepione wedЕ‚ug kalendarza szczepieЕ„, z zachowaniem
ich chronologicznej kolejności (zawsze całą dawką szczepionki). Kwalifikację do szczepienia każdorazowo poprzedza badanie fizykalne i ocena aktualnego stanu zdrowia z uwzględnieniem wywiadu. Szczepienia są obowiązkowe i nie wolno od nich odstępować bez istotnych wskazań opisanych w dokumentacji pacjenta. Decyzję o odroczeniu szczepienia podejmuje się indywidualnie na podstawie obrazu klinicznego, wywiadu lub
konsultacji specjalistycznych.
Podstawowe przeciwwskazania krГіtkoterminowe do
szczepieЕ„ to choroba infekcyjna z gorД…czkД… powyЕјej
38В°C i okres wylД™gania choroby zakaЕєnej.
Przeciwwskazaniami dЕ‚ugoterminowymi, rГіwnieЕј
w przypadku wczeЕ›niakГіw, sД…: nadwraЕјliwoЕ›Д‡ na skЕ‚ad-
Nr 9–10
Opieka nad noworodkiem
niki szczepionki, nadmierna reakcja na poprzednie dawki, wrodzone niedobory immunologiczne, leczenie immunosupresyjne oraz choroby rozrostowe.
Dodatkowo bierze siД™ pod uwagД™ przeciwwskazania
specyficzne, jak odroczenie od szczepienia BCG (Bacillus of Calmette-Guérin) w przypadku znacznego stopnia wcześniactwa stwierdzonego w wywiadzie (z powodu mniejszej skuteczności niż u noworodka donoszonego) [20], a także odroczenie lub rezygnację ze szczepień przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi (Di-Per-Te – diphteria, pertussis, tetanus), głównie z powodu
postД™pujД…cej choroby OUN (encefalopatia padaczkowa
i wrodzone zaburzenia metaboliczne z uszkodzeniem
OUN).
DzieciД™ce poraЕјenie mГіzgowe oraz zespГіЕ‚ Downa
nie stanowД… przeciwwskazaЕ„ do szczepieЕ„. U niemowlД…t
i dzieci, u których występowały drgawki lub rozpoznaje się zaburzenia czynnościowe układu nerwowego, można opóźnić szczepienie przeciwko krztuścowi
do czasu wyjaЕ›nienia stanu neurologicznego, ustalenia
skutecznego leczenia i uzyskania kontroli choroby. JeЕјeli stan jest ustabilizowany (dotyczy to takЕјe dzieci
z dobrze kontrolowaną padaczką i przebytym krwawieniem śródczaszkowym), dziecko należy zaszczepić.
SzczepionkД… z wyboru przeciwko krztuЕ›cowi jest szczepionka acelularna.
Poza szczepieniami obowiД…zkowymi kalendarz szczepieЕ„ proponuje dodatkowД… immunoprofilaktykД™, ktГіra
obejmuje szczepionki przeciwko: Haemophilus influenzae typu B, wirusom grypy, wirusowi ospy wietrznej,
Neisseria meningitidis, Pneumococcus i wirusowi syncytium nabЕ‚onka oddechowego. Rekomendowane jest
szczepienie wczeЕ›niakГіw przeciwko Haemophilus influenzae typu B (Hib) w 2 miesiД…cu Ејycia, Е‚Д…cznie z immunoprofilaktykД… podstawowД…. Szczepienie przeciwko
wirusom grypy powinno być rozważane u noworodków i wcześniaków z grupy podwyższonego ryzyka
powikЕ‚aЕ„ w przebiegu zakaЕјenia grypowego: po przebytych ciД™Ејkich chorobach pЕ‚uc, z rozpoznanД… dysplazjД…
oskrzelowo-pЕ‚ucnД… oraz ze sЕ‚abo skompensowanД… wydolnoЕ›ciД… krД…Ејenia w przebiegu wrodzonych wad serca.
Wskazaniem do dodatkowego uodpornienia przeciwko
ospie wietrznej sД… m.in.: przewlekЕ‚e choroby ukЕ‚adu krД…Ејenia i ukЕ‚adu oddechowego, zaburzenia metaboliczne,
endokrynologiczne i nerwowo-miД™Е›niowe.
Niemowlęta z grupy podwyższonego ryzyka powikłań neurologicznych (wodogłowie, po zabiegu wszczepienia zastawki komorowo-otrzewnowej) powinny być
objД™te dodatkowym szczepieniem przeciwko meningokokowemu zapaleniu opon.
Warto również wspomnieć o możliwości zastosowania immunoglobuliny przeciwko wirusowi syncytium
nabЕ‚onka oddechowego (RSV). Preparat Synagis (paliwizumab) firmy Abbot jest hybrydyzowanД…, humanizowanД… immunoglobulinД… monoklonalnД… (IgG1) z silnym
489
powinowactwem do powierzchniowego biaЕ‚ka F (RSV).
GrupД™ ryzyka ciД™Ејkiego i powikЕ‚anego przebiegu zakaЕјenia stanowiД… noworodki urodzone przed 32 tygodniem
ciД…Ејy oraz niemowlД™ta z przewlekЕ‚Д… chorobД… pЕ‚uc, mukowiscydozД…, dysplazjД… oskrzelowo-pЕ‚ucnД… oraz astmД…
oskrzelową. Immunoglobulinę powinno się podawać
w iloЕ›ci 15 mg/kg masy ciaЕ‚a, jednД… dawkД™ miesiД™cznie
przez cały sezon zwiększonej wiremii RS (listopad–kwiecień). Preparat podaje się w formie zastrzyku w mięsień
czworogЕ‚owy uda [10].
Planując kalendarz szczepień należy zwrócić uwagę
na obowiД…zkowy, wynoszД…cy minimum 3 a optymalnie
6–12 miesięcy, odstęp między przetoczeniem krwi, preparatu krwiopochodnego (osocze świeżo mrożone, masa
pЕ‚ytkowa), podaЕјД… immunoglobulin a szczepionkД… zawierajД…cД… Ејywe wirusy [21,22]. WyjД…tek stanowi preparat krwinek pЕ‚ukanych, po podaЕјy ktГіrego moЕјliwe jest
stosowanie immunoprofilaktyki.
PowikЕ‚ania poszczepienne sД… rzadkie. Niekiedy mogД…
pojawić się drgawki gorączkowe, zespół hiperaktywno-hipotensyjny czy zapalenie mózgu (krztusiec, odra). Niepokojący obraz nie musi być powikłaniem poszczepiennym, ponieważ okres szczepienia podstawowego Di-Per-Te nakłada się na wiek, w którym ujawnia się część
powaЕјnych chorГіb metabolicznych (manifestujД…cych siД™
m.in. zaburzeniami neurologicznymi). W przypadku
wystД…pienia omawianych zaburzeЕ„ zalecana jest dokЕ‚adna
diagnostyka w tym kierunku [21].
Poradnia kontroli rozwoju
Specyficzne i relatywnie rzadkie w populacji problemy byłego pacjenta OITN często trudno rozwiązać
w ramach POZ. W wielu przypadkach prowadzenie pacjentГіw (np. z ekstremalnie niskД… masД… ciaЕ‚a, z niektГіrymi wadami genetycznymi czy otrzymujД…cych nowe
formy terapii) ciągle jeszcze ma charakter eksperymentalny i trudno przewidzieć, jak będzie przebiegał ich dalszy rozwój. Zadaniem poradni patologii noworodka (poradni kontroli rozwoju somatycznego), prowadzonej
przez neonatologГіw przy trzeciorzД™dowym oЕ›rodku referencyjnym, jest Е›ledzenie rozwoju dziecka wypisanego z OIT, koordynowanie specjalistycznych wizyt kontrolnych w tymЕјe oЕ›rodku oraz poradnictwo w zakresie
żywienia, immunoprofilaktyki czy rehabilitacji neurorozwojowej. Doświadczenie zbierane w takiej poradni pozwala analizować dane prognostyczne na podstawie jakości opieki perinatalnej, oceny zachorowalności, a także oceny jakości życia pacjentów po leczeniu wysokospecjalistycznym [23,24,25,26,27]. Programem kontroli
powinny zostać objęte noworodki o niskiej i bardzo niskiej masie urodzeniowej (LBW poniżej 2500 g, a zwłaszcza VLBW poniżej 1500 g) oraz noworodki donoszone po ciężkich zaburzeniach okołoporodowych (w tym:
niedotlenienie, posocznica, przetrwaЕ‚e nadciЕ›nienie pЕ‚ucne
noworodkГіw) lub z wadami wrodzonymi.
J. ЕљwietliЕ„ski i wsp.
490
Podsumowanie
WspГіlnym celem lekarzy OITN, lekarzy specjalistГіw
i lekarzy pierwszego kontaktu jest zabezpieczenie potrzeb maЕ‚ego pacjenta. Aby wszystkie te dziaЕ‚ania byЕ‚y
celowe i dobrze skoordynowane, potrzebna jest bezpoЕ›rednia wspГіЕ‚praca miД™dzy oЕ›rodkami i lekarzami, po-
Nr 9–10
legajД…ca na wzajemnym uzupeЕ‚nianiu siД™, czytelnym przekazie informacji i komunikacji. Celowe jest dД…Ејenie do
wzajemnego poznania moЕјliwoЕ›ci oraz standardГіw leczenia na wszystkich szczeblach opieki, co w praktyce
może być realizowane przez utrzymywanie stałych kontaktów i powtarzalne cykle spotkań w gronie zainteresowanych.
PiЕ›miennictwo
[1] Neal CR, Faix RG. Discharge Planning. W: The Michigan Manual. Red. Donn S Futura. Armonk 1997, 391–394. [2] Raddish M, Merritt TA. Early
discharge of premature infants. Clin Perinatol 1998; 25: 499–520. [3] Wheeler JS. Discharge considerations and process. W: Primary care of the newborn. Red.
Seidel HM, Rosenstein BJ. Mosby St. Louise 2001, 390–401. [4] Kornacka MK, Gajewska E. Rozwój dzieci wypisanych z oddziału intensywnej terapii. Forum 3.
Bielsko-Biała 2001, 54–66. [5] Hack M, Wilson-Costello D, Friedman H, Taylor GH, Schluchter M, Fanaroff AA. Neurodevelopment and predictors of outcomes
of children with birth weights of less than 1000 g: 1992–1995. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 725–731. [6] O’Shea M. Changing characteristics of neonatal
follow-up studies. NeoReviews 2001; 11: 249–256. [7] Palta M, Sadek-Badawi M, Evans M, Weinstein MR, McGuinnes G. Functional assessment of a
multicenter very low-birth-weight cohort at age 5 years. Newborn Lung Project. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 23–30. [8] McCormick MC, Stewart JE.
Follow-up care of very-low-birth-weight infants. W: Manual of neonatal care. Red. Cloherty JP, Stark AR. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia 1998, 155–
–160. [9] Greenough A. Measuring respiratory outcome. Semin Neonatol 2000; 5: 119–126. [10] Zasady zapobiegania zakażeniom wirusem RS w grupach
wysokiego ryzyka. Zalecenia Konsultanta Krajowego w dziedzinie pediatrii oraz Konsultanta Krajowego w dziedzinie neonatologii. Warszawa 2000.
[11] Kubicka K. Dziecko po operacji kardiochirurgicznej – mp online www.mp.pl/artykuły 14.02.2002. [12] Hack M. The outcome of neonatal intensive care.
W: Care of the high-risk neonate. Red. Klaus MH, Fanaroff AA. WB Saunders. Philadelphia 2001, 528–535. [13] Amiel-Tison C. Neuromotor status. W: Follow-up management of the high-risk infant. Red. Taeusch HW, Yogman MW. Little, Brown & Company. Boston 1987, 115–126. [14] Beliegere N. Organizacja
programu oceny rozwoju. W: Neonatologia. Red. Gadzinowski J, Vidyasagar D. Ośrodek Wydawnictw Naukowych. Poznań 2000, 647–654. [15] Stoińska B,
Gajewska E. Ocena rozwoju i rehabilitacji noworodkГіw. W: Neonatologia. Red. Gadzinowski J, Vidyasagar D. OЕ›rodek Wydawnictw Naukowych. PoznaЕ„ 2000,
655–662. [16] Hellbrügge T, Lajosi F. Monachijska Funkcjonalna Diagnostyka Rozwojowa. Antykwa. Kraków 1994. [17] Vojta V. Die Posturale Ontogenese als
Basis der Entwicklungediagnostik. Kinderarzt 1989; 5: 669–674. [18] Vohr BR. Neonatal follow-up programs in the new millennium. NeoReviews 2001; 2: 241–
–248. [19] Wysocki J, Mazela J, Gadzinowski J. Immunoprofilaktyka czynna i bierna noworodków, wcześniaków, niemowląt i dzieci z małą masą urodzeniową.
Rekomendacje Grupy WdroЕјeniowej Programu Poprawy Opieki Perinatalnej w Polsce. PoznaЕ„ 2000. [20] Bernatowska-Matuszkiewicz E, Socha J, Gajewska E,
Ceglecka-Tomaszewska K, Szczuka I. Szczepienia ochronne u przedwcześnie urodzonych i donoszonych noworodków. Pediatr Pol 1995; 70(9): 759–763.
[21] Rudkowski Z. Szczepienia – praktyczne wskazówki. Pol Med Rodz 1999; 1: 1–2. [22] Immunization Policy. World Health Organization. GPVJ. Geneva
1996. [23] Dobyns EL, Griebel J, Kinsella JP, Abman SH, Accurso F. Infant lung function after inhaled nitric oxide therapy for persistent pulmonary hypertension
of the newborn. J Pediatr Pulmonol 1999; 28: 24–30. [24] Robertson CM, Cheung PY, Haluschak MM, Elliott CA, Leonard NJ. High prevalence of sensorineural
hearing loss among survivors of neonatal congenital diaphragmatic hernia. Western Canadian ECMO Follow-up Group. Am J Otol 1998; 19: 730–736. [25]
Wright LL. The role of follow-up in randomized controlled trials. NeoReviews 2001; 2: 257–265. [26] Birch EE, Garfield S, Hoffman DR, Uauy R, Birch DG.
A randomized control trial of early dietry supply of long chain polyunsaturated fatty acids and mental development in term infants. Dev Med Child Neurol 2000;
42: 174–181. [27] Inhaled nitric oxide in full-term and nearly full-term infants with hypoxic respiratory failure. The Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group.
N Engl J Med 1997; 336: 597–604.
Adres autorГіw: Iwona Maruniak-Chudek, Klinika Intensywnej Terapii i Patologii Noworodka ЕљAM, GГіrnoЕ›lД…skie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki,
ul. MedykГіw 16, 40-752 Katowice, tel. (0-32) 207 17 80, fax (0-32) 207 17 81, e-mail: [email protected]
J. ЕљwietliЕ„ski, I. Maruniak-Chudek, M. Sitko-Rudnicka
THE POST-HOSPITAL CARE OF THE NEWBORN AND INFANT WITH
DISTURBANCES OF THE ADAPTATION PERIOD
Summary
Medical care of the newborn or infant discharged from the neonatal intensive care unit is difficult and requires close co-operation between
the primary care pediatrician and the team of specialists. The authors are trying to collect the rules of pediatric guidance of the high-risk
patients to help in practical approach to such children and highlight the issues requiring special attention. The newborn should be discharged
with precisely described plan of following treatment and controls. Despite careful discussion with parents on child’s clinical status, many
questions and daubts appear as sooll as the infant arrives home. All these problems have to be explained by the primary care pediatrician.
Defining the subgroup of special care patients on the basis of perinatal and adaptive period risk factors can protect them from being
„overseen” (the steadily progressing deterioration or problems occurring in the course of development). On the other hand, some non-typical
symptoms are normal for these special patients and should be taken into consideration in the following evaluation of the development and
recognition of changes in clinical condition. The attention is drawn to the meaning of corrected age and its use in growth monitoring and
psychomotor development, and also the carefulness in recognizing mental psychomotor disability. Other problems, like early neurodevelopmental stimulation program, feeding difficulties, immunization questions and the care of children with chronic diseases are also discussed.
Key words: newborn, infant, intensive care, follow-up, follow-up clinic.
491
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
ElЕјbieta Trafalska, Krystyna Grzybowska*
PROBIOTYKI – ALTERNATYWA DLA ANTYBIOTYKÓW?
Z Katedry Higieny i Epidemiologii
oraz z * Kliniki Pediatrii i Immunologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Stan i funkcjonowanie ukЕ‚adu pokarmowego sД… bardzo istotne dla ogГіlnego stanu zdrowia czЕ‚owieka. Probiotyki definiuje siД™ jako Ејywe,
mikrobiologiczne dodatki Ејywieniowe, korzystnie dziaЕ‚ajД…ce na organizm gospodarza przez poprawД™ rГіwnowagi mikroflory jelitowej. Probiotyki zaliczane sД… do ЕјywnoЕ›ci funkcjonalnej. Stosuje siД™ je w leczeniu nietolerancji laktozy i biegunek (zwЕ‚aszcza biegunek wirusowych
u niemowlД…t, poantybiotykowych, w przebiegu zakaЕјenia Clostridium difficile i biegunek podrГіЕјnych). Badania kliniczne sugerujД… wykorzystywanie probiotykГіw do stymulacji ukЕ‚adu immunologicznego, prewencji chorГіb alergicznych, chorГіb zapalnych przewodu pokarmowego
i niektГіrych nowotworГіw. Szczepy probiotyczne dziaЕ‚ajД… przez zmianД™ skЕ‚adu mikroflory jelitowej. Jednoczesne podawanie niestrawialnych
oligosacharydГіw (prebiotykГіw) stymuluje wzrost bakterii probiotycznych w Е›wietle przewodu pokarmowego. Praca zawiera informacje
o szczepach probiotycznych, prebiotykach i produktach spożywczych (żywności funkcjonalnej), dzięki którym możemy korzystnie wpływać na
stan zdrowia naszego organizmu. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 491–498]
SЕ‚owa kluczowe: mikroflora jelitowa, probiotyki, ЕјywnoЕ›Д‡ funkcjonalna, ekoterapia.
PrawidЕ‚owe Ејywienie jako jeden z elementГіw stylu
Ејycia warunkuje dobry stan zdrowia czЕ‚owieka i prawidЕ‚owe funkcjonowanie organizmu. Podstawowa rola
ЕјywnoЕ›ci definiowana jako podtrzymywanie funkcji
Ејyciowych poprzez dostarczanie energii i skЕ‚adnikГіw
odżywczych nie odpowiada jednak w pełni oczekiwaniom u progu XXI wieku. Wzrasta zainteresowanie żywnością o specjalnych właściwościach – nie tylko sprzyjającą prawidłowemu rozwojowi, ale także ułatwiającą
zwiД™kszanie wydolnoЕ›ci psychofizycznej, zmniejszajД…cД…
podatnoЕ›Д‡ na stres, spowalniajД…cД… procesy degeneracyjne organizmu oraz zapobiegajД…cД… wystД…pieniu niektГіrych
schorzeЕ„ przewlekЕ‚ych i infekcyjnych (immunonutrition)
[1]. ZaowocowaЕ‚o to wprowadzeniem na rynek produktГіw spoЕјywczych o poЕјД…danym dziaЕ‚aniu zdrowotnym, zwanych ЕјywnoЕ›ciД… funkcjonalnД… (functional
food). Przykładem jest żywność probiotyczna, zawierająca żywe kultury bakterii jelitowych (probiotyki), mające zdolność trwałej lub przejściowej kolonizacji przewodu pokarmowego, mogące wpływać zarówno na
rГіwnowagД™ w ekosystemie jelitowym, jak i na ogГіlne
procesy metaboliczne organizmu [2,3,4].
Na XVII MiД™dzynarodowym Kongresie Е»ywieniowym, ktГіry odbyЕ‚ siД™ w sierpniu 2001 r. w Wiedniu pod
zwierzchnictwem IUNS (The International Union of
Nutritional Sciences), stwierdzono (opierając się na licznych dowodach naukowych), że probiotyki mogą przyczynić się do osiągnięcia pełni zdrowia człowieka i szczególnie zalecane są w celu zmniejszania objawów nietolerancji laktozy u osób dorosłych oraz leczenia biegunek
infekcyjnych u niemowlД…t i zapobiegania im.
Produkty fermentowane (zsiadЕ‚e mleko, kwaszona
kapusta, piwo, wino, oliwki) towarzyszД… czЕ‚owiekowi
juЕј od czasГіw staroЕјytnych. Zjawiskiem probiozy i interakcji miД™dzy bakteriami zainteresowano siД™ szerzej
w wieku XIX. Pasteur i Jaubert w 1877 r. opisali wystД™powanie antagonizmu miД™dzy wybranymi szczepami
bakteryjnymi. W 1907 r. Miecznikow jako pierwszy
wskazaЕ‚, Ејe wysoka koncentracja Lactobacillus sp.
w jelicie jest istotna dla zdrowia i długowieczności człowieka i może być stosowana jako metoda bakteryjnej
terapii zastД™pczej [5]. MoЕјliwoЕ›ci te nie zostaЕ‚y do koЕ„ca wykorzystane, nastaЕ‚a bowiem era chemioterapeutykГіw i antybiotykГіw. Po kilkudziesiД™ciu latach zachwytu
pojawiЕ‚y siД™ jednak nowe problemy: antybiotykoopornoЕ›Д‡ mikroorganizmГіw, nieskutecznoЕ›Д‡ terapii, zaburzenia wywoЕ‚ane niszczeniem przez antybiotyki fizjologicznej flory bakteryjnej. W 1994 r. WHO Scientific Working Group uznaЕ‚a wzrastajД…cД… opornoЕ›Д‡ bakterii na stosowane antybiotyki za waЕјny problem zdrowia publicznego, zarГіwno w krajach wysoko rozwiniД™tych, jak
i rozwijajД…cych siД™ i zaleciЕ‚a wzmoЕјenie wysiЕ‚kГіw zmierzajД…cych do zapobiegania chorobom poprzez wzmacnianie naturalnych siЕ‚ odpornoЕ›ciowych organizmu
(wskazując m.in. na zwiększenie efektywności szczepionek i wykorzystanie zjawiska interakcji bakteryjnej –
– microbial interference treatment – MIT) [6].
Czy bakterie probiotyczne bД™dД… alternatywД… dla antybiotykГіw? W niektГіrych przypadkach moЕјe siД™ tak
stać, jednak nie należy tego odczytywać dosłownie.
Wprowadzenie probiotyków jako metody reperacji zaburzonej równowagi biologicznej w ontocenozie jelitowej, może pozwolić na odstąpienie od kuracji antybiotykowej, której skuteczność, niepożądane następstwa oraz
koszty zmuszajД… do poszukiwania innych rozwiД…zaЕ„.
Mikroflora jelitowa
Stan i funkcjonowanie ukЕ‚adu pokarmowego sД… bardzo istotne dla ogГіlnego stanu zdrowia czЕ‚owieka. PrzewГіd pokarmowy jest drugim co do wielkoЕ›ci (po dro-
492
E. Trafalska, K. Grzybowska
Nr 9–10
Tabela I. Normalna flora jelitowa czЕ‚owieka (wedЕ‚ug [3], w modyfikacji wЕ‚asnej)
gach oddechowych) układem organizmu – jego powierzchnia wynosi 250–400 m2 . Bakterie obecne w kale
stanowią prawie 1/3 jego suchej masy, czyli ważą przeciętnie 0,08–0,15 kg [7].
Mikroflora jelitowa zmienia siД™ w trakcie Ејycia czЕ‚owieka zaleЕјnie od wieku, stanu fizjologicznego, sposobu
odЕјywiania, mechanizmГіw odpornoЕ›ciowych gospodarza, stosowanych lekГіw i innych czynnikГіw Е›rodowiskowych. PrzewГіd pokarmowy noworodka jest wolny
od drobnoustrojГіw, jednak kilka godzin po urodzeniu
zostaje zasiedlony przez bakterie tlenowe i beztlenowe
i chociaЕј ta flora bakteryjna pochodzi od matki, nie stanowi jej dokЕ‚adnej repliki. W pierwszych dniach Ејycia
najwaЕјniejsze dla noworodka sД… enterokoki, niepatogenne szczepy Escherichia coli (E. coli) i Clostridium sp.
Pod koniec pierwszego tygodnia Ејycia dziecka ustala siД™
wyraЕєna przewaga Lactobacillus sp. i Bifidobacterium
sp., ktГіre stanowiД… dominujД…cД… mikroflorД™ kaЕ‚owД…. Kolejna zmiana skЕ‚adu mikroflory jelitowej nastД™puje
w okresie rozszerzania diety niemowlД™cia i wprowadzania posiЕ‚kГіw staЕ‚ych, po czym przewГіd pokarmowy
dziecka znГіw zasiedlajД… paЕ‚eczki E. coli, Clostridium
sp., Bacteroides.
W przewodzie pokarmowym u starszych dzieci i osГіb
dorosłych może znajdować się ponad 400 różnych szczepów bakteryjnych. Poszczególne odcinki przewodu pokarmowego wykazują znaczne zróżnicowanie pod względem rodzaju i koncentracji drobnoustrojów, co zależy
od pH treЕ›ci pokarmowej i obecnoЕ›ci tlenu.
W treЕ›ci ЕјoЕ‚Д…dkowej (tab. I) znajduje siД™ niewiele
drobnoustrojГіw (maksymalnie 1000 w 1 ml treЕ›ci); sД…
to gЕ‚Гіwnie bakterie tlenowe i Gram-dodatnie. W jelicie
cienkim zawartość bakterii wzrasta i wynosi 102–105
w 1 ml, przy czym nadal dominujД… bakterie tlenowe, ale
zaczynają pojawiać się także beztlenowce. Zawartość
drobnoustrojów gwałtownie wzrasta za zastawką krętniczo-kątniczą. W jelicie grubym całkowita liczba mikroorganizmów wynosi 108–1012 w 1 ml treści. Wyraźnie przeważają drobnoustroje beztlenowe (względne
i bezwzglД™dne), takie jak Bacteroides, Bifidobacterium,
Fusobacterium, Clostridium. Proporcje bakterii beztlenowych do tlenowych ksztaЕ‚tujД… siД™ w stosunku 1000:1 [3].
Do celГіw praktycznych mikroflorД™ jelitowД… dzieli siД™
na patogennД… (np. Shigella, Salmonella), wzglД™dnie patogennД… (np. E. coli, Proteus, Klebsiella) i tzw. dobroczynnД… (np. Lactobacillus, Bifidobacterium). MiД™dzy
tymi grupami musi być zachowana równowaga, w stanach jej zaburzenia i uszkodzenia bariery śluzówkowej
(np. po antybiotykoterapii, radioterapii, chemioterapii,
immunosupresji, resekcji jelit itp.) dochodzi do translokacji bakterii i toksyn do krwi [4,8].
Mikroflora jelitowa speЕ‚nia rГіЕјnorodne funkcje, do
ktГіrych naleЕјД…:
– tworzenie biofilmu na powierzchni błon śluzowych
jelit oraz konkurencyjnej blokady w miejscach receptorowej adhezji drobnoustrojГіw patogennych;
– udział w procesach trawienia i wchłaniania (zwłaszcza polisacharydów nieskrobiowych i tzw. opornej
skrobi);
– działanie troficzne na strukturę jelita (przez syntezę
krГіtkoЕ‚aЕ„cuchowych kwasГіw tЕ‚uszczowych, ktГіre
sД… podstawowym materiaЕ‚em energetycznym dla kolonocytГіw);
– synteza witamin (B1, B2, B12, K);
Nr 9–10
Probiotyki
– zwiększanie bioprzyswajalności wapnia i żelaza niehemowego z produktów pochodzenia roślinnego;
– konwersja bilirubiny do urobiliny, cholesterolu do koprostanolu (obniżanie stężenia LDL cholesterolu we krwi);
– dekoniugacja kwasów żółciowych;
– zapobieganie nowotworom jelita grubego (skrócenie
czasu kontaktu karcinogenГіw zawartych w poЕјywieniu z nabЕ‚onkiem jelitowym, redukcja enzymГіw stymulujД…cych karcinogenezД™: ОІ-glukozydazy, ОІ-glukuronidazy, azoreduktazy, nitroreduktazy);
– stymulacja układu immunologicznego oraz korzystna modulacja odpowiedzi ustroju na czynniki zakaźne i alergizujące.
Probiotyki
Termin „probiotyk” wprowadzili Lilly i Stillwell
w 1965 r., określając tak „substancję lub organizm, który wpływa na równowagę mikroflory jelitowej” [9]. Fuller, dostrzegając korzyści ze stosowania mikroorganizmów jako suplementów diety, wprowadził następującą
definicję probiotyku: „żywe mikrobiologiczne dodatki
żywieniowe, korzystnie działające na organizm gospodarza poprzez poprawę równowagi mikroflory jelitowej”
[10]. WspГіЕ‚czesna koncepcja probiotykГіw [11,12] zakЕ‚ada wprowadzenie do diety Ејywych bakterii w takiej
formie, aby przetrwaЕ‚y w gГіrnym odcinku przewodu
pokarmowego (ЕјoЕ‚Д…dek, dwunastnica), a nastД™pnie byЕ‚y
aktywne w jelicie grubym (okrД™Ејnicy). WedЕ‚ug Fullera,
probiotyk powinien spełniać następujące kryteria:
1) pochodzenie od czЕ‚owieka;
2) odpornoЕ›Д‡ na niskie pH ЕјoЕ‚Д…dka oraz dziaЕ‚anie enzymГіw i kwasГіw ЕјГіЕ‚ciowych w dwunastnicy;
3) zdolnoЕ›Д‡ do przeЕјycia i aktywnoЕ›ci metabolicznej
w Е›rodowisku jelita grubego;
4) zdolnoЕ›Д‡ adherencji do komГіrek nabЕ‚onka jelitowego
i trwaЕ‚ej lub przejЕ›ciowej kolonizacji przewodu pokarmowego;
5) bezpieczny dla człowieka (nie może być chorobotwórczy ani toksyczny);
6) korzystne dziaЕ‚anie na organizm gospodarza;
7) trwaЕ‚oЕ›Д‡ i ЕјywotnoЕ›Д‡ w czasie przechowywania oraz
w Е›rodowisku dla niego niekorzystnym (np. w przewodzie pokarmowym: niskie pH , enzymy trawienne,
czynniki hamujД…ce wzrost lub zdolnoЕ›ci adhezyjne).
Obecnie jako probiotyki stosuje siД™ wybrane szczepy bakteryjne wywodzД…ce siД™ z naturalnej flory jelitowej
czЕ‚owieka, jak bakterie kwasu mlekowego (lactic acid
bacteria – LAB), tj. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei (GG, Shirota, DN-114 001), Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum, Bifidus essensis, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus salivarius ssp. termophilus oraz szczepy drożdży
o udowodnionym znaczeniu klinicznym (Saccharomyces boulardii).
493
SkutecznoЕ›Д‡ korzystnego oddziaЕ‚ywania probiotykГіw na organizm czЕ‚owieka jest uwarunkowana wieloma czynnikami, z ktГіrych najwaЕјniejsze sД… wЕ‚aЕ›ciwa
selekcja i dobГіr szczepu (kryteria selekcji: przeЕјywalnoЕ›Д‡ w przewodzie pokarmowym, adhezja do nabЕ‚onka
jelitowego, aktywnoЕ›Д‡ antybakteryjna) oraz systematyczne dostarczanie organizmowi duЕјej liczby Ејywych
komórek (według Światowej Organizacji Zdrowia –
– WHO i Międzynarodowej Federacji Mleczarskiej – IDF,
liczba Ејywych komГіrek w ЕјywnoЕ›ci probiotycznej
w momencie spożycia powinna być nie niższa niż 106
w 1 ml lub w 1 g produktu; minimalna dawka terapeutyczna wynosi 108–109 komórek w 1 ml lub w 1 g produktu) [13].
Probiotyki bakteryjne
Podstawowymi funkcjami probiotykГіw sД… przywracanie homeostazy w ekosystemie jelitowym oraz likwidowanie dysbiozy [5,14,15,16].
Do dziaЕ‚aЕ„ probiotykГіw bakteryjnych zalicza siД™:
1) hamowanie rozwoju patogennych mikroorganizmГіw
(poprzez wytwarzanie kwasГіw organicznych, nadtlenku wodoru i bakteriocyn);
2) kompetytywne hamowanie adhezji do nabЕ‚onka jelitowego innych drobnoustrojГіw, gЕ‚Гіwnie patogennych;
3) kompetytywne wykorzystywanie skЕ‚adnikГіw pokarmowych niezbД™dnych do wzrostu i rozwoju innych
drobnoustrojГіw, gЕ‚Гіwnie patogennych;
4) udziaЕ‚ w procesach trawienia laktozy;
5) immunostymulacjД™ i immunomodulacjД™ (wzmacnianie fagocytozy, zwiД™kszanie aktywnoЕ›ci makrofagГіw
i limfocytГіw, zwiД™kszanie syntezy i aktywnoЕ›ci przeciwciaЕ‚ klasy sIgA w przewodzie pokarmowym, promowanie rГіЕјnicowania siД™ i rozwoju linii komГіrek
Th1 i przywracanie rГіwnowagi miД™dzy Th1 i Th2);
6) produkcjД™ substancji cytoprotekcyjnych i peptydГіw
czynnoЕ›ciowych.
Szczepem bakterii o najlepiej, w chwili obecnej, udokumentowanych wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ciach probiotycznych jest
Lactobacillus GG (Lactobacillus casei ssp. rhamnosus).
Posiada on wiД™kszoЕ›Д‡ wymienionych cech (pozostaЕ‚e
szczepy mają z reguły nie więcej niż 3–4 cechy).
Lactobacillus GG (LGG) skraca czas i ciД™ЕјkoЕ›Д‡ przebiegu ostrych biegunek rotawirusowych u dzieci; jest
teЕј z powodzeniem stosowany w biegunkach poantybiotykowych, biegunkach podrГіЕјnych i biegunkach pojawiajД…cych siД™ w przebiegu zakaЕјenia Clostridium difficile [17,18,19,20]. Szczep ten obniЕјa w kale aktywnoЕ›Д‡ ОІ-glukuronidazy, nitroreduktazy i hydrolazy, co
sugeruje efekt przeciwnowotworowy [21,22]; wykazuje
teЕј ochronnД… rolД™ w alergii atopowej, ze wzglД™du na promowanie rГіЕјnicowania siД™, rozwoju i aktywacji limfocytГіw Th1, przywracajД…c rГіwnowagД™ miД™dzy Th1 i Th2
[14,23]. Lactobacillus GG dziaЕ‚a Е‚agodzД…co w chorobie
LeЕ›niowskiego-Crohna i colitis ulcerosa [24,25].
494
E. Trafalska, K. Grzybowska
Lactobacillus casei szczep Shirota (LCS), odkryty
przez dr. Shirota w 1935 r., zostaЕ‚ uЕјyty przez japoЕ„skД…
firmД™ Yakult Honsha do produkcji napoju probiotycznego (1955 r.) sprzedawanego obecnie w 17 krajach Е›wiata. DziaЕ‚anie LCS zostaЕ‚o potwierdzone badaniami naukowymi. Szczep stosowany jest w celu skrГіcenia czasu trwania i zЕ‚agodzenia przebiegu biegunek rotawirusowych u dzieci [26]. W badaniach in vitro prowadzi siД™
prГіby zastosowania go w chorobach o podЕ‚oЕјu alergicznym i w cukrzycy [27]. Szczep Shirota wykazuje
zdolnoЕ›Д‡ zapobiegania rozwojowi niektГіrych nowotworГіw, zwЕ‚aszcza macicy i pД™cherza moczowego [28].
Lactobacillus casei DN-114 001 zostaЕ‚ wyizolowany w Daniel Carasso International Centre for Research.
Wykazuje skutecznoЕ›Д‡ w leczeniu ostrych stanГіw biegunkowych u dzieci, wywiera teЕј pozytywny wpЕ‚yw
na naturalne mechanizmy obronne organizmu [29,30,31].
Lactobacillus plantarum 299v (Lp 299v) oraz Lactobacillus rhamnosus 271 (DSM 6594) to szczepy odkryte przez naukowcГіw szwedzkich (Stig Bengmark,
Siv Ahrné, Göran Molin, Bengt Jeppson) i opatentowane w 1995 r. w USA przez szwedzką firmę Probi AB.
Badania naukowe potwierdziЕ‚y stabilnoЕ›Д‡ bakterii w produkcie spoЕјywczym, dobrД… przeЕјywalnoЕ›Д‡ w przewodzie pokarmowym czЕ‚owieka i zdolnoЕ›Д‡ do kolonizacji
w Е›luzГіwce jelita [32]. Stosowane sД… w biegunkach infekcyjnych, w stanach zapalnych przewodu pokarmowego oraz w nieswoistych zapaleniach jelit [5,26,33].
Postuluje siД™ takЕјe moЕјliwoЕ›Д‡ zastosowania Lp 299v
i LGG w reumatoidalnym zapaleniu stawГіw. UnikalnД…
cechД… Lp 299v jest zdolnoЕ›Д‡ katabolizmu argininy
z wytwarzaniem tlenku azotu (NO). Arginina w warunkach beztlenowych jest gЕ‚Гіwnym ЕєrГіdЕ‚em energii dla
tego szczepu bakteryjnego, a jednoczeЕ›nie jednym z naj-
Nr 9–10
waЕјniejszych donorГіw NO w przewodzie pokarmowym.
Tlenek azotu odpowiada za wiele waЕјnych funkcji tego
narzД…du, jak hamowanie wzrostu bakterii, wydzielanie
Е›luzu, regulacja ukrwienia i czynnoЕ›ci motorycznej jelita
oraz stymulacja jelitowego ukЕ‚adu immunologicznego [5].
Szczepy droЕјdЕјy jako probiotyki
Saccharomyces boulardii (S. boulardii) to niepatogenny szczep droЕјdЕјy wykazujД…cy cechy probiotyku. Nie
jest on wraЕјliwy na procesy trawienia ani kwas solny;
po podaniu występuje w całym przewodzie pokarmowym, zaś po zaprzestaniu podawania w ciągu 2–5 dni
jest nieobecny w badanych prГіbach kaЕ‚u [34]. Posiada
naturalnД… opornoЕ›Д‡ wobec antybiotykГіw, z wyjД…tkiem
antybiotykГіw przeciwgrzybiczych [35].
Mechanizm dziaЕ‚ania probiotycznego S. boulardii
(preparat Enterol 2500) polega na:
– bezpośrednim antagonizmie drobnoustrojowym –
– w badaniach in vivo hamuje wzrost wielu mikroorganizmów (Candida albicans, Shigella flexneri, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis, Entamoeba histolytica), a w konsekwencji zmniejsza nasilenie infekcji, wielkość uszkodzeń i śmiertelność;
– działaniu antysekrecyjnym przez wpływ na wiązanie
toksyn bakteryjnych z receptorami jelitowymi (zwЕ‚aszcza w zakaЕјeniu Vibrio cholerae, E. coli i Clostridium difficile);
– troficznym wpływie na enterocyty (stymulacja aktywności enzymów, sekrecja poliamin wzrasta 2-krotnie);
– efekcie immunoprotekcyjnym (wydzielanie sIgA w śluzówce jelitowej wzrasta niemal 2-krotnie).
S. boulardii stosuje siД™ w zapobieganiu biegunce
zwiД…zanej z antybiotykoterapiД… [36], w biegunce pod-
Tabela II. Szczepy probiotyczne jako skЕ‚adnik ЕјywnoЕ›ci funkcjonalnej
Nr 9–10
Probiotyki
495
Tabela III. Probiotyczne suplementy ЕјywnoЕ›ci
rГіЕјnych [37], w leczeniu biegunek przewlekЕ‚ych w AIDS
[38], nawracajД…cej i przewlekЕ‚ej biegunki wywoЕ‚anej
przez Clostridium difficile [39,40], ostrej biegunki
u dzieci i dorosЕ‚ych [41], a takЕјe w leczeniu przewlekЕ‚ej
biegunki w zakaЕјeniu Giardia lamblia oraz Shigella [42]
i w nieswoistych zapaleniach jelit [43].
Probiotyki stanowiД… skЕ‚adnik ЕјywnoЕ›ci funkcjonalnej bД…dЕє wystД™pujД… w postaci suplementГіw diety (tab.
II i III).
Prebiotyki i synbiotyki
WywoЕ‚anie oczekiwanego efektu zdrowotnego przez
probiotyki zaleЕјy od wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ci szczepu, rodzaju uЕјytego noЕ›nika, przeЕјywalnoЕ›ci oraz warunkГіw do wzrostu
w jelicie grubym [44,45]. O warunkach wzrostu flory
probiotycznej decyduje skład diety, a ściślej – zawartość
oligosacharydów, stanowiących pożywkę dla mikroflory okrężnicy. Mogą to być naturalne składniki diety (np.
amylazooporna skrobia) lub dodatki do ЕјywnoЕ›ci o charakterze prozdrowotnym (healthy food for the colon)
określane terminem „prebiotyki” [44,45]. Zgodnie z definicją, prebiotyk to składnik pożywienia oporny na działanie enzymów trawiennych w przewodzie pokarmowym, selektywnie pobudzających wzrost i/lub aktywność wybranych szczepów bakterii jelitowych,
o potencjalnym korzystnym dziaЕ‚aniu na organizm gospodarza [14].
PrzykЕ‚adami prebiotykГіw sД… fruktooligosacharydy
(FOS) – inulina i oligofruktoza (produkt hydrolizy inuli-
ny), wystД™pujД…ce jako naturalny skЕ‚adnik w ponad
36 000 produktГіw pochodzenia roЕ›linnego. NajwiД™cej
inuliny zawierają: cykoria (13–20%), karczochy (15–20%),
szparagi (10–15%), czosnek (9–16%), por (3–10%),
cebula (2–6%), pszenica (1–4%) oraz banany (0,3–0,7%).
InulinД™ nazywa siД™ czynnikiem bifidogennym, gdyЕј
w najwiД™kszym stopniu wpЕ‚ywa stymulujД…co na wzrost
Bifidobacterium w Е›wietle przewodu pokarmowego
(ryc. 1) [45].
Fruktooligosacharydy (FOS) stosuje siД™ do produkcji ЕјywnoЕ›ci funkcjonalnej. Kombinacja pre- i probiotyku nazywana jest synbiotykiem i wykazuje efekt synergistyczny (tab. IV).
Kontrowersje zwiД…zane ze stosowaniem probiotykГіw
W aspekcie toksycznoЕ›ci ostrej probiotyki uwaЕјane
sД… za leki bezpieczne (tab. V) [46]. StosujД…c je naleЕјy
jednak brać pod uwagę ewentualne, rzadko opisywane
dziaЕ‚ania niepoЕјД…dane. Pojedyncze doniesienia traktujД…
o wystД…pieniu zapalenia wsierdzia, pЕ‚uc lub opon mГіzgowo-rdzeniowych zwiД…zanym z bakteriami z rodzaju
Lactobacillus niewprowadzonymi przez bioterapeutyk
[17,47,48]. Е»adne z tych dziaЕ‚aЕ„ nie byЕ‚o spowodowane
przez LGG.
U pacjentГіw z grup ryzyka ze zwiД™kszonД… przepuszczalnoЕ›ciД… jelita (np. po caЕ‚kowitej resekcji jelita grubego, u pacjentГіw HIV-dodatnich i pacjentГіw z zespoЕ‚em
krГіtkiego jelita) stwierdzono takЕјe 7 przypadkГіw bezobjawowej fungemii S. boulardii [49,50,51,52,53,54].
Ryc. 1. WpЕ‚yw suplementacji diety inulinД… na skЕ‚ad mikroflory jelitowej czЕ‚owieka (wedЕ‚ug [45]).
496
E. Trafalska, K. Grzybowska
Nr 9–10
Tabela IV. Preparaty o charakterze synbiotyku
W pewnych okolicznościach groźniejsze powikłania mogą wystąpić podczas stosowania probiotyków zawierających enterokoki. Obserwowano
posocznicД™ u wczeЕ›niakГіw oraz szpitalne zakaЕјenia
pacjentГіw onkologicznych powodowane przez bakterie z rodzaju Enterococcus [55,56,57]. U tych
ostatnich opisano takЕјe uogГіlnione infekcje wywoЕ‚ane przez Bacillus cereus i Bacillus subtilis [58,
59,60].
Problemem szczegГіlnej wagi staje siД™ moЕјliwoЕ›Д‡
transmisji oporności na antybiotyki (skuteczny probiotyk powinna cechować wieloraka oporność) za
pomocД… mechanizmГіw pozachromosomalnych do
prawidЕ‚owej lub patogennej flory jelitowej. Wiele
szczepГіw Enterococcus spp., Bacillus spp czy Clostridium spp. posiada plazmidy wielorakiej lub monowalentnej opornoЕ›ci na antybiotyki i moЕјliwoЕ›Д‡
ich transferu do szczepГіw innego gatunku [61,62].
Zagadnienia te powinny podlegać szczególnej kontroli w aspekcie bezpieczeństwa stosowania probiotyków.
Tabela V. Ostra toksycznoЕ›Д‡ rГіЕјnych probiotykГіw (wedЕ‚ug [46])
PODSUMOWANIE
Badania kliniczne i doЕ›wiadczalne dostarczajД… dowodГіw na skutecznoЕ›Д‡ stosowania probiotykГіw u osГіb
z nietolerancjД… laktozy oraz w leczeniu schorzeЕ„ infekcyjnych przewodu pokarmowego, takich jak: biegunki
wirusowe (zwЕ‚aszcza rotawirusowe) u dzieci, biegunki
poantybiotykowe, biegunki w przebiegu zakaЕјenia Clostridium difficile, biegunki podrГіЕјnych.
Sugeruje siД™ takЕјe moЕјliwoЕ›Д‡ wykorzystania szczepГіw probiotycznych do stymulacji ukЕ‚adu immunologicznego oraz w prewencji i leczeniu chorГіb alergicznych, stanГіw zapalnych przewodu pokarmowego
(w tym nieswoistych zapaleЕ„ jelit), zapalenia pochwy,
a ponadto niektГіrych nowotworГіw.
Niezbędne są dalsze badania naukowe (być może
z wykorzystaniem metod inЕјynierii genetycznej) w celu
wyselekcjonowania nowych szczepГіw o cechach probiotycznych, pozbawionych dziaЕ‚aЕ„ niepoЕјД…danych oraz
o potwierdzonej skutecznoЕ›ci dziaЕ‚ania klinicznego.
Czy bakterie probiotyczne będą alternatywą dla antybiotyków? W odpowiedzi na to pytanie należy stwierdzić, iż:
1) w ostrych stanach infekcyjnych skutecznoЕ›Д‡ probiotykГіw jest niska, dlatego nie stanowiД… one caЕ‚kowitej
alternatywy dla antybiotykГіw;
2) wprowadzenie probiotykГіw jako metody reperacji
zaburzonej równowagi biologicznej w ontocenozie jelitowej może pozwolić na łagodzenie przebiegu choroby, skracanie czasu jej trwania, wydłużanie okresów remisji, zapobieganie nawrotom, ale także na
odstД…pienie od kuracji antybiotykowej, ktГіrej skutecznoЕ›Д‡, nastД™pstwa niepoЕјД…dane i koszty zmuszajД… do
poszukiwania rozwiД…zaЕ„ alternatywnych.
PiЕ›miennictwo
[1] Kolanowski W. Nowoczesne produkty spożywcze o pożądanym działaniu zdrowotnym, żywność funkcjonalna. Żywn Żyw Zdr 1999; 8(1): 101–109. [2]
Ељwiderski F. Е»ywnoЕ›Д‡ wygodna i ЕјywnoЕ›Д‡ funkcjonalna. Wydawnictwo Naukowo-Techniczne. Warszawa 1999. [3] Simon GL, Gorbach SL. Intestinal flora in
health and disease. Gastroenterology 1984; 86: 174–193. [4] Madsen KL, Cornish A, Soper P et al. Probiotic bacteria enhance murine and human intestinal
epithelial barrier function. Gastroeneterology 2001; 121: 580–591. [5] Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora.
Gut 1998; 42: 2–7. [6] WHO Scientific Working Group on Monitoring and Management of Bacterial Resistance to Antimicrobial Agents. Geneva, WHO, 1994.
[7] Cummings JH, MacFarlane GT. Role of intestinal bacteria in nutrient metabolism. Clin Nutr 1997; 16: 3–11. [8] Socha J, Socha P, Stolarczyk A. Translokacja
Nr 9–10
Probiotyki
497
bakteryjna – przyczyny, skutki, leczenie i zapobieganie. Postępy w Pediatrii. Gastroenterologia 1996; 5(2): 32–39. [9] Lilly DM, Stillwell RH. Probiotics: growth
promoting factors produced by microorganisms. Science 1965; 47: 747–748. [10] Fuller R. Probiotics in human medicine. Gut 1991; 32: 439–442.
[11] Delzenne NM, Roberfroid MB. Physiological effects of non-digestible oligosaccharides. Lebensmittel Wissenschaft und Technologie 1994; 27: 1–6. [12]
Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbionta: introducing the concept of prebiotics. J Nutr 1995; 125: 1401–1412. [13]
Rola fermentowanych napojów mlecznych w zapobieganiu i leczeniu chorób cywilizacyjnych. Żyw Człow Metab 1999; 26(supl.): 55–73. [14] Socha J,
Madaliński K, Stolarczyk A. Probiotyki w chorobach przewodu pokarmowego i ich działanie immunomodulujące. Pediatr Współcz 2000; 2(3): 137–140. [15]
Socha J. Mikroflora jelitowa a antybiotykoterapia. Pediatr Pol 1995; 70: 547–552. [16] Hooper LV, Wong MH, Thelin A. Molecular analysis of commensal hostmicrobial relationship in the intestine. Science 2001; 291: 881–884. [17] Majamaa H, Isolauri E, Saxelin M, Vesikari T. Lactic acid bacteria in the treatment of
acute rotavirus gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1995; 20: 333–338. [18] Milaar MR, Bacon C, Smith SL. Enteral feeding of premature infants with
Lactobacillus GG. Arch Dis Child 1993; 69: 483–487. [19] Gorbach SL, Chang T, Goldin B. Successful treatment of relapsing Clostridium difficile colitis with
Lactobacillus GG. Lancet1987; 2: 55–56. [20] Costa-Ribeiro H, Ribeiro TCM, Mattos AP. Use of Lactobacillus GG in the treatment of severe accute diarrhea in
adverse environmental conditions. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: S251–252.
[21] Goldin BR, Gualtieri LJ, Moore RP. The effect of Lactobacillus GG on the initiation and promotion of DMH-induced intestinal tumors in the rat. Nutr
Cancer 1996; 25: 197–204. [22] de Roos NM, Katan MB. Effects of probiotic bacteria on diarrhea, lipid metabolism and carcinogenesis: a review of papers
published between 1988 and 1998. Am J Clin Nutr 2000; 71: 405–411. [23] Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of food
allergy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 179–185. [24] Ruseler-van-Embden JG, Schouten WR, van Lieshout LM. Pouchitis: result of microbial imbalance?
Gut 1994; 35: 658–664. [25] Malin M, Suomalainen H, Saxelin M, Isolauri E. Promotion of IgA immune response in patients with Crohn’s disease by oral
bacteriotherapy with Lactobacillus GG. Ann Nutr Metab 1996; 40: 137–145. [26] Vanderhoof JA, Young RJ. The role of probiotics in the treatment of intestinal
infections and inflammation. Curr Opin Gastroenterol 2001; 17: 58–62. [27] Matsuzaki T. Immunomodulation by treatment with L. casei strain Shirota. Int J
Food Microbiol 1998; 41: 133–140. [28] Aso Y, Akaza II, Kotake T. Preventive effect of a Lactobacillus casei preparation on the recurrence of superficial bladder
cancer in double-blind trial. Eur Urol 1995; 27: 104–109. [29] Pedone CA, Bernabeu AO, Postaire ER. The effect of supplementation with milk fermented by
Lactobacillus casei (strain DN-114 001) on acute diarrhea in children attending day care centers. Int J Clin Pract 1999; 53: 179–184. [30] Pedone CA, Arnaud CC,
Postaire ER. Multicentre study on 928 children attending day care centers to evaluate the effect of milk fermented by Lactobacillus casei DN-114 001 on the
incidence of diarrhea. Int J Clin Pract 2000; 54(9): 568–571.
[31] Thoreux K, Balas D, Bouley C. Diet supplemented with yogurt or milk fermented by Lactobacillus casei DN-114 001 stimulates growth and brush border
enzyme activities in mouse small intestine. Digestion 1998; 59: 349–359. [32] Johansson ML, Molin G, Jeppson B, Nobaek S, Ahrne S, Bengmark S.
Administration of different Lactobacillus strains in fermented oatmeal soup; in vitro colonization of human intestinal mucosae and effect on the indigenous flora.
Appl Environ Microbiol 1993; 59: 15–20. [33] Ribeiro H, Vanderhoof JA. Reduction of diarrhea illness following administration of Lactobacillus plantarum
299v in a day care facility. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998; 26: 561. [34] Roffe C. Biotherapy for antibiotic-associated and other diarrhoeas. J Infect 1996; 32:
1–10. [35] Bergogne-Berezin E. Impact écologique de lantibiothërapie. Place des microorganismes de substitution dans le controle des diarrhées et colites
associées aux antibiotiques. Presse Med 1995; 24(2): 145–156. [36] Surawicz CM, Elmer GW, Speelman P, McFarland LV, Chinn J, van Belle G. Prevention of
antibiotic-associated diarrhoea by Saccharomyces boulardii. Am J Gastroenterol 1989; 96: 981–988. [37] Kollaritsch HH, Kemnser P, Wiederman G, Scheiner O.
Prevention of traveller’s diarrhoea; comparison of different non-antibiotic preparations. Travel Med Int 1989; 7: 9–17. [38] Saint-Marc T, Blëhaut H, Musial C,
Touraine JL. Diarrhően in Zussamenhang mit AIDS (Doppelblindstudie mit Saccharomyces boulardii) Sem. Hôp. Paris 1995; 71: 735–741. [39] WHO.
Saccharomyces boulardii: a valuable adjunct in recurrent Clostridium difficile disease? WHO Drug Information, 1995; 9: 15–16. [40] McFarland LV, Surawicz CM,
Greenberg RN. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease.
JAMA 1994; 271: 1913–1918.
[41] Hochter W, Chase D, Hagenhoff G. Saccharomyces boulardii in acute adult diarrhoea. Munch Med Wschr 1990; 132: 188–192. [42] Castaneda GC,
Garcia BE. Effects of Saccharomyces boulardii in children with chronic diarrhoea, especially cases due to giardiasis. Revista Mexicana de Puericultura y Pediatria
1995; 62: 2. [43] Guslandi M, Mezzi G, Sorghi M. Saccharomyces boulardii in maintenance treatment of Crohn’s disease. Dig Dis Sci 2000; 45: 1462–1464.
[44] Jenkins DJ, Kendall CW, Vukson V. Inulin, oligofructose and intestinal function? J Nutr 1999; 129: 1431S–1433S. [45] Gibon GR, Beatty ER, Wang X,
Cummings JH. Selective stimulation of bifidobacteria in the human colon by oligofructose and inulin. Gastroenterology 1995; 108: 975–982. [46] Salminen S,
von Wright A, Morelli L et al. Demonstration of safety of probiotics: a review. Int J Food Microbiol 1998; 44: 93–106. [47] Sussman JI, Baron EJ, Goldberg
SM, Kaplan MH, Pizzarello RA. Clinical manifestation and therapy of Lactobacillus endocarditis: report of a case and review of the literature. Rev Infect Dis 1986;
8: 771–776. [48] Rahman M. Chest infection caused by Lactobacillus casei ss rhamnosus. Br Med J 1982; 284: 471–472. [49] Erickson KL, Hubbard NE.
Probiotic immunomodulation in health and disease. J Nutr 2000; 130(suppl. 2): 403–409 [50] Zunic P, Lacotte J, Pegoix M, Buteux G, Leroy G, Mosquet B,
Moulin M. Fongémie á Saccharomyces boulardii. Thérapie 1991; 45: 497–501.
[51] Pletincx M, Legein J, Vandenplas Y. Fungemia with Saccharomyces boulardii in a 1-year-old girl with protracted diarrhea. J Pediatr Gastroenterol Nutr
1995; 21: 113–115. [52] Force G, Aznar C, Marguet F, Polomeni P, Bouchet R, Manicacci M. Saccharomyces boulardii in AIDS patients after treatment for
chronic diarrhoea. The Fifth European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV Infection. Copenhagen-Denmark 1995, September 26–29 (book of
abstracts). [53] Viggiano M, Badetti C, Bernini V, Garabedian M, Manelli JC. FongГ©mie ГЎ Saccharomyces boulardii chez un bralГ© grave. Ann Fr Anesth RГ©anim
1995; 14: 356–358. [54] Boucaud C, Berrada K, Bouletreau P. Septicémie a Saccharomyces boulardii aprés administration d’ultra-levure. Rean Urg 1996; 5:
665. [55] Dobson SR, Baker CJ. Enterococcal sepsis in neonates: features, by age at onset and occurence of focal infection. Pediatrics 1990; 85: 165–171. [56]
Edmond MB, Ober JF, Weibaum DL et al. Vancomycin-resistant Enterococcus faecium bacteremia: risk factor for infection. Clin Infect Dis 1995; 20: 1126–1131.
[57] Boyce JM, Opal SM, Chow JW et al. Outbreak of multidrug-resistant Enterococcus faecium with transferable B class vancomycin resistance. J Clin Microbiol
1994; 32: 1148–1153. [58] Richard V, van der Auwera P, Snoeck R, Daneau D. Meunier F. Nosocomial bacteremia caused by Bacillus species. Eur J Microbiol
Infect Dis 1988; 7: 783–785. [59] Lanco S, Guillot M, Eckart P et al. Infections systémiques sévéres á Bacille cereus: aspects actuels de la pathogénicité des
bactéries du genre Bacillus. Arch Pediatr 1997; 4: 1144–1155. [60] Oggioni MR, Pozzi G, Valensin PE, Galieni P, Bigazzi C. Recurrent septicemia in an
immunocompromised patient due to probiotic strains of Bacillus subtilis. J Clin Microbiol 1998; 36: 325–326.
[61] Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Biotherapeutic agents. A neglected modality for the treatment and prevention of selected intestinal and vaginal
infections. JAMA 1996; 275: 870–876. [62] Tynkkynen S, Singh K, Varmanen P. Vancomycin resistance factor in Lactobacillus rhamnosus GG in relation to
enterococcal vancomycin resistance (van) genes. Int J Food Microbiol 1998; 41: 195–204.
Adres autorГіw: ElЕјbieta Trafalska, Katedra Higieny i Epidemiologii AM, ul. Jaracza 63, 90-251 ЕЃГіdЕє, tel. (0-42) 678 16 88, fax (0-42) 678 67 66, e-mail:
[email protected]
498
E. Trafalska, K. Grzybowska
Nr 9–10
E. Trafalska, K. Grzybowska
PROBIOTICS – AN ALTERNATIVE FOR ANTIBIOTICS?
Summary
The condition and function of gastrointestinal (GI) tract are essential to our well being. Probiotics are defined as the microbial food
supplements, which beneficially affect the host by improving its intestinal microbial balance. Probiotics are the functional food ingredients.
They are used therapeutically to improve lactose tolerance and to prevent diarrhoea (especially viral diarrhoea in infants, antibiotic-associated
diarrhoea, Clostridium difficile-associated diarrhoea and traveler’s diarrhoea). Clinical studies suggest that probiotics might be useful in
stimulation of the immune system, prevention of allergic diseases, control of GI tract inflammatory diseases and cancer prevention. Probiotic
microbial species act by changing the composition of the gut microbionta. The use of non-digestible oligosaccharides (prebiotics) can fortify
intestinal microflora and stimulate their growth. This review encompasses information regarding probiotic strains, prebiotics and commercially products (functional food), which can be useful in improving our health.
Key words: intestinal microflora, probiotics, functional food, ecotherapy.
499
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Justyna Wasielica-Berger, Andrzej Baniukiewicz, Wiktor ЕЃaszewicz
POST�POWANIE FARMAKOLOGICZNE W KRWAWIENIACH
W CHOROBIE WRZODOWEJ Е»OЕЃД„DKA I DWUNASTNICY
Z Kliniki Gastroenterologii i ChorГіb WewnД™trznych Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Mimo rozwoju metod diagnostycznych i terapeutycznych, krwawienia z wrzodu trawiennego nadal obarczone sД… duЕјД… liczbД… powikЕ‚aЕ„
i wysokД… Е›miertelnoЕ›ciД…. W leczeniu krwawieЕ„, obok zabiegГіw endoskopowych, istotnД… rolД™ odgrywa leczenie farmakologiczne. Niskie pH
soku ЕјoЕ‚Д…dkowego, przez hamowanie agregacji pЕ‚ytek i tworzenia fibryny, stwarza niekorzystne warunki dla procesГіw krzepniД™cia. NajszybszД…
i najtrwalszД… kontrolД™ wydzielania kwasu solnego zapewniajД… leki z grupy inhibitorГіw pompy protonowej (IPP). W przypadkach aktywnego
krwawienia z wrzodu trawiennego, a takЕјe wystД™powania znamion Е›wieЕјo przebytego krwawienia w postaci sterczД…cego naczynia lub skrzepu
przylegajД…cego do dna owrzodzenia, zastosowanie wysokich dawek IPP w ciД…gЕ‚ym wlewie doЕјylnym znamiennie zmniejsza czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw
krwawienia. U chorych zakażonych Helicobacter pylori (H. pylori) należy po krwawieniu przeprowadzić terapię eradykacyjną. [Wiad Lek
2004; 57(9–10): 499–504]
SЕ‚owa kluczowe: krwawienie z wrzodu trawiennego, nawrГіt krwawienia, farmakoterapia, inhibitory pompy protonowej.
Krwawienia z gГіrnego odcinka przewodu pokarmowego naleЕјД… do najczД™Е›ciej spotykanych w gastroenterologii stanГіw nagЕ‚ych, zagraЕјajД…cych Ејyciu. Szacuje siД™,
Ејe rocznie wystД™pujД… one u 100/100 000 dorosЕ‚ych mieszkaЕ„cГіw [1]. Ze wzglД™du na odmienne postД™powanie
endoskopowe i farmakologiczne wyrГіЕјnia siД™ krwawienia
z ЕјylakГіw przeЕ‚yku i krwawienia nieЕјylakowe, wЕ›rГіd
ktГіrych najwiД™kszД… grupД™ stanowiД… krwawienia z wrzodu
trawiennego. Ryzyko krwawienia u osГіb z chorobД…
wrzodową dwunastnicy niepoddanych leczeniu przeciwwydzielniczemu wynosi około 2–3% rocznie, co w ciągu 5 lat daje 10–14% przypadków [2]. W ostatnich
30 latach, mimo upowszechnienia oddziaЕ‚Гіw intensywnej opieki medycznej, postД™pu w dziedzinie gastroenterologii i chirurgii oraz rozwoju nowoczesnych technik
endoskopowych, Е›miertelnoЕ›Д‡ z powodu krwawieЕ„ z wrzodГіw ЕјoЕ‚Д…dka i dwunastnicy wynosiЕ‚a okoЕ‚o 10% [3].
Czynniki ryzyka
Do gЕ‚Гіwnych czynnikГіw ryzyka powstawania owrzodzeЕ„ ЕјoЕ‚Д…dka i dwunastnicy zalicza siД™ infekcjД™ Helicobacter pylori (H. pylori) oraz zaЕјywanie niesteroidowych lekГіw przeciwzapalnych (NLPZ). W patogenezie
istotnД… rolД™ odgrywa wydzielanie kwasu solnego.
ObecnoЕ›Д‡ H. pylori wykrywa siД™ w 71% krwawiД…cych i 93% niekrwawiД…cych wrzodГіw dwunastnicy oraz
61% krwawiД…cych i 75% niekrwawiД…cych wrzodГіw
żołądka [4]. Należy jednak pamiętać, że w warunkach
krwawienia szybki test ureazowy bywa faЕ‚szywie ujemny nawet u 40% pacjentГіw, tak wiД™c faktyczny odsetek
osób zainfekowanych może być większy [5].
W populacji chorych po 60 roku Ејycia aЕј 40% krwawieЕ„ w przebiegu choroby wrzodowej wiД…Ејe siД™ z przyjmowaniem NLPZ [6]. Leki te wpЕ‚ywajД… gЕ‚Гіwnie na
powstawanie wrzodГіw ЕјoЕ‚Д…dka, w mniejszym stopniu
wrzodГіw dwunastnicy. JuЕј kilka godzin po jednorazo-
wej dawce NLPZ można endoskopowo stwierdzić nadżerki i wybroczyny. U 60–100% chorych przyjmujących
NLPZ przez 1–2 tygodnie obserwuje się przekrwienie,
nadЕјerki i wybroczyny w ЕјoЕ‚Д…dku i/lub dwunastnicy oraz
obecnoЕ›Д‡ krwi utajonej w kale [7]. Yeomans
i wsp. [8] aЕј u 10,7% chorych stwierdzili owrzodzenia
po 4 tygodniach stosowania niskich dawek aspiryny (80–
–325 mg/dobę). Groźne dla życia powikłania wrzodu
trawiennego zdarzają się u 1–2% osób przyjmujących
NLPZ przez 3 miesiące i u 2–5% leczonych nimi przez
rok [9]. ZagroЕјenie powstawaniem owrzodzeЕ„ i krwawieniem, wystД™pujД…ce juЕј w pierwszym miesiД…cu stosowania NLPZ nawet przy minimalnych dawkach lekГіw, wzrasta w miarД™ zwiД™kszania dawki oraz w przypadkach rГіwnolegЕ‚ego stosowania steroidГіw lub antykoagulantГіw [10,11,12]. SzczegГіlnie wysokie ryzyko
dotyczy osГіb po 65 roku Ејycia, ze stwierdzonД… chorobД…
wrzodowД…, krwawieniami z przewodu pokarmowego
oraz chorobami serca. Ostre krwawienie z przewodu
pokarmowego jest wskazaniem do odstawienia NLPZ.
Wiele kontrowersji dotyczy wzajemnych interakcji
jednoczesnej infekcji H. pylori i przyjmowania NLPZ.
Badania prospektywne wykazaЕ‚y, Ејe przyjmowanie maЕ‚ych dawek aspiryny powodowaЕ‚o wiД™ksze uszkodzenia Е›luzГіwki u osГіb zakaЕјonych H. pylori [13]. W randomizowanej prГіbie Chan i wsp.[14] podzielili 100 chorych z infekcjД… H. pylori, z planowanД… dЕ‚ugoterminowД…
terapią NLPZ, na 2 grupy – I poddano tygodniowej, 3-lekowej terapii eradykacyjnej, w II przez tydzień podawano tylko omeprazol. W ciągu 6 miesięcy stosowania
100 mg diklofenaku na dobД™ prawdopodobieЕ„stwo
wystД…pienia powikЕ‚anej choroby wrzodowej wyniosЕ‚o
4,2% w grupie eradykowanej i 27,1% w grupie II. Eradykacja bakterii zmniejsza ryzyko powikЕ‚aЕ„, lecz nie do
zera, a do poziomu z populacji ogГіlnej. Dalszy spadek
500
J. Wasielica-Berger i wsp.
jest moЕјliwy dziД™ki staЕ‚ej osЕ‚onie w postaci inhibitorГіw
pompy protonowej. Chan i wsp. [15] zbadali rГіwnieЕј
chorych po krwawieniu z gГіrnego odcinka przewodu
pokarmowego, stosujД…cych przewlekle aspirynД™ (80 mg
na dobД™) lub naproksen (500 mg 2 razy dziennie). PorГіwnywali oni skutecznoЕ›Д‡ terapii eradykacyjnej ze staЕ‚ym przyjmowaniem omeprazolu w dawce 20 mg/dobД™,
w zapobieganiu nawrotom krwawienia. U chorych przyjmujД…cych aspirynД™ nie obserwowano istotnych rГіЕјnic
w skutecznoЕ›ci obu metod, natomiast w grupie leczonej
naproksenem wykazano znacznie wyЕјszД… skutecznoЕ›Д‡
dЕ‚ugoterminowego stosowania omeprazolu.
PostД™powanie niefarmakologiczne
ChociaЕј wiД™kszoЕ›Д‡ krwawieЕ„ ulega samoistnemu
zatrzymaniu, leczenie podejmuje siД™ u wszystkich chorych z krwawieniem, nie czekajД…c na rozwГіj choroby.
ObowiД…zujД…cym obecnie standardem jest jak najszybsze
wykonanie endoskopii gГіrnego odcinka przewodu pokarmowego, po wstД™pnym wyrГіwnaniu stanu hemodynamicznego pacjenta, w celu ustalenia ЕєrГіdЕ‚a krwawienia, jego ewentualnego zaopatrzenia oraz oceny ryzyka nawrotu krwawienia. JeЕјeli nie zastosuje siД™ terapii
endoskopowej, prawdopodobnie ponowne krwawienie
wystД…pi u 4% chorych z wrzodem o czystym podЕ‚oЕјu,
u 33% ze skrzepem przylegajД…cym do owrzodzenia,
u 50% z widocznym naczyniem oraz u 80–90% z aktywnym krwawieniem [16]. Trzy ostatnie schorzenia
zalicza siД™ do tzw. znamion wysokiego ryzyka. Terapia
endoskopowa w przypadkach aktywnego krwawienia
i widocznych naczyЕ„ istotnie statystycznie wpЕ‚ywa na
zatrzymanie krwawienia, zmniejszenie czД™stoЕ›ci jego
nawrotГіw, liczby zabiegГіw operacyjnych oraz spadek
śmiertelności (nawet w 30–60%) [17].
WЕ›rГіd sposobГіw endoskopowego hamowania krwawieЕ„ z gГіrnego odcinka przewodu pokarmowego wyrГіЕјniamy metody iniekcyjnД…, termicznД… i mechanicznД….
Najpopularniejsze, ze wzglД™du na Е‚atwoЕ›Д‡ wykonania
i bezpieczeЕ„stwo, staЕ‚o siД™ ostrzykiwanie miejsca krwawienia roztworem adrenaliny. ChociaЕј jest ona wysoce
skuteczna w zatrzymywaniu aktywnego krwawienia, nie
zapewnia trwaЕ‚ej obliteracji ЕєrГіdЕ‚a. Randomizowane badania kliniczne wykazaЕ‚y, iЕј znacznie lepsze zabezpieczenie przed powtГіrnym krwawieniem uzyskuje siД™
Е‚Д…czД…c ostrzykiwanie adrenalinД… z metodami termicznymi lub iniekcjami trombiny [18,19,20].
Stwierdzenie w czasie badania obecnoЕ›ci skrzepu
przylegajД…cego do owrzodzenia stawia endoskopistД™
przed trudnД… decyzjД… dotyczД…cД… dalszego postД™powania.
NiektГіrzy zalecajД… prГіbД™ usuniД™cia skrzepu i zaopatrzenia powstaЕ‚ej pod nim zmiany, inni sД… przeciwni interwencji w przypadku osiД…gniД™cia hemostazy. Randomizowane badanie Bleau i wsp. [21] objД™Е‚o 56 chorych,
u ktГіrych w czasie badania endoskopowego wykryto
niepoddajД…cy siД™ odpЕ‚ukiwaniu skrzep. Po ostrzykniД™ciu
Nr 9–10
jego podstawy roztworem adrenaliny (1:10 000), usuniД™ciu go za pomocД… szczypczykГіw, ssania lub manewrowania koЕ„cГіwkД… endoskopu, a nastД™pnie zniszczeniu
metodД… termokoagulacji znajdujД…cych siД™ pod nim wszelkich znamion przebytego krwawienia, czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw krwawieЕ„ wynosiЕ‚a 4,8%. W grupie chorych, u ktГіrych nie wdraЕјano terapii endoskopowej, czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw wynosiЕ‚a 34,3%. W obu grupach chorym podawano 2 razy dziennie doustnie omeprazol w dawce
20 mg lub, w razie niemoЕјnoЕ›ci terapii doustnej, 20 mg
famotydyny doЕјylnie co 12 godzin. Wyniki wskazujД…, Ејe
poprzedzone ostrzykniД™ciem adrenalinД… usuniД™cie skrzepu oraz endoskopowe leczenie stwierdzonych pod nim
zmian istotnie zmniejsza czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw krwawienia. Liczba zgonГіw i koniecznych zabiegГіw operacyjnych
byЕ‚a mniejsza w grupie leczonej endoskopowo, jednak
rГіЕјnice te nie byЕ‚y znamienne statystycznie.
Nawroty krwawienia, najczД™Е›ciej w ciД…gu pierwszych
3 dni, zdarzajД… siД™ nawet po prawidЕ‚owym endoskopowym zaopatrzeniu ЕєrГіdЕ‚a. W razie ponownego krwawienia naleЕјy podjД…Д‡ powtГіrnД… endoskopowД… prГіbД™ jego
zatrzymania, co jest skuteczne w niemal 50% przypadkГіw; pozostali chorzy wymagajД… leczenia chirurgicznego. Zgodnie z opracowanymi w 1998 r. przez Krajowy
ZespГіЕ‚ Konsultanta ds. Chirurgii OgГіlnej standardami,
wskazaniami do doraźnego zabiegu operacyjnego są krwawienie tętnicze, którego nie można leczyć endoskopowo, nieskuteczność zastosowanych zabiegów endoskopowych oraz nieustalone źródło krwawienia z koniecznością przetoczenia powyżej 6 j. krwi (2,4 L).
Jeżeli w endoskopii nie stwierdzono zmian wysokiego ryzyka, pacjenci wkrótce po badaniu mogą przyjmować pokarm doustnie. W przypadku stwierdzenia tych
zmian zalecana jest 2-dniowa gЕ‚odГіwka lub dieta pЕ‚ynna,
aby w razie nawrotu krwawienia spoЕјyty pokarm nie
uniemoЕјliwiaЕ‚ ponownej interwencji endoskopowej [22].
PostД™powanie farmakologiczne
Wyniki badaЕ„ in vitro Е›wiadczД… o istotnym wpЕ‚ywie
kwasu na procesy krzepniД™cia. Po uszkodzeniu naczynia w niszy wrzodowej w pierwszej kolejnoЕ›ci pЕ‚ytki
krwi zaczynają przylegać do kolagenu błony podstawnej śródbłonka, dochodzi do ich agregacji i wytworzenia
czopu pЕ‚ytkowego, ktГіry nawet przez kilka godzin moЕјe
samodzielnie zapewniać hemostazę, aż do wytworzenia
sieci fibryny. Niestety, agregacja płytek – pierwotny mechanizm hemostazy – już w pH 6,4 zmniejsza się o połowę, a w pH 5,4 jest niemal całkowicie zniesiona [23]. Niskie pH nie tylko hamuje agregację, ale powoduje też rozpad powstałych wcześniej agregatów płytkowych. Obecność kwasu zaburza również tworzenie fibryny. W pH 6,5
czasy kefalinowo-kaolinowy i protrombinowy ulegajД…
wydłużeniu o 50%; przy obniżeniu pH do 5,4 hemostaza osoczowa praktycznie przestaje istnieć. Ponieważ
kwaśność soku żołądkowego jest zazwyczaj o 2–4 wiel-
Nr 9–10
Krwawienia z wrzodu trawiennego
kości większa niż ta, która in vitro hamuje agregację płytek i wykrzepianie fibryny, można wnioskować, że także in vivo procesy krzepnięcia w żołądku są znacznie
upoЕ›ledzone.
JeЕјeli nawet dojdzie do zatrzymania krwawienia,
w duЕјym odsetku obserwuje siД™ jego nawroty. UwaЕјa
się to za skutek procesów fibrynolizy, stanowiący podstawę prób zastosowania w krwawieniach inhibitora plazminy – kwasu traneksamowego [24]. In vitro obecność samego kwasu solnego nie wpływa na nasilenie
fibrynolizy, jednak przy spadku pH soku ЕјoЕ‚Д…dkowego
poniżej 4,0, umożliwia on działanie pepsyny, która – będąc enzymem proteolitycznym – powoduje fibrynolizę
skrzepu [25]. W pH powyЕјej 4,5 lityczny wpЕ‚yw pepsyny na skrzep jest niemal caЕ‚kowicie zniesiony. PoniewaЕј kwas ЕјoЕ‚Д…dkowy hamuje wytwarzanie skrzepu
i rozpuszcza go przez aktywacjД™ pepsyny, wydaje siД™, Ејe
inhibicja wydzielania kwasu powinna poprawić skuteczność leczenia i zmniejszyć częstość nawrotów krwawień.
NajstarszД… grupД… lekГіw podwyЕјszajД…cych pH w ЕјoЕ‚Д…dku sД… leki zobojД™tniajД…ce (antacida), ktГіre w wyniku
reakcji chemicznej wiД…ЕјД… obecny w ЕјoЕ‚Д…dku kwas solny.
Leki te nie majД… Ејadnej zdolnoЕ›ci hamowania wydzielania kwasu, a powodujД…c czasowy wzrost pH, wtГіrnie
stymulujД… wrД™cz jego produkcjД™. Jakkolwiek istniejД… prace
dowodzД…ce skutecznoЕ›ci lekГіw zobojД™tniajД…cych zarГіwno w profilaktyce krwawieЕ„ z wrzodГіw stresowych
[26], jak i w leczeniu krwawieЕ„ z wrzodГіw trawiennych [27], to jednak uciД…Ејliwy sposГіb dawkowania konieczny do osiД…gniД™cia pozytywnego efektu (30 ml co
godzinД™ lub wlew ciД…gЕ‚y z prД™dkoЕ›ciД… 0,5 ml/min przez
sondД™ nosowo-ЕјoЕ‚Д…dkowД…) oraz pojawienie siД™ nowych,
lepszych lekГіw spowodowaЕ‚y zaniechanie stosowania
antacida w terapii krwawieЕ„.
W ostatnim czasie jeden z tych leków – Maalox –
– znalazł nowe, ciekawe zastosowanie: podawany w czasie badania przez kanał roboczy endoskopu, pokrywa
biaЕ‚Д… warstwД… Е›luzГіwkД™ ЕјoЕ‚Д…dka, na ktГіrej tle moЕјna
precyzyjnie zlokalizować miejsce krwawienia; podając
go zaś po terapii endoskopowej można upewnić się co
do osiД…gniД™cia hemostazy [28].
Przez ostatnich kilkanaЕ›cie lat w nieЕјylakowych
krwawieniach z gГіrnego odcinka przewodu pokarmowego najszerzej stosowano antagonistГіw receptora H2
(AR H2) – preparaty blokujące jedną z dróg pobudzania
komГіrek okЕ‚adzinowych do produkcji kwasu na drodze
kompetycyjnego i selektywnego wiД…zania siД™ z receptorem H2. Brak wpЕ‚ywu tych lekГіw na wydzielanie zaleЕјne od gastryny i acetylocholiny jest prawdopodobnie
przyczynД… ich niedoskonaЕ‚oЕ›ci. Jako leki znane i stosowane juЕј od wielu lat zostaЕ‚y gruntownie przebadane.
Poza cymetydynД…, powodujД…cД… wiele skutkГіw ubocznych
i poprzez silniejsze niЕј nowsze leki z tej grupy hamowanie cytochromu P-450 wchodzД…cД… w liczne interakcje
lekowe, AR H2 uwaЕјane sД… za leki bezpieczne i tanie,
501
jakkolwiek ich skutecznoЕ›Д‡ budzi zastrzeЕјenia. Podczas
stosowania ranitydyny, podawanej co 8 godzin jako bolus 50 mg, wystД™pujД… wahania pH ЕјoЕ‚Д…dkowego od 7,5
do 1,6 [29]. DodatkowД… wadД… H2-blokerГіw jest tachyfilaksja, czyli obniЕјanie siД™ skutecznoЕ›ci leku w miarД™ jego
stosowania. W badaniu Netzer i wsp. [30], przy zastosowaniu 50 mg ranitydyny podanej jako bolus, a nastД™pnie w ciД…gЕ‚ym wlewie 0,25 mg/kg/godz., pH ЕјoЕ‚Д…dkowe
powyЕјej 4,0 utrzymywaЕ‚o siД™ w pierwszym dniu przez
70% doby, w drugim przez 38% doby, a w trzecim tylko przez 25% doby. Tolerancji tej nie udaje się przezwyciężyć nawet dożylnymi wysokimi dawkami leku, np.
100 mg ranitydyny co 6 godzin. JeЕјeli chory przed rozpoczД™ciem krwawienia otrzymywaЕ‚ AR H2 doustnie, to
po podaniu dożylnym, już w pierwszej dobie, pH powyżej 4,0 udaje się utrzymać tylko przez 20–53% czasu
[31]. Do innych niekorzystnych efektГіw naleЕјy hipersekrecja kwasu solnego po odstawieniu preparatu, jako
efekt tzw. odbicia.
Brak zdolnoЕ›ci do utrzymania przez te leki ciД…gЕ‚ego
i dЕ‚ugotrwaЕ‚ego wzrostu pH jest prawdopodobnie przyczynД… tego, iЕј pod wzglД™dem skutecznoЕ›ci w terapii
krwawieЕ„ zbliЕјone sД… do placebo. Potwierdza to prospektywne, kontrolowane badanie Zuckermana i wsp.
[32], ktГіre wykazaЕ‚o nawroty krwawieЕ„ u 24% chorych, ktГіrym podawano cymetydynД™ 4 x 300 mg oraz
u 26% chorych otrzymujД…cych placebo. RГіwnieЕј porГіwnanie famotydyny z placebo wykazaЕ‚o podobnД… czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw krwawieЕ„ w obu grupach [33]. Przemawia to przeciwko stosowaniu antagonistГіw receptora H2 u chorych z krwawieniem z wrzodГіw trawiennych.
NajnowszД… grupД… lekГіw wpЕ‚ywajД…cych na pH ЕјoЕ‚Д…dka sД… inhibitory pompy protonowej (IPP), podawane
w postaci nieczynnej i ulegajД…ce aktywacji dopiero po
zmianie konformacji w kwaЕ›nym Е›rodowisku przedziaЕ‚u pД™cherzykowego komГіrek okЕ‚adzinowych ЕјoЕ‚Д…dka.
Efekt ich dziaЕ‚ania jest wynikiem selektywnej i nieodwracalnej inhibicji pompy protonowej, czyli ATP-azy
wodorowo-potasowej, ktГіra wymienia obecne w Е›wietle ЕјoЕ‚Д…dka jony K+ na jony H+, zakwaszajД…c sok ЕјoЕ‚Д…dkowy. DziaЕ‚ajД…c na etapie koЕ„cowej wspГіlnej drogi wydzielania kwasu, hamujД… one wydzielanie zarГіwno podstawowe, jak i stymulowane gastrynД…, histaminД… oraz
acetylocholinД…. Okres pГіЕ‚trwania leku w organizmie
wynosi okoЕ‚o 1 godziny. Jako Ејe hamowanie pompy
jest nieodwracalne, zdolnoЕ›Д‡ produkcji kwasu powraca
stopniowo wraz z syntezą nowych molekuł H+/K+ ATP-azy, osiągając pierwotną wartość dopiero po 48–72 godzinach.
W przeciwieЕ„stwie do dziaЕ‚ania AR H2, podczas stosowania IPP nie zachodzi zjawisko tachyfilaksji. We
wspomnianym juЕј badaniu Netzera i wsp. [30], przy
zastosowaniu omeprazolu jako bolus 80 mg, a nastД™pnie
w ciД…gЕ‚ym wlewie 8 mg/godz., pH powyЕјej 4,0 utrzy-
502
J. Wasielica-Berger i wsp.
mywaЕ‚o siД™ w pierwszej dobie przez 90% czasu, a w
drugiej i trzeciej nawet przez 98% czasu. W tym samym
badaniu dawki 40 mg omeprazolu podawane co 6 godzin okazaЕ‚y siД™ w pierwszym dniu mniej skuteczne niЕј
wlew ciД…gЕ‚y. RГіwnieЕј Guan-Ying Tseng i wsp. [34]
wykazali, Ејe wydЕ‚uЕјanie odstД™pГіw czasowych miД™dzy
dawkami IPP niekorzystnie wpЕ‚ywa na zdolnoЕ›Д‡ tych
lekГіw do kontrolowania pH ЕјoЕ‚Д…dka bez wzglД™du na
wysokoЕ›Д‡ stosowanych dawek. Powodem tego jest
prawdopodobnie doЕ›Д‡ krГіtki okres pГіЕ‚trwania IPP
w organizmie i ciągłe odtwarzanie się cząstek H+/K+ ATP-azy. Zbyt niskie dawki IPP lub zbyt długie odstępy między nimi mogły spowodować, iż w niektórych wcześniejszych badaniach nie obserwowano korzystnego działania tych leków w terapii krwawień [35,36].
PorГіwnania skutecznoЕ›ci AR H2 i IPP podjД™li siД™ Lin
i wsp. [37], dzieląc 100 chorych z krwawieniem z wrzodu – ze stwierdzanymi w badaniu endoskopowym zmianami wysokiego ryzyka i zastosowanym leczeniem metodą termiczną – na grupę otrzymującą przez 3 dni omeprazol dożylnie jako bolus 40 mg, a następnie w ciągłym wlewie 160 mg/dobę, oraz grupę otrzymującą przez
3 dni cymetydynД™ doЕјylnie jako bolus 300 mg, a nastД™pnie w ciД…gЕ‚ym wlewie 1200 mg/dobД™. Po upЕ‚ywie tego
czasu chorzy z obu grup przeszli na leczenie doustne
i przez 2 miesiД…ce otrzymywali odpowiednio 20 mg omeprazolu raz dziennie lub 400 mg cymetydyny 2 razy dziennie. W wyniku leczenia wzrost pH powyЕјej 6,0 uzyskano tylko w grupie przyjmujД…cej omeprazol. W ciД…gu
pierwszych 2 tygodni obserwacji nawrГіt krwawienia
wystД…piЕ‚ u 2 osГіb z grupy leczonej omeprazolem oraz
u 12 leczonych cymetydynД… (odpowiednio 4% i 24%,
p < 0,01). RГіЕјnice w Е›miertelnoЕ›ci w obu grupach nie
byЕ‚y znamienne statystycznie.
Leczenie endoskopowe, po wskazaniu jego korzyści, powinno się uwzględniać we wszystkich planowanych badaniach nad skutecznością czynników farmakologicznych. Należy jednak zauważyć, że we wcześniejszych próbach obejmujących pacjentów niepoddanych
terapii endoskopowej rГіЕјnica na korzyЕ›Д‡ IPP byЕ‚a szczegГіlnie widoczna [38].
Wysoka skutecznoЕ›Д‡ omeprazolu w profilaktyce nawrotГіw krwawienia z wrzodГіw trawiennych zostaЕ‚a
ostatnio dowiedziona przez Lau i wsp. [39] w randomizowanej, podwójnie ślepej próbie, w której 240 chorych –
– ze stwierdzonym w badaniu endoskopowym aktywnym krwawieniem z wrzodu, widocznym naczyniem lub
skrzepem, po endoskopowym zaopatrzeniu krwawienia
w ciД…gu 24 godzin metodД… ostrzykiwania roztworem
adrenaliny z następczą termokoagulacją – podzielono na
2 rГіwne grupy. Pacjenci z grupy I przez 3 dni otrzymywali omeprazol w dawce 80 mg doЕјylnie jako bolus,
a nastД™pnie 8 mg/godz. w ciД…gЕ‚ym wlewie; grupa II
otrzymywaЕ‚a placebo. Od 3 doby pacjenci z obu grup
przez 8 tygodni przyjmowali doustnie 20 mg omeprazo-
Nr 9–10
lu. W ciД…gu 30 dni nawrГіt krwawienia obserwowano
u 6,7% pacjentГіw z grupy I oraz u 22,5% z grupy II
(p < 0,001). Statystycznie wiД™c, na 6 leczonych osГіb
udaЕ‚o siД™ uniknД…Д‡ jednego nawrotu krwawienia. Wyniki
te sugerujД…, Ејe u chorych, u ktГіrych stwierdzono zmiany zwiД…zane z wysokim ryzykiem nawrotu krwawienia,
stosowanie przez 3 dni omeprazolu jako bolus 80 mg,
a następnie wlewu 8 mg/godz. może być postępowaniem
z wyboru.
Czy IPP powinny być włączane do leczenia od razu
przy przyjД™ciu do szpitala u wszystkich chorych z rozpoznanym krwawieniem, bД™dД…cym prawdopodobnie
powikЕ‚aniem choroby wrzodowej, czy dopiero po endoskopowym potwierdzeniu diagnozy i tylko w przypadku stwierdzenia zmian wysokiego ryzyka? Andrews
i wsp. [40] dokonali retrospektywnej analizy doЕјylnego
stosowania IPP w kilku kanadyjskich szpitalach. Z analizy wynika, Ејe przed wykonaniem endoskopii IPP zastosowano u 63% chorych z podejrzeniem krwawienia
z wrzodГіw. ObecnoЕ›Д‡ owrzodzeЕ„ stwierdzono endoskopowo u 68% chorych, ale znamiona wiД…ЕјД…ce siД™
z wysokim ryzykiem nawrotu krwawienia tylko u 32%
i prawdopodobnie tylko ci chorzy odnieЕ›li korzyЕ›Д‡
z wczesnego wЕ‚Д…czenia doЕјylnych form IPP. Mimo
stwierdzenia w badaniu endoskopowym zmian niskiego
ryzyka, u wielu chorych kontynuowano doЕјylnД… terapiД™
IPP, jakkolwiek nie znajdowaЕ‚o to uzasadnienia merytorycznego ani ekonomicznego. Obecnie strategiД… dominujД…cД…, uwaЕјanД… za wystarczajД…co skutecznД… i taЕ„szД…,
jest podawanie doЕјylnych preparatГіw IPP dopiero po
endoskopii, co pozwala ograniczyć farmakologiczne leczenie dożylne do chorych, u których stwierdza się zmiany świadczące o wysokim ryzyku nawrotu krwawienia
[41]. U chorych po przebytym krwawieniu z wrzodu trawiennego, bez znamion wysokiego ryzyka w badaniu
endoskopowym, wystarcza doustna terapia IPP.
Doustne preparaty IPP sД… taЕ„sze i dostД™pne w wiД™kszym wyborze niЕј leki podawane pozajelitowo. W Polsce spoЕ›rГіd IPP w formie doustnej dostД™pne sД… obecnie: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol i rabeprazol,
natomiast w formie doЕјylnej jedynie omeprazol. PorГіwnanie doustnego i doЕјylnego stosowania IPP wykazaЕ‚o,
Ејe obie metody w rГіwnym stopniu umoЕјliwiajД… kontrolД™ pH soku ЕјoЕ‚Д…dkowego [42,43], jednak efekt iniekcji
doЕјylnej jest znacznie wczeЕ›niejszy. W pierwszym dniu
spadek 24-godzinnej kwaЕ›noЕ›ci w ЕјoЕ‚Д…dku i zmniejszenie wydzielania stymulowanego pentagastrynД… po doustnym podaniu omeprazolu wynosi odpowiednio 42,2%
i 43%, a po podaniu doЕјylnym odpowiednio 88,4%
i 98%. W piД…tym dniu terapii nie ma juЕј rГіЕјnic w dziaЕ‚aniu obu form. Dotychczas w badaniach klinicznych nie
udowodniono korzystnego dziaЕ‚ania doustnych IPP
w terapii krwawieЕ„; w pierwszych 24 godzinach ustД™pujД… one preparatom doЕјylnym. W chwili obecnej nie
zaleca siД™ podawania leku tД… drogД….
Nr 9–10
Krwawienia z wrzodu trawiennego
W ostatnim czasie przeprowadzono wiele badaЕ„ dowodzД…cych skutecznoЕ›ci eradykacji H. pylori w zapobieganiu nawrotom krwawienia [44,45]. Na podstawie
metaanalizy Sharma i wsp. stwierdzili, Ејe w porГіwnaniu z zastosowaniem jedynie leczenia przeciwwydzielniczego eradykacja H. pylori zmniejsza czД™stoЕ›Д‡ nawrotГіw krwawienia o 17%. Marci i wsp. [46] przez 48 miesiД™cy obserwowali grupД™ chorych po przebytym krwawieniu z wrzodu trawiennego oraz terapii eradykacyjnej. NawrГіt krwawienia wystД…piЕ‚ aЕј u 81% chorych,
u ktГіrych terapia byЕ‚a nieskuteczna lub doszЕ‚o do ponownego zakaЕјenia. W grupie wolnej od infekcji nawrotГіw krwawienia nie zanotowano.
Ze wzglД™du na czД™stsze nawroty krwawienia u chorych zakaЕјonych H. pylori, wszystkim pacjentom ze
stwierdzonym krwawieniem z wrzodu trawiennego powinno się wykonać badanie na obecność infekcji. Ponieważ czułość metod inwazyjnych opierających się na badaniu materiału pobranego endoskopowo jest obniżona
w czasie krwawienia, wynik negatywny, gdy brak innych czynników ryzyka krwawienia, powinien być po-
503
twierdzony serologicznie lub testem oddechowym. Pacjentów zakażonych H. pylori po przebytym krwawieniu z wrzodu trawiennego powinno się poddać terapii
eradykacyjnej, której skuteczność należy potwierdzić
badaniem kontrolnym po 4–6 tygodniach.
U chorych z krwawiД…cym wrzodem trawiennym, po
osiД…gniД™ciu metodami endoskopowymi pierwotnej hemostazy, najwiД™kszy wpЕ‚yw na rokowanie majД… nawroty krwawienia, obserwowane nawet u 1/3 pacjentГіw.
NajczД™Е›ciej zdarzajД… siД™ one w ciД…gu 3 dni po pierwszym
epizodzie. SzczegГіlnie istotne wydaje siД™ wГіwczas zapewnienie warunkГіw umoЕјliwiajД…cych prawidЕ‚owe funkcjonowanie procesГіw krzepniД™cia (np. pH bliskiego neutralnemu). SpoЕ›rГіd przebadanych lekГіw tylko IPP mogД…
przez długi czas utrzymać odpowiedni wzrost pH soku
ЕјoЕ‚Д…dkowego. Ostatnie badania pokazujД…, Ејe omeprazol
podany doЕјylnie jako bolus w dawce 80 mg, a nastД™pnie
jako wlew ciД…gЕ‚y z prД™dkoЕ›ciД… 8 mg/godz. przez 3 dni
oraz eradykacja H. pylori znamiennie poprawiajД… krГіtko- i dЕ‚ugoterminowe wyniki leczenia krwawieЕ„ z wrzodu trawiennego.
PiЕ›miennictwo
[1] Longstreth GF. Epidemiology of hospitalization for acute upper gastrointestinal hemorrhage: a population – based study. Am J Gastroenterol 1995; 90:
206–210. [2] Mignon M, Penston JG, Deltenre M, Runiszewski P, Dobrill G. Natural history of duodenal ulcer disease: are we at a turning point? Gastroenterol
Int 1994; 7: 95–113. [3] Garripoli A, Mondardini A, Turco D, Martinoglio P, Secreto P, Ferrari A. Hospitalization for peptic ulcer bleeding: evaluation of a risk
scoring system in clinical practice. Dig Liver Dis 2000; 32: 577–582. [4] Hosking SW, Yung MY, Chung SC, Li AK. Differing prevalence of Helicobacter in
bleeding and nonbleeding ulcers. Gastroenterology 1992; 102: A85. [5] Lai KC, Hui WM, Lam SK. Bleeding ulcers have high false – negative rates for antral
Helicobacter pylori when tested with urease test. Gastroenterology 1996; 110: A167. [6] Langman MJ. Ulcer complications associated with anti-inflammatory
drug use. What is the extent of the disease burden? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 10: 13–19. [7] Sigh G, Ramey DR. NSAID induced gastrointestinal
complications: the ARAMIS perspective – 1997. J Rheumatol 1998; 25(suppl. 51): 8–16. [8] Yeomans N, Hawkey C, Lanas A et al. Prevalence of gastric and
duodenal ulcers during treatment with „low dose” aspirin. Gastroenterology 2002; 122: A87. [9] Paulus HE. Government affairs. FDA Arthritis Advisory
Committee meeting: risks of agranulocytosis/aplastic anemia, flank pain, and adverse gastrointestinal effects with the use of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs. Arthritis Rheum 1987; 30: 593-595. [10] Weil J, Colin-Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R, Murphy M, Rawlins M, Vessey M, Wainwright P.
Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995; 310: 827–830.
[11] Shorr RI, Ray WA, Daughtery JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at
high risk of hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch Intern Med 1993; 153: 1665–1670. [12] Piper JM, Ray WA, Daughtery JR, Griffin MR. Corticosteroid use and
peptic ulcer disease: a role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114: 735–740. [13] Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of
Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002; 359: 14–22. [14] Chan FK, To KF,
Wu JC, Yung MY, Leung WK, Kwok T, Hui Y, Chan HL, Chan CS, Hui E, Woo J, Sung JJ. Eradication of Helicobacter pylori and risk of peptic ulcers in patients
starting long-term treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 9–13. [15] Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT,
Leung WK, Leung VK, Wu JC, Lau JY, Hui Y, Lai MS, Chan HL, Sung JJ. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori
infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med 2001; 344: 967–973. [16] Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994;
331: 717–727. [17] Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine LA. Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta analysis.
Gastroenterology 1992; 102: 139–148. [18] Loizou LA, Brown SG. Endoscopic treatment for bleeding peptic ulcers: Randomized comparison of adrenaline
injection and adrenaline injection + Nd:YAG laser photocoagulation. Gut 1991; 32: 1100–1103. [19] Chung SS, Lau JY, Sung JJ et al. Randomized comparison
between adrenaline injection alone and adrenaline injection plus heat probe treatment for actively bleeding ulcers. Br Med J 1997; 314: 1307–1311. [20] Kubba AK,
Murray W, Palmer KR. Endoscopic injection for bleeding peptic ulcer: A comparison of adrenaline alone with adrenaline plus human thrombin. Gastroenterology
1996; 111: 623–628.
[21] Bleau BL, Gostout CJ, Sherman KE, Shaw MJ, Harford WV, Keate RF, Bracy WP, Fleischer DE. Recurrent bleeding from peptic ulcer associated with
adherent clot: A randomized study comparing endoscopic treatment with medical therapy. Gastrointest Endosc 2002; 56: 1–6. [22] Laine L, Cohen H, Brodhead J,
Cantor D, Garcia F, Mosuera M. Prospective evaluation of immediate versus delayed refeeding and prognostic value of endoscopy in patients with upper
gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 1992; 102: 314–316. [23] Green FW Jr, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH. Effect of acid and pepsin on blood
coagulation and platelet aggregation. A possible contributor prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 74: 38–43. [24] Patchett SE,
Enright H, Afdhal N, O’Connell W, O’Donoghue DP. Clot lysis by gastric juice: an in vitro study. Gut 1989; 301: 1704–1707. [25] Low J, Dodds AJ, Biggs JC.
Fibrinolytic activity and gastroduodenal secretions – a possible role in upper gastrointestinal haemorrhage. Thromb Res 1980; 17: 819–830. [26] Hastings PR,
Skillman JJ, Bushnell LS, Silen W. Antacid titration in the prevention of acute gastrointestinal bleeding: a controlled, randomized trial in 100 critically ill patients.
N Engl J Med 1978; 298: 1041–1045. [27] Arora A, Tandom RK, Acharya SK, Tandon BN. Treating bleeding peptic ulcer with sustained achlorhydria.
Gastroenterol Jpn 1991; 26(suppl. 3): 62–65. [28] Fujishiro M, Ono H, Gotoda T, Yamaguchi H, Kondo H, Saito D. Usefulness of Maalox for detection of the
precise bleeding points and confirmation of hemostasis on gastrointestinal hemorrhage. Endoscopy 2001; 33: 196. [29] Ballesteros MA, Hogan DL, Koss MA,
Isenberg IJ. Bolus or IV infusion of ranitidine: effects on gastric pH and acid secretion. A comparison of relative efficacy and cost. Ann Intern Med 1990; 112:
334–339. [30] Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, Husler J, Inauen W. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole
and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999; 94: 351–357.
504
J. Wasielica-Berger i wsp.
Nr 9–10
[31] Merki HS, Halter F, Wilder-Smith CH. Diurnal secretory patterns and tolerance during individually titrated infusions of ranitidine. Gastroenterology 1993;
105: 748–754. [32] Zuckerman G, Welch R, Douglas A, Troxell R, Cohen S, Lorber S, Melnyk C, Bliss C, Christiansen P, Kern F. Controlled trial of medical
therapy for active upper gastrointestinal bleeding and prevention of rebleeding. Am J Med 1984; 76: 361–366. [33] Walt RP, Cottrell J, Mann SG, Freemantle NP,
Langman MJ. Continuous intravenous famotidine for hemorrhage from peptic ulcer. Lancet 1992; 340: 1058–1062. [34] Tseng GY, Lin HJ, Lin HY, Perng CL,
Lee FY, Lo WC, Chang FY, Lee SD. The influence of intravenous omeprazole on intragastric pH and outcomes in patients with peptic ulcer bleeding after
successful endoscopic therapy – a prospective randomized comparative trial. Hepatogastroenterology 1999; 46: 2183–2188. [35] Villanueva C, Balanzo, Torras X,
Sainz S, Soriano G, Gonzalez D, Vilardell F. Omeprazole versus ranitidine as adjunct therapy to endoscopic injection in actively bleeding ulcers: a prospective
and randomized study. Endoscopy 1995; 27: 308–312. [36] Daneshmend TK, Hawkey CJ, Langman MJ, Logan RF, Long RG, Walt RP. Omeprazole versus
placebo for acute gastrointestinal bleeding. BMJ 1992; 304: 143–147. [37] Lin HJ, Lo WC, Lee FY et al. A prospective randomized comparative trial showing
that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998; 158: 54–58. [38] Gisbert JP,
Gonzales L, Calvet X, Roque M, Gabriel R, Pajares JM. Proton pump inhibitors versus H2-antagonists: a meta-analysis of their efficacy in treating bleeding
peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 917–926. [39] Lau JY, Sung JJ, Lee KK, Yung MY, Wong SK, Wu JC, Chan FK, Ng EK, You JH, Lee CW, Phil M,
Chan AC, Chung SC. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 343: 310–
– 316. [40] Andrews C, Zandieh I, Brodie M et al. Appropriatness of discontinuation of intravenous proton pump inhibitor continuous infusion administered prior
to endoscopy in the treatment of patients with non-variceal upper GI bleeding. Gastrointest Endosc 2002; 55: A98.
[41] Barkun A, Kennedy W, Herba K et al. Cost-effectiveness of intravenous proton pump inhibitor continuous infusion administered prior to endoscopy in
treatment of patients with non-variceal upper GI bleeding. Gastrointest Endosc 2002; 55: A85. [42] Cederberg C, Thomson AB, Mahachai V, Westin JA, Kirdeikis P,
Fisher D, Zuk L, Marriage B. Effect of intravenous and oral omeprazole on 24-hour intragastric acidity in duodenal ulcer patients. Gastroenterology 1992; 103:
913–918. [43] Cederberg C, Lind T, Rohss K, Olbe L. Comparison of once-daily intravenous and oral omeprazole on pentagastrin-stimulated acid secretion in
duodenal ulcer patients. Digestion 1992; 53: 171–178. [44] Vergara M, Casellas F, Saperas E, de Torres I, Lopez J, Borruel N, Armengol JR, Malagelada JR.
Helicobacter pylori eradication prevents recurrence from peptic ulcer haemorrhage. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 733–737. [45] Pellicano R, Peyre S,
Leone N, Repici A, De Angelis C, Rizzi R, Rizzetto M, Ponzetto A. The effect of the eradication of Helicobacter pylori infection on hemorrhage because of duodenal
ulcer. J Clin Gastroenterol 2001; 32: 222–224. [46] Marci G, Milani S, Surrenti E, Passaleva MT, Salvadori G, Surrenti C. Eradication of Helicobacter pylori
reduces the rate of duodenal ulcer rebleeding: a long term follow-up study. Am J Gastroenterol 1998; 93: 925–927.
Adres autorГіw: Justyna Wasielica-Berger, Klinika Gastroenterologii i ChorГіb WewnД™trznych AM, ul. M. Curie SkЕ‚odowskiej 24A, 15-276 BiaЕ‚ystok, tel. (0-85)
746 82 34, fax (0-85) 746 85 06, e-mail: [email protected]., [email protected].
J. Wasielica-Berger, A. Baniukiewicz, W. ЕЃaszewicz
THERAPEUTIC MANAGEMENT OF PEPTIC ULCER BLEEDING
Summary
Despite development of new diagnostic and therapeutic methods bleeding from peptic ulcer is still associated with high rate of complications and mortality. Apart from endoscopic therapy, pharmacological treatment is of great importance. Affecting platelet aggregation and
fibrin formation low pH level of gastric juice impairs processes of coagulation. The fastest and most stable control of acid secretion is achieved
by proton pump inhibitors. In the cases of active bleeding from peptic ulcer or signs of recent bleeding such as visible vessel or adhering clot,
administration of high doses of proton pump inhibitors by continuous intravenous infusion significantly reduces bleeding recurrence rate.
Among patients with Helicobacter pylori (H.pylori) infection, eradication of the bacteria after bleeding episode is mandatory.
Key words: peptic ulcer bleeding, bleeding recurrence, pharmacotherapy, proton pump inhibitors.
505
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Maciej WawrzyЕ„czyk, Krystyna PierzchaЕ‚a
ZASTOSOWANIE ULTRASONOGRAFII
W CHOROBACH NACZYNIOWYCH MГ“ZGU
Z Katedry i Kliniki Neurologii w Zabrzu
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Choroby naczyniowe mГіzgu nadal zajmujД… wysokie miejsce wЕ›rГіd przyczyn Е›miertelnoЕ›ci i inwalidztwa chorych, poszukuje siД™ wiД™c
skuteczniejszych metod leczenia udarГіw i zapobiegania im. JednД… z rozwijajД…cych siД™ metod jest technika ultrasonograficzna (USG). Stosowanie badaЕ„ USG do oceny naczyЕ„ zewnД…trz- i Е›rГіdczaszkowych umoЕјliwia monitorowanie przebiegu udaru, prewencjД™ oraz ocenД™ skutecznoЕ›ci
leczenia. W pracy dokonano przeglД…du stosowanych metod ultrasonograficznych, z uwzglД™dnieniem aktualnych poglД…dГіw na temat przyczyn
występowania udaru, jego przebiegu, możliwych powikłań oraz działań zapobiegawczych. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 505–511]
SЕ‚owa kluczowe: udar mГіzgu, ultradЕєwiД™ki, Doppler duplex, tД™tnica szyjna.
Ostre choroby naczyniowe mГіzgu stanowiД… ciД…gle
istotny problem diagnostyczno-leczniczy. Identyfikacja
czynnikГіw ryzyka udaru oraz moЕјliwoЕ›Д‡ monitorowania przebiegu i leczenia choroby stworzyЕ‚y nowe moЕјliwoЕ›ci postД™powania w przypadkach udarГіw mГіzgu [1].
JednД… z metod diagnostycznych z szerokim zastosowaniem we wspГіЕ‚czesnej neurologii jest badanie ultrasonograficzne (USG). CaЕ‚kowita nieinwazyjnoЕ›Д‡, moЕјliwoЕ›Д‡ przeprowadzenia badania w czasie rzeczywistym
oraz Е‚atwoЕ›Д‡ jego wielokrotnego powtarzania, w duЕјym
stopniu niezaleЕјna od stanu chorego, wyrГіЕјniajД… to badanie wЕ›rГіd innych metod diagnostycznych [2,3].
Wykorzystanie ultradЕєwiД™kГіw w diagnostyce medycznej opiera siД™ na dwГіch podstawowych zjawiskach
fizycznych: odbiciu fali akustycznej na granicy dwГіch
oЕ›rodkГіw o rГіЕјnej opornoЕ›ci akustycznej oraz zjawisku Dopplera, ktГіrego istotД… jest zmiana czД™stotliwoЕ›ci
fali odbitej od ciaЕ‚a bД™dД…cego w ruchu. Jako ЕєrГіdЕ‚o fali
ultradЕєwiД™kowej wykorzystuje siД™ materiaЕ‚y tworzД…ce
krysztaЕ‚y polaryzowane, np. cyrkonian oЕ‚owiu lub tytanian baru, ktГіre wytwarzajД… drgania pod wpЕ‚ywem napiД™cia elektrycznego na zasadzie tzw. odwrotnego zjawiska piezoelektrycznego. Wytworzony impuls akustyczny penetruje badane tkanki, a analiza powracajД…cego
echa, jego natД™Ејenia oraz gЕ‚Д™bokoЕ›ci wystД…pienia odbicia umoЕјliwia obrazowanie badanych struktur. W klasycznej ultrasonografii sposГіb przedstawienia danych
nazywany jest prezentacjД…. W tzw. prezentacji A (amplitude) uzyskane echa akustyczne obrazowane sД… w formie wychyleЕ„ plamki Е›wietlnej od linii podstawowej, przy
czym wielkoЕ›Д‡ wychylenia zaleЕјy od natД™Ејenia echa.
W ten sposГіb uzyskuje siД™ jednowymiarowy obraz, wykorzystywany np. w badaniu echoencefalograficznym
struktur Е›rodkowych czaszki. Natomiast w szerzej stosowanej prezentacji B (brightness) natД™Ејenie uzyskanego echa odzwierciedlone jest jasnoЕ›ciД… plamki Е›wietlnej,
co po modyfikacji RT (real time), polegajД…cej na cyklicz-
nym „nadźwiękawianiu” badanego obszaru, pozwala
uzyskać dynamiczny, dwuwymiarowy obraz, w którym
tkankom o rГіЕјnej opornoЕ›ci akustycznej odpowiadajД…
rГіЕјne stopnie szaroЕ›ci. PrzykЕ‚adem zastosowania tej techniki jest obrazowanie morfologii tД™tnic szyjnych, umoЕјliwiajД…ce ocenД™ przebiegu badanych naczyЕ„, struktury
ich ścian, w tym również kompleksu błony wewnętrznej i środkowej (intima-media complex – IM) oraz wykrycie ewentualnych blaszek miażdżycowych, z oceną
ich powierzchni, struktury i stopnia zwД™Ејenia Е›wiatЕ‚a
naczynia [2,4].
W ultrasonografii dopplerowskiej analizowana jest
wprost proporcjonalna do szybkoЕ›ci ruchu badanych
struktur zmiana czД™stotliwoЕ›ci odebranego sygnaЕ‚u akustycznego. Ze wzglД™du na sposГіb emisji sygnaЕ‚u ultradЕєwiД™kowego wyrГіЕјnia siД™ dwie podstawowe techniki
badania: metodę fali ciągłej (continuous wave Doppler –
– CW) oraz metodę impulsową (pulse wave Doppler –
– PW). W pierwszej fala ultradźwiękowa jest stale emitowana i odbierana przez dwie niezależne głowice –
– nadawczą i odbiorczą, co powoduje, że uzyskiwany
sygnaЕ‚ pochodzi ze wszystkich struktur znajdujД…cych siД™
na drodze emitowanej wiД…zki ultradЕєwiД™kГіw (np. z kilku naczyЕ„ krwionoЕ›nych), utrudniajД…c badanie wybranego naczynia. PrzewagД… tej metody jest moЕјliwoЕ›Д‡ rejestrowania znacznych prД™dkoЕ›ci przepЕ‚ywu. W metodzie PW-Doppler gЕ‚owica nadawczo-odbiorcza emituje
sygnał cyklicznie, z zadaną częstością zwaną częstotliwością powtarzania (pulse repetition frequency – PRF).
ZnajД…c szybkoЕ›Д‡ rozchodzenia siД™ fali ultradЕєwiД™kowej
oraz czas powrotu echa, można ocenić prędkość przepływu na określonej głębokości. Sposób emitowania
sygnaЕ‚u ogranicza rejestrowane prД™dkoЕ›ci wartoЕ›ciД…
PRF, tzw. limit Nyquista, którego przekroczenie powoduje wystąpienie artefaktu, znanego jako aliasing – paradoksalny zapis maksymalnych rejestrowanych prędkości po przeciwnej stronie linii zerowej [4,5].
506
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a
Ultrasonografia dopplerowska wykorzystywana jest
do oceny przepЕ‚ywu w tД™tnicach Е›rГіdczaszkowych
(transcranial Doppler – TCD), przede wszystkim jednak pozwala rejestrować prędkość przepływu oraz jego
charakter (uporzД…dkowany czy z zawirowaniami). WЕ›rГіd
rejestrowanych wskaЕєnikГіw znaczenie majД… maksymalna
prędkość skurczowa (peak systolic velocity – PSV),
prędkość końcoworozkurczowa (end diastolic velocity –
– EDV) oraz prędkość średnia (mean velocity – MV).
Na ich podstawie oblicza się współczynniki PI (PSV-EDV/MV) – tzw. współczynnik pulsacyjności Goslinga, oraz RI (PSV-EDV/PSV) – tzw. współczynnik oporowy Pourcelota. Współczynnik Lindegaarda jest ilorazem średniej prędkości w tętnicy środkowej mózgu (middle cerebral artery – MCA) i tętnicy szyjnej wewnętrznej (internal carotid artery – ICA). Ponieważ w metodzie tej nie uzyskuje się informacji o stanie morfologicznym naczynia, aparaty tego typu zwane są „ślepym”
dopplerem [3,4].
PoЕ‚Д…czenie techniki prezentacji B oraz PW-Doppler
w postaci zwanej Doppler duplex pozwala uzyskać sygnał dopplerowski pochodzący ze ściśle wyznaczonego
odcinka naczynia. UmoЕјliwia to rГіwnoczesne obrazowanie Е›ciany naczynia krwionoЕ›nego i rejestrowanie
prД™dkoЕ›ci pЕ‚ynД…cej krwi. RozwiniД™ciem tej metody jest
tzw. Doppler duplex kodowany kolorem (color coded
Doppler, color flow Doppler), w ktГіrym na czarno-biaЕ‚y obraz uzyskany w prezentacji B nakЕ‚adany jest obraz
kolorowy o barwie i intensywnoЕ›ci zaleЕјnych od kierunku i prД™dkoЕ›ci przepЕ‚ywu krwi, co uЕ‚atwia ocenД™ moЕјliwych zmian w naczyniach [2,4].
Kolejne moЕјliwoЕ›ci stwarzajД… tzw. power Doppler,
w ktГіrym przedmiotem analizy nie jest, jak dotychczas,
Е›rednia czД™stotliwoЕ›Д‡ odbieranego sygnaЕ‚u dopplerowskiego, ale jego maksymalna amplituda, co zwiД™ksza czuЕ‚oЕ›Д‡ wykonywanego badania, ultrasonografia z wykorzystaniem doЕјylnych Е›rodkГіw kontrastujД…cych (echo-enhanced Doppler sonography) w postaci zawiesin mikropД™cherzykГіw gazu o Е›rednicy < 5 Вµm, co daje moЕјliwoЕ›Д‡ wzmocnienia rejestrowanego sygnaЕ‚u, oraz ul-
Nr 9–10
trasonografia z obrazowaniem trГіjwymiarowym, w ktГіrym komputerowa rekonstrukcja obrazu zwiД™ksza dokЕ‚adnoЕ›Д‡ badania [4,6].
Polskie Towarzystwo Ultrasonograficzne (PTU) zaproponowaЕ‚o standard badaЕ„ naczyЕ„ szyjnych i Е›rГіdczaszkowych, zalecajД…c ocenД™ morfologii i przepЕ‚ywu w
naczyniach szyjnych metodД… color Doppler duplex oraz
ocenę naczyń wewnątrzczaszkowych metodą „ślepego”
dopplera, rozszerzonД… ewentualnie o badanie TCCS (transcranial color coded Doppler sonography). Zaproponowano rГіwnieЕј kryteria oceny blaszki miaЕјdЕјycowej
i zwД™Ејenia w naczyniach szyjnych [7]. Dla oceny naczyЕ„
wewnД…trzczaszkowych proponowane sД… jedynie Е›rednie prД™dkoЕ›ci prawidЕ‚owego przepЕ‚ywu krwi [8] (tab. I).
Dotychczas uzyskano wiele danych opisujД…cych charakterystykД™ przepЕ‚ywu krwi w ostrej fazie udaru niedokrwiennego, gЕ‚Гіwnie dla MCA oraz ICA ocenianych
metodami TCD oraz duplex dla naczyń zewnątrzczaszkowych. Przyjmuje się, że przy dostatecznej przezierności okienka skroniowego całkowity brak sygnału dopplerowskiego z zakresu MCA, przy jednoczesnej rejestracji sygnału w tętnicy przedniej mózgu (anterior cerebral artery – ACA) i tętnicy tylnej mózgu (posterior
cerebral artery – PCA), świadczy o zamknięciu początkowego odcinka MCA lub wewnątrzczaszkowego odcinka ICA. Dodatkowym wskaźnikiem przemawiającym
za całkowitym zamknięciem MCA może być przyspieszenie przepływu w ACA lub PCA, sugerujące uruchomienie krążenia obocznego. W ocenie wewnątrzczaszkowego odcinka ICA pomocne jest badanie transorbitalne, w którym brak sygnału z syfonu ICA sugeruje niedrożność, która może być potwierdzona brakiem sygnału
z ACA. Metoda duplex pozwala na ocenД™ morfologicznД…
i okreЕ›lenie poziomu istniejД…cej niedroЕјnoЕ›ci lub zwД™Ејenia w odcinku zewnД…trzczaszkowym [9,10].
Jako patologiczne zwolnienie lub przyspieszenie
przepЕ‚ywu w MCA przyjmuje siД™ asymetriД™ przepЕ‚ywu
≥ 30% lub ≥ 0,3 m/s. Obniżenie parametrów przepływu
może wynikać z niedrożności gałęzi MCA (w liczbie > 3)
lub zamkniД™cia ICA w odcinku wewnД…trzczaszkowym,
Tabela I. Proponowane prД™dkoЕ›ci prawidЕ‚owego przepЕ‚ywu w naczyniach wewnД…trzczaszkowych [8]
Nr 9–10
Udar mГіzgu
507
Tabela II. Proponowane dopplerowskie kryteria zwД™Ејenia tД™tnicy szyjnej wewnД™trznej, z uwzglД™dnieniem rГіЕјnicy w ocenie angiograficznej stosowanej w badaniach NASCET i ECST [4]
z obecnym w części badań odwróceniem kierunku przepływu w ACA i tętnicy ocznej. Przyspieszenie przepływu może świadczyć o zwężeniu lub wskazywać na
wczesnД… rekanalizacjД™ i reperfuzjД™ [11]. Wykazano duЕјД…
czuЕ‚oЕ›Д‡ badania TCD zarГіwno w porГіwnaniu z innymi
badaniami naczyniowymi – angiografią (magnetic resonance angiography – MRA, angio-MR), jak i wykonywanymi w pierwszych 24 godzinach udaru badaniami
obrazowymi tkanki mГіzgowej [12,13]. Mniej pewne
dane dotyczД… wykrywania zwД™ЕјeЕ„ i zamkniД™cia Е›wiatЕ‚a
naczyń tylnego kręgu – tętnic kręgowych (vertebral artery – VA), tętnicy podstawnej (basilar artery – BA) oraz
tД™tnic tylnych mГіzgu (PCA) [14,15].
MetodД™ TCD wykorzystuje siД™ do oceny wczesnej
rekanalizacji przepЕ‚ywu naczyniowego, monitorowania
przepЕ‚ywu krwi po podaniu lekГіw trombolitycznych,
a takЕјe jako niezaleЕјny czynnik prognostyczny przebiegu udaru. CaЕ‚kowity brak lub istotne zwolnienie przepЕ‚ywu w MCA w pierwszych 6 godzinach udaru byЕ‚o
statystycznie znamiennym czynnikiem ryzyka wczesnego
pogorszenia stanu klinicznego mierzonego w skali CNS
(Canadian Neurological Scale) oraz rozlegЕ‚oЕ›ci uszkodzenia tkanki mГіzgowej ocenianej badaniem CT (computed tomography) [10,11,16].
Poszerzenie moЕјliwoЕ›ci diagnostycznych wiД…Ејe siД™
z wykorzystaniem TCCS. W badaniach prowadzonych
u chorych z niedokrwiennymi i krwotocznymi udarami
mózgu metoda ta może różnicować ich charakter. Utrud-
nienie stwarza nasilona mikroangiopatia naczyniowa
sugerujД…ca obecnoЕ›Д‡ zmian krwotocznych. Metoda
TCCS pozwala na diagnozowanie wczesnych powikЕ‚aЕ„
udaru, takich jak wtГіrne ukrwotocznienie oraz zaburzenia krД…Ејenia pЕ‚ynu mГіzgowo-rdzeniowego. RozwaЕјa siД™
uЕјytecznoЕ›Д‡ TCCS w kwalifikowaniu do odbarczenia
neurochirurgicznego [17,18,19].
Metody TCD i TCCS umoЕјliwiajД… wykrycie zwД™Ејenia w poczД…tkowym odcinku MCA. Proponowanymi kryteriami w badaniu TCD sД…: wzrost PSV > 160 cm/s,
wzrost MV > 80 cm/s, asymetria przepЕ‚ywu w zakresie MV > 30 cm/s oraz jego turbulentny charakter.
Metoda TCCS rozszerza te kryteria o stwierdzany brak
sygnaЕ‚u barwnego oraz widoczne zaburzenia przepЕ‚ywu w odcinkach pre- i poststenotycznym. Konieczne
sД… dalsze badania w celu opracowania kryteriГіw diagnostycznych dla innych naczyЕ„ wewnД…trzczaszkowych [4,6,20,21].
Od 1984 r. badanie ultrasonograficzne stosowane jest
do monitorowania przepływu w czasie skurczu naczyniowego w samoistnym krwotoku podpajęczynówkowym (subarachnoid hemorrhage – SAH). Skurcz naczyniowy towarzyszący krwotokom należy do najczęstszych przyczyn pogorszenia stanu chorego i złego rokowania. Na podstawie badania TCD ustalono, że pojawia się on najwcześniej w 3 dobie od zachorowania,
a wartoЕ›ci maksymalne osiД…ga w 2 lub 3 tygodniu od
wystД…pienia krwawienia [4,22].
508
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a
Nr 9–10
Tabela III. Dopplerowskie kryteria zwД™Ејenia tД™tnic szyjnych przyjД™te przez PTU [7]
Za pewne wykЕ‚adniki istniejД…cego skurczu, najczД™Е›ciej w MCA, uznaje siД™: wzrost MV o 50% w porГіwnaniu z badaniem wyjЕ›ciowym lub wzrost MV powyЕјej
wartoЕ›ci granicznej, za ktГіrД… rГіЕјni autorzy przyjmujД…
110–140 cm/s, zazwyczaj 120 cm/s, przy czym za niekorzystne rokowniczo proponuje się kryterium wzrostu
MV o 50 cm/s w ciД…gu 24 godzin. W rozpoznawaniu
skurczu naczyniowego uЕјyteczny jest rГіwnieЕј wzrost
wspГіЕ‚czynnika Lindegaarda > 3; wzrost tego parametru > 6 Е›wiadczy o znacznym nasileniu skurczu. CzuЕ‚oЕ›Д‡ TCD znacznie spada w skurczu dystalnych odcinkГіw MCA niedostД™pnych dla badania, co zdarza siД™
w około 7,5–10% przypadków. Ultrasonograficzne podejrzenie skurczu naczyniowego w ACA, BA i VA jest
mniej pewne. Dla ACA przydatne wydaje siД™ kryterium
50% wzrostu przepЕ‚ywu wzglД™dem badania wyjЕ›ciowego i graniczna wartoЕ›Д‡ MV rГіwna 140 cm/s. Dla BA
i VA za diagnostyczne uznaje siД™ wartoЕ›ci MV powyЕјej
60 cm/s. Dokładniejszej oceny BA można dokonać za
pomocД… wspГіЕ‚czynnika VBA/VVA, ktГіrego wartoЕ›Д‡ nie
może przekraczać 3 [4,23,24,25].
Badania USG mogą być wykorzystane w prewencji
chorГіb naczyniowych OUN, zwЕ‚aszcza w ocenie tД™tnic
szyjnych i kwalifikacji pacjentów do leczenia operacyjnego. Na podstawie wieloośrodkowych badań z użyciem technik dopplerowskich (NASCET – North American Symptomatic Carotid Endarterectany Trial; ECST–
– European Carotid Surgery Trial) wskazaniem do ich
przeprowadzenia jest wykazanie co najmniej 70% zwД™Ејenia u chorych z przebytym odwracalnym incydentem
niedokrwiennym lub udarem mГіzgu. Brak rejestrowanego przepЕ‚ywu, czyli caЕ‚kowita niedroЕјnoЕ›Д‡ tД™tnicy,
wobec ryzyka moЕјliwych powikЕ‚aЕ„ jest przeciwwskazaniem do leczenia operacyjnego [1,26].
StopieЕ„ zwД™Ејenia okreЕ›la siД™ analogicznie do metod
stosowanych w angiografii – porównuje się szerokość
Е›wiatЕ‚a ICA w miejscu zwД™Ејenia wzglД™dem dalszego,
prawidЕ‚owego Е›wiatЕ‚a naczynia (metoda przyjД™ta w badaniu NASCET) lub wzglД™dem szerokoЕ›ci opuszki tД™tnicy szyjnej (metoda przyjД™ta w badaniu ECST). JednoczeЕ›nie ocenie podlega prД™dkoЕ›Д‡ i charakter rejestrowanego przepЕ‚ywu. Proponowane kryteria stopnia zwД™Ејenia przedstawiono w tabeli II. PrzydatnoЕ›Д‡ metody color duplex wykazano w licznych badaniach porГіwnawczych zarГіwno w stosunku do technik angiograficznych
(klasyczna lub subtrakcyjna angiografia), jak i wprowadzonych w ostatnich latach naczyniowych projekcji angio-MR i angio-CT [2,4,6,27]. Dopplerowskie kryteria
zwД™Ејenia ICA, a takЕјe CCA i ECA przyjД™te przez PTU
przedstawiono w tabeli III.
Badania USG pozwalajД… rГіwnieЕј na ocenД™ morfologii Е›ciany badanych tД™tnic. Jako blaszkД™ miaЕјdЕјycowД…
przyjmuje się zmianę o grubości ≥ 2 mm, z gładką lub
nierГіwnД… powierzchniД…, z wystД™pujД…cym owrzodzeniem,
czyli odcinkowym (1 mm) zagЕ‚Д™bieniem na powierzchni
blaszki o gЕ‚Д™bokoЕ›ci przynajmniej 1 mm. Struktura blaszki okreЕ›lana jest jako hiperechogeniczna (przy przewadze zmian wЕ‚Гіknistych), hipoechogeniczna (z dominacjД…
zwiД…zkГіw lipidowych) lub zwapniaЕ‚a. Udowodniono, Ејe
zmiany o niejednorodnej, hipoechogenicznej strukturze
oraz owrzodzenia sprzyjajД… wystД™powaniu zatorГіw naczyniowo-naczyniowych w mГіzgu [4,7].
Badanie TCD wykorzystuje siД™ do monitorowania
przepływu podczas zabiegu na naczyniach pozaczaszkowych oraz do kontroli sprawności zespolenia omijającego. Przyjmuje się, że ryzyko niedokrwienia mózgu istnieje przy spadku prędkości przepływu w MCA o > 60–
–70%. Prowadzone są badania nad wykorzystaniem ultrasonografii w zabiegach przezskórnej angioplastyki naczyń oraz w implantacji stentów naczyniowych.
Coraz wiД™ksze zainteresowanie wzbudza moЕјliwoЕ›Д‡
oceny kompleksu bЕ‚ony Е›rodkowej i wewnД™trznej tД™tnicy szyjnej (intima-media complex) i jego znaczenie jako
markera rozwoju zmian miaЕјdЕјycowych. Pomiaru dokonuje siД™ w bliЕјszym, Е›rodkowym oraz dystalnym odcinku CCA, zwykle na dalszej, lepiej widocznej Е›cianie
tД™tnicy. Za prawidЕ‚owД… przyjmuje siД™ gruboЕ›Д‡ IMC <
< 0,8–1 mm, przy dobrze widocznej, niezatartej granicy
miД™dzy warstwami naczynia. Wykazano pozytywnД… korelacjД™ miД™dzy pogrubieniem IMC a obecnoЕ›ciД… innych
uznanych czynnikГіw ryzyka rozwoju miaЕјdЕјycy, tj. wiekiem, zaburzeniami gospodarki lipidowej, cukrzycД…, nadciЕ›nieniem tД™tniczym i paleniem tytoniu. RozwaЕјa siД™
przydatnoЕ›Д‡ pomiaru IMC jako niezaleЕјnego wskaЕєnika
leczenia normolipemizujД…cego i normotensyjnego. Dalszego potwierdzenia wymaga ocena korelacji zmian IMC
z podwyЕјszonym poziomem przeciwciaЕ‚ przeciw Chlamydia pneumoniae, wysokim poziomem homocysteiny,
stД™Ејeniem inhibitora aktywatora plazminogenu, polimorfizmem genu enzymu konwertujД…cego (angiotensin con-
Nr 9–10
Udar mГіzgu
verting enzyme – ACE) czy mikroalbuminurią [4,7,28,
29,30,31,32,33,34,35,36].
Technika duplex pozwala również wykryć tętniaki
w obrД™bie CCA i zewnД…trzczaszkowym odcinku ICA.
WystД™pujД… one zwykle w odcinkach postenotycznych
lub zmianach typu kinking. Rozpoznanie takie uzasadnia podwojenie Е›rednicy naczynia w okolicy opuszki, zaЕ›
w obrД™bie ICA jej wzrost o 20% powyЕјej normy [4].
Metoda TCD umoЕјliwia diagnostykД™ wewnД…trzczaszkowych malformacji naczyniowych (arterio-venous
malformations – AVM), dzięki rejestracji utrzymującego
siД™ w kolejnych badaniach przyspieszenia prД™dkoЕ›ci przepЕ‚ywu w naczyniach zaopatrujД…cych malformacjД™ (zarГіwno PSV, EDV, jak i MV) oraz spadku wartoЕ›ci PI. Za
diagnostyczne uznano asymetriД™ MV > 20 cm/s, wzrost
EDV > 80 cm/s i spadek PI < 0,5 dla naczynia czД™Е›ciowo zaopatrujД…cego przetokД™, a czД™Е›ciowo prawidЕ‚owe
Е‚oЕјysko naczyniowe oraz wzrost EDV > 140 cm/s i spadek PI < 0,24 dla naczynia zaopatrujД…cego wyЕ‚Д…cznie
przetokД™. WedЕ‚ug rГіЕјnych autorГіw, za moЕјliwe do rozpoznania metodД… TCD uwaЕјa siД™ malformacje o Е›rednicy > 2 lub 2,5 cm [4,37,38]. WiД™ksze moЕјliwoЕ›ci stwarza
TCCS. RГіЕјnokierunkowy przepЕ‚yw w postaci barwnej
pozwala wykryć zmiany już o średnicy 1 cm; TCCS
umoЕјliwia rГіwnieЕј identyfikacjД™ tД™tniakГіw przekraczajД…cych 4 mm, widocznych jako przylegajД…ce do tД™tnic twory z charakterystycznym dwukierunkowym przepЕ‚ywem.
Metody TCD i TCCS wykorzystywane sД… teЕј w monitorowaniu skutecznoЕ›ci leczenia operacyjnego metodД… embolizacji. Nie udowodniono natomiast przydatnoЕ›ci TCD
w prognozowaniu krwotoku mГіzgowego [39,40].
Możliwość wykrywania za pomocą TCD zatorowatości (microembolic signals – MES) oparta jest na rejestracji krótkotrwałych (< 300 ms) sygnałów z charakterystycznym dźwiękiem, obserwowanych na tle prawidłowego spektrum sygnału dopplerowskiego (high
intensity transient signals – HITS) [4,41]. Technika badania polega na obustronnej rejestracji MES, zazwyczaj
z zakresu MCA, przez 30 minut i zliczaniu obserwowanych sygnaЕ‚Гіw. Statystycznie czД™Е›ciej wystД™powaЕ‚y one
w grupach pacjentГіw z udarem niedokrwiennym i z potencjalnym ЕєrГіdЕ‚em zatorowoЕ›ci, tj. z blaszkД… miaЕјdЕјycowД… w tД™tnicy szyjnej powodujД…cД… > 70% stenozД™, lub
u chorych z materiaЕ‚em zatorowym w obrД™bie serca.
UwaЕјa siД™, Ејe sygnaЕ‚y rejestrowane jedynie po stronie
symptomatycznego naczynia wiД…ЕјД… siД™ ze zmianami
w tД™tnicy szyjnej, zaЕ› wystД™pujД…ce obustronnie dotyczД…
zmian w obrД™bie serca. Wykazano, Ејe mikroembolizacje
czД™Е›ciej wystД™pujД… u pacjentГіw z nawracajД…cym niedokrwieniem w przebiegu patologii tД™tnicy szyjnej. W przebiegu udarГіw w rejonie krД™gowo-podstawnym MES
czД™Е›ciej rejestrowano u pacjentГіw z potencjalnym kardiogennym ЕєrГіdЕ‚em zatorowoЕ›ci; czД™stotliwoЕ›Д‡ MES
może się również okazać wartościowym miernikiem
w terapii przeciwzakrzepowej i jednym ze wskazaЕ„ do
509
endarterektomii. Ocena jej przydatnoЕ›ci klinicznej nadal
jednak wymaga intensywnych badaЕ„ na wiД™kszych grupach pacjentГіw oraz wielokrotnej detekcji HITS u tych
samych chorych, w celu oceny dynamiki sygnaЕ‚Гіw podczas dЕ‚uЕјszej obserwacji [42,43,44,45,46].
RejestracjД™ sygnaЕ‚u zatorowego wykorzystano w wykrywaniu droЕјnego otworu owalnego (patent foramen
ovale – PFO), który może być źródłem zatoru paradoksalnego. Badanie polega na dożylnym podaniu 0,5–1 ml
powietrza równocześnie z 10–20 ml 0,9% NaCl i wykonaniu przez badanego próby Valsalvy. Sygnał zatorowy
nad MCA, wywoЕ‚any przez mikropД™cherzyki powietrza,
potwierdza istnienie PFO. CzuЕ‚oЕ›Д‡ badania jest wiД™ksza
niЕј transtorakalnego badania echokardiograficznego,
ustД™puje jednak technice przezprzeЕ‚ykowej [4,46].
Badanie USG wykorzystuje siД™ do wykrywania zespoЕ‚u podkradania tД™tnicy podobojczykowej (subclavian
steal mechanism – SSM), którego objawy wywoływane są zwężeniem tętnicy podobojczykowej przed odejściem tętnicy kręgowej. W zależności od nasilenia SSM
rejestruje siД™ zmniejszenie przepЕ‚ywu w tД™tnicy krД™gowej lub chwilowe bД…dЕє staЕ‚e odwrГіcenie kierunku przepЕ‚ywu w badanym naczyniu. Stosunkowo rzadko
wspГіЕ‚istniejД… zaburzenia przepЕ‚ywu w obrД™bie tД™tnicy
podstawnej [4].
Metoda TCD pozwala na ocenД™ tzw. rezerwy motorycznej i reaktywnoЕ›ci naczyЕ„ mГіzgowych, jako miary
wydolnoЕ›ci autoregulacji krД…Ејenia mГіzgowego. WykЕ‚adnikiem autoregulacji jest zmiana parametrГіw przepЕ‚ywu
w MCA w warunkach kontrolowanych zmian prД™ЕјnoЕ›ci
dwutlenku wД™gla we krwi. W tym celu stosuje siД™: hiperwentylacjД™, maksymalne zatrzymanie oddechu, oddychanie mieszaninД… zawierajД…cД… 5% CO2 lub doЕјylne
podanie 1 g acetazolamidu. W warunkach prawidЕ‚owych
wzrost pCO2 przyspiesza przepЕ‚yw w poczД…tkowym
odcinku MCA o okoЕ‚o 50%, zaЕ› jego spadek zwalnia
przepЕ‚yw o okoЕ‚o 30%. UwaЕјa siД™, Ејe mniejsza reaktywnoЕ›Д‡ naczyniowa sprzyja wystД™powaniu ogniskowego niedokrwienia mГіzgu. Wykazano mniejszД… reaktywnoЕ›Д‡ MCA po stronie objД™tej zwД™Ејeniem lub zamkniД™ciem ICA oraz po wystД…pieniu epizodu niedokrwiennego w dorzeczu badanej MCA. Zaobserwowano rГіwnieЕј
poprawД™ reaktywnoЕ›ci po endarterektomii lub zespoleniu zewnД…trz-wewnД…trzczaszkowym [4,47,48,49,50].
Proponuje siД™ wykorzystanie tej metody w kwalifikacji
chorych do zabiegГіw operacyjnych na tД™tnicach szyjnych, w ocenie skutecznoЕ›ci przeprowadzonego zabiegu oraz w monitorowaniu przebiegu i skutecznoЕ›ci leczenia ostrej fazy udaru [51].
Mimo wszechstronnoЕ›ci zastosowaЕ„, badanie USG
niesie ze sobД… doЕ›Д‡ istotne ograniczenia. NaleЕјy do nich
przede wszystkim, zaleЕјny gЕ‚Гіwnie od doЕ›wiadczenia
badajД…cego, subiektywizm wynikГіw, zmniejszajД…cy wagД™
USG w procesie diagnostyczno-leczniczym oraz utrudniajД…cy porГіwnywanie wynikГіw badaЕ„ wykonywanych
510
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a
w rГіЕјnych pracowniach. Ponadto nieprzenikalnoЕ›Д‡ tkanki
kostnej, która według różnych autorów występuje u 10–
–30% populacji, utrudnia lub uniemożliwia badanie przez
okienko skroniowe. Należy też pamiętać, iż obrazowaniu TCD poddają się jedynie początkowe odcinki naczyń koła Willisa. Wyniki badań przepływu zależą od
wieku, pЕ‚ci, osobniczo zmiennej autoregulacji i reaktywnoЕ›ci naczyЕ„ mГіzgowych oraz od caЕ‚kowitej wydolnoЕ›ci ukЕ‚adu sercowo-naczyniowego. Oczekuje siД™, Ејe szersze wykorzystanie TCCS oraz echo-enhanced Doppler
sonography zwiД™kszy czuЕ‚oЕ›Д‡ i swoistoЕ›Д‡ metody.
Nr 9–10
W ciД…gu ostatnich 20 lat obserwuje siД™ burzliwy
rozwГіj techniki ultrasonograficznej w diagnostyce
ostrych chorГіb naczyniowych mГіzgu. Kolejne metody diagnostyczne umoЕјliwiajД… coraz dokЕ‚adniejszД…
ocenД™ rГіЕјnych stanГіw chorobowych i poszerzajД… zakres wskazaЕ„ do ich zastosowania. Unikalna wzglД™dem badaЕ„ neuroobrazowych moЕјliwoЕ›Д‡ wykonania
badania w czasie rzeczywistym, relatywnie wiД™ksza
dostД™pnoЕ›Д‡, a takЕјe Е‚atwoЕ›Д‡ badania zapewniajД… ultrasonografii podstawowe miejsce we wspГіЕ‚czesnej
diagnostyce neurologicznej.
PiЕ›miennictwo
[1] PrusiЕ„ski A, DomЕјaЕ‚ TM, Kozubski W, Szczudlik A. Niedokrwienne udary mГіzgu. Alfa-Medica Press. Bielsko BiaЕ‚a 1999. [2] Kremer H, Dobrinski W.
Diagnostyka ultrasonograficzna. Wyd I. Red. Jakubowski W. Urban & Partner. WrocЕ‚aw 1996. [3] Scout LM, Zawin ML, Taylor KJ. Doppler US. Part II. Clinical
Applications. Radiology 1990; 174: 309–319. [4] Krzanowski M, Plichta A. Atlas ultrasonografii naczyń. Wyd. II. Medycyna Praktyczna. Kraków 2000. [5] Taylor KJ,
Holland S. Doppler US. Part I. Basic principles, instrumentation and pitfalls. Radiology 1990; 174: 297–307. [6] Griewing B, Morgenstern C, Driesner F,
Kallwellis G, Walker ML, Kessler C. Cerebrovascular disease assessed by color-flow and power Doppler ultrasonography. Stroke 1996; 27: 95–100. [7] Standardy
badaЕ„ USG Polskiego Towarzystwa Ultrasonograficznego. Wydawnictwo Medyczne MAKmed. GdaЕ„sk 1998. [8] Ringelstein EB, Weinberger J. Noninvasive
imaging of cerebrovascular disease. Ed. Weinberger J. A. R. Liss. New York 1989, 75–121. [9] Kaps M, Damian MS, Teschendorf U, Dorndorf W. Transcranial
Doppler ultrasound findings in middle cerebral artery ccclusion. Stroke 1990; 21: 532–537. [10] Kushner MJ, Zanette EM, Bastianello S, Mancini G, Sacchetti ML,
Carolei A, Bozzao L. Transcranial Doppler in acute hemispheric brain infarction. Neurology 1991; 41: 109–113.
[11] Toni D, Fiorelli M, Zanette EM, Sacchetti ML, Salerno A, Argentino C, Solaro M, Fieschi C. Early spontaneus improvement and deterioration of
ischaemic stroke patients. Stroke 1998; 29: 1144–1148. [12] Razumovsky AY, Gillard JH, Bryan RN, Hanley DF, Oppenheimer SM. TCD, MRA and MRI in acute
cerebral ischaemia. Acta Neurol Scand 1999; 99: 65–76. [13] Zanette EM, Fieschi C, Bozzao L, Roberti C, Toni D, Argentino C, Lenzi GL. Comparison of
cerebral angiography and transcranial Doppler sonography in acute stroke. Stroke 1989; 20: 899–903. [14] Brandt T, Knautch M, Wildermuth S, Winter R, Kummer R,
Sartor K, Hacke W. CT-angiography and Doppler sonography for emergency assessment in acute basilar artery ischemia. Stroke 1999; 30: 606–612. [15] Demchuk AM,
Christou I, Wein TH, Felberg RA, Malkoff M, Grotta JC, Alexandrov AV. Doppler flow findings related to the present and site of arterial occlusion. Stroke 2000;
31: 140. [16] Burgin WS, Malkoff M, Felberg RA, Demchuk AM, Christou I, Grotta JC, Alexandrov AV. Doppler ultrasound criteria for recanalisation after
thrombolysis for middle cerebral artery stroke. Stroke 2000; 31: 1128. [17] Seidel G, Kaps M, Gerriets T. Potentials and limitations of transcranial color-coded
sonography in stroke patients. Stroke 1995; 26: 2061–2066. [18] Maurer M, Shambal S, Berg D, Woydt M, Hofmann E, Georgiadis D, Lindner A, Becker G.
Differentation between intracerebral hemorrhage and ischaemic stroke by transcranial color-coded Duplex-sonography. Stroke 1998; 29: 2563–2567. [19] Gerriets T,
Stolz E, Modrau B, Fiss I, Seidel G, Kaps M. Sonographic monitoring of midline shift in hemispheric infarctions. Neurology 1999; 52: 45–49. [20]
Baumgartner RW, Mattle HP, Schroth G. Assessment of >50% and <50% intracranial stenoses by transcranial color-coded Duplex sonography. Stroke 1999; 30:
87–92.
[21] Rorick MB, Nichols FT, Adams RJ. Transcranial Doppler correlation with angiography in detection of intracranial stenoses. Stroke 1994; 25: 1931–1934.
[22] Aaslid R, Huber P, Nornes H. Evaluation of cerebrovascular spasm with transcranial Doppler ultrasound. J Neurosurg 1984; 60: 37–41. [23] Sloan MA, Haley EC,
Kassel NF, Henry ML, Stewart SR, Beskin RR, Sevilla EA, Torner JC. Sensitivity and specificity of transcranial Doppler ultrasonography in the diagnosis of
vasospasm following subarachnoid hemorrhage. Neurology 1989; 39: 1514–1518. [24] Sloan MA, Burch CM, Wozniak MA, Rothman MI, Rigamonti D, Permutt T,
Namaguchi Y. Transcranial Doppler detection of vertebrobasilar vasospasm following subarachnoid hemorrhage. Stroke 1994; 25: 2187–2197. [25] Soustiel JF,
Bruk B, Shik B, Hadani M, Feinsod M. Transcranial Doppler in vertebrobasilar vasospasm after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery 1998; 43(2): 282–291.
[26] Andziak P. Chirurgia pozaczaszkowych tД™tnic mГіzgowych. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1996. [27] Drevet D, Russier S, Age B, Lepine PM,
Zabot JM, Joffre P. Study of atheromatous stenoses of carotid bifurcations by Doppler ultrasound, spiral angio-MRI, magnetic resonance angiography and
comparison with arteriography. J Radiol 1997; 78(12): 1271–1277. [28] Schmidt C, Hulthe J, Wikstrand J, Gnarpe H, Gnarpe J, Agewall S, Fagerberg B.
Chlamydia pneumoniae seropositivity is associated with carotid artery intima-media thicknes. Stroke 2000; 31(7): 1526–1531. [29] Frost D, Frohlich B,
Beischer W. Subclinical arteriosclerosis in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Dtsch Med Wochenschr 2000; 125(21): 648–654. [30] Crouse JR,
Goldbourt U, Evans G, Pinsky J, Sharett AR, Sorlie P, Riley W, Heiss G. Risc factors and segment-specific carotid arterial enlargment in the Arteriosclerosis Risk
in Communities (ARIC) cohort. Stroke 1996; 27(1): 69–75.
[31] Marchesi E, Martignoni A, Tinelli C, Ravetta V, Resasco T, Piredda M, Defrancisci A, Finardi G, Perani G. Plasminogen activator inhibitor-1 and
carotid intima-media thickening in patients with newly detected primary hypertension. J Cardiovasc Risk 1999; 6(6): 363–369. [32] Jeng JR. Carotid thickening,
cardiac hypertrophy and angiotensin converting enzyme gene polymorphism in patients with hypertension. Am J Hypertens 2000; 13(1): 111–119. [33] Terry
JG, Howard G, Mercuri M, Bond MG, Crouse JR. Apolipoprotein E polymorphism is associated with segment-specific extracranial carotid artery intima-media
thickening. Stroke 1996; 27(100): 1755–1759. [34] Lupatelli G, Rufini S, Locati EH, Lomardini R, Ciuffetti G, Siepi D, Mannarino E. Hyperhomocysteinemia
is associated with carotid arteriosclerosis. Angiology 1999; 50(10): 823–830. [35] Mykkanen L, Zaccaro DJ, O′Leary DH, Howard G, Robbins DC, Haffner SM.
Microalbuminuria and carotid intima-media thickness in nondiabetic and NIDDM subjects. Stroke 1997; 28(9): 1710–1716. [36] Walecki J. Neuroradiologia.
Upowszechnianie Nauki-Oświata „UN-O”. Warszawa 2000, 52–63. [37] Mast H, Mohr JP, Thompson JL, Osipov A, Trocio SH, Mayer S, Young WL. Transcranial
Doppler ultrasonography in cerebral arteriovenous malformations. Diagnostic sensitivity and association of flow velocity with spontaneus hemorrhage and focal
neurological deficit. Stroke 1995; 26: 1024–1027. [38] Schwartz A, Hennerici M. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound in intracranial angiomas.
Neurology 1986; 36: 626–635. [39] Klotzsch CE, Henkes H, Nahser H, Kuhne D, Berlit P. Transcranial color-coded Duplex sonography in cerebral arteriovenous
malformations. Stroke 1995; 26: 2298–2301. [40] Petty GW, Massaro AR, Tatemichi TK, Mohr JP, Hilal SK, Stein BM, Solomon RA, Duterte DI, Sacco RL.
Transcranial Doppler ultrasonographic changes after treatment for arteriovenous malformations. Stroke 1990; 21: 260–266.
[41] Basic identification criteria of Doppler microembolic signals. Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamic Symposium.
Stroke 1995; 26: 1123. [42] Del Sette M, Angeli S, Stara I, Finocchi C, Gandolfo C. Microembolic signals with serial transcranial Doppler monitoring in acute
focal ischaemic deficit. A local phenomenon? Stroke 1997; 28: 1310–1313. [43] Sliwka U, Lingnau A, Stohlmann WD, Schmidt P, Mull M, Diehl RR, Noth J.
Prevalence and time course of microembolic signals in patients with acute stroke. A prospective study. Stroke 1997; 28: 358–363. [44] Tong DC, Albers GW.
Nr 9–10
Udar mГіzgu
511
Transcranial Doppler-detected microemboli in patients with acute stroke. Stroke 1995; 26: 1588–1592. [45] Koenecke HC, Mast H, Trocio SS, Sacco RL.
Microemboli ischaemia in patients with vertebrobasilar ischaemia. Associations with vertebrobasilar and cardiac lesions. Stroke 1997; 28: 593–596. [46] Mendel T.
Przetrwały otwór owalny a zatory mózgowe. Neurol Neurochir Pol 1996; 30(4): 641–647. [47] Markus HS, Harrison MJ. Estimation of cerebrovascular reactivity
using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the wasodilatatory stimulus. Stroke 1992; 23: 668–673. [48] Kozub D, Kazibutowska Z. Ocena
reaktywności naczyń oporowych u pacjentów po udarze niedokrwiennym mózgu przy użyciu przezczaszkowej ultrasonografii dopplerowskiej i testu hiperwentylacji (doniesienie wstępne). Neurol Neurochir Pol 1995; 29(4): 489–495. [49] Maeda H, Matsumoto M, Handa M, Hougaku H, Ogawa S, Itoh T, Tsukamoto Y,
Kamada T. Reactivity of cerebral blood flow to carbon dioxide in various types of ischaemic cerebrovascular disease: evaluation by transcranial Doppler method.
Stroke 1993; 24: 670–675. [50] Karnik R, Valentin A, Ammerer HP, Donath P, Slany J. Evaluation of vasomotor reactivity by transcranial Doppler and
acetazolamide test before and after extracranial-intracranial by-pass in patients with internal carotid artery occlusion. Stroke 1992; 23: 812–817.
[51] Klingerhofer J, Sander D. Doppler CO2 test as an indicator of cerebral vasoreactivity and prognosis in severe intracranial hemorrhages. Stroke 1992; 23:
962–966.
Adres autorГіw: Maciej WawrzyЕ„czyk, Katedra i Klinika Neurologii ЕљAM, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze, tel./fax (0-32) 370 45 84
M. WawrzyЕ„czyk, K. PierzchaЕ‚a
DOPPLER DUPLEX ULTRASOUND APPLICATIONS
IN CEREBROVASCULAR DISEASES
Summary
Cerebrovascular diseases are still common cause of patient mortality and disability. New methods of treatment and prevention are still
searched for. Ultrasound examinations of extra- and intracranial arteries allow stroke course monitoring, evaluation of treatment and
prevention of new cases. This article is a review of ultrasound techniques and their clinical apllications, referred to factors involved in stroke
prevalence, clinical management of and possibilities of prevention.
Key words: stroke, ultrasound, Doppler duplex, carotid artery.
WIADOMOЕљCI
LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
512
Nr 9–10
PRACE KAZUISTYCZNE
CASE STUDIES
Ewa GЕ‚uszkiewicz, Antoni Pyrkosz*, Ewa Jamroz, Elzbieta MarszaЕ‚
ZESPÓŁ LIPODYSTROFII OGRANICZONEJ – CZ�ŚCIOWEJ,
Z NIEDOBOREM SKЕЃADOWEJ C3 DOPEЕЃNIACZA
U 8-LETNIEJ DZIEWCZYNKI
Z Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii
oraz z *Katedry i ZakЕ‚adu Biologii OgГіlnej, Molekularnej i Genetyki
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Lipodystrofia jest rzadkim, heterogennym zespoЕ‚em chorobowym, w ktГіrym wiodД…cym objawem jest utrata tkanki tЕ‚uszczowej. ZaleЕјnie
od czasu wystД…pienia objawГіw (wiek chorego), lokalizacji oraz rozlegЕ‚oЕ›ci zaniku tkanki tЕ‚uszczowej wyrГіЕјnia siД™ kilka typГіw schorzenia.
Autorzy przedstawiajД… 8-letniД… dziewczynkД™, u ktГіrej rozpoznano lipodystrofiД™ ograniczonД…, obniЕјenie aktywnoЕ›ci skЕ‚adowej C3 dopeЕ‚niacza
oraz cechy procesu autoimmunologicznego. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 512–515]
SЕ‚owa kluczowe: lipodystrofia, niedobГіr skЕ‚adowej C3 dopeЕ‚niacza, krwinkomocz.
Lipodystrofia jest rzadkim, heterogenicznym schorzeniem charakteryzujД…cym siД™ utratД… tkanki tЕ‚uszczowej. Pierwszy opis choroby przedstawiЕ‚ Mitchel w 1885 r.
[1]. Wszystkie postacie choroby zwiД…zane sД… z opornoЕ›ciД… na insulinД™ i dyslipidemiД… [2]. PoszczegГіlne jednostki
klasyfikuje siД™ zaleЕјnie od udziaЕ‚u w etiologii czynnika
genetycznego (choroba wrodzona lub nabyta) oraz charakteru rozprzestrzenienia siД™ defektu (ograniczona lub
uogГіlniona utrata tkanki tЕ‚uszczowej) (tab. I).
Postać ograniczona występuje najczęściej między
5 a 10 rokiem Ејycia i zwykle ma doЕ›Д‡ ostry przebieg.
Niekiedy czynnikiem inicjujД…cym jest przebycie infekcji.
Etiologia choroby nadal pozostaje niewyjaЕ›niona; czД™sto
schorzeniami wspГіЕ‚istniejД…cymi sД… choroby o podЕ‚oЕјu
autoimmunologicznym, zwЕ‚aszcza kЕ‚Д™buszkowe zapalenie nerek, ktГіre rozwija siД™ w ciД…gu kilku lat po wystД…pieniu zaniku tkanki tЕ‚uszczowej [1,3]. Inne objawy towarzyszД…ce lipodystrofii to: hirsutyzm, hepatomegalia,
Tabela I. PodziaЕ‚ lipodystrofii (wedЕ‚ug Shalev [1] i wЕ‚asnej modyfikacji)
Nr 9–10
Lipodystrofia
kardiomegalia, hiperpigmentacja, zaburzenia ze strony
OUN [2]. WЕ›rГіd zaburzeЕ„ neurologicznych wymienia
siД™ m.in.: upoЕ›ledzenie umysЕ‚owe, zespГіЕ‚ piramidowy,
polineuropatiД™, zapalenie opon mГіzgowo-rdzeniowych
(czД™sto pneumokokowe i meningokokowe) oraz zapalenie skГіrno-miД™Е›niowe [4,5,6,7]. Do zaburzeЕ„ metabolicznych naleЕјД…: hiperlipemia i dyslipidemia, obniЕјona
tolerancja wД™glowodanГіw, cukrzyca insulinooporna,
a takЕјe niskie stД™Ејenie leptyny [8,9]. Dla lipodystrofii
ograniczonej charakterystyczne jest obniżenie aktywności składowej C3 dopełniacza, spowodowane jego nieprawidłową aktywacją oraz niszczeniem „czynnika nerkowego C3” (nephritic factor C3), przeciwciała należącego do klasy IgG [10].
Patomechanizm zaniku tkanki tЕ‚uszczowej z udziaЕ‚em czynnika nerkowego C3 w postaci ograniczonej
przedstawia siД™ nastД™pujД…co: komГіrki tЕ‚uszczowe sД…
głównym źródłem czynnika D-adypsyny – jednego
z elementГіw kompleksu enzymatycznego rozkЕ‚adajД…cego skЕ‚adowД… C3 ukЕ‚adu dopeЕ‚niacza; w adypocytach znajdujД…cych siД™ w obrД™bie twarzy, szyi, koЕ„czyn gГіrnych i tuЕ‚owia stД™Ејenie czynnika D jest wiД™ksze niЕј w tkance tЕ‚uszczowej dolnych czД™Е›ci ciaЕ‚a;
przeciwciaЕ‚o nephritic factor C3 w obecnoЕ›ci adypsyny przyspiesza degradacjД™ skЕ‚adowej C3 wokГіЕ‚ adypocytГіw, co prowadzi do powstania kompleksГіw immunologicznych powodujД…cych lizД™ komГіrek tЕ‚uszczowych [10].
LipodystrofiД™ ograniczonД… spotyka siД™ takЕјe u osГіb
zakaЕјonych wirusem HIV; uwaЕјa siД™, Ејe jest ona spowodowana dziaЕ‚aniem lekГіw przeciwwirusowych [8].
513
OPIS PRZYPADKU
Dziewczynka K.J., lat 8, bez obciД…ЕјeЕ„ rodzinnych,
z ciД…Ејy II, prawidЕ‚owej, urodzona siЕ‚ami natury (masa
ciaЕ‚a 3000 g, Apgar 7/9); rozwГіj psychoruchowy prawidЕ‚owy; przyjД™ta do Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego ЕљAM w Katowicach z podejrzeniem
postД™pujД…cego zaniku miД™Е›ni twarzy. Kilka miesiД™cy przed
przyjД™ciem u pacjentki wystД…piЕ‚y wyraЕєne zmiany
w wyglД…dzie, spowodowane postД™pujД…cym zanikiem tkanek miД™kkich twarzy, a takЕјe uczucie ogГіlnego osЕ‚abienia, napadowe bГіle brzucha, czД™sto z towarzyszД…cymi
wymiotami.
Odchylenia w badaniu przedmiotowym: zanik tkanki podskГіrnej twarzy i szyi, w mniejszym stopniu koЕ„czyn gГіrnych, hepatomegalia, przepuklina pachwinowa
prawostronna (ryc.1).
Badanie neurologiczne: fascykulacje w obrД™bie miД™Е›ni Ејwaczy, jД™zyka i koЕ„czyny gГіrnej prawej, nieznaczne
obniżenie siły mięśniowej w kończynach górnych, asymetria odruchów ścięgnisto-okostnowych (P > L), obecny odruch Babińskiego po stronie prawej. Badanie psychologiczne: II = 115. Wyniki badań dodatkowych: obrazy rezonansu magnetycznego (magnetic resonance –
– MR) głowy, odcinka szyjnego i piersiowego kręgosłupa prawidłowe, w MR twarzoczaszki zanik tkanki
podskórnej (ryc. 2). Potencjały wywołane: wzrokowe –
– obustronnie zaburzona morfologia zapisu, czasy latencji Pmax w normie; somatosensoryczne – obustronnie nieprawidłowe zapisy komponentów obwodowych
(gЕ‚Гіwnie na poziomie N13), wydЕ‚uЕјenie interlatencji PCT,
Ryc. 1. Dziewczynka K.J., lat 8; widoczny zanik tkanki podskГіrnej twarzy, szyi, obrД™czy barkowej i koЕ„czyn gГіrnych.
514
E. GЕ‚uszkiewicz i wsp.
Nr 9–10
Ryc. 2. Obrazy MR twarzoczaszki pacjentki; brak tkanki podskГіrnej.
zaburzenie morfologii zapisu na tym poziomie. Zapis elektromiogramu (EMG) z miД™Е›nia naramiennego prawego
prawidЕ‚owy. Przewodnictwo w nerwie poЕ›rodkowym
prawym prawidЕ‚owe. AktywnoЕ›Д‡ enzymГіw miД™Е›niowych prawidЕ‚owa.
Odchylenia od normy w badaniach laboratoryjnych:
poziom składowej C3 dopełniacza 30 mg/dl (N. 90–180
mg/dl). COMBITEST dodatni, obecne przeciwciała przeciw mięśniom gładkim. Badanie ogólne moczu – krwinkomocz. Próba potowa – chlorki w pocie: 60,8; 75, 75
(mmol Cl/ml), badanie molekularne w kierunku mukowiscydozy – nie stwierdzono żadnej z 12 badanych
mutacji genu. Konsultacja dermatologiczna – obraz kliniczny oraz wyniki badań dodatkowych pozwalają na
rozpoznanie lipodystrofii ograniczonej.
U pacjentki oprГіcz zlokalizowanego, postД™pujД…cego
zaniku tkanki tЕ‚uszczowej (zaczynajД…cego siД™ gЕ‚Гіwnie
w obrД™bie twarzy) stwierdzano okresowo pojawiajД…cy
siД™ krwinkomocz, cechy dysregulacji autoimmunologicznej oraz znacznie obniЕјone stД™Ејenie skЕ‚adowej C3 ukЕ‚adu dopeЕ‚niacza. Przez nieprawidЕ‚owe pobudzenie destrukcyjnej drogi aktywacji ukЕ‚adu dopeЕ‚niacza, majД…cego swД… ekspresjД™ nie tylko w komГіrkach tЕ‚uszczowych,
ale takЕјe m.in. w komГіrkach mezangium nerek, dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia tkanek i narzД…dГіw
objД™tych tym procesem; objawy te wystД™powaЕ‚y u naszej pacjentki [2,9,10]. W dostД™pnej literaturze nie spotkaliЕ›my doniesieЕ„ o wystД™powaniu u pacjentГіw z lipo-
dystrofiД… ograniczonД… opisanych przez nas w badaniu
neurologicznym odchyleЕ„.
CaЕ‚oЕ›Д‡ obrazu klinicznego w duЕјym stopniu przemawia za rozpoznaniem lipodystrofii czД™Е›ciowej, z niedoborem skЕ‚adowej C3 dopeЕ‚niacza. Ta jednostka chorobowa dziedziczy siД™ w sposГіb autosomalny dominujД…cy. W rodzinie naszej pacjentki byЕ‚ to pierwszy taki
przypadek, nie stwierdzano rГіwnieЕј innych zaburzeЕ„
dotyczД…cych chorГіb o podЕ‚oЕјu autoimmunologicznym.
Można zatem uznać, że utworzyła się nowa mutacja, co
w przyszłości łączy się z wysokim ryzykiem dla potomstwa probanta. W chwili obecnej nie można jednoznacznie ustalić przyczyny obserwowanych zaburzeń;
wymagajД… one dalszej obserwacji i badaЕ„ molekularnych.
Aktualnie wyrГіЕјnia siД™ cztery alleliczne warianty charakterystyczne dla lipodystrofii ograniczonej z udziaЕ‚em
czynnika nerkowego C3 o rГіЕјnym typie mutacji, powodujД…cych utratД™ (delecjД™) nawet 800 par zasad. [11]. Istotnym klinicznie problemem, mimo ogГіlnie dobrego stanu
dziewczynki, jest proces autoimmunologiczny, mogД…cy
prowadzić m.in. do niewydolności nerek.
WNIOSEK
UwzglД™dniajД…c wszystkie aspekty, w tym rГіwnieЕј
heterogenny charakter lipodystrofii i Е‚Д…czД…ce siД™ z tym
powaЕјne rokowanie, wskazane jest objД™cie tej grupy chorych poradnictwem genetycznym.
PiЕ›miennictwo
[1] Shalev A. Lipodystrophies. Eur J Endocrinol 2000; 143: 565. [2] Bulbul M, Erdogan O, Demircin G, Altuntas B, Memis L, Oner A. Acute pancreatitis in
a patient with partial lipodystrophy and membranoproliferative glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1930–1931. [3] Leane P, Murphy G.
Partial lipodystrophy and renal disease. Clin Exp Dermatol 2000; 25(8): 605–607. [4] Garg A, Peshock RM, Fleckenstein JL. Adipose tissue distribution pattern
in patients with familiar partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 170–172. [5] Pollock M, Nicholson GI, Nukada H, Cameron S, Frankish P.
Neuropathy in multiple symmetric lipomatosis. Madelung’s disease. Brain 1988; 111: 1157. [6] Nilsson UR, Nilsson B, Storm KE, Sjolin-Forsberg G, Hallgren
R. Hereditary dysfunction of the third component of complement associated with a systemic lupus erythematosus-like syndrome and meningococcal meningitis.
Arthritis Rheum 1992; 35: 580–586. [7] Huemer C, Kitson H, Malleson PN i wsp. Lipodystrophy in patients with juvenile dermatomyositis – evaluation of
clinical and metabolic abnormalities. J Rheumatol 2001; 28(3): 610–615. [8] Garg A. Lipodystrophies. Am J Med 2000; 108: 143–152. [9] Levy Y, George J,
Yona E, Shoenfeld Y. Partial lipodystrophy, mesangiocapillary glomerulonephritis, and complement dysregulation. An autoimmune phenomenon. Immunol
Nr 9–10
Lipodystrofia
515
Res 1998; 18: 55–60. [10] Berger JR, Oral EA, Taylor ST. Familial lipodystrophy associated with neurodegeneration and congenital cataracts. Neurology 2002;
58(1): 43–47.
[11] Internetowa baza danych – „OMIM”: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/
Adres autorГіw: Ewa GЕ‚uszkiewicz, Klinika Neurologii Wieku Rozwojowego ЕљAM, GГіrnoЕ›lД…skie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki im. Jana PawЕ‚a II,
ul. MedykГіw 16, 40-752 Katowice, tel. (0-32) 207 16 00, fax (0-32) 207 16 15, e-mail: [email protected]
E. GЕ‚uszkiewicz, A. Pyrkosz, E. Jamroz, E. MarszaЕ‚
PARTIAL LIPODYSTROPHY WITH C3 COMPLEMENT DEFICIENCY
IN 8 YEARS OLD GIRL
Summary
Lipodystrophy is a rare, heterogenic disorder, leading to the loss of adipose tissue. Several main types of the disease are distinguished
according to age of onset and localization of fat atrophy. The authors present the case of 8 years old girl with partial lipodystrophy, C3
complement deficiency and autoimmunologic disorder.
Key words: lipodystrophy, C3 complement deficiency, erythrocyturia.
516
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Hanna MisioЕ‚ek, Jolanta Dobosz*, Alicja Grzanka**, MaЕ‚gorzata Werner, Magdalena Werszner,
Tadeusz Kasza
ZNIECZULENIE DO ZABIEGU WSZCZEPIENIA POMOSTU
PACHOWO-UDOWEGO U CHOREGO Z WIELONACZYNIOWД„
CHOROBД„ NIEDOKRWIENNД„ SERCA
Z Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii, z *Katedry i Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej
oraz z **Katedry i Kliniki ChorГіb WewnД™trznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej w Zabrzu
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
W pracy przedstawiono przypadek poЕ‚Д…czenia dwГіch metod znieczulenia przewodowego do operacji pomostowania pachowo-udowego.
U chorego z chorobą niedokrwienną serca, z wysokim ryzykiem znieczulenia zastosowano blokadę splotu ramiennego i znieczulenie zewnątrzoponowe w odcinku piersiowym. [Wiad Lek 2004; 57(9–10): 516–519]
SЕ‚owa kluczowe: pomostowanie pachowo-udowe, znieczulenie zewnД…trzoponowe, blokada splotu ramiennego.
Kwalifikacja pacjentГіw do znieczulenia oraz wybГіr
optymalnej metody analgezji sД… czynnoЕ›ciami rutynowymi w codziennej praktyce anestezjologicznej. WiД™kszej uwagi i gruntownego przygotowania do zabiegu
wymagajД… jednak chorzy obciД…Ејeni dЕ‚ugoletnim wywiadem chorobowym. Przebyte choroby czД™sto implikujД…
potrzebД™ szczegГіlnego postД™powania przed operacjД…
i podczas jej trwania. PostД™powanie okoЕ‚ooperacyjne
wymaga w takich sytuacjach ścisłej współpracy anestezjologa, internisty i chirurga. Dotyczy to zwłaszcza kwalifikacji pacjentów ze schorzeniami układu krążenia, co –
– zależnie od zaawansowania choroby – w istotny sposób zwiększa ryzyko znieczulenia i operacji. Ważnym
zadaniem jest teЕј wybГіr odpowiedniej metody znieczulenia. SzczegГіlne wyzwanie dla anestezjologa stanowi
znieczulenie do zabiegów naczyniowych chorych obciążonych długoletnim wywiadem chorobowym w związku z dużym ryzykiem występowania powikłań. W takich przypadkach metodę znieczulenia należy dobrać
w sposГіb optymalny.
W pracy przedstawiono przypadek poЕ‚Д…czenia dwГіch
metod znieczulenia przewodowego do operacji pomostowania pachowo-udowego.
OPIS PRZYPADKU
Chory, lat 64 (nr hist. chor. 274/02), wzrost 170 cm,
masa ciaЕ‚a 72 kg, z rozpoznanД… od 8 lat chorobД… niedokrwiennД… serca, po przebytym 3 miesiД…ce wczeЕ›niej zawale przedniej Е›ciany serca, z uogГіlnionД… miaЕјdЕјycД…
i obciД…ЕјajД…cym wywiadem rodzinnym, wieloletni palacz
papierosГіw, zostaЕ‚ skierowany do Kliniki ChorГіb WewnД™trznych, Alergologii i Immunologii Klinicznej ЕљAM
z powodu trwajД…cych od kilku dni dolegliwoЕ›ci stenokardialnych.
Na podstawie obserwacji klinicznej, badania EKG,
aktywnoЕ›ci enzymГіw wskaЕєnikowych oraz odpowiedzi na farmakoterapiД™ wykluczono zawaЕ‚ miД™Е›nia sercowego, rozpoznajД…c niestabilnД… chorobД™ wieЕ„cowД….
W badaniu EKG stwierdzono rytm zatokowy, miarowy,
o czД™stoЕ›ci 90/min, lewogram oraz cechy przebytego
zawaЕ‚u serca Е›ciany przedniej. Koronarografia naczyЕ„
wieЕ„cowych wykazaЕ‚a wielonaczyniowД… chorobД™ wieЕ„cowД…: amputacjД™ prawej tД™tnicy wieЕ„cowej w odcinku
proksymalnym, nasilone zmiany miażdżycowe – 90%
przewД™Ејenie, a nastД™pnie amputacjД™ tД™tnicy okalajД…cej oraz
zwężenie tętnicy zstępującej przedniej w 50–60%. W wentrykulografii opisano hipokinezę segmentu dolno-przypodstawnego mięśnia sercowego oraz frakcję wyrzutową serca 50%. W badaniu UKG stwierdzono istotną
niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki aorty i umiarkowanego stopnia niedomykalnoЕ›Д‡ zastawki pnia pЕ‚ucnego. Ultrasonografia tД™tnic szyjnych ujawniЕ‚a obustronne zwД™Ејenie tД™tnic szyjnych wewnД™trznych siД™gajД…ce 70%. Arteriografia naczyЕ„ tД™tniczych koЕ„czyn dolnych wykazaЕ‚a przewД™Ејenie w 99% tД™tnicy biodrowej wspГіlnej lewej,
w 60% prawej oraz obustronnД… amputacjД™ tД™tnic biodrowych wewnД™trznych. Z uwagi na obraz naczyЕ„ wieЕ„cowych, wyniki badaЕ„ dodatkowych oraz stan kliniczny
(ocena w skalach American Society of Anesthesiologists, New York Heart Association i Canadian Cardiac
Society: ASA – III/IV, NYHA – III, CCS – III) pacjenta
zakwalifikowano do zabiegu wszczepienia pomostГіw
aortalno-wieЕ„cowych w trybie planowym.
W leczeniu zastosowano wlewy nitratГіw, leki blokujД…ce receptory ОІ oraz przeciwzakrzepowe, uzyskujД…c
ustД…pienie dolegliwoЕ›ci wieЕ„cowych i poprawД™ stanu
klinicznego. W 5 dobie hospitalizacji pogorszyЕ‚o siД™
ukrwienie prawej koЕ„czyny dolnej potwierdzone w badaniu dopplerowskim (wartoЕ›Д‡ wskaЕєnika kostkowo-
Nr 9–10
Znieczulenie zewnД…trzoponowe
-ramiennego w obrД™bie tД™tnicy piszczelowej tylnej
i grzbietowej stopy obustronnie wynosiЕ‚a 0). Z powodu
narastajД…cych objawГіw niedokrwienia i zakaЕјenia, wobec braku poprawy po leczeniu zachowawczym przeprowadzono zabieg amputacji na poziomie uda po stronie prawej w znieczuleniu podpajД™czynГіwkowym.
MiesiД…c po amputacji stwierdzono kraЕ„cowe niedokrwienie lewej koЕ„czyny dolnej. PoczД…tkowo zalecono
leczenie zachowawcze (wЕ‚Д…czono heparynД™ niskoczД…steczkowД…, dekstran, pentoksyfilinД™), a po uzyskaniu stabilizacji stanu klinicznego pacjenta przekazano do Kliniki
Chirurgii Klatki Piersiowej ЕљAM (nr hist. chor. 525/02).
Z powodu narastajД…cego bГіlu niedokrwiennego oraz
zmian troficznych w obrД™bie palcГіw lewej stopy chorego zakwalifikowano w trybie pilnym do zabiegu wszczepienia protezy pachowo-udowej.
Ze wzglД™du na obciД…Ејenia kardiologiczne, w celu dokЕ‚adnej przedoperacyjnej oceny stanu pacjenta przeprowadzono konsultacjД™ internistycznД… i kardiologicznД….
Z uwagi na leczenie dekstranem, kwasem acetylosalicylowym i heparyną drobnocząsteczkową w okresie przedoperacyjnym wykonano rutynowe badania laboratoryjne, ze szczególnym uwzględnieniem badań układu krzepnięcia krwi (activated partial thromboplastin time –
– APTT, czas protrombinowy, wskaźnik protrombinowy, czas krwawienia). Na podstawie wywiadu, badania
fizykalnego i przeprowadzonych konsultacji stan pacjenta
oceniono na III/IV stopieЕ„ w skali ASA oraz IV stopieЕ„
w skali Goldmana i zakwalifikowano do znieczulenia.
UwzglД™dniajД…c ogГіlny stan chorego, a takЕјe korzyЕ›ci
i ewentualne powikЕ‚ania zabiegu, za najodpowiedniejsze
uznano poЕ‚Д…czenie znieczulenia splotu ramiennego i zewnД…trzoponowego w odcinku piersiowym.
W premedykacji zastosowano doustnie 7,5 mg midazolamu (Dormicum, Roche, Szwajcaria) – wieczorem
i 60 minut przed zabiegiem. Do przestrzeni zewnД…trzoponowej, na wysokoЕ›ci Th5-Th6 zaЕ‚oЕјono cewnik 18G
(Beckton-Dickinson, Szwajcaria), zachowujД…c 24-godzinnД… przerwД™ od ostatniej dawki heparyny drobnoczД…steczkowej (przy prawidЕ‚owych wartoЕ›ciach badaЕ„ ukЕ‚adu krzepniД™cia). DawkД™ wyjЕ›ciowД… Е›rodka znieczulajД…cego miejscowo obliczono wedЕ‚ug reguЕ‚y: 1 ml anestetyku miejscowego na segment + 0,1 ml na segment, na
kaЕјde 5 cm wzrostu powyЕјej 150 cm. W celu osiД…gniД™cia blokady czuciowej 12 segmentГіw, koniecznej do znieczulenia okolicy operowanej, zastosowano 17 ml roztworu bupiwakainy z fentanylem (3 ml 0,5% bupiwakainy jako dawkД™ testowД…, a nastД™pnie 8 ml 0,5% bupiwakainy, 0,1 mg fentanylu i 4 ml 0,9% NaCl). BlokadД™
czuciowД… siД™gajД…cД… Th4 uzyskano po 25 minutach. ZaЕ‚oЕјono cewnik zewnД…trzoponowy i wykonano znieczulenie splotu ramiennego po stronie lewej z dojЕ›cia nadobojczykowego (metodД… Kulenkampffa). Splot zlokalizowano aparatem Stimuplex 01E08, stosujД…c stymulacjД™ prД…dem o natД™Ејeniu 0,5 mA. Do znieczulenia uЕјyto
517
20 ml 0,5% roztworu bupiwakainy (Marcaine, AstraZeneca, Szwecja); po 20 minutach uzyskano zadowalajД…cД…
blokadД™ ruchowД… i czuciowД…. Dodatkowo, w celu sedacji pacjenta, zastosowano doЕјylnie 2 mg midazolamu oraz
tlenoterapiД™ biernД… przez cewnik donosowy, z przepЕ‚ywem 3 l/min. Do podtrzymania znieczulenia po 2 godzinach od pierwszej dawki dodano do cewnika zewnД…trzoponowego 10 ml 0,25% bupiwakainy z 0,1 ml fentanylu.
W celu efektywnej pЕ‚ynoterapii i przetaczania preparatГіw krwiopochodnych zapewniono dostД™p centralny,
zakЕ‚adajД…c do ЕјyЕ‚y szyjnej wewnД™trznej cewnik 16G
(B. Braun Medical, Niemcy). W trakcie zabiegu monitorowano ciЕ›nienie krwi metodД… poЕ›redniД…, czД™stoЕ›Д‡ skurczГіw serca, saturacjД™ krwi tД™tniczej (kardiomonitor Dush
3000) oraz diurezД™.
Opis zabiegu (nr 472/02): Wykonano ciД™cie w lewej
pachwinie, odsЕ‚aniajД…c tД™tnicД™ udowД… oraz ciД™cie w dole
pachowym lewym, odsłaniając tętnicę pachową. Następnie instrumentalnie oraz wprowadzając cewnik Fogarty’ego do wysokości stawu kolanowego lewego udrożniono lewą tętnicę udową i tętnicę głęboką uda, uzyskując wypływ wsteczny średniego stopnia z obwodu oraz
z tД™tnic gЕ‚Д™bokich uda. Przez tunele podskГіrne wykonane w powЕ‚okach klatki piersiowej i jamy brzusznej
przeciД…gniД™to protezД™ Gore-Tex i wszyto koniec do boku
do przygotowanych naczyЕ„. Uzyskano peЕ‚ny przepЕ‚yw
krwi oraz dobre tД™tnienie protezy tД™tnic udowej i gЕ‚Д™bokiej uda poniЕјej miejsca zespolenia; zaЕ‚oЕјono dren, szwy
warstwowe i opatrunek. W trakcie znieczulenia notowano stopniowy spadek ciЕ›nienia tД™tniczego krwi
z wartoЕ›ci wyjЕ›ciowej 183/90 mmHg do 138/86 mmHg
po podaniu pierwszej dawki anestetyku do cewnika zewnątrzoponowego, a następnie do 96/65 mmHg po dawce podtrzymującej. Aby utrzymać wyższe ciśnienie, zapobiegające wykrzepieniu protezy naczyniowej, konieczne było włączenie wlewu dopaminy w dawce 5 µg/kg/
/min. RГіwnoczeЕ›nie prowadzono pЕ‚ynoterapiД™ roztworami krystaloidГіw. W ciД…gu 3 godzin operacji podano
3000 ml pЕ‚ynГіw (w tym 280 ml koncentratu krwinek
czerwonych – KKCz), po zabiegu diureza wynosiła 800 ml.
Warunki stworzone dziД™ki zastosowanej przez nas metodzie znieczulenia zostaЕ‚y ocenione jako dobre zarГіwno przez pacjenta, jak i operatora.
Po zabiegu chorego przekazano na oddziaЕ‚ intensywnego nadzoru pooperacyjnego, gdzie monitorowano
wybrane parametry hemodynamiczne, saturacjД™ krwi
wЕ‚oЕ›niczkowej, gospodarkД™ kwasowo-zasadowД… i wodno-elektrolitowД… oraz kontynuowano terapiД™ lekami krД…Ејeniowymi. W celu zapewnienia analgezji pooperacyjnej
przez 6 dni podawano do przestrzeni zewnД…trzoponowej 0,0625% roztwГіr bupiwakainy z 0,3 mg fentanylu
z przepływem 6–8 ml na godzinę. W 7 dobie po operacji, po 24-godzinnej przerwie od ostatniej dawki heparyny drobnocząsteczkowej, przy prawidłowych wartościach
H. MisioЕ‚ek i wsp.
518
badaЕ„ ukЕ‚adu krzepniД™cia usuniД™to cewnik zewnД…trzoponowy. CzД™ste wizyty Anestezjologicznego ZespoЕ‚u
Leczenia Bólu pozwoliły dokładnie kontrolować parametry hemodynamiczne oraz stopień analgezji i sedacji.
Niestety, mimo ciД…gЕ‚ych doЕјylnych wlewГіw nitratГіw,
w okresie pooperacyjnym bГіle wieЕ„cowe nie ustД…piЕ‚y,
a w zapisie EKG utrzymywaЕ‚y siД™ cechy niedokrwienia
nad Е›cianД… przedniД… i bocznД…, w zwiД…zku z czym pacjenta przekazano do Kliniki Kardiochirurgii ЕљlД…skiego Centrum ChorГіb Serca w Zabrzu, w celu operacyjnego leczenia choroby niedokrwiennej serca.
DYSKUSJA
Choroba wieńcowa występuje u około 60–80% chorych poddawanych zabiegom naczyniowym, jest też
gЕ‚ГіwnД… przyczynД… powikЕ‚aЕ„ i Е›miertelnoЕ›ci okoЕ‚ooperacyjnej. Znieczulenie przewodowe, a szczegГіlnie znieczulenie zewnД…trzoponowe w odcinku piersiowym wywiera stabilizujД…cy wpЕ‚yw na ukЕ‚ad krД…Ејenia, co objawia
siД™ zwolnieniem rytmu serca oraz przejЕ›ciowym wzrostem rzutu serca. Wykazano, Ејe poczД…tkowe obniЕјenie
ciśnienia tętniczego krwi przez znieczulenie zewnątrzoponowe u pacjentów z wysokim wyjściowym ciśnieniem ułatwia opróżnianie lewej komory serca bez incydentów niedokrwienia, co więcej – może ułatwiać przepływ krwi do zagrożonej części mięśnia sercowego,
dziД™ki zwiД™kszeniu Е›rednicy objД™tych zwД™Ејeniem fragmentГіw tД™tnic wieЕ„cowych. Warunkiem utrwalenia tego
korzystnego zjawiska jest utrzymanie analgezji pooperacyjnej tД… wЕ‚aЕ›nie metodД…. Pozytywne oddziaЕ‚ywanie
znieczulenia zewnД…trzoponowego, a zatem i blokady
sympatycznej w odcinku piersiowym, jest efektywniejsze niЕј standardowa terapia farmakologiczna (ОІ-blokery, antagoniЕ›ci kanaЕ‚Гіw wapniowych czy nitraty) [1].
W niniejszej pracy omГіwiono problem wyboru metody znieczulenia u chorego z miaЕјdЕјycД… uogГіlnionД…
i wielonaczyniowД… chorobД… wieЕ„cowД…, poddanego zabiegowi pomostowania pachowo-udowego. Operacje
takie stanowią około 10–15% procedur rewaskularyzacji aortalno-biodrowych i przeprowadzane są u pacjentów z dużym ryzykiem, u których nie można wykonać
pomostowania aortalno-udowego [2,3,4,5,6,7]. ObciД…Ејenia kardiologiczne wystД™pujД… u 43% chorych kwalifikowanych do tego typu zabiegГіw, a niewydolnoЕ›Д‡ oddechowa u 36% [2]. StwierdziliЕ›my, Ејe w przypadku
przeciwwskazań lub wysokiego ryzyka znieczulenia ogólnego warto zastanowić się nad znieczuleniami przewo-
Nr 9–10
dowymi lub ich połączeniem. Opisany przez nas przypadek dowodzi, że można w ten sposób przeprowadzić
nawet rozlegЕ‚y zabieg naczyniowy, zapewniajД…c zniesienie bГіlu i bezpieczeЕ„stwo znieczulenia oraz stwarzajД…c
operatorowi dobre warunki do wykonania operacji. Zastosowanie znieczulenia przewodowego niejednokrotnie
przynosi dodatkowe korzyЕ›ci, takie jak sympatykoliza
powodujД…ca rozszerzenie naczyЕ„ i lepsze ukrwienie koЕ„czyn dolnych, co znajduje zastosowanie w anestezji do
zabiegГіw naczyniowych.
Trzeba zwrócić uwagę, że ze względu na powikłania
pooperacyjne w obrД™bie ukЕ‚adu sercowo-naczyniowego u okoЕ‚o 26% operowanych [2] konieczne jest przestrzeganie reЕјimu nawodnienia. Podczas stosowania blokad centralnych istnieje bowiem niebezpieczeЕ„stwo przewodnienia, co u pacjentГіw obciД…Ејonych kardiologicznie
zagraЕјa zastoinowД… niewydolnoЕ›ciД… krД…Ејenia.
W dostД™pnym piЕ›miennictwie spotkaliЕ›my siД™ tylko
z jednym doniesieniem dotyczД…cym zastosowania
u 5 pacjentГіw ciД…gЕ‚ego znieczulenia podpajД™czynГіwkowego w poЕ‚Д…czeniu z blokadД… splotu ramiennego do zabiegu pomostowania pachowo-udowego. Sopena i wsp.
wykazali, że opisany przez nich sposób znieczulenia pozwala uzyskać analgezję wystarczającą do przeprowadzenia operacji, a ryzyko wystąpienia powikłań w okresie pooperacyjnym jest porównywalne z ryzykiem podczas anestezji ogólnej [8]. Polemizując z tymi autorami,
uwaЕјamy, Ејe ciД…gЕ‚e znieczulenie zewnД…trzoponowe cechuje Е‚agodniejszy przebieg i mniejszy wpЕ‚yw na hemodynamikД™ krД…Ејenia, dziД™ki czemu jest ono korzystniejsze
u osГіb starszych z miaЕјdЕјycД… uogГіlnionД… i niestabilnych
krД…Ејeniowo, u ktГіrych nagЕ‚y spadek ciЕ›nienia po znieczuleniu podpajД™czynГіwkowym jest szczegГіlnie niebezpieczny.
Naszym zdaniem, znieczulenie regionalne może być
skutecznД…, alternatywnД… metodД… anestezji w zabiegach
naczyniowych u chorych obciД…Ејonych kardiologicznie,
z wysokim ryzykiem znieczulenia.
WNIOSKI
1. Zastosowanie poЕ‚Д…czenia znieczulenia splotu ramiennego ze znieczuleniem zewnД…trzoponowym w odcinku piersiowym zapewnia dobre warunki do przeprowadzenia operacji pomostowania pachowo-udowego.
2. Opisany sposób znieczulenia może być z powodzeniem stosowany u chorych obciążonych wywiadem
kardiologicznym, z wysokim ryzykiem znieczulenia.
PiЕ›miennictwo
[1] Misiołek H. Znieczulenie w torakochirurgii z zastosowaniem cewnika zewnątrzoponowego. W: Zarys zasad postępowania anestezjologicznego w torakochirurgii i w obrażeniach klatki piersiowej. Red. Dyaczyńska-Herman A. Wydawnictwo α-medica press. Bielsko-Biała 2001, 43–51. [2] Bergeron P, Mangialardi N,
Sarradon P, Jausseran JM, Eltawil S, Benichou H, Courbier R. Axillo-femoral bypass. Long term results. J Chir (Paris) 1989; 126(11): 575–582. [3] Eggli S,
von Flue M, Vogt B. Axillo-femoral bypass: indications and results. Helv Chir Acta 1992; 59(2): 307–309. [4] Giordanengo F, Lazaridis J, Boneschi M, Giuffrida GF.
Nr 9–10
Znieczulenie zewnД…trzoponowe
519
Current role of extra-anatomical revascularisation of the lower limbs. Minerva Cardioangiol 1993; 41(6): 249–253. [5] Carrel T, Pasic M, Niederhauser U,
Turina M. Extra-anatomic thoraco-bifemoral bypass: an excellent alternative to in-situ reconstruction for repeat revascularisation of the lower limbs. Schweiz Med
Wochenschr 1994; 124(22): 961–965. [6] Harrington M, Harrington E, Haimov M, Schanzer H, Jacobson J. Axillofemoral bypass: compromised bypass for
compromised patients. J Vasc Surg 1994; 20: 195–201. [7] Rossbach M, Beard J. Vascular grafts, arterial sutures and anastomoses. W: Vascular and Endovascular
Surgery. Red. Beard J, Gaines P. W.B. Saunders Company Limited. London 2001, 367–392. [8] Sopena R, Sabate A, Gracia T, Asbert R, Ballon H, Capdevila JM.
Utility of the brachial plexus block combined with continuous intradural anesthesia for axillo-femoral bypass surgery. Rev Esp Anestesiol Reanim 1992; 39(2):
117–120.
Adres autorГіw: Hanna MisioЕ‚ek, Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii ЕљAM, ul. 3 Maja 13/15, 41-800 Zabrze, tel. (0-32) 37 04 627
H. MisioЕ‚ek, J. Dobosz, A. Grzanka, M. Werner, M. Werszner, T. Kasza
ANESTHESIA FOR AXILLOFEMORAL BYPASS SURGERY IN THE PATIENT
WITH MULTIVESSEL CORONARY HEART DISEASE
Summary
The paper presents a combination of two methods of regional anesthesia for axillofemoral bypass surgery. In the patient with coronary
arthery disease and a high risk of anesthesia, brachial plexus block and thoracic epidural anesthesia was performed.
Key words: axillofemoral bypass, epidural anesthesia, brachial plexus block.
WIADOMOЕљCI
LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
520
Nr 9–10
Justyna Paprocka, Ewa Jamroz, Maciej Kajor*, ElЕјbieta MarszaЕ‚
MELANOZA NERWOWO-SKÓRNA – OPIS PRZYPADKU
Z Kliniki Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego Katedry Pediatrii
oraz z *Katedry i ZakЕ‚adu Patomorfologii
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
W pracy opisano przypadek 2-miesiД™cznego niemowlД™cia z wrodzonym, olbrzymim znamieniem barwnikowym okolicy piersiowo-lД™dЕєwiowo-krzyЕјowej, z licznymi, drobnymi znamionami rozsianymi na skГіrze caЕ‚ego ciaЕ‚a, z hemiparezД… prawostronnД… niewielkiego stopnia oraz
z napadami padaczkowymi. Rezonans magnetyczny (magnetic resonance – MR) wykonany w 2 tygodniu życia wykazał zmiany w obrębie płatów
skroniowych pГіЕ‚kul mГіzgowych. CaЕ‚oksztaЕ‚t obrazu klinicznego pozwoliЕ‚ na rozpoznanie melanozy nerwowo-skГіrnej. [Wiad Lek 2004;
57(9–10): 520–523]
SЕ‚owa kluczowe: melanoza nerwowo-skГіrna, olbrzymie, wrodzone znamiД™ naczyniowe, napady padaczkowe.
Melanoza nerwowo-skГіrna zaliczana jest do grupy
fakomatoz. Rokitansky w 1861 r. jako pierwszy opisaЕ‚
zmiany skГіrne, przedstawiajД…c 14-letniД… dziewczynkД™
z upośledzeniem umysłowym i wodogłowiem, z licznymi znamionami barwnikowymi w obrębie powłok skórnych [1]. Badanie autopsyjne wykazało nacieczenie i pogrubienie opon miękkich przez komórki zawierające melaninę [1,2]. Do 1948 r., kiedy Van Bogaert po raz pierwszy użył terminu „melanoza nerwowo-skórna”, znamiona
barwnikowe na skГіrze oraz zmiany obserwowane
w oЕ›rodkowym ukЕ‚adzie nerwowym (OUN) rozpatrywano jako dwie odrД™bne jednostki chorobowe [2,5]. Od
1861 r. do chwili obecnej opisano okoЕ‚o 100 przypadkГіw tej fakomatozy. Polskie piЕ›miennictwo podaje opis
3 przypadkГіw melanozy nerwowo-skГіrnej zdiagnozowanych w 1996 r. [3].
Aktualne kryteria diagnostyczne melanozy nerwowo-skГіrnej zaproponowane przez KadonagД™ i Friedena
w 1991 r. obejmujД… obecnoЕ›Д‡ olbrzymiego znamienia
(o średnicy powyżej 20 cm u osoby dorosłej lub powyżej 6–9 cm u noworodków i niemowląt) lub licznych
(powyЕјej 2), mniejszych znamion barwnikowych z melanocytami lub czerniakiem w obrД™bie OUN [2].
W piЕ›miennictwie brak danych dotyczД…cych czД™stoЕ›ci wystД™powania melanozy, natomiast czД™stoЕ›Д‡ pojawiania siД™ wrodzonego, olbrzymiego znamienia barwnikowego wynosi 1:20 000 Ејywych urodzeЕ„ [1,4].
Patogeneza choroby nie jest dokładnie poznana. Postuluje się, iż melanoza stanowi rodzaj wrodzonej dysplazji komórek grzebienia nerwowego [1]. Różnicowanie i migracja prekursorów melanocytów zachodzi relatywnie wcześnie – do 5 tygodnia ciąży pojawiają się
w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych, do 8–10 tygodnia w naskórku płodu [1]. Migracja zachodzi wzdłuż
wЕ‚Гіkien autonomicznych, czuciowych i przez struktury
naczyniowe. Zaburzona migracja komГіrek wytwarzajД…cych melaninД™ stanowi prawdopodobnД… patogenezД™ me-
lanozy. W 1987 r. Happle zaproponowaЕ‚ teoriД™ majД…cД…
na celu wyjaЕ›nienie genetycznych podstaw jednostek
chorobowych przebiegających z zajęciem powłok skórnych (m.in. również choroba Sturge-Webera, hipomelanoza Ito, zespół Klippel-Trenaunay), w których dochodzi do nieprawidłowej ekspresji letalnego genu w przypadku mozaicyzmu. Mutacja na wczesnym etapie rozwoju zarodka prowadzi do powstania – obok komórek
prawidłowych – komórek o odmiennym składzie chromosomów [3]. Istnienie dwóch klonów komórek o zmiennym potencjale barwnikotwórczym warunkuje wystąpienie zmian.
OPIS PRZYPADKU
DwumiesiД™czne niemowlД™, bez obciД…ЕјeЕ„ w wywiadzie rodzinnym, z ciД…Ејy II prawidЕ‚owej, rozwiД…zanej
o czasie za pomocД… ciД™cia cesarskiego (wskazania: EPH
gestoza), z urodzeniowД… masД… ciaЕ‚a 3900 g, obwodem
gЕ‚owy 35 cm, ocenione na 9 punktГіw w skali Apgar.
W dniu przyjД™cia dziecka do kliniki w badaniu fizykalnym stwierdzono rozlegЕ‚e znamiД™ barwnikowe okolicy piersiowo-lД™dЕєwiowo-krzyЕјowej oraz liczne, drobne znamiona rozsiane na skГіrze caЕ‚ego ciaЕ‚a (ryc. 1);
w badaniu neurologicznym: obwód głowy 39 cm, ciemię przednie 3 x 3 cm w poziomie kości czaszki, odruchy postawy wykształcone, dyskretny niedowład prawostronny. W 3 miesiącu życia u dziecka wystąpiły napady miokloniczne. Elektroencefalogram (EEG) wykazał uogólnione zmiany nienapadowe. Rezonans magnetyczny (magnetic resonance – MR) głowy wykonany
w 2 tygodniu Ејycia uwidoczniЕ‚ w przyЕ›rodkowo-przednich czД™Е›ciach pЕ‚atГіw skroniowych, obustronnie, w obrД™bie ciaЕ‚ migdaЕ‚owatych symetryczne ogniska wielkoЕ›ci do 5 mm, o podwyЕјszonej intensywnoЕ›ci sygnaЕ‚Гіw
w sekwencji SE/T1, sЕ‚abo widoczne w sekwencji SE/
/T2 i PD – obraz jak w przypadku złogów melaniny
Nr 9–10
Melanoza nerwowo-skГіrna
a
521
W badaniu oftalmoskopowym nie uwidoczniono
zmian na dnie oka. Badanie cytogenetyczne wykazaЕ‚o
prawidЕ‚owy kariotyp mД™ski (46,XY).
Ze wzglД™du na obecnoЕ›Д‡ olbrzymiego znamienia
barwnikowego w okolicy lД™dЕєwiowej odstД…piono od
nakЕ‚ucia lД™dЕєwiowego.
DYSKUSJA
b
Ryc. 1. Pacjent z rozpoznanД… melanozД… nerwowo-skГіrnД….
Widoczne olbrzymie znamiД™ barwnikowe okolicy piersiowo-lД™dЕєwiowo-krzyЕјowej (a) oraz drobne znamiona rozsiane (b).
(ryc. 2). W neuroobrazowaniu kontrolnym w 9 miesiД…cu Ејycia obraz struktur mГіzgowia byЕ‚ porГіwnywalny,
nie nastД…piЕ‚a progresja zmian (ryc. 3). Badanie MR rdzenia krД™gowego nie wykazaЕ‚o odchyleЕ„ od stanu prawidЕ‚owego.
Do badania histopatologicznego w granicach zdrowych
tkanek pobrano jedno ze zmian skГіrnych okolicy uda prawego (rybka skГіrna o dЕ‚ugoЕ›ci 0,9 cm, z leЕјД…cym w Е›rodku ciemnobrД…zowym guzkiem o Е›rednicy 0,3 cm); rozpoznano: Naevus dermalis pigmentosus (ryc. 4).
OprГіcz zmian skГіrnych w melanozie nerwowo-skГіrnej pojawiajД… siД™ objawy Е›wiadczД…ce o zajД™ciu OUN (uwaЕјa siД™, iЕј objawy sД… czД™stsze w przypadku znamion barwnikowych umiejscowionych na skГіrze gЕ‚owy i szyi),
a do najczД™Е›ciej spotykanych naleЕјД…: wodogЕ‚owie, zespГіЕ‚ wzmoЕјonego ciЕ›nienia Е›rГіdczaszkowego, napady
padaczkowe (uogГіlnione bД…dЕє czД™Е›ciowe, czД™sto oporne na stosowanД… farmakoterapiД™), aseptyczne zapalenie
opon mГіzgowo-rdzeniowych, niedowЕ‚ad poЕ‚owiczy,
afazja, objawy uszkodzenia rdzenia krД™gowego (parapareza, zaburzenie funkcji zwieraczy), poraЕјenie nerwГіw
VI i VII, objawy psychiczne (depresja, psychoza) [1,4].
WedЕ‚ug Kadonaga i Frieden, u ponad poЕ‚owy pacjentГіw
objawy neurologiczne stwierdzano juЕј w pierwszym
i drugim roku życia, jedynie u 12–15% objawy występowały w wieku dorosłym [3].
Najczęstszą nieprawidłowością opisywaną w neuroobrazowaniu jest zajęcie opon miękkich, głównie podstawy mózgu, a dodatkowo – poszerzenie układu komorowego oraz zajęcie parenchymy mózgu (szczególnie płatów skroniowych) [5]. Złogi melaniny w obrębie
parenchymy uwidaczniajД… siД™ w postaci hiperintensywnych sygnaЕ‚Гіw. Melanina ze wzglД™du na swoje wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ci paramagnetyczne (obecnoЕ›Д‡ wolnych rodnikГіw)
skraca czas relaksacji T1 oraz, wyjД…tkowo, T2 [2,4,5,6].
Opisuje siД™ rГіwnieЕј wspГіЕ‚wystД™powanie innych zaburzeЕ„ rozwojowych: zespoЕ‚u Dandy-Walkera, zespoЕ‚u
Arnolda-Chiari typu I, hipoplazji robaka mГіЕјdЕјku, torbieli pajД™czynГіwki, syringomielii, encephalocele, agene-
Ryc. 2. Rezonans magnetyczny gЕ‚owy pacjenta wykonany w 2 miesiД…cu Ејycia; sekwencje SE/T1, pЕ‚aszczyzna poprzeczna.
W przyЕ›rodkowo-przednich czД™Е›ciach pЕ‚atГіw skroniowych w obrД™bie ciaЕ‚ migdaЕ‚owatych widoczne ogniska odpowiadajД…ce zЕ‚ogom
melaniny.
522
J. Paprocka i wsp.
Nr 9–10
Ryc. 3. Rezonans magnetyczny głowy – badanie kontrolne wykonane w 9 miesiącu życia. Depozyty melaniny w obrębie ciał migdałowatych o porównywalnej wielkości i intensywności sygnałów.
zji nerek czy anomalii naczyniowych [4,6,7,8]. CechД…
charakterystycznД… jest nacieczenie przestrzeni Virchowa-Robina przez melanocyty [1]. W 1992 r. Kadonaga
i Barkowich zasugerowali, iЕј obecnoЕ›Д‡ melanocytГіw moЕјe
zaburzać prawidłowy rozwój móżdżku i komory IV [1].
Zmiany obserwowane w badaniu MR w postaci
wzmocnienia i pogrubienia opon mГіzgowo-rdzeniowych
nie sД… patognomiczne dla melanozy nerwowo-skГіrnej,
pojawiajД… siД™ w innych jednostkach chorobowych, takich jak: przewlekЕ‚e gruЕєlicze lub grzybicze zapalenie
opon mГіzgowo-rdzeniowych, guzy OUN (rdzeniak,
wyЕ›ciГіЕ‚czak, gwiaЕєdziak, neuroblastoma) [4,5,6]. WedЕ‚ug Cruz i wsp., wzmocnienie sygnaЕ‚u w obrД™bie opon
może być spowodowane akumulacją tłuszczu, methemoglobiny, może też być efektem przewlekłych udarów
czy krwawieЕ„ [5]. W 20% przypadkГіw dochodzi do
zajД™cia opon miД™kkich rdzenia krД™gowego. U wiД™kszoЕ›ci
dzieci ze zmianami w obrД™bie parenchymy mГіzgu brak
objawГіw klinicznych.
Niezwykle istotne jest powtarzanie badania MR
z uwagi na ocenД™ ryzyka zezЕ‚oЕ›liwienia zmian. WaЕјne
Ryc. 4. Naevus dermalis pigmentosus; barwienie HE (80 x).
kryterium stanowi stopieЕ„ wzmocnienia opon miД™kkich
po podaniu kontrastu [9]. Przyjmuje się, iż ryzyko powstania zmian nowotworowych w obrębie opon mózgowo-rdzeniowych wynosi 50%, a na skórze 2–13%
[2,9,10].
WedЕ‚ug Mehregan i wsp., okoЕ‚o 30% czerniakГіw
zЕ‚oЕ›liwych u dzieci rozwija siД™ na podЕ‚oЕјu znamion wrodzonych, z czego poЕ‚owa uwidacznia siД™ do 3 roku Ејycia,
natomiast 60% w pierwszej dekadzie Ејycia [4]. Badanie
pЕ‚ynu mГіzgowo-rdzeniowego wykazuje podwyЕјszony
poziom biaЕ‚ka oraz obecnoЕ›Д‡ melanocytГіw.
Prezentowany w niniejszej pracy chЕ‚opiec jest najmЕ‚odszym pacjentem, u ktГіrego rozpoznano melanozД™
nerwowo-skГіrnД…. Podobne jak stwierdzone przez nas
zmiany w badaniu MR gЕ‚owy opisujД… Peters i wsp. [2].
Badacze ci dodatkowo uwidocznili kolekcje pЕ‚ynowe
podpajД™czynГіwkowe w odcinkach szyjnym i piersiowym
rdzenia krД™gowego. Zmiany w obrД™bie tkanki mГіzgowej bez zajД™cia opon obserwowali rГіwnieЕј Fox i wsp.
oraz Eaves i wsp. [1,4]. Nasz pacjent niewД…tpliwie wymaga kontrolnych badaЕ„ MR w celu oceny ewentualnej
progresji zmian.
W diagnostyce różnicowej melanozy nerwowo-skórnej należy brać pod uwagę: znamię Ota (jednostronne
zajД™cie obszaru unerwianego przez nerwy V1, V2), wrodzone znamiona barwnikowe przebiegajД…ce bez zajД™cia
OUN, znamiД™ bЕ‚Д™kitne oraz przerzuty czerniaka do OUN
[2,4,5,9]. ZnamiД™ Ota obejmuje zmiany skГіrne i zmiany
błony śluzowej w obrębie unerwienia nerwu trójdzielnego. Jest ono częstsze u kobiet oraz u osób rasy azjatyckiej. Może też współwystępować z zespołem Klippel-Trenaunay, zespołem Sturge-Webera i zwyrodnieniem rdzeniowo-móżdżkowym. Najczęstszą lokalizacją
zmian w OUN są opony miękkie. W przypadku znamienia błękitnego – obejmującego głównie okolicę krzyżową
(50%) lub owłosioną skórę głowy, stopy, dłonie – przez
Nr 9–10
Melanoza nerwowo-skГіrna
ciД…gЕ‚oЕ›Д‡ dochodzi do zajД™cia opony twardej, sporadycznie proces dochodzi do tkanki mГіzgowej. Przerzuty
z czerniakГіw zЕ‚oЕ›liwych powstaЕ‚ych z pierwotnych znamion skГіrnych szerzД… siД™ do OUN na drodze krwionoЕ›nej, dlatego zmiany przewaЕјnie obejmujД… tkankД™ mГіzgowД…, znacznie rzadziej opony mГіzgowo-rdzeniowe.
Zgodnie z danymi Balmaceda i wsp., czД™stoЕ›Д‡ wystД™powania przerzutГіw do OUN o gЕ‚Д™bokoЕ›ci naciekania skГіry
I i II stopnia w klasyfikacji Clarka wynosi 1,8%, natomiast V stopnia – 14% [1,9].
Jak dotД…d, nie opracowano metody leczenia przyczynowego melanozy nerwowo-skГіrnej, pozostaje zatem
postępowanie objawowe, jak leczenie napadów padaczkowych, a w przypadku wodogłowia – implantacja układu zastawkowego. Niektórzy badacze sugerują celowość
zakЕ‚adania zastawki komorowo-otrzewnowej zaopatrzo-
523
nej w filtr, co moЕјe zapobiec ewentualnym przerzutom
czerniaka przez jamД™ otrzewnej do narzД…dГіw jamy
brzusznej [9]. Wiele kontrowersji wzbudza profilaktyczne, chirurgiczne usuwanie wrodzonego znamienia barwnikowego. PostД™powanie takie mogЕ‚oby zapobiec nowotworzeniu.
Rokowanie w przypadku objawowej melanozy, nawet w nieobecnoЕ›ci czerniaka, jest zЕ‚e. WedЕ‚ug Kadonagi i Fridena, przebieg choroby ma charakter przewlekle postД™pujД…cy i prowadzi do wczesnego zgonu
dziecka (w ciД…gu kilku dni do 21 lat od postawienia
diagnozy) [3], wiД™kszoЕ›Д‡ pacjentГіw umiera w ciД…gu
roku od wystД…pienia objawГіw neurologicznych. W literaturze ostatnich lat znajdujД… siД™ takЕјe doniesienia
o bezobjawowym – mimo zajęcia OUN – przebiegu
melanozy [4].
PiЕ›miennictwo
[1] Cruz MA, Cho ES, Schwartz RA, Janniger CK. Congenital neurocutaneous melanosis. Pediatr Dermatol 1997; 60: 178–181. [2] Peters R, Jansen G,
Engelbrecht V. Neurocutaneous melanosis with hydrocephalus, intraspinal arachnoid collections and syringomyelia: case report and literature review. Pediatr
Radiol 2000; 30: 284–288. [3] Dunin-Wąsowicz D, Jóźwiak S, Chrzanowska K, Dąbrowski D. Melanoza nerwowo-skórna – opis przypadków. Neurol Dziec 1996;
5(10): 95–100. [4] Peretti-Vinton P et al. Neurocutaneuos melanosis: radiological and pathological correlation. Eur Radiol 2002; 12: 1349–1353. [5] Byrd SE,
Darling CF, Tomita T, Chou P, de Leon GA, Radkowski MA. MR imaging of symptomatic neurocutaneous melanosis in children. Pediatr Radiol 1997; 27: 39–
–44. [6] Kinsler VA, Aylett SE, Coley SC, Chong WK, Atherton DJ. Central nervous system imaging and congenital melanocytic naevi. Arch Dis Child 2001;
84: 152–155. [7] Mena-Cedillos M et al. Neurocutaneous melanosis in association with the Dandy-Walker complex, complicated by melanoma: report of a case
and literature review. Pediatr Dermatol 2002; 19: 237–242. [8] Koksal N, Bayram Y, Murat I, Dogru M, Bostan O, Sevinir B, Yazici Z. Neurocutaneous melanosis
with transposition of the great arteries and renal agenesis. Pediatr Dermatol 2003; 20: 332–334. [9] Egan CL, Oliveria SA, Elenitsas R, Hanson J, Halpern AC.
Cutaneous melanoma risk and phenotypic changes in large congenital naevi: a follow-up study of 46 patients. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 923–932. [10] Chu WC,
Lee V, Chan YL, Shing MM, Chik KW, Li CK, Ma KC. Neurocutaneous melanomatosis with a rapidly deteriorating course. Am J Neuroradiol 2003; 24: 287–290.
Adres autorГіw: Justyna Paprocka, Klinika Pediatrii i Neurologii Wieku Rozwojowego ЕљAM, GГіrnoЕ›lД…skie Centrum Zdrowia Dziecka i Matki, ul. MedykГіw 16,
40-752 Katowice, tel. (0-32) 20 71 634, 20 71 600, fax (0-32) 20 71 615, e-mail: [email protected], [email protected]
J. Paprocka, E. Jamroz, M. Kajor, E. MarszaЕ‚
NEUROCUTANEOUS MELANOSIS – CASE REPORT
Summary
The authors present 2 months old child with giant congenital melanocytic naevus of thoraco-lumbosacralis region and numerous
congenital pigmented nevi disseminated on the skin of the whole body, slight right hemiparesis and epileptic seizures. Magnetic resonance
imaging (MRI) of the head performed at the age of 2 months showed melanin deposits in the temporal lobes. The diagnosis of neurocutaneous
melanosis was made on the basis of clinical picture.
Key words: neurocutaneous melanosis, giant congenital melanocytic naevus, epileptic seizures.
524
Nr 9–10
Nr 9–10
525
VARIA
IX SYMPOZJUM
SEKCJI KARDIOLOGII EKSPERYMENTALNEJ
POLSKIEGO TOWARZYSTWA KARDIOLOGICZNEGO
Ustroń, 25–27 listopada 2004
Program i streszczenia doniesieЕ„
9th ANNUAL MEETING
OF WORKING GROUP ON EXPERIMENTAL CARDIOLOGY
OF POLISH CARDIAC SOCIETY
Program and abstracts
Ustroń, 25th–27th November 2004
526
Nr 9–10
KOMITET ORGANIZACYJNY SYMPOZJUM
PrzewodniczД…cy:
dr hab. Krzysztof S. GOЕЃBA
CzЕ‚onkowie:
dr n. med. Jolanta BIERNAT, dr n. med. Marek DEJA, lek. Anna Maria DALECKA,
lek. Iwona GEMBALA, mgr Justyna KOT, Marcin MALINOWSKI
Adres Komitetu Organizacyjnego:
II Klinika Kardiochirurgii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej
ul. ZioЕ‚owa 45/47, 40-635 Katowice
Wydanie doniesieЕ„ sfinansowaЕ‚ Komitet Nauk Fizjologicznych Polskiej Akademii Nauk ze Е›rodkГіw
Komitetu BadaЕ„ Naukowych
Nr 9–10
527
IX SYMPOZJUM
SEKCJI KARDIOLOGII EKSPERYMENTALNEJ
POLSKIEGO TOWARZYSTWA KARDIOLOGICZNEGO
KOMISJI KRД„Е»ENIA I ODDYCHANIA KOMITETU NAUK
FIZJOLOGICZNYCH POLSKIEJ AKADEMII NAUK
oraz
KOMISJI KARDIOLOGII KOMITETU PATOFIZJOLOGII
KLINICZNEJ POLSKIEJ AKADEMII NAUK
Ustroń, 25–27 listopada 2004
ZarzД…d Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego
PrzewodniczД…cy:
prof. dr hab. Andrzej BER�SEWICZ
CzЕ‚onkowie:
prof. dr hab. WЕ‚odzimierz BUCZKO, dr hab. Stefan CHЕЃOPICKI,
dr hab. Krzysztof S. GOЕЃBA, prof. dr hab. Tomasz SIMINIAK,
dr hab. Ryszard T. SMOLEЕѓSKI
Komisja KrД…Ејenia i Oddychania Komitetu Nauk Fizjologicznych PAN
PrzewodniczД…cy:
prof. dr hab. Bohdan LEWARTOWSKI
Komisja Kardiologii Komitetu Patofizjologii Klinicznej PAN
PrzewodniczД…cy:
prof. dr hab. Grzegorz OPOLSKI
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
528
Nr 9–10
PROGRAM OBRAD
Czwartek, 25 listopada 2004
1930
Uroczyste otwarcie
WykЕ‚ad inauguracyjny
prof. dr hab. Ryszard J. Gryglewski: In vitro cognitio sed in vivo veritas
PiД…tek, 26 listopada 2004
830–930
Sesja I:
KANAЕЃY JONOWE, RECEPTORY, TRANSDUKCJA SYGNAЕЃГ“W
01
UdziaЕ‚ atypowych receptorГіw ОІ-adrenergicznych w czynnoЕ›ci skurczowej ludzkich izolowanych
tД™tnic pЕ‚ucnych
H. KozЕ‚owska, M. KozЕ‚owski1, U. Siedlecka, E. Schlicker2, B. Malinowska
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej oraz 1Klinika Torakochirurgii AM w BiaЕ‚ymstoku; 2Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniw. w Bonn, Niemcy
02
Funkcja atypowych receptorГіw Гџ-adrenergicznych w sercu i tД™tnicy krezkowej szczura odrdzenionego
A. Zakrzeska, G. Kwolek, E. Schlicker1, B. Malinowska
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej AM w BiaЕ‚ymstoku; 1Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniw.
w Bonn, Niemcy
03
Phalloidin attenuates IKATP elicited by rilmakalim in hypotonic solution in guinea pig ventricular myocytes
I. Kocić, Y. Hirano1, M. Hiraoka1
Department of Pharmacology Medical University of Gdansk; 1Department of Cardiovascular Diseases,
Medical Research Institute, Tokyo, Medical and Dental University, Tokyo, Japan
04
Negative chronotropic action of pinacidil in male guinea pigs was attenuated by application of 17в€’ОІ-estradiol in a dose-dependent manner: role of lactate dehydrogenase (LDH)
в€’ОІ
I. Kocić, M. Gruchała, J. Petrusewicz
Department of Pharmacology Medical University of Gdansk
05
Modyfikacja aktywnoЕ›ci receptorГіw Гџ1-, Гџ2-, lecz nie atypowych Гџ-adrenergicznych serca szczura
odrdzenionego w poczД…tkowej fazie wstrzД…su septycznego
G. Godlewski, E. Schlicker1, G. Kwolek, A. Zakrzeska, B. Malinowska
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej AM w BiaЕ‚ymstoku; 1Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniw.
w Bonn, Niemcy
930–945
Przerwa
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
529
0945–1100 Sesja II:
REPERFUZJA, PROTEKCJA, NIEWYDOLNOЕљД† SERCA (cz. 1)
0945–1015 Terapia resynchronizacyjna w niewydolności serca
prof. dr hab. Grzegorz Opolski
06
Controlled reperfusion during primary coronary angioplasty
G. Smolka, M. Skowerski, A. OchaЕ‚a1, W. Wojakowski1, M. Tendera1, Z. GД…sior
2nd Department of Cardiology, 13rd Department of Cardiology Medical University of Silesia, Katowice
07
Dynamika zmian stД™Ејenia endoteliny u chorych poddanych planowej PTCA. ZaleЕјnoЕ›Д‡ od masy
lewej komory
R. IrzmaЕ„ski, J. Kowalski, Cz.S. Cierniewski1, M. KoЕ›mider2, T. CegliЕ„ski, L. Pawlicki
Klinika ChorГіb WewnД™trznych i Rehabilitacji Kardiologicznej, 1ZakЕ‚ad Biofizyki Instytutu Fizjologii
i Biochemii oraz 2Pracownia Hemodynamiki i Angiokardiografii UM w ЕЃodzi
08
WpЕ‚yw indukowanej hipotyreozy na okres wczesnej reperfuzji izolowanego serca szczura po okluzji
gaЕ‚Д™zi miД™dzykomorowej przedniej tД™tnicy wieЕ„cowej lewej
P. KaЕєmierczak, M. Dobaczewski, M. Mussur
Klinika Kardiochirurgii I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii UM w ЕЃodzi
1100–1115 Przerwa
1115–1215 Sesja III:
REPERFUZJA, PROTEKCJA, NIEWYDOLNOЕљД† SERCA (cz. 2)
09
Diazoksyd stosowany w trakcie niedokrwienia zapewnia ochronД™ miД™Е›nia sercowego przed niedokrwieniem, niezaleЕјnД… od kanaЕ‚Гіw potasowych zaleЕјnych od ATP i silniejszД… niЕј klasyczne
hartowanie
M.A. Deja, K.S. GoЕ‚ba1, M. Malinowski, K. Widenka, J. Biernat1, S. WoЕ›
II Katedra i Klinika Kardiochirurgii oraz 1II Katedra i Klinika Kardiologii ЕљAM w Katowicach
10
Seryjne oznaczenia osoczowego stД™Ејenia BNP, wielkoЕ›Д‡ zawaЕ‚u serca a rozstrzeЕ„ lewej komory
w modelu zawaЕ‚u serca u szczura in situ
M. MД…czewski
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej CMKP w Warszawie
11
FK-506 zmienia obieg Ca2+ w komГіrkach miД™Е›nia sercowego w sposГіb zaleЕјny od aktywnoЕ›ci
wymiennika Na+/Ca2+ – farmakologiczny model niewydolności serca
U. Mackiewicz, B. Lewartowski
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej CMKP w Warszawie
12
UpoЕ›ledzone wytwarzanie Е›rГіdbЕ‚onkowego NO, ale nie Е›rГіdbЕ‚onkowej PGI2, w krД…Ејeniu wieЕ„coО±q*44
wym w zaawansowanej niewydolnoЕ›ci serca u myszy TgО±
ЕЃ. Drelicharz, R. Olszanecki, T. Guzik1, M. Walski2, S. ChЕ‚opicki
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii oraz 1ZakЕ‚ad Analizy Farmakologicznej Katedry Farmakologii CMUJ w Krakowie; 2Centrum Medycyny DoЕ›wiadczalnej i Klinicznej PAN w Warszawie
13
C34T AMP deaminase 1 gene mutation protects cardiac function in donors
R.T. Smolenski, A.H.Y. Yuen, K.K. Kalsi, E.J. Birks, A. Taegtmeyer, P.J. Barton, P.H. Johnson, M.H. Yacoub
Heart Science Centre, Imperial College, Harefield, Middlesex, United Kingdom and Department of Biochemistry, Medical University of Gdansk
1215–1245 Przerwa
530
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
1245–1345 Sesja IV:
ЕљRГ“DBЕЃONEK, STRES OKSYDACYJNY, MIAЕ»DЕ»YCA (cz. 1)
14
Ocena antyoksydacyjnego dziaЕ‚ania atorwastatyny i fluwastatyny stosowanych w prewencji pierwotnej choroby niedokrwiennej serca
J. Kowalski, L. Pawlicki, R. IrzmaЕ„ski, T. CegliЕ„ski
Klinika ChorГіb WewnД™trznych i Rehabilitacji Kardiologicznej UM w ЕЃodzi
15
Analiza stД™ЕјeЕ„ wybranych molekuЕ‚ adhezyjnych zaleЕјnie od obecnoЕ›ci mutacji genu receptora LDL
A. Bolewski, R. Plewa1, P. Burchardt, T. Siminiak
OddziaЕ‚ Kardiologii AM, Szpital WojewГіdzki w Poznaniu; 1Instytut Biologii Molekularnej i Biotechnologii
UAM w Poznaniu
16
Sprzęgnięte dieny kwasu linolowego mogą ograniczać syntezę czynników prozapalnych w komórkach ludzkich makrofagów
E. Stachowska, V. Dziedziejko, M. BaЕ›kiewicz-Masiuk1, A. Siennicka2 , B. DoЕ‚Д™gowska, B. MachaliЕ„ski1,
D. Chlubek
Katedra i ZakЕ‚ad Biochemii i Chemii, 1ZakЕ‚ad Patologii KomГіrki oraz 2Katedra Biochemii Klinicznej
i Diagnostyki Laboratoryjnej PAM w Szczecinie
17
Oksydaza NADPH jest gЕ‚Гіwnym ЕєrГіdЕ‚em wolnych rodnikГіw i sprawcД… dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onkowej
w reperfundowanym sercu Е›winki morskiej
M. Duda, A. Konior, A. BerД™sewicz
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej CMKP w Warszawie
18
Polimorfizm G894T genu Е›rГіdbЕ‚onkowej syntazy tlenku azotu ma zwiД…zek ze zmianД… stresu
oksydacyjnego po zastosowaniu statyny
M. Kiliszek, M. MД…czewski1, B. BurzyЕ„ska2, M. Duda1, M. MaciД…g2, A. BerД™sewicz1, G. Opolski
I Klinika Kardiologii AM w Warszawie; 1ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej CMKP w Warszawie; 2Instytut Biochemii i Biofizyki PAN w Warszawie
1400–1500 Przerwa obiadowa
1500–1530 Posiedzenie Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
1545–1730 Sesja V:
KOMГ“RKI MACIERZYSTE, VASCULOGENEZA, ANGIOGENEZA
19
Embriogeneza ЕјyЕ‚ serca: badania immunohistochemiczne i korozyjne
A. Ratajska, D. Skubiszewska, B. Ciszek, A. SowiЕ„ska
ZakЕ‚ad Anatomii Patologicznej AM w Warszawie
20
Ocena przydatnoЕ›ci angiografii poЕ›miertnej z siarczanem baru w badaniach procesГіw angioi arteriogenezy u maЕ‚ych ssakГіw
M. Zembala, J. Kowalczyk1, A. Sokal1, M. TyrpieЕ„1, T. CichoЕ„2, M. Stefanowicz, M. Zembala
Katedra i OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii oraz 1I Katedra i OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiologii ЕљAM SCCS, w Zabrzu; 2ZakЕ‚ad Biologii Molekularnej Instytutu Onkologii w Gliwicach
21
Molekularna i immunologiczna charakterystyka komГіrek macierzystych izolowanych z miД™Е›ni
szkieletowych
M. Pupecka, N. Rozwadowska, M. Seidel, R. Kalawski1, D. Fiszer, T. Siminiak2, M. Kurpisz
Instytut Genetyki CzЕ‚owieka PAN w Poznaniu; 1Szpital Miejski im. Strusia w Poznaniu; 2OddziaЕ‚ Kardiologii AM, Szpital WojewГіdzki w Poznaniu
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
531
22
PorГіwnanie wpЕ‚ywu ОІ-karotenu i kwasu arachidonowego na komГіrki EPC oraz HUVEC
A. Polus, B. Kieć-Wilk, J. Grzybowska, M. Mikołajczyk, J. Hartwich, T. Langman1, G. Schmitz1,
A. Dembińska-Kieć
Department Clinical Biochemistry Collegium Medicum, Jagiellonian University, Krakow; 1Deptartment
Clinical Chemistry and Laboratory Diagnostics, University Hospital, Regensburg, Germany
23
Leczenie krytycznego niedokrwienia koЕ„czyny poprzez transplantacjД™ autologicznych komГіrek
jednojądrowych izolowanych ze szpiku – badanie pilotażowe
L. Partyka, T. Petriczek1, Z. Walter2, P. Maga1, M. Mikołajczyk, J. Grzybowska, A. Polus, A. Dembińska-Kieć, R. Niżankowski1
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej, 1ZakЕ‚ad Angiologii II Katedry ChorГіb WewnД™trznych oraz 2Klinika Hematologii CMUJ w Krakowie
24
Badanie wpЕ‚ywu mikrofragmentГіw bЕ‚onowych wydzielanych przez komГіrki szpiku kostnego na
angiogenezД™ in vitro
J. Grzybowska, L. Partyka1, T. Petriczek2, Z. Walter3, M. MikoЕ‚ajczyk1, A. Polus1, R. NiЕјankowski2, J.
Skrzeczyńska4, J. Pryjma4, A. Dembińska-Kieć1
Studium Medycyny Molekularnej AM w Warszawie; 1ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej, 2ZakЕ‚ad Angiologii II
Katedry ChorГіb WewnД™trznych, 3Instytut Hematologii CMUJ w Krakowie;4ZakЕ‚ad Immunologii Instytut
Biotechnologii
25
ArytmogennoЕ›Д‡ przeszczepГіw autologicznych mioblastГіw szkieletowych w leczeniu pozawaЕ‚owej
niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia. Obserwacje z dwГіch badaЕ„ klinicznych pierwszej fazy
T. Siminiak, R. Kalawski, D. Fiszer, O. Jerzykowska, P. KaЕ‚mucki, N. Rozwadowska, M. Kurpisz
OddziaЕ‚ Kardiologii AM, Szpital WojewГіdzki w Poznaniu; Instytut Genetyki CzЕ‚owieka PAN w Poznaniu
26
The mobilization of tissue-committed (CD34+, CD117+, CXCR4+, C-MET+) stem cells expressing
early cardiac, muscle and endothelial markers into peripheral blood in acute myocardial infarction. Regent study
W. Wojakowski, A. Michalowska, M. Majka, M. Kucia, K. MaЕ›lankiewicz, R. Wyderka, A. OchaЕ‚a,
M.Z. Ratajczak, M. Tendera
III Klinika Kardiologii ŚAM w Katowicach; Zakład Transplantologii CMUJ w Krakowie; Stem Cell Biology Program – James Graham Brown Cancer Center, University of Louisville, Louisville, USA
1730–1745 Przerwa
1745–1845 Sesja VI:
ЕљRГ“DBЕЃONEK, STRES OKSYDACYJNY, MIAЕ»DЕ»YCA (cz. 2)
27
Aktywacja mKATP i zwiД…zana z tym produkcja wolnych rodnikГіw tlenowych sД… elementami mechanizmu, w jakim hartowanie niedokrwieniem zapobiega dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onkowej w reperfundowanym sercu Е›winki morskiej
M. Duda, A. BerД™sewicz
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej CMKP w Warszawie
28
Dysfunkcja Е›rГіdbЕ‚onka naczyniowego a incydenty niemego niedokrwienia u pacjentГіw z chorobД…
niedokrwiennД… serca
A. Bissinger, L. Markuszewski, R. Hasiura1, A. GГіrski1, Z. Baj2
OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiologii Interwencyjnej i Kardiodiabetologii, 1Klinika Chirurgii OgГіlnej i Naczyniowej oraz 2ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej UM w ЕЃodzi
29
Profil lipidowy nie wpЕ‚ywa na funkcjД™ Е›rГіdbЕ‚onka tД™tnicy piersiowej wewnД™trznej
M. Malinowski, M.A. Deja, K.S.GoЕ‚ba1, J. Biernat1, K. Widenka, S. WoЕ›
II Katedra i Klinika Kardiochirurgii oraz 1II Katedra i Klinika Kardiologii ЕљAM w Katowicach
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
532
Nr 9–10
30
Protective effect of N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide – a nicotinamide catabolite on oxidative stress injury in endothelial cells and its relation to inhibition of poly ADP-rybosylation
E.M. Slominska, R.T. Smolenski, F. Osborne, J. Swierczynski, M.H. Yacoub
Heart Science Centre, Imperial College, Harefield, Middlesex, United Kingdom and Department of Biochemistry, Medical University of Gdansk
31
Zaburzenia rГіwnowagi cytokin zapalnych i przeciwzapalnych u dzieci z wrodzonД… wadД… serca
w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego
J. PaЕ›nik, J. Arendarczyk, A. CywiЕ„ska-Bernas, Z. Baj1, J.A. Moll2, J. Moll3, A. Sysa2, K. Zeman
Klinika Pediatrii, Kardiologii Prewencyjnej i Immunologii Wieku Rozwojowego Instytutu Pediatrii oraz
1
ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej UM w ЕЃodzi; 2Klinika Kardiologii oraz 3Klinika Kardiochirurgii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
Sobota, 27 listopada 2004
0830–0930 Sesja VII:
MODELE EKSPERYMENTALNE CHORГ“B UKЕЃADU KRД„Е»ENIA (cz. 1)
32
Ocena ultrastruktury miД™Е›nia sercowego i gospodarki lipidowej w przebiegu doЕ›wiadczalnie
wywoЕ‚anego ostrego zapalenia opЕ‚ucnej u szczurГіw
I. CaЕ‚kosiЕ„ski, R. Skalik, L. Borodulin-Nadzieja, U. Wasilewska, A. Janocha, M. Cegielski, B. Ponikowska, A. GoЕєdzik
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii AM we WrocЕ‚awiu
33
Regulacyjny wpЕ‚yw szyszynki na zawartoЕ›Д‡ kolagenu w bliЕєnie po zawale miД™Е›nia sercowego
J. Drobnik, A. Szczepanowska, S. Olczak, D. SЕ‚otwiЕ„ska, L. Jakubowski, R. DД…browski
ZakЕ‚ad Patofizjologii Katedry Patofizjologii UM w ЕЃodzi
34
OgГіlna charakterystyka bioenergetyki w sercach szczurГіw z nadciЕ›nieniem tД™tniczym, obciД…Ејonych intensywnym treningiem biegowym
T.H. Wierzba, W. ZiГіЕ‚kowski1, T. Borkowski, J. ChorД…Ејewicz, ЕЃ. GawiЕ„ski, J.J. Kaczor1
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii AM w GdaЕ„sku; 1ZakЕ‚ad Biochemii AWFiS w GdaЕ„sku
35
Hipercholesterolemia a rozwГіj miaЕјdЕјycy u szczurГіw
B. Lorkowska, R.B. Kostogrys1, M. BartuЕ›, M. Franczyk1, P.M. Pisulewski1, S. ChЕ‚opicki
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii CMUJ w Krakowie; 2Katedra Е»ywienia
CzЕ‚owieka, WydziaЕ‚ Technologii Е»ywnoЕ›ci AR w Krakowie
36
PrzezЕ›cienny gradient pogrubiania Е›cian lewej komory nie jest konieczny dla jej prawidЕ‚owego
skurczu
A. Cheng1, M. Malinowski1, F. Langer1, F. Rodriguez1, J.C. Criscone2, G.T. Daughters1,3, D.C. Miller1,
N.B. Ingels1,3
1
Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford,
California; 2Department of Biomedical Engineering, Texas A&M University, College Station, Texas;
3
Laboratory of Cardiovascular Physiology and Biophysics, Research Institute of the Palo Alto Medical
Foundation, Palo Alto, California, USA
0930–0945 Przerwa
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
533
0945–1045 Sesja VIII:
MODELE EKSPERYMENTALNE CHORГ“B UKЕЃADU KRД„Е»ENIA (cz. 2)
37
PorГіwnanie stentГіw kobaltowo-chromowych ze stentami metalowymi w zapobieganiu restenozie na modelu tД™tnic wieЕ„cowych Е›wiЕ„ domowych
P. Buszman, K. Milewski, A. Е»urakowski, J. Stojko, J. PajД…k
Polsko-AmerykaЕ„skie Kliniki Serca w Ustroniu; OddziaЕ‚ Ostrych ZespoЕ‚Гіw WieЕ„cowych w Katowicach
Ochojcu; Centralna ZwierzД™tarnia DoЕ›wiadczalna oraz Katedra i ZakЕ‚ad Patomorfologii ЕљAM w Katowicach
38
Ocena czД™stoЕ›ci wybranych polimorfizmГіw genГіw ATP2A2 oraz PON1 u chorych z komorowymi
zaburzeniami rytmu w przebiegu choroby niedokrwiennej serca
M. Trzos, B. Kieć-Wilk, A. Dembińska-Kieć, M. Bodziach, W. Piwowarska1
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej oraz 1Klinika Choroby WieЕ„cowej CMUJ w Krakowie
39
Expression of human ecto-5’nucleotidase in pig endothelial cells protects from NK cell-mediated lysis
F.N. Osborne, K.K. Kalsi, Ch. Lawson, M. Lavitrano, M.L. Rose, R.T. Smolenski
Heart Science Centre, Imperial College at Harefield Hospital, Harefield, Middlesex,
UB9 6JH, United Kingdom
40
Rola interleukiny 6 po zawale miД™Е›nia sercowego w modelu eksperymentalnym
M. Fuchs, A. Hilfiker, K. KamiЕ„ski1, D. Hilfiker-Kleiner, G. Klein, W.J. Musial1, H. Drexler
Klinika Kardiologii i Angiologii SzkoЕ‚y Medycznej w Hanowerze; 1Klinika Kardiologii AM w BiaЕ‚ymstoku
41
Ocena turbulencji rytmu zatokowego u dzieci
P. KД™dziora, B. Kierzkowska, J. StaЕ„czyk
Klinika Kardiologii DzieciД™cej Instytutu Pediatrii UM w ЕЃodzi
1045–1100 Przerwa
1100–1200 Sesja IX:
OGГ“LNOUSTROJOWE MECHANIZMY REGULACYJNE I HEMOSTAZA (cz. 1)
42
Trombolityczne dziaЕ‚anie biaЕ‚ek hybrydowych o wЕ‚asnoЕ›ciach trombolityczno-przeciwzakrzepowych w zwierzД™cym modelu zakrzepicy tД™tniczej
A. Stankiewicz, J. Szemraj1, J. Bartkowiak1, A Mogielnicki2, S. Szajda, W. Buczko2, E. Chabielska
Samodzielna Pracownia Biofarmacji AM w BiaЕ‚ymstoku; 1Pracownia Biotechnologii Medycznej ZakЕ‚adu
Biochemii UM w ЕЃodzi; 2ZakЕ‚ad Farmakodynamiki AM w BiaЕ‚ymstoku
43
WpЕ‚yw oЕ›rodkowego dziaЕ‚ania rilmenidyny i efaroksanu na zmianД™ ciЕ›nienia tД™tniczego wywoЕ‚anД… pobudzeniem receptorГіw NMDA oraz GABA u szczurГіw normotensyjnych i hipertensyjnych
T. Kmiecik, B. Jakubowska-NaziembЕ‚o1
Klinika Pneumonologii i Alergologii Instytutu Medycyny WewnД™trznej oraz 1ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej i Klinicznej Instytutu Fizjologii i Biochemii UM w ЕЃodzi
44
Toniczne pobudzenie chemoreceptorГіw zwiД™ksza aktywnoЕ›Д‡ ukЕ‚adu wspГіЕ‚czulnego u chorych
z przewlekЕ‚Д… niewydolnoЕ›ciД… nerek
D. Hering, Z. Zdrojewski, T. Kara, E. KrГіl, V.K. Somers, B. Wyrzykowski, B. Rutkowski, K. Narkiewicz
Katedra NadciЕ›nienia TД™tniczego i Diabetologii oraz Klinika Nefrologii, Transplantologii i ChorГіb WewnД™trznych AM w GdaЕ„sku; Divisions of Hypertension and Cardiovascular Disease, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
534
Nr 9–10
45
WpЕ‚yw osoczowych i tkankowych inhibitorГіw konwertazy angiotensyny II (ACE-Is) na agregacjД™ pЕ‚ytek krwi szczura
T. Domaniewski, A. Mogielnicki, K. Kramkowski, E. Chabielska1, W. Buczko
ZakЕ‚ad Farmakodynamiki oraz 1Samodzielna Pracownia Biofarmacji AM w BiaЕ‚ymstoku
46
Adiponektyna u pacjentГіw z genetycznie uwarunkowanД… otyЕ‚oЕ›ciД…
M. Malczewska-Malec, I. Gołąbek, I. Wybrańska, J. Hartwich, A. Jabrocka, M. Kwaśniak, A. Dembińska-Kieć
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej Katedry Biochemii Klinicznej CMUJ w Krakowie; Poradnia ZaburzeЕ„ Lipidowych i Leczenia OtyЕ‚oЕ›ci w Krakowie
1200 –1215 Przerwa
1215 –1315 Sesja X:
OGГ“LNOUSTROJOWE MECHANIZMY REGULACYJNE I HEMOSTAZA (cz. 2)
47
Ocena stД™ЕјeЕ„ metaloproteinaz i ich inhibitorГіw u dzieci z wrodzonД… wadД… serca w trakcie zabiegu
kardiochirurgicznego
J. PaЕ›nik, W. Mazurowski, K. Siniewicz, D. SzaЕ‚owska, Z. Baj1, J.A. Moll2, J. Moll3, A. Sysa2, K. Zeman
Klinika Pediatrii, Kardiologii Prewencyjnej i Immunologii Wieku Rozwojowego Instytutu Pediatrii oraz
1
ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej UM w ЕЃodzi; 2Klinika Kardiologii oraz 3 Klinika Kardiochirurgii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
48
ZmiennoЕ›Д‡ rytmu serca u szczura po zastosowaniu drobnoczД…steczkowych antyoksydantГіw
T. Borkowski, T.H. Wierzba
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii AM w GdaЕ„sku
49
Ocena wpЕ‚ywu tkankowych i osoczowych inhibitorГіw konwertazy angiotensyny na caЕ‚kowity
potencjaЕ‚ hemostatyczny osocza szczurГіw
K. Kramkowski, A. Mogielnicki, P. Buczko, T. Domaniewski, W. Buczko
ZakЕ‚ad Farmakodynamiki AM w BiaЕ‚ymstoku
50
ACE oraz NEP w konwersji angiotensyny i w izolowanych pЕ‚ucach
A. Federowicz, J.B. Bartus, M. ЕЃomnicka, M. Bartus, S. ChЕ‚opicki
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii CMUJ w Krakowie
1315–1330 Zakończenie Sympozjum
Nr 9–10
01
IX Sympozjum Sekcji kardiologii Eksperymentalnej PTK
H. KozЕ‚owska, M. KozЕ‚owski 1, U. Siedlecka, E. Schlicker2,
B. Malinowska
UDZIAЕЃ ATYPOWYCH RECEPTORГ“W
ОІ-ADRENERGICZNYCH W CZYNNOЕљCI
SKURCZOWEJ LUDZKICH IZOLOWANYCH
T�TNIC PŁUCNYCH
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
1
Klinika Torakochirurgii Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
2
Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniwersytetu w Bonn, Niemcy
Nieliczne badania wskazujД… na wystД™powanie w naczyniach krwionoЕ›nych
obok receptorГіw ОІ1- i ОІ2-adrenergicznych (ОІ-AR) takЕјe niewraЕјliwych na ich
antagonistД™, propranolol, atypowych receptorГіw ОІ-AR. Pobudzenie tych receptorГіw prowadziЕ‚o do rozszerzenia tД™tnic: krezkowej szczura [KozЕ‚owska i wsp.
Br J Pharmacol 2003; 140: 3–12] i piersiowej wewnętrznej człowieka [Shafiei
i wsp. Acta Physiol Hung 2000; 87: 275–286].
Celem niniejszej pracy byЕ‚o zbadanie wpЕ‚ywu agonistГіw atypowych receptorГіw Гџ-AR cyjanopindololu i CGP 12177 na czynnoЕ›Д‡ skurczowД… izolowanych
tД™tnic pЕ‚ucnych podsegmentarnych czЕ‚owieka. TД™tnice pobierano z miejsc poЕ‚oЕјonych dystalnie od guza w trakcie resekcji od pacjentГіw operowanych z powodu niedrobnokomГіrkowego raka pЕ‚uca. Efekt relaksujД…cy badanych agonistГіw
oceniano na naczyniach kurczonych uprzednio fenylefrynД… (PHE; 10 ВµM) oraz
serotoniną (5-HT; 1 µM). Efekt skurczowy 5-HT był hamowany przez antagonistę receptorów 5-HT2A – ketanserynę (0,3 µM), lecz nie α1-adrenergicznych –
– prazosynę (10 µM). Prazosyna znosiła działanie skurczowe PHE. Wszystkie
doЕ›wiadczenia wykonano w obecnoЕ›ci propranololu (0,3 ВµM), ktГіry przesuwaЕ‚
w prawo krzywД… stД™Ејenie-efekt dla agonisty receptorГіw ОІ2-AR fenoterolu
(1 µM–1,0 mM). CYP (1 µM–0,3 mM) i CGP 12177 (1 µM–1,0 mM) rozkurczały tętnicę płucną skurczoną PHE i 5-HT, osiągając dla najwyższego stężenia CYP
i CGP efekt rГіwny odpowiednio okoЕ‚o 85% (PHE i 5-HT) oraz 65% (PHE)
i 80% (5-HT). Antagoniści receptorów β1-/atypowych – CGP 20712 (10 µM)
oraz niespecyficzny (w tym atypowych ОІ-AR) bupranolol (10 ВµM), osЕ‚abiali
dziaЕ‚anie rozkurczowe CYP. CYP (10 ВµM) i CGP 12177 (100 ВµM) przesuwali
krzywД… stД™Ејenie-efekt dla PHE w prawo, nie wpЕ‚ywajД…c na dziaЕ‚anie 5-HT.
Podsumowując, można stwierdzić, że w rozkurczu izolowanych tętnic płucnych człowieka uczestniczą atypowe receptory β-adrenergiczne. Ich agoniści CGP
12177 i CYP wykazujД… dodatkowo wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ci О±1-adrenolityczne.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
535
536
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
A. Zakrzeska, G. Kwolek, E. Schlicker 1, B. Malinowska
02
FUNKCJA ATYPOWYCH RECEPTORГ“W
ß-ADRENERGICZNYCH W SERCU I T�TNICY
KREZKOWEJ SZCZURA ODRDZENIONEGO
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
1
Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniwersytetu w Bonn, Niemcy
Aktywacja atypowych receptorГіw Гџ-adrenergicznych w ukЕ‚adzie krД…Ејenia
szczura prowadzi do wzrostu czД™stoЕ›ci akcji serca (HR; doЕ›wiadczenia in vivo)
[Malinowska i Schlicker, Br J Pharmacol 1996; 117: 943–949], czemu towarzyszy nasilenie kurczliwości (badania in vitro) [Kaumann i Molenaar, Br J Pharmacol 1996; 118: 2085–2098], oraz do relaksacji naczyń krwionośnych, co wykazano na izolowanej tętnicy krezkowej [Kozłowska i wsp., Br J Pharmacol 2003;
140: 3–12].
Celem niniejszej pracy byЕ‚o porГіwnanie funkcji atypowych receptorГіw
β-adrenergicznych w sercu i tętnicy krezkowej w badaniach in vivo przy zastosowaniu jednego modelu doświadczalnego – szczura odrdzenionego. Wykazano,
że agoniści tych receptorów CGP 12177 (0,0001–0,1 µmol/kg) oraz cyjanopindolol (0,001–1,0 µmol/kg) powodowali wyraźne zależne od dawki wzrosty HR,
ciЕ›nienia skurczowego lewokomorowego (LVPsys), szybkoЕ›ci narastania skurczu
w czasie (dP/dtmax), nieznacznie wpЕ‚ywajД…c na przepЕ‚yw krwi w tД™tnicy krezkowej (MBF). Uzyskane dla najwyЕјszych dawek CGP 12177 i cyjanopindololu zmiany
wynosiЕ‚y odpowiednio HR: okoЕ‚o 140 i 80 uderzeЕ„/min; LVPsys: 30 mmHg
(w obu przypadkach), dP/dtmax: okoЕ‚o 5000 mmHg/s i 2600 mmHg/s, MBF:
okoЕ‚o 2 ml/min i 1,3 ml/min. Efekt chronotropowy trwaЕ‚ dЕ‚uЕјej niЕј inotropowy.
DziaЕ‚anie agonistГіw byЕ‚y osЕ‚abiane przez antagonistГіw: receptorГіw ОІ1-3 i atypowych adrenergicznych: bupranolol (10 Вµmol/kg) oraz Гџ1- i atypowych CGP 20712
(10 Вµmol/kg). CGP 12177 i cyanopindolol nieznacznie, w sposГіb niewraЕјliwy na
bupranolol podnosili ciЕ›nienie rozkurczowe krwi.
Podsumowując należy stwierdzić, że bezpośrednie porównanie pobudzenia
atypowych receptorГіw ОІ-adrenergicznych w ukЕ‚adzie krД…Ејenia wykazaЕ‚o, Ејe receptory te silniej pobudzajД… pracД™ serca niЕј rozszerzajД… naczynia krwionoЕ›ne.
Aktywacja sercowych atypowych receptorГіw ОІ-adrenergicznych prowadzi przy
tym nie tylko do dodatniego efektu chronotropowego, ale takЕјe trwajД…cego krГіcej dodatniego dziaЕ‚ania inotropowego.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
Ivan Kocić, Yuji Hirano1 , Masayasu Hiraoka1
PHALLOIDIN ATTENUATES IKATP ELICITED
BY RILMAKALIM IN HYPOTONIC SOLUTION
IN GUINEA PIG VENTRICULAR MYOCYTES
03
Department of Pharmacology Medical University of Gdansk
Department of Cardiovascular Diseases, Medical Research Institute, Tokyo,
Medical and Dental University, Tokyo, Japan
1
The metabolic changes due to ischemia lead to significant differences of osmotic
pressure inside an outside the heart cells. Under such condition, water enters the
cells and changes their volumes. Activation or inhibition of different ion channels
involving in the regulation of the cell’s volume importantly contribute to serious
arrhythmias [1]. It seems that hypotonic stress does not activate ATP-sensitive
K+ current (IKATP) when ATP concentration in cardiomyocytes is more than
2 mM [2]. However, there is no data whether hypotonic challenge modulate the
effects of potassium channel openers (PCO). We used here whole cell configuration of the patch clamp technique, voltage clamp mode, of the guinea pig heart
isolated ventricular myocytes, and two PCO, pinacidil and rilmakalim. Hypotonic
solution was prepared by decrease NaCl concentration and addition of manitol to
achieve osmolarity of 290 В± 10 mOsm in isotonic solution and 195 В± 15 mOsm
in hypotonic solution. We also used the following pharmacological tools: glibenclamide (blocker of the IKATP) and phalloidin (cytoskeleton stabilizer).
Both PCO, pinacidil and rilmakalim, induced IKATP in isotonic and hypotonic
solutions in a concentration-dependent manner. However, the maximal effect
(Emax) of rilmakalim was significantly higher in hypotonic solution (change from
19.7 В± 2 pA/pF in isotonic to 30.9 В± 5 pA/pF in hypotonic solution at 0 mV,
P < 0.05, n = 7). Interestingly, addition of phalloidin (20 mM), a known cytoskeleton stabilizer, prevented intensification of rilmakailm effect in hypotonic solution.
Our results indicate that hypotonic stress increases efficacy of rilmakalim to
activate IKATP in hypotonic solution by specific interaction with cytoskeleton.
References
[1] Traunum-Jensen J, Janse MJ, Fiolet JWT, Krieger WJG, D’Alnoncourt CN, Durrer D. Tissue osmolarity,
cell swelling, and reperfusion in acute regional myocardial ischemia in the isolated porcine heart. Circ Res 1981;
49: 364–381. [2] Kocić I, Hirano Y, Hiraoka M. Ionic basis for membrane potential changes induced by
hypoosmotic stress in guinea pig ventricular myocytes. Cardiovasc Res 2001; 51: 59–70.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
537
538
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Ivan Kocić, Marta Gruchała, Jacek Petrusewicz
04
NEGATIVE CHRONOTROPIC ACTION OF PINACIDIL
IN MALE GUINEA PIGS WAS ATTENUATED
BY APPLICATION OF 17-ОІ-ESTRADIOL
IN A DOSE-DEPENDENT MANNER:
ROLE OF LACTATE DEHYDROGENASE (LDH)
Department of Pharmacology Medical University of Gdansk
Apparently, there are important gender differences related to cardiac physiology and pathology. Recently, it has been found out crucial difference in cardiac
repolarization between male and female guinea pigs based on different function
of some ion channels, as delayed rectifier K+ channels and L-type Ca2+ channels
[1]. Neverthelhess, little is known about possible differences in function of ATP-sensitive potassium channels (KATP) in males and females. Recently, we have
shown lack of negative chronotropic action of pinacidil, a potassium channel
activator, in female guinea pigs during the regular estrus period (spring time) [2].
In this study we examined direct heart effects of pinacidil (chronotropic and
inotropic effects) in females, males and males treated by estrogen (two doses:
0.1ml/100g BW and 0.2 ml/100g BW at concentration 0.66 mg/ml, during two
weeks, given i.p., at 8h a.m., every day). We used right and left atria of the guinea
pig hearts, first, spontaneously beating for a measurement the heart automatism,
and second, electrically driven, for a measurement the force of contraction. Additionally, we determined blood concentration of lactate dehydrogenase (LDH) in
all experimental groups.
Pinacidil induced concentration-dependent negative chronotropic effects in male
control group with Emax = -62 В± 14 beats/min at 300 ВµM concentration. However,
in males pretreated with 17-ОІ-estradiol, the pinacidil negative chronotropic action
was attenuated proportionally to dose of estrogen. In females, no significant
chronotropic or inotropic action of pinacidil was observed. Additionally, we noted
that pretreatment with estrogen did not affected positive inotropic action of isoproterenol in males guinea pigs. Moreover, LDH concentration was significantly
lower in females (222 В± 32 U/L) than in males-control (419 В± 44 U/L, P < 0.05),
but treatment with estrogen significantly reduced LDH concentration in males
(278 В± 19 U/L).
Our results indicate that estrogen interferes with activation of ATP-sensitive
potassium channel by pinacidil in guinea pig heart through changes of LDH concentration. Further work investigating molecular basis of observed interactions is
warranted.
References
[1] Conrath CE, Wilde AA, Jongbloed RJ, Alders M, van Langen IM, van Tintelen JP, Doevendans PA, Opthof
T. Gender differences in the long QT syndrome: effects of beta-adrenoceptor blockade. Cardiovasc Res 2002; 53:
770–776. [2] Kocic I, Gruchala M, Petrusewicz J. Gender differences in effects of pinacidil but not diazoxide on
heart automatism in the isolated guinea pig right atria. Pol J Pharmacol 2003; 55: 419–424.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
G. Godlewski, E. Schlicker1, G. Kwolek, A. Zakrzeska, B. Malinowska
05
MODYFIKACJA AKTYWNOЕљCI RECEPTORГ“W ОІ1-, ОІ2-,
LECZ NIE ATYPOWYCH ОІ-ADRENERGICZNYCH
SERCA SZCZURA ODRDZENIONEGO
W POCZД„TKOWEJ FAZIE WSTRZД„SU SEPTYCZNEGO
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
1
Instytut Farmakologii i Toksykologii Uniwersytetu w Bonn, Niemcy
Celem niniejszej pracy byЕ‚o okreЕ›lenie wpЕ‚ywu wstrzД…su septycznego na dodatni efekt chronotropowy wywoЕ‚any aktywacjД… ukЕ‚adu wspГіЕ‚czulnego oraz pobudzeniem receptorГіw ОІ1-, ОІ2- oraz atypowych receptorГіw ОІ-adrenergicznych
w sercu szczura w warunkach in vivo.
U szczurГіw odrdzenionych, poddanych obustronnej wagotomii, elektryczna
stymulacja (1Hz, 1ms, 50V przez 6 s) przedzwojowych wЕ‚Гіkien wspГіЕ‚czulnych
oraz doЕјylne (i.v.) podanie agonisty receptorГіw ОІ1 adrenergicznych prenalterolu
(0,3–3 nmol/kg), β1/β2-adrenergiczych izoprenaliny (0,05 nmol/kg), atypowych
receptorów β-adrenergiczych CGP 12177 (3–10 nmol/kg) powodowały wzrost
częstości akcji serca o około 50 uderzeń/min. Lipopolisacharyd bakterii Escherichia coli – LPS (0,4; 1,0 oraz 1,5 mg/kg; i.v.) hamował w sposób zależny od
dawki (maksymalnie o 50%) neurogenną tachykardię w 10–30 minucie po zainicjowaniu wstrząsu, a w dawkach 1,0 i 1,5 mg/kg bardzo silnie o 75–100% zwiększał dodatni efekt chronotropowy wywołany podaniem izoprenaliny. Zarówno
dziaЕ‚anie pre-, jak i postsynaptyczne byЕ‚o osЕ‚abione przez antagonistД™ receptorГіw kannabinoiodowych SR 141716A (100 nmol/kg; i.v.). LPS w dawce 1,0
mg/kg nie modulowaЕ‚ dziaЕ‚ania chronotropowego prenalterolu oraz CGP 14177,
natomiast w dawce 1,5 mg/kg zwiД™kszaЕ‚ o 40% tachykardiД™ wywoЕ‚anД… prenalterolem.
Niniejsze wyniki wskazujД…, iЕј w poczД…tkowej fazie wstrzД…su septycznego,
obserwowanego in vivo u szczurów odrdzenionych, aktywność włókien współczulnych unerwiających serce może być osłabiona, natomiast wrażliwość postsynaptycznych receptorów β2 (i prawdopodobnie receptorów β1-adrenergicznych) ulega wyraźnemu nasileniu (tzw. nadwrażliwość/supersensitivity). Modyfikacji takiej nie podlegają atypowe receptory β-adrenergiczne. Istnieje również
zwiД…zek miД™dzy obserwowanymi efektami a endogennymi kannabinoidami, wyzwalanymi w czasie wstrzД…su. Mechanizm ten wymaga dalszego wyjaЕ›nienia.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
539
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
540
06
G. Smolka, M. Skowerski, A. OchaЕ‚a1 W. Wojakowski 1, M. Tendera1,
Z. GД…sior
CONTROLLED REPERFUSION DURING PRIMARY
CORONARY ANGIOPLASTY
2nd Department of Cardiology Medical University of Silesia in Katowice
3 Department of Cardiology Medical University of Silesia in Katowice
1 rd
Background: The reopening of the infarct related artery (IRA) during primary
coronary angioplasty (PA) often leads to the substantial destabilization of the
heart rhythm as well as the hemodynamics. Perhaps the controlled influx of the
blood to the IRA might diminish both the occurrence and the intensity of the
adverse incidents.
Methods: 34 patients (pts) with AMI < 12h and complete occlusion of the
IRA were randomly subdivided into two groups: A (18 pts) – the typical procedure was performed and B (16 pts) in which after the first inflation and confirmation of at least partial reflow the balloon catheter was sequentially inflated (30
sec) and deflated (10sec) for 10 times. After that the typical angioplasty was
completed. Following observations were recorded: minimal systolic BP (minSBP),
maximum systolic BP decrease (dSBP), advanced AV block (AVB), VT/VF and
use of atropine and/or dopamine (AD).
Results: No differences were found between both groups in demographics,
localization of the infarction and the start hemodynamic parameters. MinSBP was
84.17 В± 36.35 mmHg, dSBP 30.56 В± 32.03 mmHg in group A, 116.25 В± 28.25 and
14.06 В± 14.74 (p < 0.01) in group B respectively. AVB was present in 5 pts in
group A and 1 in group B (p < 0.05), no VT/VF was noticed. The atropine was
used in 6 pts in group A, dopamine in 4; in group B these values were 1 and 0
respectively (p < 0.05). Combined endpoint (COMB): systolic blood pressure
< 90 mmHg, AVB or AD was analyzed. In group A COMB occurred in 10 pts and
in group B in 3 pts (55.6% vs 18.8%, p < 0.03). COMB occurred significantly
more often during interventions in RCA.
Conclusions: The described method of controlling the blood reflow into IRA
during PA seems to be a simple, efficacious and cost-effective way to decrease
the number of the adverse reactions to reperfusion. The influence of this maneuver on the myocardial viability will be assessed in the further studies.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
07
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Robert IrzmaЕ„ski, Jan Kowalski, CzesЕ‚aw S. Cierniewski1,
Maciej KoЕ›mider2, Tomasz CegliЕ„ski, Lucjan Pawlicki
DYNAMIKA ZMIAN ST�ŻENIA ENDOTELINY
U CHORYCH POD DANYCH PLANOWEJ PTCA.
ZALEЕ»NOЕљД† OD MASY LEWEJ KOMORY
Klinika ChorГіb WewnД™trznych i Rehabilitacji Kardiologicznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
1
ZakЕ‚ad Biofizyki Instytutu Fizjologii i Biochemii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
2
Pracownia Hemodynamiki i Angiokardiografii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Endotelina (Et-1) jest 21 aminokwasowym peptydem, uznawanym za jeden
z najsilniejszych czynnikГіw wazokonstrykcyjnych. Et-1 wywoЕ‚uje powoli narastajД…cy, ale dЕ‚ugotrwaЕ‚y skurcz miД™Е›ni gЕ‚adkich naczyЕ„ krwionoЕ›nych. Wzrostu
stężenia Et-1 można się spodziewać w odpowiedzi na każdą, nawet niewielką
zmianД™ przepЕ‚ywu krwi w naczyniu bД…dЕє reakcjД™ zapalnД…. ZwiД™kszonД… immunoreaktywnoЕ›Д‡ Et-1 stwierdzono w blaszkach ateromatycznych izolowanych z naczyЕ„ wieЕ„cowych, blisko 80% chorych z niestabilnД… dusznicД… bolesnД…. Badania
kliniczne ostatnich lat potwierdzajД… obserwacjД™, Ејe zarГіwno u chorych ze stabilnД…, jak i niestabilnД… postaciД… choroby niedokrwiennej serca stД™Ејenia Et-1
w osoczu krwi sД… podwyЕјszone. UwzglД™dniajД…c te rozwaЕјania zaplanowano badanie, ktГіrego celem byЕ‚a ocena stopnia uwalniania Et-1 w grupie chorych
z dusznicД… bolesnД… stabilnД…, poddanych zabiegowi planowej angioplastyki naczyЕ„
wieЕ„cowych (PTCA), oraz prГіba ustalenia zaleЕјnoЕ›ci pomiД™dzy osoczowym stД™Ејeniem Et-1 a masД… lewej komory.
W grupie badanej znalazЕ‚o siД™ 19 osГіb (8 kobiet,11 mД™Ејczyzn), w wieku Е›rednio 57,4 roku, ze stabilnД… dusznicД… bolesnД…, poddanych planowej PTCA. Wszystkich chorych badano echokardiograficznie. MasД™ lewej komory wyliczono zgodnie z zaleceniami Uniwersytetu Stanu Pensylwania (Penn convention). W dalszych badaniach posЕ‚ugiwano siД™, bardziej obiektywnym zdaniem wielu autorГіw,
wskaЕєnikiem masy lewej komory (LVMI g/m2). W trakcie PTCA, pobierano krew
trzykrotnie z zatoki wieЕ„cowej: przed rozpoczД™ciem zabiegu (Ia) oraz po pierwszej (Ib) i drugiej (Ic) inflacji balonu w tД™tnicy wieЕ„cowej. W kaЕјdej prГіbce krwi
oznaczono stД™Ејenie Et-1, uЕјywajД…c gotowych zestawГіw radioimmunologicznych
firmy Peninsula.
Wyniki: Po pierwszej inflacji balonu w tД™tnicy wieЕ„cowej Е›rednie stД™Ејenie
Et-1 byЕ‚o znamiennie wyЕјsze od stД™Ејenia wyjЕ›ciowego, tj. oznaczonego przed
rozpoczД™ciem PTCA (p < 0,05). Po drugiej inflacji balonu Е›rednie stД™Ејenie Et-1
byЕ‚o statystycznie znamiennie wyЕјsze od stД™Ејenia wyjЕ›ciowego, jednak istotnie
obniЕјone w porГіwnaniu ze stД™Ејeniem Et-1 oznaczonym w tej samej grupie
po pierwszej inflacji (p < 0,05). W grupie I oznaczone stД™Ејenia Et-1 dodatnio
korelowaЕ‚y z LVMI.
Wniosek: PTCA u chorych w stabilnym okresie choroby wieЕ„cowej prowadzi do wzrostu stД™Ејenia Et-1 w krwi. Masa lewej komory wywiera istotny wpЕ‚yw
na stopieЕ„ uwalniania Et-1.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
541
542
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Piotr KaЕєmierczak, Marcin Dobaczewski, MirosЕ‚aw Mussur
08
WPЕЃYW INDUKOWANEJ HIPOTYREOZY
NA OKRES WCZESNEJ REPERFUZJI
IZOLOWANEGO SERCA SZCZURA
PO OKLUZJI GAŁ�ZI MI�DZYKOMOROWEJ
PRZEDNIEJ T�TNICY WIEŃCOWEJ LEWEJ
Klinika Kardiochirurgii I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
WstД™p: Pacjenci z ciД™ЕјkД… postaciД… niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia bД…dЕє poddani zabiegom kardiochirurgicznym z zastosowaniem krД…Ејenia pozaustrojowego wykazujД…
zaburzenia obwodowej konwersji T4 do T3. Stan ten, zwany „zespołem niskiej
trijodotyroniny”, manifestuje się pogłębieniem pierwotnej niewydolności hemodynamicznej mięśnia sercowego. Celem pracy było wykazanie wpływu indukowanej przedniedokrwiennej hipotyreozy na poniedokrwienną czynność serca
szczura.
Metodyka: Zabiegowi tyreoidektomii poddano12 szczurГіw. Dodatkowo
6 zwierzД…t sЕ‚uЕјyЕ‚o jako kontrola (NORM). Po 3 tygodniach (HYPO 1) lub
6 tygodniach (HYPO 2) od zabiegu izolowano serca i podwieszano na kaniuli
zmodyfikowanego aparatu perfuzyjnego Langendorffa. Serca perfundowano natlenowanym zmodyfikowanym pЕ‚ynem Krebs-Henseleita (37В°C). Wszystkie serca
byЕ‚y poddane 15-minutowej perfuzji wstД™pnej, 30-minutowej okluzji gaЕ‚Д™zi miД™dzykomorowej przedniej tД™tnicy wieЕ„cowej lewej (LAD occlusion) oraz 15-minutowej reperfuzji. Oceniano: stД™Ејenie hormonГіw tarczycy (fT4 i fT3) w surowicy na poczД…tku oraz po 3 i 6 tygodniach po tyreoidektomii, parametry metabolizmu tlenowego i beztlenowego (zuЕјycie tlenu, uwalnianie H+), przepЕ‚yw wieЕ„cowy oraz parametry hemodynamiczne lewej komory (LVEDP, LVDP, czД™stoЕ›Д‡
skurczГіw) w 5-minutowych interwaЕ‚ach przez caЕ‚y okres perfuzji. CiЕ›nienia oceniano poprzez wprowadzenie do komory lewej lateksowego balonu wypeЕ‚nianego wewnД…trz komory pЕ‚ynem do ciЕ›nienia koЕ„cowo-rozkurczowego o wartoЕ›ci
10 mmHg.
Wyniki: Badania hormonalne wykazaЕ‚y obniЕјone stД™Ејenie obu wolnych frakcji hormonГіw w grupach HYPO 1 i HYPO 2. Statystycznie wyЕјszД… wartoЕ›Д‡
LVDP zanotowano podczas perfuzji wstД™pnej w HYPO 1 w porГіwnaniu z NORM
i HYPO 2. Natomiast czД™stoЕ›Д‡ skurczГіw w tym okresie perfuzji byЕ‚a wyЕјsza w
NORM. Parametry te nie rГіЕјniЕ‚y siД™ w grupach w okresie poniedokrwiennym.
Podczas reperfuzji zanotowano wyЕјsze wartoЕ›ci LVEDP w NORM (13,9 В± 1,7
mmHg) w porГіwnaniu z HYPO 1 (8,9 В± 1,1 mmHg) i HYPO 2 (10,1 В± 2,5
mmHg). Nie zaobserwowano natomiast Ејadnych istotnych rГіЕјnic miedzy grupami w wartoЕ›ciach przepЕ‚ywu wieЕ„cowego i zuЕјycia tlenu podczas caЕ‚ego eksperymentu.
Wnioski: Niskie wartości hormonów tarczycy nie pogarszają niedokrwiennego uszkodzenia serca, a nawet więcej – poprawiają czynność rozkurczową mięśnia sercowego podczas reperfuzji.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
09
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Marek A. Deja, Krzysztof S. GoЕ‚ba1, Marcin Malinowski, Kazimierz
Widenka, Jolanta Biernat 1, StanisЕ‚aw WoЕ›
DIAZOKSYD STOSOWANY W TRAKCIE NIEDOKRWIENIA
ZAPEWNIA OCHRON� MI�ŚNIA SERCOWEGO
PRZED NIEDOKRWIENIEM NIEZALEЕ»NД„ OD KANAЕЃГ“W
POTASOWYCH ZALEЕ»NYCH OD ATP
I SILNIEJSZД„ NIЕ» KLASYCZNE HARTOWANIE
II Katedra i Klinika Kardiochirurgii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej
w Katowicach
1
II Katedra i Klinika Kardiologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej
w Katowicach
Cel: Doświadczenia zaprojektowano, aby ustalić optymalny czas stosowania
diazoksydu dla ochrony ludzkiej miД™Е›niГіwki serca in vitro. NastД™pnie badano
mechanizm obserwowanego dziaЕ‚ania ochronnego.
Metody: Badano izolowane beleczki ludzkiego prawego przedsionka w kД…pieli
tkankowej. Preparaty stymulowano prД…dem polowym zapisujД…c rГіwnoczeЕ›nie
siЕ‚Д™ skurczu w warunkach izometrycznych. W pierwszej grupie doЕ›wiadczeЕ„
90 min „niedokrwienie” symulowano zastępując tlen argonem i usuwając glukozę i pirogronian z płynu Krebsa-Henseleita. W okresie 120 min „reperfuzji” obserwowano powrót siły skurczu, odnosząc ją do siły skurczu danego preparatu
przed okresem „niedokrwienia”. Na zakończenie 120 min „reperfuzji” oceniano
odpowiedЕє na 10 ВµM norepinefryny. RГіwnoczeЕ›nie oceniano uwolnienie troponiny I do kД…pieli tkankowej. W tym celu nie wymieniano pЕ‚ynu Krebsa-Henseleita
w ciągu całego okresu „niedokrwienia” i całego okresu „reperfuzji”. Mierzono
stД™Ејenie troponiny I w kД…pieli tkankowej i przeliczano je na mg tkanki. Badano
jednoczeЕ›nie dwie beleczki pochodzД…ce od tego samego pacjenta. JednД… traktowano jako kontrolД™, a drugД… poddawano dziaЕ‚aniu 100 ВµM diazoksydu albo jako
sygnału „hartowania farmakologicznego” (z odpłukaniem) (DZX 1), albo podanego 10 min przed „niedokrwieniem” (bez odpłukania) (DZX 2), albo podanego
jedynie w trakcie „niedokrwienia” (DZX 3), albo przed i w trakcie „niedokrwienia” (DZX 4), albo tylko w okresie „reperfuzji” (DZX 5). W drugiej grupie doświadczeń zmierzającej do wyjaśnienia mechanizmu ochronnego działania diazoksydu stosowano 60 min okres „niedokrwienia” i przepłukiwanie preparatu
w okresie „reperfuzji”, rezygnując z oceny uwalniania tropniny I do kąpieli tkankowej. Badano równocześnie dwie lub trzy beleczki od tego samego pacjenta,
poddając jedną protokołowi „niedokrwienia-reperfuzji” bez ochrony, drugą klasycznemu hartowaniu (5 min „niedokrwienia” + 10 min „reperfuzji”) przed „niedokrwieniem”, a trzecią działaniu 100 µM diazoksydu dodanego na okres „niedokrwienia”. Podobny zestaw doświadczeń przeprowadziliśmy dodając 10-4M glybenklamidu, antagonisty kanłów K-ATP, do kąpieli tkankowej 20 min przed niedokrwieniem, a także dodając 10-4M dekaonatu, inhibitora mitochondrialnych kanałów K-ATP. Analizę statystyczną prowadzono używając ANOVA z powtórzeniami i stosując test Holm-Sidak dla porównań post-hoc.
543
544
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Wyniki
WpЕ‚yw 100 ВµM diazoksydu na powrГіt czynnoЕ›ci skurczowej i uwalnianie
troponiny I
DZX 1 – diazoksyd podany jako sygnał przed „niedokrwieniem” (z odpłukaniem); DZX 2 –
diazoksyd podany 10 min przed „niedokrwieniem” (bez odpłukania); DZX 3 – diazoksyd
podany jedynie w czasie „niedokrwienia”; DZX 4 – diazoksyd podany przed I podczas
„niedokrwienia”; DZX 5 – diazoksyd podany tylko podczas „reperfuzji”.
Wyniki porГіwnaЕ„ post-hoc: * p < 0,05 vs DZX 1, DZX 2, DZX 5 i kontrola; $ p < 0,05 vs
DZX 1, DZX 5 i kontrola; # p < 0,05 vs DZX 5 i kontrola; ^ p < 0,05 vs DZX 1 i kontrola;
& p<0,05 vs DZX 2 i kontrola; @ p < 0,05 vs kontrola
PowrГіt czynnoЕ›ci skurczowej
* p < 0,05 vs kontrola; # p < 0,05 vs klasyczne hartowanie przez niedokrwienie.
Wnioski: Diazoksyd zapewnia maksymalnД… ochronД™ przed niedokrwieniem-reperfuzjД… w ludzkiej miД™Е›niГіwce serca, jeЕ›li obecny jest w trakcie okresu niedokrwienia. Obserwowany efekt ochronny jest znacznie silniejszy niЕј efekt ochronny zarГіwno klasycznego hartowania przez niedokrwienie, jak i hartowania farmakologicznego z uЕјyciem diazoksydu jako sygnaЕ‚u. DziaЕ‚anie ochronne diazoksydu tylko w czД™Е›ci zaleЕјy od mitochondrialnych kanaЕ‚Гіw potasowych zaleЕјnych od ATP.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
MichaЕ‚ MД…czewski
10
SERYJNE OZNACZENIA OSOCZOWEGO ST�ŻENIA BNP,
WIELKOЕљД† ZAWAЕЃU SERCA
A ROZSTRZEЕѓ LEWEJ KOMORY
W MODELU ZAWAЕЃU SERCA U SZCZURA IN SITU
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej Centrum Medycznego KsztaЕ‚cenia
Podyplomowego w Warszawie
PozawaЕ‚owa niewydolnoЕ›Д‡ serca jest przewlekЕ‚ym procesem prowadzД…cym
do postД™pujД…cego upoЕ›ledzenia kurczliwoЕ›ci i rozstrzeni lewej komory miД™Е›nia
sercowego. Pokazano, Ејe osoczowe stД™Ејenie mГіzgowego peptydu natruretycznego (BNP) koreluje z zaawansowaniem niewydolnoЕ›ci serca i umieralnoЕ›ciД… po
zawale serca u ludzi. Nieznana jest dynamika zmian BNP w czasie rozwoju niewydolnoЕ›ci serca. Celem niniejszego badania byЕ‚o przeprowadzenie seryjnych
pomiarГіw osoczowego stД™Ејenia BNP u pozawaЕ‚owych szczurГіw i prГіba korelacji zmian z wielkoЕ›ciД… zawaЕ‚u serca i rozstrzeniД… lewej komory.
U 90 szczurГіw wywoЕ‚ano Е›wieЕјy zawaЕ‚ serca, podwiД…zujД…c przedniД… wieЕ„cowД… tД™tnicД™ zstД™pujД…cД…. NastД™pnie obserwowano zwierzД™ta przez 6 miesiД™cy,
pobierajД…c krew w celu oznaczenia BNP (przez zawaЕ‚em, 3 dni, 1, 2, 4, 8, 12 i 26
tygodni po zawale); po tym czasie zwierzД™ta uЕ›miercano i oznaczano objД™toЕ›Д‡
pГіЕєnorozkurczowД… lewej komory na izolowanym sercu za pomocД… lateksowego
balonika umieszczonego w komorze. W ciД…gu 3 dni po zawale stД™Ејenie BNP rosЕ‚o
w obu grupach (mały zawał, < 40%; i duży zawał ≥ 40%) natomiast nie zmieniało się w grupie operowanej, bez zawału. W dalszej obserwacji utrzymywało się
na zbliЕјonym poziomie (ryc). StД™Ејenie
BNP po 1 tygodniu korelowaЕ‚o z wielkoЕ›ciД…
zawaЕ‚u. StД™Ејenie BNP
> 81 pg/ml po 1 tygodniu od zawaЕ‚u byЕ‚o
silnym czynnikiem
predylekcyjnym rozstrzeni lewej komory
w 6 miesiД™cy po zawale (552 В± 35 ml w porГіwnaniu z 397 В± 22 Вµl
odpowiednio dla BNP
≤81 i > 81 pg/ml).
W pozawaЕ‚owym sercu szczura wzrost osoczowego stД™Ејenia BNP odbywa
siД™ w pierwszym tygodniu po zawale; w czasie dalszej obserwacji nie ulega juЕј
dalszym zmianom. Stężenie BNP w 1 tygodniu po zawale może służyć jako marker wielkości zawału i związanego z nim zaawansowania niewydolności serca.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
545
546
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Urszula Mackiewicz, Bohdan Lewartowski
11
FK-506 ZMIENIA OBIEG Ca2+ W KOMÓRKACH MI�ŚNIA
SERCOWEGO W SPOSГ“B ZALEЕ»NY OD AKTYWNOЕљCI
WYMIENNIKA Na+/Ca2+ – FARMAKOLOGICZNY MODEL
NIEWYDOLNOЕљCI SERCA
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej Centrum Medycznego KsztaЕ‚cenia
Podyplomowego w Warszawie
WstД™p: FK506 jest substancjД… immunosupresyjnД…. KomГіrkowym receptorem
dla FK506 sД… biaЕ‚ka z rodziny immunofilin nazywane biaЕ‚kami FKBP (FK506
binding protein). Kompleks FK506-FKBP blokuje aktywnoЕ›Д‡ kalcyneuryny. Brak
aktywnoЕ›ci fosfatazowej kalcyneuryny uniemoЕјliwa aktywacjД™ limfocytГіw T
i odpowiedЕє immunologicznД…. Jednym z biaЕ‚ek naleЕјД…cych do rodziny FKBP jest
biaЕ‚ko regulujД…ce kanaЕ‚y wapniowe siateczki sarkoplazmatycznej w komГіrkach
miД™Е›nia sercowego. Pod wpЕ‚ywem FK506 biaЕ‚ka te (FKB12.6) oddzielajД… siД™ od
kanaЕ‚Гіw siateczki. W ostatnich latach udowodniono, Ејe analogiczna do wywoЕ‚ywanej przez FK506 zmiana w interakcji pomiД™dzy kanaЕ‚ami siateczki a biaЕ‚kami
FKB12.6 ma miejsce w komГіrkach niewydolnego miД™Е›nia sercowego. Efektem
odЕ‚Д…czenia biaЕ‚ek FKB12.6 od kanaЕ‚Гіw siateczki jest wzrost prawdopodobieЕ„stwa ich otwarcia pod wpЕ‚ywem jonГіw Ca2+ oraz spadek prawdopodobieЕ„stwa
szczelnego ich zamknięcie po fazie wyrzutu Ca2+ z siateczki. Jedną z konsekwencji „nieszczelności” kanałów siateczki jest stała ekspozycja na „wyciekający” Ca2+
ulokowanych w pobliЕјu wymiennikГіw Na+/Ca2+ i wzrost odkomГіrkowego transportu jonГіw Ca2+.
Cel pracy: Celem naszej pracy byЕ‚o sprawdzenie czy aktywnoЕ›Д‡ wymiany
Na+/Ca2+ wpЕ‚ywa na odpowiedЕє skurczowД… komГіrek miД™Е›nia sercowego poddanych dziaЕ‚aniu FK506.
MateriaЕ‚ i Metody: Do badaЕ„ uЕјyliЕ›my komГіrek izolowanych z serca szczura
i Е›winki morskiej. Wyboru tych gatunkГіw dokonaliЕ›my ze wzglД™du na odmiennД…
aktywnoЕ›Д‡ wymiany Na+/Ca2+. U szczura aktywnoЕ›Д‡ ta jest niewielka, u Е›winki
morskiej (podobnie jak u czЕ‚owieka) znacznie wiД™ksza. Jest to spowodowane
okoЕ‚o 3-krotnie wyЕјszym wewnД…trzkomГіrkowym stД™Ејeniem jonГіw Na+ u szczura
(12–15 mM) niż u świnki morskiej (4–5 mM). Izolowane komórki były perfundowane płynem Tyroda w temp. 37oC i stymulowane z częstoliwością 1 Hz.
CzynnoЕ›Д‡ skurczowa komГіrek byЕ‚a rejestrowana (metodД… detekcji krawД™dzi
komГіrki) przed i po dodaniu FK506 (10 ВµM) do pЕ‚ynu perfuzyjnego. Zmiana
stД™Ејenia Na+ w komГіrce byЕ‚a realizowana za pomocД… mikroelektrod umoЕјliwiajД…cych perfuzjД™ wewnД…trzkomГіrkowД… (metoda stabilizacji potencjaЕ‚u).
Wyniki: W komГіrkach Е›winki morskiej pod wpЕ‚ywem FK506 siЕ‚a skurczu
zmniejszyЕ‚a siД™ o okoЕ‚o 35%, u szczura natomiast wzrosЕ‚a o okoЕ‚o 81%. ZaЕ‚oЕјyliЕ›my, Ејe odmienna reakcja komГіrek szczura i Е›winki morskiej na FK506 wynika
z rГіЕјnicy wewnД…trzkomГіrkowego stД™Ејenia Na+. W nastД™pnym eksperymencie
zwiД™kszyliЕ›my stД™Ејenie Na+ w komГіrkach Е›winki morskiej (z 4,5 do 9 mM).
W komГіrkach takich wpЕ‚yw FK-506 na siЕ‚Д™ skurczu byЕ‚ nieistotny statystycznie.
Wnioski: Uzyskane przez nas wyniki wskazujД… na istotny udziaЕ‚ wymiany
Na+/Ca2+ w spowodowanym przez FK506 spadku siЕ‚y skurczu komГіrek serca
Е›winki morskiej. PoniewaЕј w niewydolnoЕ›ci serca obserwowane zmiany w funkcjonowaniu kanaЕ‚Гіw siateczki sД… podobne do tych, jakie wywoЕ‚uje FK506, uzasadnione wydaje siД™ poszukiwanie skutecznych sposobГіw zmniejszenia intensywnoЕ›ci wymiany Na+/Ca2+ w komГіrkach niewydolnego serca.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
ЕЃ. Drelicharz, R. Olszanecki, T. Guzik1, M. Walski2, S. ChЕ‚opicki
12
UPOЕљLEDZONE WYTWARZANIE ЕљRГ“DBЕЃONKOWEGO
NO, ALE NIE ЕљRГ“DBЕЃONKOWEJ PGI2, W KRД„Е»ENIU
WIEЕѓCOWYM W ZAAWANSOWANEJ NIEWYDOLNOЕљCI
О±q*44
SERCA U MYSZY TgО±
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii
Collegium Medicum Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
1
ZakЕ‚ad Analizy Farmakologicznej Katedry Farmakologii
Collegium Medicum Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
2
Centrum Medycyny DoЕ›wiadczalnej i Klinicznej
Polskiej Akademii Nauk w Warszawie
Dysfunkcja Е›rГіdbЕ‚onka odgrywa kluczowД… rolД™ w patofizjologii niewydolnoЕ›ci serca. Na poziomie biochemicznym utoЕјsamia siД™ jД… czД™sto z upoЕ›ledzonym
wytwarzaniem Е›rГіdbЕ‚onkowego NO, chociaЕј towarzyszy jej zwykle upoЕ›ledzenie wytwarzania PGI2 i aktywacja odpowiedzi zapalnej Е›rГіdbЕ‚onka.
Celem naszych badaЕ„ byЕ‚a analiza zmian aktywnoЕ›ci biologicznej Е›rГіdbЕ‚onkowego NO i Е›rГіdbЕ‚onkowej PGI2 u myszy transgenicznych (TgО±q*44) z nadekspresjiД… aktywnej podjednostki GО±q w kardiomiocytach.
Badania prowadzone u 14-miesiД™cznych myszy TgО±q*44, z rozwiniД™tym fenotypem niewydolnoЕ›ci serca w porГіwnaniu z 14-miesiД™cznymi myszami FVB.
AnalizД™ czynnoЕ›ci krД…Ејenia wieЕ„cowego prowadzono przy uЕјyciu modelu izolowanego serca myszy (wg Langendorffa). Oceniano odpowiedzi naczyniorozszerzajД…ce zaleЕјne od Е›rГіdbЕ‚onkowego NO (bradykinina [Bk], adenozyna [Ad], ADP,
reaktywna hiperemia) zaleЕјne od Е›rГіdbЕ‚onkowej PGI2 (acetylocholina [Ach])
i odpowiedzi naczyniorozszerzajД…ce Е›rГіdbЕ‚onkowo-niezaleЕјne (SNAP). Dodatkowo w efluencie z naczyЕ„ wieЕ„cowych mierzono poziom stabilnego metabolitu
PGI2, 6-keto-PGF1О±.
W sercach TgО±q*44 odpowiedzi naczyniorozszerzajД…ce zaleЕјne od NO (Bk,
Ad, ADP) byЕ‚y mniejsze i mniejsze byЕ‚o hamowanie tych odpowiedzi przez LNAME. Ekspresja NOS-3 pozostawaЕ‚a niezmieniona, natomiast zwiД™kszony byЕ‚
poziom podstawowej produkcji anionu ponadtlenkowego. ЕљrГіdbЕ‚onkowe odpowiedzi naczyniorozszerzajД…ce zaleЕјne od PGI2 (Ach) byЕ‚y zachowane, a podstawowy poziom PGI2 w krД…Ејeniu wieЕ„cowym podniesiony 4-krotnie. Stymulowane i podstawowe wytwarzanie PGI2 byЕ‚o hamowane przez indometacynД™, ale nie
przez rofekoksyb. Ponadto, w obecnoЕ›ci L-NAME poziom podstawowy PGI2
byЕ‚ niЕјszy.
Podsumowanie: W sercach myszy TgО±q*44 aktywnoЕ›Д‡ biologiczna Е›rГіdbЕ‚onkowego NO jest zmniejszona, a wytwarzanie O2- i PGI2 zwiД™kszone. Sugerujemy, Ејe powstajД…cy z NO i O2- nadtlenoazotyn (ONOO-) aktywuje COX-1 przez
mechanizm zwiД…zany z wytwarzaniem tzw. peroxide tone, co prowadzi do wzrostu wytwarzania PGI2. Znaczenie biologiczne tej nietypowej odpowiedzi Е›rГіdbЕ‚onka na zwiД™kszony stres oksydacyjny w niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia wymaga
wyjaЕ›nienia.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
547
548
13
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Ryszard T. Smolenski, Ada H.Y. Yuen, Kameljit K. Kalsi, Emma J. Birks,
Anne Taegtmeyer, Paul J. Barton, Philip H. Johnson, Magdi H. Yacoub
C34T AMP DEAMINASE 1 GENE MUTATION PROTECTS
CARDIAC FUNCTION IN DONORS
Heart Science Centre, Imperial College, Harefield, Middlesex, United Kingdom
and Department of Biochemistry, Medical University of Gdansk
Background: Several independent studies indicated that possession of C34T
nonsense mutation in AMP Deaminase 1 gene improves survival in chronic heart
failure and ischemic heart disease. However, the clinical effect of this mutation
under conditions leading to acute cardiac failure has not been studied.
Hypothesis: We tested hypothesis that possession of C34T mutation prevents
acute cardiac failure in donors of organs for transplantation.
Methods: The presence of the C34T mutation was assayed by single-stranded conformational polymorphism (SSCP). Genetic analysis was performed
in 32 consecutive donors of which 22 were judged to be suitable for transplantation (group A) and 10 were rejected (group B), 37 patients with end stage chronic
heart failure undergoing transplantation or ventricular support device implantation (group C) and 207 healthy Caucasian controls (group D). All donors were
examined using transoesophageal echocardiography. Ejection fraction was > 40%
in donors accepted for transplantation while donors whose hearts were not used
were in acute cardiac failure. Numbers presented are allele frequencies with 95%
confidence intervals (CI).
Results: We found a significantly higher incidence of the C34T mutation among
donors with healthy hearts used for transplantation (31.8%, CI: 18–46%) as
compared to Caucasian controls (13.5%, CI: 10–17%, P < 0.001) and a lower
frequency in dysfunctional donor hearts (5.0%, CI: -4–14%, P = 0.025). In chronic cardiac failure, C34T mutation was associated with longer time between first
symptoms of heart failure and need for surgical intervention. However, the frequency of C34T mutation (14.8%, CI: 5–24%) was not different from that of
Caucasian controls.
Conclusions: The presence of the C34T mutation in AMPD1 gene appears to
be protective against acute heart failure in cardiac donors. The protective effect
of this mutation seems to be even more significant than in chronic cardiac failure.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Jan Kowalski, Lucjan Pawlicki, Robert IrzmaЕ„ski, Tomasz CegliЕ„ski
14
OCENA ANTYOKSYDACYJNEGO DZIAЕЃANIA
ATORWASTATYNY I FLUWASTATYNY STOSOWANYCH
W PREWENCJI PIERWOTNEJ CHOROBY
NIEDOKRWIENNEJ SERCA
Klinika ChorГіb WewnД™trznych i Rehabilitacji Kardiologicznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Badaniem objęto 40 osób (24 mężczyzn i 16 kobiet) w wieku 34–49 lat (średnia 42,5), z hiperlipidemią mieszaną oraz towarzyszącymi innymi czynnikami ryzyka ChNS (otyłość lub nadwaga, mała aktywność fizyczna, wywiad rodzinny).
Osoby objęte badaniem podzielono na trzy grupy: I – 21 osób, które po wstępnym okresie stosowania samej diety otrzymywały fluwastatynę 40 mg/dobę,
wieczorem; II – 19 osób, które po wstępnym okresie stosowania samej diety
otrzymywały atorwastatynę 10 mg/dobę, wieczorem; III – 12 osób klinicznie
zdrowych, bez czynnikГіw ryzyka ChNS.
Oznaczano: wytwarzanie O2- przez neutrofile krwi peЕ‚nej, aktywnoЕ›Д‡ SOD-1,
GSH-Px i CAT w krwinkach czerwonych, stД™Ејenie MDA w krwinkach czerwonych i osoczu oraz aktywnoЕ›Д‡ antyoksydacyjnД… osocza przed i po 3 miesiД…cach
stosowania lekГіw. Wykazano, iЕј oba leki korzystnie modyfikujД… lipidy surowicy
krwi. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie O2- przez neutrofile, powodujД…c jednoczeЕ›nie spadek peroksydacji lipidГіw; po atorwastatynie obserwuje siД™ istotnie
wiД™kszy, w porГіwnaniu z fluwastatynД…, wzrost niskiej aktywnoЕ›ci enzymГіw
antyoksydacyjnych. Oba leki zwiД™kszajД… obniЕјonД… aktywnoЕ›Д‡ antyoksydacyjnД…
osocza. Korzystna modyfikacja wskaЕєnikГіw metabolizmu tlenowego krwi po
obu stosowanych lekach wskazuje na dodatkowe pozalipidowe mechanizmy ich
dziaЕ‚ania, a tym samym na celowoЕ›Д‡ ich stosowania w prewencji pierwotnej
ChNS.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
549
550
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Andrzej Bolewski, Robert Plewa1, PaweЕ‚ Burchardt, Tomasz Siminiak
15
ANALIZA ST�ŻEŃ WYBRANYCH MOLEKUŁ ADHEZYJNYCH
ZALEЕ»NIE OD OBECNOЕљCI MUTACJI
GENU RECEPTORA LDL
OddziaЕ‚ Kardiologii Akademii Medycznej, Szpital WojewГіdzki w Poznaniu
1
Instytut Biologii Molekularnej i Biotechnologii
Uniwersytetu Adama Mickiewicza w Poznaniu
Wyniki licznych badaЕ„ wykazaЕ‚y, iЕј hiperlipidemia indukuje dysfunkcjД™ Е›rГіdbЕ‚onka,
która może prowadzić do podwyższonego poziomu molekuł adhezyjnych, odgrywających istotną rolę w powstawaniu zmian miażdżycowych. Celem pracy była analiza stężeń rozpuszczalnych w surowicy postaci molekuł: ICAM i VCAM w grupie pacjentów z hipercholesterolemią w zależności od obecności lub braku mutacji w obrębie genu
receptora LDL (LDLR).
Do badań zakwalifikowano grupę kolejnych 34 chorych w wieku 18–70 lat
z poziomem caЕ‚kowitego cholesterolu powyЕјej 200 mg%. Ељrednie wartoЕ›ci poziomГіw
lipidГіw dla caЕ‚ej grupy wynosiЕ‚y: cholesterolu caЕ‚kowitego 293 mg%, cholesterolu LDL
194 mg%, cholesterolu HDL 52 mg% i trГіjglicerydГіw 216 mg%. Zastosowano nastД™pujД…ce kryteria wyЕ‚Д…czenia: ostra zastoinowa niewydolnoЕ›Д‡ serca (NYHA IV), choroby
ukЕ‚adu krwiotwГіrczego, choroby nowotworowe, choroby reumatyczne, stany zapalne,
choroby wД…troby, dotychczasowe leczenie hipolipemizujД…ce. U wszystkich pacjentГіw
z badanej grupy oznaczono stД™Ејenia lipidГіw w osoczu: ChT, HDL, TG oznaczono metodД…
enzymatycznД…, a LDL metodД… Friedewalda. Wykonano analizД™ zamplifikowanych odcinkГіw DNA technikД… SSCP (polimorfizm konformacji pojedynczej nici DNA) i zsekwencjonowano fragmenty kodujД…ce receptor LDL. NastД™pnie oznaczono poziom rozpuszczalnych postaci (s) molekuЕ‚ ICAM i VCAM za pomocД… komercyjnych testГіw ELISA.
W badanej grupie 34 chorych stwierdzono 6 mutacji genu LDLR.
Ељrednie wartoЕ›ci poziomГіw lipidГіw dla caЕ‚ej grupy wynosiЕ‚y: cholesterolu caЕ‚kowitego 293 mg%, cholesterolu LDL 194 mg%, cholesterolu HDL 52mg% oraz trГіjglicerydГіw 216 mg%. W grupie z mutacjД… genu LDLR stwierdzono statystycznie istotne wyЕјsze wartoЕ›ci poziomu LDL niЕј w grupie bez mutacji: 247 В± 44 mg% vs 183 В± 27mg%
p = 0,0018. StД™Ејenia sVCAM byЕ‚y statystycznie wyЕјsze w grupie z mutacjД… niЕј w grupie
bez mutacji: 938 В± 164 ng/ml vs 756 В± 172 ng/ml p = 0,0495. StД™Ејenie sICAM nie rГіЕјniЕ‚o
siД™ w sposГіb istotny statystycznie (347 В± 81 ng/ml vs 320В±98 ng/ml p = 0,268).
Wnioski: 1. W grupie z mutacjД… genu receptora LDL stwierdzono statystycznie istotny wyЕјszy poziom cholesterolu LDL i sVCAM niЕј w grupie bez mutacji. 2. Tendencja
do wyższych poziomów molekuł adhezyjnych może sugerować zwiększoną aktywność stanu zapalnego śródbłonka w grupie z mutacją genu LDLR.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
16
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Ewa Stachowska, Violetta Dziedziejko, Magdalena BaЕ›kiewicz-Masiuk1,
Aldona Siennicka2, Barbara DoЕ‚Д™gowska, BogusЕ‚aw MachaliЕ„ski1,
Dariusz Chlubek
SPRZ�GNI�TE DIENY KWASU LINOLOWEGO MOGĄ
OGRANICZAĆ SYNTEZ� CZYNNIKÓW PROZAPALNYCH
W KOMГ“RKACH LUDZKICH MAKROFAGГ“W
Katedra i ZakЕ‚ad Biochemii i Chemii
Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
1
ZakЕ‚ad Patologii KomГіrki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
2
Katedra Biochemii Klinicznej i Diagnostyki Laboratoryjnej
Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
W ognisku zapalnym makrofagi są źródłem modulatorów procesów zapalnych –
– eikozanoidów oraz reaktywnych form tlenu (ROS). Za syntezę eikozanoidów (prostaglandyn oraz tromboksanów) w makrofagach odpowiedzialne są obydwie izoformy
cyklooksygenaz: Cox–1 oraz Cox–2. Cyklooksygenazy są także (oprócz np. lipoksygenaz) wewnątrzkomórkowym źródłem generacji ROS. Powszechne w produktach spożywczych sprzężone dieny kwasu linolowego (CLA) są mieszaniną izomerów pozycyjnych i geometrycznych kwasu linolowego. U gryzoni CLA mają udowodnione działanie
antymiaЕјdЕјycotwГіrcze i antynowotworowe. U ludzi CLA biorД… udziaЕ‚ w redukcji tЕ‚uszczowej masy ciaЕ‚a. Korzystny wpЕ‚yw CLA na redukcjД™ tЕ‚uszczowej masy ciaЕ‚a zostaЕ‚
wykorzystany przez przemysł farmaceutyczny do produkcji preparatów wspomagających odchudzanie. Jednak w ostatnim czasie wykazano, że suplementacja diety izomerem trans-10, cis-12 CLA może być przyczyną nasilenia peroksydacji lipidów oraz wzrostu
zawartoЕ›ci biaЕ‚ka CRP w organizmie.
Celem pracy byЕ‚o okreЕ›lenie, czy izomery CLA wpЕ‚ywajД… na zmianД™ intensywnoЕ›ci
procesГіw zapalnych, poprzez wpЕ‚yw na aktywnoЕ›Д‡ cyklooksygenaz oraz nasilenie syntezy reaktywnych form tlenu w makrofagach oraz komГіrkach piankowatych.
Metody: Badania prowadzono na makrofagach uzyskanych z linii i komГіrkowej
ludzkich komГіrek monocytarnych (THP-1), makrofagach uzyskanych z krwi obwodowej oraz na komГіrkach piankowych. Makrofagi uzyskiwano poprzez podanie 100 nM
PMA (dla THP-1) lub przez hodowlД™ monocytГіw przez 7 dni w 37В°C, 5%CO2 w RPMI-1640 z 10% surowicД… autologicznД…. Makrofagi przeksztaЕ‚cano do komГіrek piankowatych poprzez podanie utlenionych LDL. Kwasy tЕ‚uszczowe podawano do komГіrek
w kompleksie z albuminД… (fatty acid free) lub jako roztwory etanolowe. Kwas linolowy
oraz dwa izomery CLA c9t11/ c10t12 uЕјyto w stД™Ејeniu 30 ВµM. Inkubacja komГіrek
z kwasami trwała zwykle 48 h. Zawartość PGE2, TXB2 oznaczono immunoenzymatycznie ELISA (R&D Systems). Nasilenie wewnątrzkomórkowej syntezy ROS badano cytometrycznie przy użyciu 2’,7’ octanu difluorosceiny (DCFH).
Wyniki: Obydwa izomery kwasu linolowego (cis9, trans 11; cis10 trans 12) sД… czynnikami modulujacymi syntezД™ ekozanoidГіw oraz zmieniajД…cymi intensywnoЕ›Д‡ syntezy
wewnД…trzkomГіrkowych form tlenowych w makrofagach, np. izomer CLA cis10, trans
12 zmniejszaЕ‚ iloЕ›Д‡ syntetyzowanej PGE2 o 12% (z okoЕ‚o 655 ng/ml do 578 ng/ml)
w makrofagach linii komГіrkowej; o 47% w makrofagach izolowanych z krwi, o 17%
w komГіrkach piankowych. CLA cis9, trans 11 zmniejszaЕ‚ iloЕ›Д‡ PGE2 o 19% (linia komГіrkowa), 45% (makrofagi z krwi obwodowej) o 17% (komГіrki piankowe).
Wniosek: Wydaje się, że obydwa izomery kwasu linolowego poprzez zmiany aktywności cyklooksygenaz oraz modulację ilości syntetyzowanych ROS mogą ograniczać syntezę czynników prozapalnych w ludzkich makrofagach.
Praca naukowa finansowana ze Е“rodkГіw Komitetu
w latach 2002–2004 jako projekt badawczy 15 POB 11723.
BadaГ±
Naukowych
551
552
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Monika Duda, Anna Konior, Andrzej BerД™sewicz
17
OKSYDAZA NADPH JEST GЕЃГ“WNYM Е№RГ“DЕЃEM
WOLNYCH RODNIKГ“W I SPRAWCД„
DYSFUNKCJI ЕљRГ“DBЕЃONKOWEJ
W REPERFUNDOWANYM SERCU ЕљWINKI MORSKIEJ
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej Centrum Medycznego KsztaЕ‚cenia
Podyplomowego w Warszawie
W niedokrwionym i reperfundowanym sercu dochodzi do zwiększonej produkcji anionorodnika ponadtlenkowego (.O2-) oraz do dysfunkcji śróbłonka wieńcowego. Obu procesom zapobiega dyzmutaza ponadtlenkowa (SOD), co sugeruje udział .O2- w rozwoju dysfunkcji. Źródło reperfuzyjnej produkcji .O2- pozostaje nieznane, choć brany jest pod uwagę udział oksydazy ksantynowej, naczyniowej postaci oksydazy NADPH (enzym aktywowany przez endotelinę), śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NO) oraz mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Poprzednio wykazaliśmy, że reperfuzyjna produkcja wolnych rodników w naszym modelu jest hamowana przez różne interwencje anty-endotelinowe. Obecnie weryfikowaliśmy hipotezę, że głównym źródłem .O2- w reperfundowanym sercu i sprawcą dysfunkcji śródbłonkowej jest oksydaza NADPH.
Metoda: Izolowane serca Е›winek morskich (n = 6 w grupie) perfundowane
metodД… Langendorffa poddawano 30 min niedokrwieniu i 30 min reperfuzji
w obecnoЕ›ci lub nieobecnoЕ›ci swoistego inhibitora oksydazy ksantynowej (250
ВµM allopurinol), oksydazy NADPH (1 mM apocynina) i syntazy NO (100 ВµM
L-NMMA). Wzrost przepЕ‚ywu wieЕ„cowego w odpowiedzi na bolus acetylcholiny (ACh) byЕ‚ miarД… naczynio-rozkurczajД…cej czynnoЕ›ci Е›rГіdbЕ‚onka wieЕ„cowego.
Uwalnianie anionorodnika ponadtlenkowego (.O2-) przez serce mierzono metodД…
spektrofotometrycznД… z uЕјyciem cytochromu c.
Wyniki: Ischemia/reperfuzja powodowaЕ‚y wielokrotny wzrost uwalniania .O2w czasie reperfuzji i 60% upoЕ›ledzenie odpowiedzi na ACh. Obu tym efektom
zapobiegaЕ‚a dyzmutaza ponadtlenkowa (SOD, 150 IU/ml), co potwierdza udziaЕ‚
.O2- w powstawaniu dysfunkcji. Allopurinol i apocynina powodowaЕ‚y podobny,
okoЕ‚o 70%, spadek reperfuzyjnej produkcji .O2- i obie te interwencje zapobiegaЕ‚y
rozwojowi dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onkowej. L-NMMA nie wpЕ‚ywaЕ‚ na reperfuzyjnД…
produkcjД™ .O2-, a mimo to zapobiegaЕ‚ dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onkowej. Dodatkowe eksperymenty, z uЕјyciem systemu produkujД…cego .O2- in vitro (zasadowy roztwГіr
dimetylosulfotlenku, DMSO), wykazaЕ‚y, Ејe allopurinol ma bardzo silne dziaЕ‚anie
zmiatajД…ce .O2-, ktГіrego nie ma apocynina.
Wnioski: GЕ‚Гіwnym ЕєrГіdЕ‚em .O2- wywoЕ‚ujД…cego dysfunkcjД™ Е›rГіdbЕ‚onkowД…
w reperfundowanym sercu jest naczyniowa oksydaza NADPH. Czynnikiem uszkadzajД…cym Е›rГіdbЕ‚onek nie jest jednak bezpoЕ›rednio (.O2-), ale jakiЕ› produkt jego
reakcji z NO (nadtlenoazotyn?).
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
18
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Marek Kiliszek, MichaЕ‚ MД…czewski 1, Beata BurzyЕ„ska2,
Monika Duda1, Monika MaciД…g2, Andrzej BerД™sewicz1, Grzegorz Opolski
POLIMORFIZM G894T GENU ЕљRГ“DBЕЃONKOWEJ
SYNTAZY TLENKU AZOTU MA ZWIД„ZEK ZE ZMIANД„
STRESU OKSYDACYJNEGO PO ZASTOSOWANIU STATYNY
I Klinika Kardiologii Akademii Medycznej w Warszawie
1
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej
Centrum Medycznego KsztaЕ‚cenia Podyplomowego w Warszawie
2
Instytut Biochemii i Biofizyki Polskiej Akademii Nauk w Warszawie
WstД™p: Stres oksydacyjny odgrywa istotnД… rolД™ w patogenezie choroby wieЕ„cowej. Jednym z enzymГіw majД…cych waЕјny udziaЕ‚ w regulacji stresu oksydacyjnego jest syntaza tlenku azotu. TestowaliЕ›my hipotezД™, Ејe polimorfizm G894T
genu Е›rГіdbЕ‚onkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) ma wpЕ‚yw na stres oksydacyjny i jego stopieЕ„ redukcji po zastosowaniu statyn.
Metody: U 29 pacjentГіw z chorobД… wieЕ„cowД… i/lub hipercholesterolemiД… (stД™Ејenie cholesterolu caЕ‚kowitego > 220 mg%), nie leczonych hipolipemizujД…co oznaczano lipidogram oraz stД™Ејenie F2-izoprostanГіw (nowoczesny marker stresu
oksydacyjnego). U wszystkich pacjentГіw oznaczano polimorfizm G894T genu
eNOS.
Wyniki: WyjЕ›ciowo nie obserwowano rГіЕјnic pomiД™dzy pacjentami z genotypem GG (n = 10) w porГіwnaniu z pacjentami z genotypem GT lub TT (n = 19),
tak jeЕ›li chodzi o stД™Ејenie cholesterolu LDL (173 В± 44 vs 160 В± 34 mg%, p = NS),
jak i stД™Ејenie izoprostanГіw (36,16 В± 13,31 vs 38,65 В± 13,95 pg/ml, p = NS). Po
statynie obserwowano porГіwnywalne obniЕјenie stД™Ејenia cholesterolu LDL
w obydwu grupach (GG = -37%, GT = -40%). StД™Ејenie izoprostanГіw nie zmieniЕ‚o
siД™ znaczД…co w grupie pacjentГіw z genotypem GG (36,16 В± 13,31 vs 33,53 В±
В± 12,02 pg/ml, p = NS), istotnie obniЕјyЕ‚o siД™ natomiast w grupie pacjentГіw
z genotypem GT lub TT (38,65 В± 13,95 vs 22,19 В± 8,44 pg/ml, p < 0,05). Nie
obserwowano rГіЕјnic w Е›redniej redukcji stresu oksydacyjnego pomiД™dzy fluwastatynД… (-27%, n = 9), a simwastatynД… (-29%, n = 20).
Wnioski: Polimorfizm G894T genu eNOS nie ma wpЕ‚ywu na poziom stresu
oksydacyjnego u osГіb z hipercholesterolemiД… i/lub chorobД… wieЕ„cowД…. JednakЕјe
po zastosowaniu statyny, u pacjentГіw z mutacjД… T (genotypy GT i TT) redukcja
stresu oksydacyjnego jest znaczД…co wiД™ksza niЕј u pacjentГіw z genotypem GG.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
553
554
19
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Anna Ratajska, Daria Skubiszewska, Bogdan Ciszek,
Agnieszka SowiЕ„ska
EMBRIOGENEZA Е»YЕЃ SERCA:
BADANIA IMMUNOHISTOCHEMICZNE
I KOROZYJNE
ZakЕ‚ad Anatomii Patologicznej Akademii Medycznej w Warszawie
RozwГіj embrionalny tД™tnic wieЕ„cowych zostaЕ‚ doЕ›Д‡ dobrze poznany, natomiast rozwГіj ЕјyЕ‚ stanowi nadal przedmiot intensywnych badaЕ„. StosujД…c metodД™ skrawkГіw seryjnie krojonych oraz metodД™ znakowania serc w caЕ‚oЕ›ci przeciwciaЕ‚ami anty-PECAM1,
mogliśmy uwidocznić zawiązki żył oraz kapilar w początkowych etapach ich tworzenia
siД™. NajwczeЕ›niej sД… one widoczne na tylnej i przedniej powierzchni serca jako osobne
punkty (12 doba rozwoju osobniczego myszy). NiektГіrym punktom odpowiadajД… pД™kate, balonowate struktury wypeЕ‚nione hematoblastami widoczne w preparatach pГіЕ‚cienkich barwionych bЕ‚Д™kitem toluidyny. Struktur tych jest najwiД™cej na powierzchni tylnej
komГіr, w bruЕєdzie przedsionkowo-komorowej oraz miД™dzykomorowej tylnej. Struktury te zlewajД… siД™ ze sobД…, co jest widoczne na powierzchni tylnej komГіrki jako siateczka
naczyЕ„. W preparatach korozyjnych w dobie 13 u myszy i 16 u szczura wЕ›rГіd siateczki
naczyń kapilarnych, o ścianach gładkich, zaczynają wyodrębniać się naczynia o wewnętrznej powierzchni pokrytej okrągłymi odciskami komórek śródbłonka. Ich proksymalne odcinki wyodrębniają się w połowie długości komór jako zlewisko sieci kapilar. Zatoka wieńcowa ma kształt rozdętego balona, który w swej proksymalnej części
poЕ‚oЕјony jest skoЕ›nie na powierzchni tylnej lewego przedsionka, a w czД™Е›ci dystalnej
zwД™Ејa siД™ i biegnie w bruЕєdzie wieЕ„cowej tylnej, wpadajД…c do prawego przedsionka.
OsobliwoЕ›ciД… zatoki wieЕ„cowej u szczura i myszy jest to, Ејe oprГіcz krwi z krД…Ејenia
wieЕ„cowego przyjmuje ona krew z krД…Ејenia systemowego: z lewej ЕјyЕ‚y gГіrnej gЕ‚Гіwnej. Dojrzewanie naczyЕ„ Ејylnych odbywa siД™ poprzez pogrubienie ich Е›cian, powiД™kszenie Е›rednicy oraz nabywanie na ich powierzchni wewnД™trznej odciskГіw z komГіrek
Е›rГіbЕ‚onka: owalnych, okrД…gЕ‚ych, wrzecionowatych oraz wielokД…tnych.
Podsumowanie: ZawiД…zki ЕјyЕ‚ sД… widoczne pod nasierdziem w postaci tub naczyniowych zawierajД…cych hematoblasty; zatoka wieЕ„cowa skЕ‚ada siД™ z dwu czД™Е›ci: szerokiej,
w ksztaЕ‚cie balona oraz wД…skiej, rurowatej; rozwГіj pЕ‚odowy ЕјyЕ‚ zaczyna siД™ od koЕ„ca
dystalnego, przy zatoce wieЕ„cowej lub prawym przedsionku; powierzchnia wewnД™trzna ЕјyЕ‚ w postaci odciskГіw komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka rГіЕјni siД™ w zaleЕјnoЕ›ci od wieku naczynia, jego kalibru, odcinka (proksymalnego, dystalnego, w miejscach rozgaЕ‚Д™zieЕ„).
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
20
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
MichaЕ‚ Zembala, Jacek Kowalczyk1, Adam Sokal1, MirosЕ‚aw TyrpieЕ„ 1,
Tomasz CichoЕ„2, Marcin Stefanowicz, Marian Zembala
OCENA PRZYDATNOЕљCI
ANGIOGRAFII POЕљMIERTNEJ Z SIARCZANEM BARU
W BADANIACH PROCESГ“W ANGIO- I ARTERIOGENEZY
U MAЕЃYCH SSAKГ“W
Katedra i OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej, ЕљlД…skie Centrum ChorГіb Serca w Zabrzu
1
I Katedra i OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej,
ЕљlД…skie Centrum ChorГіb Serca w Zabrzu
2
ZakЕ‚ad Biologii Molekularnej Instytutu Onkologii w Gliwicach
WstД™p: Ze wzglД™dГіw praktycznych, wiД™kszoЕ›Д‡ prac eksperymentalnych in vivo nad
procesami angio- i arteriogenezy wykonuje siД™ z wykorzystaniem maЕ‚ych ssakГіw, takich jak mysz, szczur czy krГіlik. Wykonanie klasycznej angiografii przyЕјyciowej u tych
zwierzД…t jest albo niemoЕјliwe, albo bardzo trudne technicznie i obarczone wysokim
odsetkiem niepowodzeЕ„. W literaturze dostД™pne sД… opisy rГіЕјnego typu procedur angiografi poЕ›miertnej z wykorzystaniem szeregu Е›rodkГіw kontrastowych oraz rГіЕјnych
sposobГіw przygotowania zwierzД…t. WiД™kszoЕ›Д‡ z nich charakteryzuje siД™ wysokim kosztem jednostkowym, brakiem moЕјliwoЕ›ci oceny bardzo maЕ‚ych naczyЕ„ oraz brakiem
moЕјliwoЕ›ci powtГіrnego wykonania zdjД™Д‡ rentgenowskich z tego samego preparatu.
Celem pracy byЕ‚o opracowanie, optymalizacja oraz ocena przydatnoЕ›ci w badaniach
angiogenezy wiarygodnej, powtarzalnej i taniej techniki angiografii poЕ›miertnej.
Metodyka: DoЕ›wiadczenia przeprowadzono na 10 krГіlikach rasy New Zeland
(Е›r. masa 3,2 kg). ZwierzД™ta w znieczuleniu ogГіlnym doЕјylnym (ksylazyna, ketamina)
otrzymywaЕ‚y pankuronium i.v. (0,1 mg/kg m.c.) w celu zatrzymania akcji oddechowej.
Po stwierdzeniu zgonu zwierzД™cia, z dostД™pu przez sternotomiД™ poЕ›rodkowД…, przez
koniuszek lewej komory wprowadzano do aorty kaniulД™ perfuzyjnД…, jednoczeЕ›nie nacinajД…c prawy przedsionek dla wolnego wypЕ‚ywu perfuzatu. Rozpoczynano perfuzjД™ roztworem cytrynianu sodowego i formaldehydu (XXX SKЕЃAD i pH) w iloЕ›ci 2000 ml
z prД™dkoЕ›ciД… 250 ml/min. NastД™pnie dokonywano laparotomii poЕ›rodkowej i preparowano, po czym kaniulowano aortД™ brzusznД…. Kontrast podawano w iloЕ›ci 10 ml pod
ciЕ›nieniem okoЕ‚o 100 mmHg, po czym chirurgicznie zamykano powЕ‚oki ciaЕ‚a. ZdjД™cia
rentgenowskie (133 kV 5 XX) wykonywano w odstępie 30–150 min po zabiegu.
Wyniki: Stosowanie klasycznych rozpuszczalnych zwiД…zkГіw kontrastujД…cych, takich jak urografin lub uropolina, nawet w postaci zagД™szczonych ЕјelГіw, nie pozwala na
precyzyjne obrazowanie Е‚oЕјyska tД™tniczego ze wzglД™du na zdolnoЕ›Д‡ tych substancji do
przenikania przez Е‚oЕјysko wЕ‚oЕ›niczkowe. Wykonanie zdjД™cia RTG wymaga dostД™pnoЕ›ci do urzД…dzeЕ„ pozwalajД…cych na szybkie zamraЕјanie preparatu lub jego czД™Е›ci, co
dodatkowo utrudnia procedurД™ i czyni jД… mniej powtarzalnД…. BД™dД…cy zawiesinД… siarczan
baru nie przenika przez naczynia wЕ‚oЕ›niczkowe, stД…d na radiogramach uwidacznia siД™
tylko faza tД™tnicza. WczeЕ›niejsza fiksacja perfuzyjna zwierzД™cia pozwala uniknД…Д‡ zamraЕјania, a dodatkowo, poprzez odpowiedni dobГіr mieszaniny utrwalajД…cej, pozwala
utrwalić drobne naczynia w stanie maksymalnego rozkurczu, przy czym dla równomiernego rozprowadzenia substancji utrwalającej konieczny jest stały jej wymuszony przepływ z szybkością około 1l/kg masy ciała zwierzęcia. Wykonanie klasycznym sprzętem zwykłego zdjęcia RTG pozwala uzyskać powtarzalne, dobrej jakości
angiogramy, umoЕјliwiajД…ce jakoЕ›ciowД… i iloЕ›ciowД… ocenД™ naczyЕ„ tД™tniczych
o średnicy 0,05–0,1 mm.
Wniosek: Angiografia poЕ›miertna z wykorzystaniem siarczanu baru, poprzedzona fiksacjД… perfuzyjnД…, jest wiarygodnД…, powtarzalnД… i taniД… technikД…. Bardzo dobra rozdzielczoЕ›Д‡ obrazu pozwala na ocenД™ drobnych naczyЕ„ tД™tniczych u ssakГіw.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
555
556
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
21
MaЕ‚orzata Pupecka, Natalia Rozwadowska, Monika Seidel,
Ryszard Kalawski1, Dorota Fiszer, Tomasz Siminiak2, Maciej Kurpisz
MOLEKULARNA I IMMUNOLOGICZNA
CHARAKTERYSTYKA KOMГ“REK MACIERZYSTYCH
IZOLOWANYCH Z MI�ŚNI SZKIELETOWYCH
Instytut Genetyki CzЕ‚owieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu
1
Szpital Miejski im. Strusia w Poznaniu
2
OddziaЕ‚ Kardiologii Akademii Medycznej, Szpital WojewГіdzki
w Poznaniu
MiД™Е›nie poprzecznie prД…Ејkowane stanowiД… bogate ЕєrГіdЕ‚o komГіrek macierzystych wykorzystywanych zarГіwno do inЕјynierii tkankowej (np. przy przeszczepie autologicznych mioblastГіw do blizny pozawaЕ‚owej), jak i terapii genowej.
KomГіrki satelitowe (komГіrki macierzyste miД™Е›ni poprzecznie prД…Ејkowanych)
majД… do speЕ‚nienia dwie podstawowe funkcje: regeneracjД™ tkanki oraz utrzymywanie odpowiedniej liczebnoЕ›ci samoodnawialnej populacji. WedЕ‚ug doniesieЕ„ literaturowych, fenotyp komГіrek ma podstawowe znaczenie w posiadanym przez
komГіrkД™ potencjale proliferacyjnym in vitro oraz w przeЕјywalnoЕ›ci komГіrek po
przeszczepieniu ich do miejsca zmienionego patologicznie. Na wyizolowanej frakcji
mioblastГіw zostaЕ‚y oznaczone nastД™pujД…ce antygeny specyficzne dla miД™Е›niowych komГіrek macierzystych: miozyna (typ fast), desmina i antygeny myoD
oraz NCAM (neural cell adhesion molecule). Oceny ekspresji dokonano z uЕјyciem metod immunohistochemicznych. W celu dokЕ‚adniejszej charakterystyki
uzyskano populacjД™ komГіrek satelitowych pozytywnych wzglД™dem antygenu
CD34. IzolacjД™ przeprowadzono przy uЕјyciu paciorkГіw magnetycznych (Dynabead) z przyЕ‚Д…czonym przeciwciaЕ‚em antyludzkim CD34 i poddano dalszej hodowli in vitro.
Podstawowym czynnikiem decydujД…cym o powodzeniu autologicznych przeszczepГіw komГіrkowych jest moЕјliwoЕ›Д‡ funkcjonalnej integracji wprowadzanych komГіrek z kardiomiocytami. Proces ten jest zaleЕјny od moЕјliwoЕ›ci utworzenia poЕ‚Д…czeЕ„ szczelinowych, ktГіre miД™dzy innymi sД… zbudowane z biaЕ‚ek: koneksyny i N-kadheryny. Przy uЕјyciu techniki PCR w czasie rzeczywistym przeЕ›ledzono profil ekspresji tych genГіw w rГіЕјnych stadiach hodowli i rГіЕјnicowania
in vitro komГіrek miД™Е›niowych.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
22
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
A. Polus, B. Kieć-Wilk, J. Grzybowska, M. Mikołajczyk, J. Hartwich,
T. Langman1, G. Schmitz1, A. Dembińska-Kieć
PORГ“WNANIE WPЕЃYWU Гџ-KAROTENU
I KWASU ARACHIDONOWEGO
NA KOMГ“RKI EPC I HUVEC
Department Clinical Biochemistry Collegium Medicum,
Jagiellonian University, KrakГіw
1
Department Clinical Chemistry and Laboratory Diagnostics, University
Hospital, Regensburg, Germany
W dorosłym organizmie terminem „angiogeneza” określa się proces wypączkowywania, nowych odgałęzień z istniejących już naczyń. Źródłem komórek śródbłonka, które inicjują rozwój nowego naczynia, mogą być komórki pokrywające
wnД™trze lub (co wydaje siД™ procesem waЕјniejszym) progenitorowe komГіrki pochodzД…ce ze szpiku, krwi lub narzД…dГіw obwodowych. W procesie powstawania
naczyЕ„ podkreЕ›lana jest rola czynnikГіw wzrostowych (VEGF, bFGF TGF-beta),
oddziaЕ‚ywaЕ„ powierzchniowych biaЕ‚ek adhezyjnych, tj. uczestniczД…cych w oddziaЕ‚ywaniach komГіrka-macierz zewnД…trzkomГіrkowa integryn oraz w oddziaЕ‚ywaniach komГіrka-komГіrka, tj. VE-kadheryn, katenin, endoglin, efryn i ich receptorГіw, biaЕ‚ek Jagged/Notch, jak i czynnikГіw pochodzД…cych z codziennej diety.
SkЕ‚adniki pokarmowe pochodzД…ce z diety, w tym ОІ-karoten, jego pochodne
i kwas retinowy w kooperacji z kwasami tЕ‚uszczowymi i ich metabolitami, stanowiД… naturalne ЕєrГіdЕ‚o substancji wpЕ‚ywajД…cych na rГіЕјnicowanie siД™ tkanek organizmu, dziaЕ‚ajД…c poprzez aktywacjД™ czynnikГіw transkrypcyjnych PPAR/RXR/
/RAR.
Celem pracy byЕ‚o badanie wpЕ‚ywu kwasu arachidonowego i ОІ-karotenu na
ekspresjД™ genГіw zwiД…zanych z trzema gЕ‚Гіwnymi etapami procesu angiogenezy
proliferacjД…, migracjД… i apoptozД….
Metody: Do badaЕ„ zostaЕ‚y uЕјyte ludzkie komГіrki Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„
(HUVEC), izolowane przy uЕјyciu kolagenazy z ЕјyЕ‚y pД™powinowej i hodowane
w medium EBM z suplementem i antybiotykami, oraz progenitorowe komГіrki
AC133+, izolowane z mononuklearnej frakcji komГіrek z krwi pД™powinowej przy
uЕјyciu Mini/Midi MACS Kit i inkubowane przez 6 dni z VEGF (50 ng/ml) oraz
SCF (100 ng/ml) w celu otrzymania progenitorowych komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka (EPC).
Po 24-godzinnej inkubacji EPC i HUVEC z kwasem arachidonowym, ОІ-karotenem oraz obu substancjami badano: cytotoksycznoЕ›Д‡ badanych czynnikГіw, apoptozД™, pobieranie ОІ-karotenu, zmiany w ekspresji genГіw, proliferacjД™, migracjД™
i rГіЕјnicowanie siД™ komГіrek. Cytotoksyczny wpЕ‚yw badanych czynnikГіw byЕ‚
oznaczany metodД… LDH. Apoptoza komГіrek byЕ‚a analizowana pomiarem aktywnoЕ›ci kaspaz przy uЕјyciu testu Apo Fluor TM Green Kit. Pobieranie ОІ-karotenu
byЕ‚o badane metodД… HPLC. EkspresjД™ genГіw analizowano metodД… oligonukleotydowych mikromacierzy (Affymetrix) i potwierdzano metodД… Real-Time PCR.
Analiza miejsc przyЕ‚Д…czania czynnikГіw transkrypcyjnych do promotorГіw regulowanych genГіw zostaЕ‚a wykorzystana do wykazania Е›cieЕјek wewnД…trzkomГіrkowego sygnaЕ‚u regulowanych przez badane czynniki. Do badania proliferacji
zastosowano test Elisa BrdU. ChemotaksjД™ analizowano przy uЕјyciu komory
Boydena. WpЕ‚yw czynnikГіw na rГіЕјnicowanie siД™ komГіrek byЕ‚ badany w modelu
tubulogenezy in vitro.
557
558
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Wyniki: Badanych substancji uЕјywano w stД™Ејeniach nietoksycznych dla komГіrek. Pobieranie ОІ-karotenu przez EPC i HUVEC byЕ‚o zwiД™kszane w obecnoЕ›ci
kwasu arachidonowego. Nie wykazano istotnego wpЕ‚ywu ОІ-karotenu i kwasu
arachidonowego na procesy proliferacji, apoptozy i rГіЕјnicowania siД™ komГіrek
EPC i HUVEC. Istotny wydaje siД™ fakt, Ејe badane substancje bardzo aktywujД…
proces migracji komГіrek EPC i HUVEC. Analiza wynikГіw microarrayu wykazaЕ‚a, Ејe ОІ-karoten i kwas arachidonowy regulujД… geny zwiД…zane z zahamowaniem
proliferacji, apoptozy, adhezji i aktywacjД… szlakГіw wewnД…trzkomГіrkowego przekazu sygnaЕ‚u regulowanych przez maЕ‚e biaЕ‚ka G. Analiza czynnikГіw transkrypcyjnych oddziaЕ‚ujД…cych z promotorami regulowanych genГіw wykazaЕ‚a, Ејe ekspresja genГіw regulowanych przez ОІ-karoten i kwas arachidonowy jest zwiД…zana
aktywacjД… p38 kinazy.
Podsumowanie: ОІ-karoten i kwas arachidonowy nie wpЕ‚ywajД… na rГіЕјnicowanie komГіrek EPC i HUVEC do dojrzaЕ‚ych komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka naczyЕ„.
Projekt sponsorowany przez EU F5 DLARFID QLTR-2001-00183 i STEC QLK3-CT-2002-30307.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
23
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
L. Partyka, T. Petriczek1, Z. Walter2, P. Maga1, M. MikoЕ‚ajczyk,
J. Grzybowska, A. Polus, A. Dembińska-Kieć, R. Niżankowski1
LECZENIE KRYTYCZNEGO NIEDOKRWIENIA KOЕѓCZYNY
POPRZEZ TRANSPLANTACJ� AUTOLOGICZNYCH
KOMГ“REK JEDNOJД„DROWYCH IZOLOWANYCH
ZE SZPIKU – BADANIE PILOTAŻOWE
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
1
ZakЕ‚ad Angiologii II Katedry ChorГіb WewnД™trznych Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
2
Klinika Hematologii Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
WstД™p: Relatywnie duЕјa grupa chorych z krytycznym niedokrwieniem koЕ„czyny (CLI) pozbawiona jest moЕјliwoЕ›ci leczenia z powodu postД™pu choroby.
CzД™sto jedynД… moЕјliwoЕ›ciД… terapii pozostaje amputacja. Pobudzanie wytwarzania
nowych naczyń – procesu angiogenezy – wydaje się obiecującą, nową metodą
poprawy ukrwienia i redukcji obszaru niedokrwienia. Jedna z metod to bezpoЕ›rednie podawanie komГіrek macierzystych bД…dЕє komГіrek progenitorowych dla
Е›rГіdbЕ‚onka do niedokrwionej koЕ„czyny. KomГіrki te wchodzД… w skЕ‚ad frakcji
jednojД…drowej komГіrek szpiku kostnego.
Celem badania byЕ‚a ocena skutecznoЕ›ci i bezpieczeЕ„stwa przeszczepu komГіrek mononuklearnych pochodzД…cych ze szpiku (BMCT) u chorych z CLI.
Grupa badana: Do badania zakwalifikowano 6 chorych z CLI. Wszyscy pacjenci byli nieskutecznie leczeni metodami konwencjonalnymi i nie moЕјna im byЕ‚o
zaproponować innej możliwości leczenia. Nie wymagali oni pilnej amputacji. Interwencja: Wszystkim chorym pobrano szpik kostny z talerzy kości biodrowych
w znieczuleniu ogГіlnym, separowano frakcjД™ jednojД…drowД… przez wirowanie rГіЕјnicowe, a otrzymany materiaЕ‚ podawano do niedokrwionej koЕ„czyny drogД… wielopunktowych wstrzykniД™Д‡ domiД™Е›niowych do stopy i Е‚ydki. Punkty koЕ„cowe:
Po czterech tygodniach obserwacji oceniano nastД™pujД…ce parametry: przepЕ‚yw
skórny metodą laser Doppler, przezskórną prężność tlenu, wskaźnik kostka–ramię (ABI), gęstość sieci naczyń w cyfrowej angiografii subtrakcyjnej, perfuzję
lokalnД… metodД… scynygraficznД…, odczuwanie bГіlu w skali analogowej (VAS), iloЕ›Д‡
wymaganych lekГіw przeciwbГіlowych i pole powierzchni owrzodzenia (jeЕ›li byЕ‚o
obecne). CaЕ‚kowitД… iloЕ›Д‡ podanych komГіrek CD34 i AC133 pozytywnych oceniano za pomocД… cytofluorymetrii przepЕ‚ywowej.
Wyniki: Obserwowano znaczną poprawę wskaźnika kostka–ramię, przepływu skórnego ocenianego metodą laser Doppler oraz przezskórnej prężności tlenu. Zauważono również znaczny spadek ilości/dawek wymaganych środków
przeciwbГіlowych i odczuwanych dolegliwoЕ›ci (wskaЕєnik VAS). Nie obserwowano dziaЕ‚aЕ„ niepoЕјД…danych leczenia. Co ciekawe, iloЕ›Д‡ przeszczepionych komГіrek nie korelowaЕ‚a ze skumulowanymi wskaЕєnikami poprawy stanu chorego.
Wnioski: Przeszczep komГіrek jednojД…drowych szpiku do niedokrwionej koЕ„czyny wykazuje pewnД… skutecznoЕ›Д‡ w poprawie ukrwienia zajД™tej koЕ„czyny.
Mechanizm obserwowanej poprawy może nie być związany z komórkami
progenitorowymi.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
559
560
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
24
J. Grzybowska, L. Partyka1, T. Petriczek 2, Z. Walter3, M. MikoЕ‚ajczyk 1,
A. Polus1, R. NiЕјankowski2, J. SkrzeczyЕ„ska4, J. Pryjma4,
A. Dembińska-Kieć 1
BADANIE WPЕЃYWU MIKROFRAGMENTГ“W BЕЃONOWYCH
WYDZIELANYCH PRZEZ KOMГ“RKI SZPIKU KOSTNEGO
NA ANGIOGENEZ� IN VITRO
Studium Medycyny Molekularnej Akademii Medycznej w Warszawie
1
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
2
ZakЕ‚ad Angiologii II Katedry ChorГіb WewnД™trznych Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
3
Katedra Hematologii Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
4
ZakЕ‚ad Immunologii Instytutu Biotechnologii
WstД™p: Mikrofragmenty bЕ‚onowe (microparticles) to niewielkie fragmenty
bЕ‚on komГіrkowych (Е›rednica poniЕјej 1Вµm) wydzielane przez wiД™kszoЕ›Д‡ aktywowanych komГіrek eukariotycznych. W warunkach fizjologicznych w ludzkiej
krwi obwodowej stwierdza siД™ obecnoЕ›Д‡ mikrofragmentГіw pochodzД…cych z rГіЕјnych typГіw komГіrek krwi, m.in.: limfocytГіw TH (CD4+), monocytГіw (CD14+),
pЕ‚ytek krwi (CD61+), komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka (CD62E+), granulocytГіw (CD66b+)
oraz erytrocytГіw (glycophorina A+). SpoЕ›rГіd wymienionych typГіw mikrofragmentГіw bЕ‚onowych (MP) najczД™Е›ciej wystД™pujД…cymi i najlepiej poznanymi sД…
MP wydzielane przez aktywowane pЕ‚ytki krwi (PMP). UwaЕјa siД™, Ејe peЕ‚niД… one
istotną funkcję w wielu procesach fizjologicznych (proces krzepnięcia krwi, adhezja i migracja komórek w trakcie odpowiedzi immunologicznej), a także patologicznych (przerzutowanie komórek nowotworowych, rozwój chorób wirusowych). Ostatnie badania wykazały również istotną rolę PMP w procesie tworzenia nowych naczyń krwionośnych – angiogenezie. Uważa się, że PMP mogą
uczestniczyć w procesie tworzenia i organizacji sieci naczyń kapilarnych, co wykazano w badaniach in vitro oraz in vivo w modelu mysim.
Nowe strategie terapeutyczne stosowane w leczeniu krytycznego niedokrwienia
koЕ„czyn dolnych oparte sД… na podawaniu do miejsc niedokrwionych komГіrek
izolowanych ze szpiku pacjenta w celu stymulacji waskularyzacji. Proces izolacji
komórek szpikowych może powodować aktywację i uszkodzenie komórek,
a w efekcie powstawanie licznych mikrofragmentГіw bЕ‚onowych. Celem pracy
byЕ‚o wykazanie obecnoЕ›ci w preparatach szpikowych mikrofragmentГіw bЕ‚onowych (MP), charakterystyka ich pochodzenia oraz zbadanie wpЕ‚ywu na angiogenezД™ w warunkach in vitro.
Metody: Mikrofragmenty bЕ‚onowe izolowano ze szpiku pacjentГіw metodД…
szeregu wirowaЕ„. StД™Ејenie MP okreЕ›lano metodД… Lowrry. Pochodzenie mikrofragmentГіw badano za pomocД… cytometru przepЕ‚ywowego z zastosowaniem
komercyjnie dostД™pnych przeciwciaЕ‚ (anty : CD34, CD133, CD31, CD42a, CD62P,
CD45, CD14, VE-kadheryna, glikoforyna A). WpЕ‚yw MP na rГіЕјnicowanie siД™
ludzkich komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka izolowanych z ЕјyЕ‚y pД™powinowej (HUVEC) badano w modelu angiogenzy in vitro (matrigel model). WpЕ‚ywu MP na proliferacjД™
HUVEC badano przy uЕјyciu metody BrdU. OcenД™ chemotaktycznych wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ci PMP przeprowadzono z uЕјyciem pЕ‚ytek do chemotaksji Fluoro-Block (NUNC).
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Wyniki: Przeprowadzone badania wykazaЕ‚y, Ејe preparaty szpikowe podawane pacjentom w ramach terapii krytycznego niedokrwienia koЕ„czyny dolnej zawierajД… znaczne iloЕ›ci mikrofragmentГіw bЕ‚onowych. Stwierdzono takЕјe, Ејe MP
obecne w preparacie stymulujД… proces rГіЕјnicowania siД™ komГіrek Е›rГіdbЕ‚onka
i tubulogenezę w modelu angiogenezy in vitro. Wykazano, że MP regulują proliferację i chemotaksję HUVEC. Na podstawie uzyskanych wyników możemy stwierdzić, że poza komórkami szpikowymi podawanymi do niedokrwionych tkanek,
istotnД… rolД™ w procesie angiogenezy i odtwarzania naczyЕ„ krwionoЕ›nych peЕ‚niД…
mikrofragmenty bЕ‚onowe obecne w preparatach podawanych pacjentom.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
561
562
25
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
T. Siminiak, R. Kalawski, D. Fiszer, O. Jerzykowska, P. KaЕ‚mucki,
N. Rozwadowska, M. Kurpisz
ARYTMOGENNOЕљД† PRZESZCZEPГ“W AUTOLOGICZNYCH
MIOBLASTГ“W SZKIELETOWYCH W LECZENIU
POZAWAЕЃOWEJ NIEWYDOLNOЕљCI KRД„Е»ENIA.
OBSERWACJE Z DWГ“CH BADAЕѓ KLINICZNYCH
PIERWSZEJ FAZY
OddziaЕ‚ Kardiologii Akademii Medycznej, Szpital WojewГіdzki w Poznaniu
Instytut Genetyki CzЕ‚owieka Polskiej Akademii Nauk w Poznaniu
W badaniach eksperymentalnych i na podstawie wstępnych obserwacji klinicznych wykazano możliwość poprawy zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej funkcji serca uszkodzonego w wyniku zawału, poprzez przeszczepianie autologicznych mioblastów szkieletowych (ASM). Przeszczepianie ASM może wiązać
siД™ z ryzykiem powstawania komorowych zaburzeЕ„ rytmu serca wynikajД…cym
z dwГіch czynnikГіw: braku ekspresji koneksyny 43 przez komГіrki powstaЕ‚e ze
szkieletowych mioblastГіw oraz z zaburzenia elektromechanicznej stabilnoЕ›ci blizny pozawaЕ‚owej w wyniku przeszczepienia komГіrek miД™Е›niowych.
DokonaliЕ›my podsumowania obserwacji z dwГіch badaЕ„ klinicznych fazy
I oceniajД…cych przeszczepianie ASM w leczeniu pozawaЕ‚owej niewydolnoЕ›ci krД…Ејenia, przeprowadzonych w naszym oЕ›rodku.
Kryteria wЕ‚Д…czenia do obydwu badaЕ„ obejmowaЕ‚y: obecnoЕ›Д‡ akinetycznej lub
dyskinetycznej blizny pozawaЕ‚owej, brak Ејywotnego miД™Е›nia sercowego w obszarze pozawaЕ‚owego uszkodzenia lewej komory oraz wystД…pienie zawaЕ‚u > 3
miesiące przed planowanym przeszczepianiem ASM. Po wykonaniu biopsji mięśnia szkieletowego uda, wyizolowano mioblasty, które następnie w hodowli namnażano przez 3–4 tygodnie, uzyskując zawiesinę zawierającą do 100 mln komórek. W badaniu A, obejmującym 10 pacjentów zakwalifikowanych do CABG,
wstrzykniД™Д‡ zawiesiny ASM w obszar pozawaЕ‚owego uszkodzenia lewej komory dokonano podczas zabiegu kardiochirurgicznego, natomiast w badaniu B przeszczepianie ASM wykonano bez jednoczasowej rewaskularyzacji metodД… przezskГіrnД…, z dostД™pu przez ЕјyЕ‚y serca (system TransVascularВ®) pod kontrolД… ultrasonografii wewnД…trznaczyniowej.
W badaniu A epizody czД™stoskurczu komorowego (VT) obserwowano
u pierwszych 2 pacjentГіw, wobec czego u wszystkich kolejnych zastosowano
profilaktycznie amiodaron. Zastosowanie amiodaronu zapobiegЕ‚o wystД™powaniu
VT u kolejnych chorych. W badaniu B, wszyscy pacjenci leczeni byli profilaktycznie amiodaronem, z wyjД…tkiem jednego, poddanego uprzednio implantacji ICD,
u ktГіrego wystД…piЕ‚a wczeЕ›niej reakcja alergiczna na ten lek. U pacjentГіw w badaniu B nie obserwowano epizodГіw VT, z wyjД…tkiem chorego nie leczonego amiodaronem, u ktГіrego epizody VT doprowadziЕ‚y do 3 wyЕ‚adowaЕ„ ICD w 8 dobie
po przeszczepie ASM.
Obserwacje te sugerujД… arytmogenny efekt przeszczepiania ASM oraz przemawiajД… za skutecznoЕ›ciД… amiodaronu w profilaktyce zwiД…zanych z przeszczepem zaburzeЕ„ rytmu.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
26
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Wojciech Wojakowski, Anna Michalowska, Marcin Majka,
Magdalena Kucia, Katarzyna MaЕ›lankiewicz, RafaЕ‚ Wyderka,
Andrzej OchaЕ‚a, Mariusz Z. Ratajczak, MichaЕ‚ Tendera
THE MOBILIZATION OF TISSUE-COMMITTED (CD34+,
CD117+, CXCR4+, C-MET+) STEM CELLS EXPRESSING
EARLY CARDIAC, MUSCLE AND ENDOTHELIAL
MARKERS INTO PERIPHERAL BLOOD IN ACUTE
MYOCARDIAL INFARCTION. REGENT STUDY
III Klinika Kardiologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
ZakЕ‚ad Transplantologii Colegium Medicum Uniwersytetu
JagielloЕ„skiego w Krakowie
Stem Cell Biology Program – James Graham Brown Cancer Center,
University of Louisville, Louisville, USA
Introduction: Bone marrow-derived adult stem cells can contribute to myocardial regeneration in the setting of acute myocardial infarction. Bone marrow
and skeletal muscles contain a population of CXCR4+ cells expressing genes
specific for early muscle-committed progenitor cells which circulate in the peripheral blood and can be mobilized by ischaemia-related inflammatory cytokines
(G-CSF, SDF-1, HGF). Hypothesis: Aim of the study was: 1) to confirm the
presence of early tissue committed stem cells (TCSC) expressing markers for
cardiac, skeletal muscle and endothelium in peripheral blood; 2) and to assess the
dynamics and magnitude of the mobilization of CD34+, CD117+, CXCR4+, c-met+
tissue-committed stem cells into peripheral blood in relation to inflammatory and
hematopoietic cytokines in patients with ST-segment elevation acute myocardial
infarction (STEMI).
Patients and methods: 56 patients with STEMI (< 12 hours) and 39 with
stable angina (SA) were enrolled. Peripheral blood samples (PBS) were drawn
on admission, after 24 hours and 7 days. FACSCalibur flow-cytometer was used
for analysis and results were expressed as the absolute number of cells per 1 ВµL
of blood. Real-time PCR was used for detection of cardiac, muscle and endothelium specific markers. Results: Table 1 shows the the change in the number of
TCSC in PBS in STEMI patients in comparison to SA patients. Real-time PCR
revealed that TCSC express (up to 35-fold increase) mRNA for specific cardiac
(GATA4, MEF2C, Nkx2.5/Csx), muscle (Myf5, Myogenin, MyoD) and endothelial (VE-cadherin, von Willebrand factor) markers. In logistic regression the SDF-1 level was an independent predictor of significant increase [> 100 cells/ВµL] of
CD34+ cells number [OR (95%CI) 5.6 (1.4–23) p = .01].
Conclusion: The study demonstrates in the setting of STEMI a marked mobilization of circulating tissue-committed stem cells expressing specific cardiac,
muscle and endothelial markers and shows that SDF-1 is an important factor
influencing the mobilization.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
563
564
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Monika Duda, Andrzej BerД™sewicz
27
AKTYWACJA mKATP I ZWIД„ZANA Z TYM
PRODUKCJA WOLNYCH RODNIKГ“W TLENOWYCH
SД„ ELEMENTAMI MECHANIZMU,
W JAKIM HARTOWANIE NIEDOKRWIENIEM
ZAPOBIEGA DYSFUNKCJI ЕљRГ“DBЕЃONKOWEJ
W REPERFUNDOWANYM SERCU ЕљWINKI MORSKIEJ
ZakЕ‚ad Fizjologii Klinicznej
Centrum Medycznego KsztaЕ‚cenia Podyplomowego w Warszawie
Hartowanie niedokrwieniem (HN) zmniejsza rozmiary zawaЕ‚u serca w mechanizmie, na ktГіry najprawdopodobniej skЕ‚ada siД™ nastД™pujД…ca kaskada reakcji:
hartujД…ce niedokrwienie в†’ uwalnianie mediatorГіw z serca в†’ aktywacja receptorГіw bЕ‚onowych в†’ aktywacja mitochondrialnych kanaЕ‚Гіw potasowych ATP-zaleЕјnych (mKATP) в†’ uwalnianie wolnych rodnikГіw tlenowych przez mitochondria в†’ aktywacja kinaz biaЕ‚kowych в†’ fosforylacja nieznanych jeszcze koЕ„cowych efektorГіw kardioprotekcji. Natomiast molekularny mechanizm hartowania
Е›rГіdbЕ‚onka jest sЕ‚abo poznany i nie jest pewne, czy jest on toЕјsamy z mechanizmem hartowania kardiomiocytГіw (zЕ‚oty standard). W obecnej pracy weryfikowaliЕ›my hipotezД™, Ејe w wyniku HN w sercu dochodzi do aktywacji mKATP, Ејe
pociД…ga to za sobД… wzrost sercowej produkcji wolnych rodnikГіw, i Ејe to one
wЕ‚aЕ›nie sД… czynnikiem wyzwalajД…cym mechanizm hartowania Е›rГіdbЕ‚onka.
Metoda: Izolowane serca Е›winek morskich (n = 6 w grupie) perfundowane
metodД… Langendorffa poddano: (i) 30 min niedokrwieniu i 30 min reperfuzji
(IR), (ii) 3 Г— 5 min hartujД…cym niedokrwieniom przed IR (HN) albo (iii) 3 Г— 5 min
hartujД…cym infuzjom diazoksydu (0,5 mM, swoisty aktywator mKATP) przed IR.
Wzrost przepЕ‚ywu wieЕ„cowego w odpowiedzi na bolus acetylcholiny (ACh) byЕ‚
miarД… naczynio-rozkurczajД…cej czynnoЕ›ci Е›rГіdbЕ‚onka wieЕ„cowego. Uwalnianie
anionorodnika ponadtlenkowego (.O2-) przez serce mierzono przy pomocy spektrofotometrycznej metody z uЕјyciem cytochromu c.
Wyniki: IR powodowaЕ‚y wielokrotny wzrost uwalniania .O2- w czasie reperfuzji i 60% upoЕ›ledzenie odpowiedzi na ACh. Obu tym efektom IR zapobiegaЕ‚a
dyzmutaza ponadtlenkowa (SOD, 150 IU/ml), co dowodzi zwiД…zku przyczynowo-skutkowego miД™dzy reperfuzyjnД… produkcjД… .O2- i dysfunkcjД… Е›rГіdbЕ‚onkowД…
w naszym modelu. KaЕјdemu hartujД…cemu niedokrwieniu i/lub infuzji diazoksydu
(faza hartowania) towarzyszyЕ‚ przejЕ›ciowy wzrost uwalniania .O2- przez serce.
RГіwnoczeЕ›nie HN i diazoksyd powodowaЕ‚y spadek reperfuzyjnej produkcji .O2oraz normalizacjД™ odpowiedzi na ACh. Kwas 5-hydroksy dekanowy (5-HD,
100 ВµM, swoisty inhibitor mKATP), podawany jedynie w fazie hartowania zapobiegaЕ‚ wzrostowi uwalniania .O2- w tej fazie oraz przeciwdziaЕ‚aЕ‚ korzystnym
efektom HN i diazoksydu na reperfuzyjne uwalnianie .O2- i czynnoЕ›Д‡ Е›rГіdbЕ‚onka.
Podobnie, N-2-merkaptopropionyl glicyna (MPG, 1 mM, wymiatacz rodnika hydroksylowego penetrujД…cy do komГіrek), podawany tylko w fazie hartowania,
zapobiegaЕ‚ korzystnym efektom hartowania. Efektom tym nie zapobiegaЕ‚y natomiast ani SOD ani 4-hydroksy-tempol (2,5 mM, SOD-mimetyk penetrujД…cy do
komГіrek), podawane w fazie hartowania, mimo Ејe obie te interwencje zapobiegaЕ‚y produkcji .O2- w fazie hartowania.
Wnioski: HN i diazoksyd zapobiegajД… dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onkowej dlatego, Ејe
hamujД… reperfuzyjnД… produkcjД™ .O2-. Mechanizm hartowania Е›rГіdbЕ‚onka obejmuje aktywacjД™ mKATP i wtГіrnie do tego wzrost produkcji .O2-. WЕ‚aЕ›ciwym czynnikiem wyzwalajД…cym proces hartowania nie jest jednak .O2- per se, ale prawdopodobnie rodnik hydroksylowy.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
A. Bissinger, L. Markuszewski, R. Hasiura1, A. GГіrski1, Z. Baj 2
28
DYSFUNKCJA ЕљRГ“DBЕЃONKA NACZYNIOWEGO
A INCYDENTY NIEMEGO NIEDOKRWIENIA U PACJENTГ“W
Z CHOROBД„ NIEDOKRWIENNД„ SERCA
OddziaЕ‚ Kliniczny Kardiologii Interwencyjnej i Kardiodiabetologii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
1
Klinika Chirurgii OgГіlnej i Naczyniowej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
2
ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Dysfunkcja Е›rГіdbЕ‚onka naczyniowego jest istotnym czynnikiem w patogenezie choroby niedokrwiennej serca. U wielu pacjentГіw ze stabilnД… chorobД… niedokrwiennД… serca wystД™pujД… incydenty niemego niedokrwienia. Celem badania byЕ‚a
ocena upoЕ›ledzenia zdolnoЕ›ci relaksacyjnej Е›rГіdbЕ‚onka z nasileniem epizodГіw
niemego niedokrwienia serca.
U 63 pacjentГіw ze stabilnД… chorobД… niedokrwiennД… serca wykonano 24-godzinny zapis 12 odprowadzeЕ„ EKG metodД… Holtera (system SUPRIMA 12
OXFORD) oraz ultrasonograficznД… ocenД™ zaleЕјnej od Е›rГіdbЕ‚onka zdolnoЕ›ci relaksacji tД™tnicy ramiennej po indukowanym niedokrwieniu wywoЕ‚anym uciskiem
mankietu do mierzenia ciśnienia tętniczego – FMD%.
Epizody niemego niedokrwienia zarejestrowano u 13 pacjentГіw, w grupie tej
stwierdzono upoЕ›ledzonД… relaksacjД™ tД™tnicy ramiennej w porГіwnaniu z pacjentami bez niemego niedokrwienia (p < 0,01).
Wnioski: Dysfunkcja Е›rГіdbЕ‚onka oceniana poprzez upoЕ›ledzenie zdolnoЕ›ci
relaksacji tД™tnicy ramiennej wiД…Ејe siД™ z czД™stszym wystД™powaniem niemego niedokrwienia u pacjentГіw z chorobД… niedokrwiennД… serca.
Wykorzystanie ultrasonograficznej metody oceny zdolnoЕ›ci relaksacji tД™tnicy
ramiennej może być przydatną metodą oceny rokowania, skuteczności leczenia
i zaawansowania choroby niedokrwiennej serca.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
565
566
29
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Marcin Malinowski, Marek A. Deja, Krzysztof S. GoЕ‚ba1, Jolanta Biernat1,
Kazimierz Widenka, StanisЕ‚aw WoЕ›
PROFIL LIPIDOWY NIE WPŁYWA NA FUNKCJ�
ŚRÓDBŁONKA T�TNICY PIERSIOWEJ WEWN�TRZNEJ
II Katedra i Klinika Kardiochirurgii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
1
II Katedra i Klinika Kardiologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Celem pracy była ocena wpływu przedoperacyjnego profilu lipidowego pacjentów oraz danych klinicznych na śródbłonkowozależny rozkurcz tętnicy piersiowej wewnętrznej (ITA – internal thoracic artery) u pacjentów poddawanych
zabiegowi pomostowania tД™tnic wieЕ„cowych.
Metody: CzterdzieЕ›ci szeЕ›Д‡ fragmentГіw ITA (3 mm kaЕјdy) pochodzД…cych od
36 pacjentГіw pЕ‚ci mД™skiej (Е›redni wiek 61,7 В± 8,8 roku; cholesterol caЕ‚kowity
257 В± 83 mg/dl; LDL 212 В± 84 mg/dl; HDL 82 В± 70 mg/dl; trГіjglicerydy 132 В± 85 mg/dl)
poddano w warunkach izolowanych działaniu norepinefryny (10-5M), a następnie określano zależność dawka–efekt rozkurczowy dla wzrastających dawek acetylocholiny (10-9M–10-4M). Dla każdego preparatu wyznaczano maksymalną odpowiedź rozkurczową (Emax) oraz stężenie acetylocholiny, przy którym uzyskiwano 50% rozkurcz naczynia (EC50). Uzyskane parametry korelowano z: profilem lipidowym (stężeniem cholesterolu całkowitego, LDL, HDL, współczynnikiem HDL/LDL, stężeniem trójglicerydów), częstością zażywania leków w okresie przedoperacyjnym (ACEI, statyny, ß-blokery, blokery kanałów Ca, nitraty),
stanem klinicznym (nadciЕ›nienie tД™tnicze, cukrzyca) oraz wiekiem.
Wyniki: OdpowiedЕє rozkurczowa na acetylocholinД™ wynosiЕ‚a Е›rednio 61 В±
± 23% (15–105%). Średnia wartość EC50 wyniosła 10-7,07 ± 100,68 mol/l. Wyniki
korelacji przy uЕјyciu korelacji Pearsona i Spearmana przedstawiono w tabeli.
W wieloczynnikowej analizie regresji tylko starszy wiek oraz przedoperacyjne
zaЕјywanie lekГіw Гџ-adrenolitycznych okazaЕ‚y siД™ niezaleЕјnymi predyktorami maksymalnej odpowiedzi rozkurczowej na acetylocholinД™ (odpowiednio; Rsqr = 0,11,
p = 0,012; Rsqr = 0,21, p = 0,025). Ponadto wiek okazał się niezależnym predyktorem EC50 (Rsqr = 0,18, p = 0,003). Nie udało się wykazać zależności pomiędzy
parametrami lipidowymi a Е›rГіdbЕ‚onkowo zaleЕјnД… funkcjД… ITA.
Wnioski: Rozkurcz ITA zaleЕјny od Е›rГіdbЕ‚onka wydaje siД™ niezaleЕјny od wpЕ‚ywu lipidГіw na Е›cianД™ naczynia. Wynik ten potwierdza wyjД…tkowД… odpornoЕ›Д‡
tego naczynia na proces miaЕјdЕјycowy. Jednak starszy wiek wydatnie upoЕ›ledza
funkcjД™ Е›rГіdbЕ‚onka ITA.
Wyniki analizy jednoczynnikowej
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
30
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Ewa M. Slominska, Ryszard T. Smolenski, Foy N. Osborne,
Julian Swierczynski, Magdi H. Yacoub
PROTECTIVE EFFECT OF N-METHYL-2-PYRIDONE-5-CARBOXAMIDE – A NICOTINAMIDE CATABOLITE
ON OXIDATIVE STRESS INJURY IN ENDOTHELIAL CELLS
AND ITS RELATION TO INHIBITION OF POLY
ADP-RYBOSYLATION
Heart Science Centre, Imperial College, Harefield, Middlesex, United Kingdom
Department of Biochemistry, Medical University of Gdansk
The poly (ADP-ribosyl)-ation is essential mechanism of DNA repair but if
excessively stimulated may impair cellular viability by depletion of NAD pool and
induction of apoptosis. Therefore some studies demonstrated deleterious effects
of inhibitiors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) while the other have shown
that it may be protective during clinical conditions associated with ischemia reperfusion injury. We studied whether 2PY (N-methyl-2-pyridone-5-carboxamide) which is a product of nicotinamide metabolism excessively accumulating in
chronic renal failure (CRF) could inhibit PARP. Subsequently, we have analysed
the effect of 2PY on oxidative stress injury in endothelial cells. Effect of 2PY and
nicotinamide (NA) on poly(ADP-ribosyl)-ation have been evaluated with isolated
PARP and endothelial cell lysates. Cellular effects were studied with cultured
human endothelial line (PIEC) exposed to 100 ВµM peroxynitrite for 60 min followed by measurement of cellular ATP, NAD and lactate dehydrogenase release.
2PY or NA was added at 0.3, 1 and 3 mM concentration while 3 mM imidazole
was given to controls. Half-maximal concentrations for the enzyme inhibitory
effect of 2PY was 0.53 mM and at 0.75 mM with the isolated PARP and endothelial cell homogenate, respectively. Cultured endothelial cells ATP decreased from
16.1 В± 2.1 to 2.3 В± 0.6 nmol/mg cellular protein after peroxynitrite exposure in
controls. Addition of 2PY or NA protected from peroxynitrite induced ATP decrease already at 0.3 mM concentration. Maximal effect was observed at 3 mM 2PY
or NA, with ATP maintained at 10.2 В± 1.7 and 13.1 В± 1.5 in cells treated with 2PY
and nicotinamide respectively (p < 0.001 vs. control). 2PY and NA attenuated
peroxynitrite induced endothelial lactate dehydrogenase release and NAD pool
decrease.
Conclusion: 2PY inhibits poly (ADP-ribose) polymerase in sub-milimolar concentrations. Endogenous concentration in healthy subjects (about 1 ВµM) may be
too low to exert any effects but inhibition of PARP is likely in CRF where 2PY
concentration is elevated up to 20 times. 2PY effectively prevented oxidative
stress injury in endothelial cells pointing out to important beneficial effect of
transient elevation of 2PY concentration. However, analysis whether prolonged
elevation of 2PY concentration which occurs in CRF is beneficial or deleterious
require further studies.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
567
568
31
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
J. PaЕ›nik, J. Arendarczyk, A. CywiЕ„ska-Bernas, Z. Baj1, J.A. Moll2,
J. Moll3, A. Sysa2, K. Zeman
ZABURZENIA RГ“WNOWAGI CYTOKIN ZAPALNYCH
I PRZECIWZAPALNYCH
U DZIECI Z WRODZONД„ WADД„ SERCA
W TRAKCIE ZABIEGU KARDIOCHIRURGICZNEGO
Klinika Pediatrii, Kardiologii Prewencyjnej i Immunologii Wieku Rozwojowego
Instytutu Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
1
ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
2
Klinika Kardiologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
3
Klinika Kardiochirurgii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
Zabieg kardiochirurgiczny (CS) wywoЕ‚uje uogГіlnionД… odpowiedЕє zapalnД…
ustroju, czД™sto prowadzД…cД… do zaburzeЕ„ narzД…dowych. Czynnikiem sprawczym
odpowiedzi zapalnej jest ekspozycja ustroju na dziaЕ‚anie silnych bodЕєcГіw zapalnych.
Przedmiotem badaЕ„ byЕ‚a ocena zmian stД™ЕјeЕ„ cytokin zapalnych i przeciwzapalnych: IL-8, IL-1b, IL-6, TNF-a, IL-10 i IL-12p70 podczas i po zabiegu na
otwartym sercu. Badaniami objęto 24 dzieci w wieku 8–29 miesięcy, poddanych
zabiegowi operacyjnemu z krążeniem pozaustrojowym (CPB) – grupa CPB i 17
dzieci w wieku 11–49 miesięcy po zabiegu kardiochirurgicznym bez CPB – grupa CS. Stężenia cytokin były badane kolejno: przed znieczuleniem, na starcie CPB
(zabiegu kardiochirurgicznego – grupa CS), 30 minut po rozpoczęciu CPB, po
zakończeniu CPB (po zakończeniu zabiegu – grupa CS), po 4 i po 48 godzinach
od zakoЕ„czenia CPB. Wykazano istotny wzrost stД™Ејenia IL-6, IL-8 w obu grupach 4 godziny po zabiegu.
PorГіwnujД…c obie grupy badane nie stwierdzono istotnych rГіЕјnic w kinetyce
stД™ЕјeЕ„ IL-6, IL-8 w poszczegГіlnych punktach pomiarowych. W grupie dzieci
z CPB w momencie zakoЕ„czenia zabiegu stwierdzono wzrost stД™Ејenia IL-10
i IL-12p70, ktГіry obniЕјaЕ‚ siД™ do wartoЕ›ci sprzed zabiegu po 48 godzinach.
W grupie CS stД™Ејenie IL-10 osiД…gaЕ‚o najwyЕјszД… wartoЕ›Д‡ 4 godziny po zakoЕ„czeniu zabiegu. Badania potwierdziЕ‚y, Ејe zabieg chirurgiczny wiД…Ејe siД™ z istotnym
wzrostem poziomu badanych cytokin. Odmienna kinetyka IL-10 w obu grupach
badanych może sugerować, że reakcja przeciwzapalna przeważa i poprzedza reakcję zapalną u dzieci po zabiegu kardiochirurgicznym z użyciem CPB.
Praca finansowana w ramach badaГ± wВіasnych UM nr 502-15-277.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
32
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Ireneusz CaЕ‚kosiЕ„ski, Robert Skalik, LudmiЕ‚a Borodulin-Nadzieja,
Urszula Wasilewska, Anna Janocha, Marek Cegielski, Beata Ponikowska,
Anna GoЕєdzik
OCENA ULTRASTRUKTURY MI�ŚNIA SERCOWEGO
I GOSPODARKI LIPIDOWEJ W PRZEBIEGU
DOЕљWIADCZALNIE WYWOЕЃANEGO OSTREGO
ZAPALENIA OPЕЃUCNEJ U SZCZURГ“W
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii Akademii Medycznej we WrocЕ‚awiu
Doniesienia z literatury sugerujД… istotny udziaЕ‚ procesГіw zapalnych oraz zaburzeЕ„ gospodarki lipidowej zarГіwno w patogenezie miaЕјdЕјycy w ukЕ‚adzie sercowo-naczyniowym, jak i w rozwoju przewlekЕ‚ej niewydolnoЕ›ci serca. StД…d niezwykle interesujД…ce byЕ‚o zbadanie ultrastruktury miД™Е›nia sercowego w trakcie
ostrego niebakteryjnego zapalenia opłucnej u szczurów. Badanie nasze miało odpowiedzieć na dwa pytania: 1) czy proces zapalny toczący się w odległym narządzie może bezpośrednio przyczynić się do uszkodzenia zdrowego mięśnia sercowego, 2) czy zmiany w gospodarce lipidowej mogą mieć istotne znaczenie
w ochronie miД™Е›nia sercowego przed negatywnymi skutkami odpowiedzi immunologicznej na ostry proces zapalny toczД…cy siД™ w odlegЕ‚ym narzД…dzie (opЕ‚ucna).
Metodyka: Badanie zostaЕ‚o przeprowadzone na 24 szesnastotygodniowych
szczurach szczepu Buffalo. DoЕ›wiadczalne ostre zapalenie opЕ‚ucnej wywoЕ‚ano
za pomocД… 1% roztworu karageniny, ktГіrД… wstrzykniД™to Е›rГіdopЕ‚ucnowo w objД™toЕ›ci 0,15 ml. Wycinki miД™Е›nia lewej komory serca szczurГіw zostaЕ‚y pobrane do
badania histopatologicznego w 24,72 oraz 120 godzinie trwania ostrego zapalenia
opЕ‚ucnej. Ponadto w 24, 72 oraz 120 godzinie zapalenia opЕ‚ucnej pobrano krew
na oznaczenie poziomu caЕ‚kowitego cholesterolu, frakcji HDL i LDL, trГіjglicerydГіw oraz IL-4. Analiza statystyczna otrzymanych wynikГіw badaЕ„ zostaЕ‚a przeprowadzona z uЕјyciem testu t-Studenta.
Wyniki: Analiza wycinkГіw miД™Е›nia sercowego z uЕјyciem mikroskopu elektronowego potwierdziЕ‚a wzrost objД™toЕ›ci mitochondriГіw w 24 godzinie zapalenia opЕ‚ucnej w porГіwnaniu z grupД… kontrolnД…, a nastД™pnie uszkodzenie struktury
mitochondriГіw w 72 godzinie procesu zapalnego, zwiД™kszonД… aktywnoЕ›Д‡ fibroblastГіw oraz wzrost produkcji kolagenu w 120 godzinie eksperymentu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono stopniowy spadek poziomu cholesterolu caЕ‚kowitego oraz frakcji HDL w 24, 72 oraz 120 godzinie eksperymentu. StД™Ејenie
IL-4 stopniowo zwiД™kszaЕ‚o siД™, aby osiД…gnД…Д‡ wartoЕ›Д‡ maksymalnД… w 120 godzinie badania.
Wnioski: W histopatologicznym badaniu wycinkГіw miД™Е›nia sercowego potwierdzono uszkodzenie ultrastruktury mitochondriГіw oraz zwiД™kszonД… aktywnoЕ›Д‡ fibroblastГіw w obrД™bie kardiomiocytГіw w trakcie ostrego zapalenia opЕ‚ucnej u szczurГіw. Stwierdzono istotny spadek poziomu lipoprotein oraz wzrost
IL-4 podczas zapalenia opЕ‚ucnej u szczurГіw z histopatologicznie potwierdzonym
uszkodzeniem komГіrek miД™Е›nia sercowego.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
569
570
33
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Jacek Drobnik, Alicja Szczepanowska, SЕ‚awomir Olczak,
Donata SЕ‚otwiЕ„ska, Lucjusz Jakubowski, Ryszard DД…browski
REGULACYJNY WPЕЃYW SZYSZYNKI NA ZAWARTOЕљД†
KOLAGENU W BLIЕ№NIE PO ZAWALE
MI�ŚNIA SERCOWEGO
ZakЕ‚ad Patofizjologii Katedry Patofizjologii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
WczeЕ›niejsze prace wskazujД…, Ејe melatonina, hormon szyszynki, modyfikuje procesy gojenia ran skГіrnych oraz wywiera wpЕ‚yw na zawartoЕ›Д‡ kolagenu i niektГіrych glikozoaminoglikanГіw w ziarninie ran. Celem obecnych badaЕ„ jest sprawdzenie hipotezy
zakЕ‚adajД…cej, Ејe szyszynka wywiera regulacyjny wpЕ‚yw na zawartoЕ›Д‡ biaЕ‚ka kolagenowego w bliЕєnie pozawaЕ‚owej oraz miД™Е›niu sercowym.
PracД™ wykonano na szczurach szczepu Wistar. ZawaЕ‚ serca wywoЕ‚ano przez podwiД…zanie lewej tД™tnicy wieЕ„cowej metodД… opisanД… przez Selyego w modyfikacji wЕ‚asnej.
ZwierzД™tom wstrzykiwano roztwГіr melatoniny w dawkach 3 mcg//100 g masy ciaЕ‚a
(m.c.), 30 mcg/100 g m.c. oraz 300 mcg/100 g m.c. Grupie kontrolnej podawano roztwГіr, w ktГіrym rozpuszczano melatoninД™ (3% roztwГіr etanolu w 0,9% roztworze NaCl).
Iniekcji dokonano miД™dzy godz. 1800 a 1900. W drugiej czД™Е›ci doЕ›wiadczenia badano
wpЕ‚yw usuniД™cia szyszynki, gЕ‚Гіwnego ЕєrГіdЕ‚a melatoniny, na zawartoЕ›Д‡ kolagenu
w bliЕєnie pozawaЕ‚owej. PinealektomiД™ wykonano metodД… Kuszaka i Rodina. W trzeciej
czД™Е›ci eksperymentu sprawdzono, czy egzogenna melatonina podawana pinealektomizowanym szczurom normalizuje poziom kolagenu. We wszystkich eksperymentach
kolagen oznaczany byЕ‚ w nastД™pujД…cych czД™Е›ciach serca: blizna, miД™sieЕ„ lewej komory,
Е›ciana prawej komory, przegroda. ZawartoЕ›Д‡ kolagenu okreЕ›lano na podstawie oznaczenia poziomu hydroksyproliny w badanej tkance za pomocД… metody Woessnera.
Uzyskana masa blizny wynosiła 17–22 mg/100 g m.c. Poziom kolagenu w bliźnie
był 4–5-krotnie wyższy niż w części serca nie objętej zawałem. Melatonina w dawce
30 mcg/100 g m.c. powodowaЕ‚a znaczД…cy wzrost kolagenu w bliЕєnie w porГіwnaniu
z kontrolД… (p = 0,008). PozostaЕ‚e dawki tego hormonu nie byЕ‚y efektywne. UsuniД™cie
szyszynki powodowaЕ‚o obniЕјenie zawartoЕ›ci biaЕ‚ka kolagenowego w bliЕєnie w stosunku do kontroli (p = 0,01). Podanie melatoniny w dawce 30 mcg/100 g m.c. pinealektomizowanym szczurom normalizowaЕ‚o poziom kolagenu w bliЕєnie pozawaЕ‚owej, zatem
zawartoЕ›Д‡ biaЕ‚ka kolagenowego w tej grupie byЕ‚a taka sama jak w grupie kontrolnej.
Zastosowane warunki doЕ›wiadczalne nie zmieniaЕ‚y poziomu kolagenu w nie objД™tej
zawaЕ‚em czД™Е›ci serca.
Wnioski: Szyszynka wywiera regulacyjny wpЕ‚yw na zawartoЕ›Д‡ kolagenu w bliЕєnie
po zawale miД™Е›nia sercowego. GЕ‚Гіwnym hormonem szyszynki odpowiedzialnym za
regulacjД™ poziomu kolagenu jest melatonina. DziaЕ‚anie szyszynki jest widoczne tylko
w bliЕєnie pozawaЕ‚owej, a nie dotyczy nie objД™tego zawaЕ‚em miД™Е›nia sercowego.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
Tomasz H. Wierzba, WiesЕ‚aw ZiГіЕ‚kowski1, Tomasz Borkowski,
Juliusz ChorД…Ејewicz, ЕЃukasz GawiЕ„ski, Jan J. Kaczor 1
34
OGГ“LNA CHARAKTERYSTYKA BIOENERGETYKI
W SERCACH SZCZURГ“W Z NADCIЕљNIENIEM
T�TNICZYM, OBCIĄŻONYCH INTENSYWNYM
TRENINGIEM BIEGOWYM
1
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii Akademii Medycznej w GdaЕ„sku
ZakЕ‚ad Biochemii Akademii Wychowania Fizycznego i Sportu w GdaЕ„sku
Mitochondria peЕ‚niД… rolД™ gЕ‚Гіwnego generatora energii wykorzystywanej w przemianach metabolicznych. W nadciЕ›nieniu tД™tniczym, a takЕјe podczas intensywnego wysiЕ‚ku
fizycznego powstajД… warunki sprzyjajД…ce niedostatecznemu zaspokojeniu potrzeb energetycznych, zwЕ‚aszcza w sercu, co sprzyja nadmiernemu powstawaniu reaktywnych
postaci tlenu i wystД™powaniu zaburzeЕ„ czynnoЕ›ciowych jako efektu lokalnego stresu
oksydacyjnego. Z kolei, umiejętnie stosowany trening fizyczny może promować mechanizmy obrony antyoksydacyjnej i przez to działać kardioprotekcyjnie.
Badania przeprowadzono dla oceny wpЕ‚ywu intensywnego treningu fizycznego na
wydolność fizyczną (EC) u szczurów z nadciśnieniem tętniczym i na czynność mitochondriów wyizolowanych z serc. Szczury (o masie ciała 280–340 g) z nadciśnieniem tętniczym uwarunkowanym genetycznie (SHR, N = 16) i wywołanym zahamowaniem endogennej syntezy NO (LNR) przy użyciu L-Nitroargininy (11 mg/kg/dobę; N = 16)
oraz ich odpowiedniki normotensyjne (WKY; N = 18) podzielono na grupД™ pozostajД…cД…
w spoczynku i trenowanД… na bieЕјni ruchomej przez 6 tygodni. Po tym czasie okreЕ›lono
EC metodД… biegu do wyczerpania, oznaczono ciЕ›nienie tД™tnicze (SBP) i czД™stoЕ›Д‡ akcji
serca (HR) oraz – po wyizolowaniu mitochondriów sercowych – oznaczono aktywność
wybranych enzymów mitochondrialnych (syntazy cytrynianowej – SC, oksydazy cytochromu C, mtSOD) oraz zużycie tlenu przez mitochondria metodą Clarka, przy użyciu
substratГіw oddechowych NAD- i FAD-zaleЕјnych. TkankowД… gД™stoЕ›Д‡ aktywnych mitochondriГіw (TGAM) oszacowano porГіwnujД…c aktywnoЕ›Д‡ SC w mitochondriach
i w homogenatach tkankowych. Jako wykЕ‚adnik lokalnego stresu oksydacyjnego przyjД™to stД™Ејenie grup SH w biaЕ‚kach mitochondrialnych (mtSHp).
U szczurГіw normotensyjnych (WKY) i u LNR, lecz nie u SHR, trening spowodowaЕ‚
istotne zwiД™kszenie EC. U szczurГіw z LNR, ale nie u SHR, zaobserwowano nieznaczny
efekt hipotensyjny z towarzyszД…cym zwolnieniem HR. Mitochondria szczurГіw z nadciЕ›nieniem wykazywaЕ‚y mniejszД… szybkoЕ›Д‡ zuЕјycia tlenu w warunkach indukowanych ADP
(stan 3) niЕј WKY, przy czym u LNR skojarzenie mitochondriГіw byЕ‚o gorsze niЕј u SHR.
Trening przyczyniЕ‚ siД™ do przyspieszenia oddychania w stanie 3 u WKY i LNR, natomiast
zmniejszyЕ‚ szybkoЕ›Д‡ oddychania i pogorszyЕ‚ kontrolД™ oddechowД… (RCI) u SHR. TGAM
byЕ‚a istotnie wyЕјsza u SHR niЕј u pozostaЕ‚ych szczurГіw. Po 6-tygodniowym treningu
TGAM pozostaЕ‚a niezmieniona u WKY, zmniejszyЕ‚a siД™ u SHR i istotnie wzrosЕ‚a u LNR.
W grupach szczurГіw nietrenowanych aktywnoЕ›Д‡ mtSOD byЕ‚a zbliЕјona. U WKY i SHR
trenowanych aktywnoЕ›Д‡ mtSOD byЕ‚a istotnie wyЕјsza niЕј w pozostaЕ‚ych sercach. StД™Ејenie mtSHp byЕ‚o wyЕјsze u SHR niЕј u WKY i LNR, przy czym pod wpЕ‚ywem treningu
stД™Ејenie mtSHp wzrosЕ‚o u WKY, nie zmieniЕ‚o siД™ u LNR i obniЕјyЕ‚o siД™ u SHR.
Wnioski: Intensywny trening fizyczny typu wytrzymaЕ‚oЕ›ciowego wpЕ‚ywa
w istotnym stopniu na przemiany bioenergetyczne w sercach szczurГіw z nadciЕ›nieniem
tД™tniczym. Zakres i kierunek tych zmian jest u szczurГіw SHR wyraЕєnie inny niЕј
u LNR. W grupie szczurГіw z nadciЕ›nieniem poprawД™ wydolnoЕ›ci fizycznej pod wpЕ‚ywem treningu zanotowano jedynie u LNR, przy czym badane wykЕ‚adniki obrony antyoksydacyjnej byЕ‚y wyraЕєnie upoЕ›ledzone. W przeciwieЕ„stwie do SHR, u szczurГіw LNR
zaobserwowano zwiД™kszenie TGAM i szybsze zuЕјycie tlenu przez mitochondria sercowe.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
571
572
35
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
B. Lorkowska, R.B. Kostogrys1, M. BartuЕ›, M. Franczyk1,
P.M. Pisulewski1, S. ChЕ‚opicki
HIPERCHOLESTEROLEMIA A ROZWГ“J MIAЕ»DЕ»YCY
U SZCZURГ“W
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii
Collegium Medicum Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
1
Katedra Е»ywienia CzЕ‚owieka, WydziaЕ‚ Technologii Е»ywnoЕ›ci
Akademii Rolniczej w Krakowie
W dzisiejszym rozumieniu miaЕјdЕјyca jest chorobД… zapalnД… naczyЕ„, jednakЕјe
wiedza dotyczД…ca czynnika inicjujД…cego proces zapalny Е›ciany naczyniowej prowadzД…cy do powstania i rozwoju blaszki miaЕјdЕјycowej pozostaje nadal niepeЕ‚na.
GЕ‚Гіwnym czynnikiem ryzyka miaЕјdЕјycy jest hipercholesterolemia. Istotnie, wiele badaЕ„ na zwierzД™tach, a takЕјe liczne prГіby kliniczne potwierdziЕ‚y, Ејe podwyЕјszony poziom cholesterolu we krwi (zwЕ‚aszcza LDL-cholesterolu) wywoЕ‚uje
dysfunkcjД™ Е›rГіdbЕ‚onka, a jego gromadzenie w Е›cianie naczyniowej skutkuje powstaniem blaszki miaЕјdЕјycowej i w konsekwencji rozwojem atherothrombosis.
Dieta hipercholesterolemiczna nie wywołuje jednak zmian miażdżycowych u szczurów. Postanowiliśmy zbadać przyczynę tego zjawiska.
Badania przeprowadziliЕ›my na szczurach szczepu Wistar Ејywionych przez
okres 12 tygodni zmodyfikowanД… dietД… AIN-93G, zawierajД…cД… cholesterol (1 g/
/100 g) i kwas cholowy (0,5 g/100 g), wywoЕ‚ujД…cД… hipercholesterolemiД™ u szczurГіw. W modelu Е‚aЕєni naczyniowej (organ bath) ocenialiЕ›my czynnoЕ›Д‡ Е›rГіdbЕ‚onka aorty pod kД…tem jego zdolnoЕ›ci do produkcji tlenku azotu (NO) oraz prostacykliny, stosujД…c podstawowe Е›rГіdbЕ‚onkowe stymulatory (Ach, Bk) oraz inhibitory
enzymów: L-NAME – inhibitor syntazy tlenku azotu i indometacynę – inhibitor
cyklooksygenazy. PrzeanalizowaliЕ›my takЕјe charakter zmian patologicznych
w wД…trobie i aorcie. AnalizowaliЕ›my rГіwnieЕј profil lipidowy oraz stД™Ејenie markerГіw procesu zapalnego (CRP, IL-6) w surowicy krwi szczurГіw.
Na podstawie przeprowadzonych badaЕ„ stwierdziliЕ›my, Ејe u szczurГіw karmionych dietД… hipercholesterolemicznД… przez okres 12 tygodni, pomimo 4-krotnego wzrostu stД™Ејenia cholesterolu caЕ‚kowitego (Е›rednio 7,97 mmol/l vs 2,05
mmol/l dieta standardowa) oraz prawie 10-krotnego wzrostu stД™Ејenia LDL (Е›rednio 6,8 mmol/l vs 0,63 mmol/l dieta standardowa), nie dochodzi do upoЕ›ledzenia
czynnoЕ›ci Е›rГіdbЕ‚onkowego NO i Е›rГіdbЕ‚onkowej PGI2. Badania histopatologiczne wykazaЕ‚y cechy zaawansowanego stЕ‚uszczenia wД…troby, podczas gdy w analizie aorty nie stwierdzono Ејadnych zmian patologicznych. StД™Ејenie IL-6 w surowicy krwi szczurГіw karmionych dietД… hipercholesterolemicznД… ulegЕ‚o niewielkiemu wzrostowi (Е›rednio 4,85 pg/ml vs 2,68 pg/ml, natomiast poziom CRP
pozostawaЕ‚ poniЕјej progu detekcji.
Wnioski: Hipercholesterolemia u szczurГіw nie powoduje zmian miaЕјdЕјycowych, nie wywoЕ‚uje bowiem dysfunkcji Е›rГіdbЕ‚onka i ogГіlnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, ktГіre w tym procesie odgrywajД… podstawowД… rolД™.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
36
Allen Cheng1, Marcin Malinowski1, Frank Langer1, Filiberto Rodriguez1,
John C. Criscone 2, George T. Daughters1,3, D. Craig Miller1,
Neil B. Ingels1,3
PRZEZЕљCIENNY GRADIENT POGRUBIANIA
ЕљCIAN LEWEJ KOMORY NIE JEST KONIECZNY
DLA JEJ PRAWIDЕЃOWEGO SKURCZU
Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery, Stanford University
School of Medicine, Stanford, California
2
Department of Biomedical Engineering, Texas A&M University,
College Station, Texas
3
Laboratory of Cardiovascular Physiology and Biophysics, Research Institute of the Palo Alto Medical Foundation, Palo Alto, California, USA
1
WstД™p: Podczas prawidЕ‚owego cyklu pracy serca musi dojЕ›Д‡ do rearanЕјacji
wЕ‚Гіkien w Е›cianie lewej komory (LV), poniewaЕј kurczД…ce siД™ miocyty pogrubiajД…
siД™ nie wiД™cej niЕј 8%, podczas gdy skurczowe pogrubianie Е›cian pozwalajД…ce na
osiД…gniД™cie 40% frakcji wyrzutowej zwykle nie przekracza 20%. Poprzednie badania potwierdzajД… tezД™, Ејe podwsierdziowe pogrubianie Е›cian LV znacznie przekracza zmianД™ jej gruboЕ›ci w warstwie podnasierdziowej. Celem naszej pracy
byЕ‚o dalsze wyjaЕ›nienie tego mechanizmu.
Metody: U 7 owiec implantowano zestaw markerГіw miokardialnych w celu
pomiaru naprД™ЕјeЕ„ w bocznej Е›cianie LV oraz zmian jej caЕ‚kowitej i odcinkowej
geometrii. TrГіjwymiarowД… analizД™ dynamiki znacznikГіw oceniano przyЕјyciowo
na znieczulonych zwierzД™tach za pomocД… wideofluoroskopii z czД™stotliwoЕ›ciД…
60 Hz w czasie 1 i 8 tygodni po ich wszczepieniu. Uzyskane dane przetwarzano
dla uzyskania wartoЕ›ci naprД™ЕјeЕ„, objД™toЕ›ci i ksztaЕ‚tu LV.
Wyniki: Statystycznie znamienny przezЕ›cienny gradient skurczowego pogrubiania Е›cian LV obserwowano u wszystkich zwierzД…t w 1 tygodniu (p = 0,009 dla
regresji liniowej). Gradient ten nieobecny byЕ‚ jednak po 8 tygodniach (p = 0,24).
Ељrednie wartoЕ›ci (В± SD) koЕ„cowo-skurczowego podnasierdziowego (20% gЕ‚Д™bokoЕ›Д‡ od nasierdzia), Е›rГіdЕ›ciennego (50% gЕ‚Д™bokoЕ›Д‡) oraz podwsierdziowego
(80% gЕ‚Д™bokoЕ›Д‡) radialnego naprД™Ејenia (wzglД™dem wartoЕ›ci koЕ„cowo-rozkurczowej) w trakcie pogrubiania Е›ciany (E33) wynosiЕ‚y odpowiednio: 0,08 В± 0,08;
0,14 В± 0,08 i 0,22 В± 0,12 w 1 tygodniu oraz 0,19 В± 0,07 (p = 0,02 1 vs 8 tydzieЕ„),
0,20 В± 0,04 i 0,23 В± 0,07 w 8 tygodniu. Z wyjД…tkiem 8 ml (7%) wzrostu koЕ„cowo-rozkurczowej objД™toЕ›ci LV (EDV) (p = 0,04) nie zanotowano zmian w ksztaЕ‚cie
i hemodynamice LV pomiД™dzy 1 i 8 tygodniem.
Wnioski: Jednakowe wartości parametrów hemodynamicznych LV mogą być
uzyskane zarГіwno przy obecnoЕ›ci, jak i braku przezЕ›ciennego skurczowego gradientu pogrubiania jej Е›cian. Gradient ten nie jest wiД™c niezbД™dny do prawidЕ‚owej
funkcji kurczД…cego siД™ miokardium.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
573
574
37
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
PaweЕ‚ Buszman, Krzysztof Milewski, Aleksander Е»urakowski,
Jerzy Stojko, Jacek PajД…k
PORГ“WNANIE STENTГ“W KOBALTOWO-CHROMOWYCH
ZE STENAMI METALOWYMI
W ZAPOBIEGANIU RESTENOZIE
NA MODELU T�TNIC WIEŃCOWYCH ŚWIŃ DOMOWYCH
Polsko-AmerykaЕ„skie Kliniki Serca w Ustroniu
OddziaЕ‚ Ostrych ZespoЕ‚Гіw WieЕ„cowych w Katowicach Ochojcu
Centralna ZwierzД™tarnia DoЕ›wiadczalna
ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
Katedra i ZakЕ‚ad Patomorfologii ЕљlД…skiej Akademii Medycznej w Katowicach
WstД™p: Wprowadzenie w ostatnich kilkunastu latach stentГіw wewnД…trznaczyniowych istotnie poprawiЕ‚o wyniki przezskГіrnej angioplastyki naczyЕ„ wieЕ„cowych. Niestety, gЕ‚Гіwnym ograniczeniem w osiД…ganiu idealnych wynikГіw leczenia jest specyficzny mechanizm odpowiedzi Е›ciany tД™tnicy na uraz, jakim jest rozprД™Ејanie stentu w naczyniu, charakteryzujД…cy siД™ nasilonym procesem tworzenia neointimy, ktГіrego konsekwencjД… jest powstanie restenozy.
Celem pracy jest ocena skutecznoЕ›ci i bezpieczeЕ„stwa stosowania stentГіw metalowych (BMS) oraz kobaltowo-chromowych (Co-Cr) w zapobieganiu restenozie na modelu tД™tnic wieЕ„cowych Е›wiЕ„ domowych.
Metoda: Do badania włączono 5 świń domowych – rasa polska biała zwisłoucha –
o wadze 30–40 kg każda. Na 3 dni przed procedurą implantacji u każdego zwierzęcia
rozpoczД™to terapiД™ przeciwpЕ‚ytkowД… zЕ‚oЕјonД… z aspiryny oraz tiklopidyny, ktГіrД… kontynuowano nastД™pnie do ostatniego dnia badania. Podczas procedury kaЕјde zwierzД™ otrzymaЕ‚o
heparynД™ w dawce 100 mg/kg m.c. oraz NTG dowieЕ„cowo w dawce 200 Вµg. Z dostД™pu
przez koszulkД™ 6F zaЕ‚oЕјonД… do tД™tnicy udowej wspГіlnej implantowano w sumie 10 stentГіw o wymiarze 3 x 12 mm, kaЕјdy do jednej z dwГіch tД™tnic wieЕ„cowych (tД™tnica wieЕ„cowa prawa oraz tД™tnica zstД™pujД…ca przednia). Wszystkie stenty implantowano pod kontrolД…
analizy iloЕ›ciowej (QCA) oraz rozprД™Ејano pod takim ciЕ›nieniem, aby stosunek rozprД™Ејonego stentu do naczynia wynosiЕ‚ 1,15 : 1,0 (model uszkodzenia Е›ciany tД™tnicy). W 28 dniu
badania wszystkie zwierzД™ta poddano kontrolnej koronarografii, po czym uЕ›piono je
w celu wyizolowania badanych fragmentГіw tД™tnic do dalszej analizy histopatologicznej
oraz wykonania badania ultrasonografii wewnД…trznaczyniowej (IVUS) ex vivo.
Wyniki: Ељrednice balonГіw uЕјytych do rozprД™Ејania stentГіw oraz Е›rednie ciЕ›nienia inflacji nie rГіЕјniЕ‚y siД™ w obu badanych grupach i wyniosЕ‚y odpowiednio 3,34 В± 0,14 mm dla
grupy BMS vs 3,39 В± 0,06 mm dla grupy Co-Cr (p = 0,57) oraz 18,0 В± 2,82 atmosfer dla
BMS vs 19 В± 1,15 atmosfer dla Co-Cr (p = 0,54). W ocenie iloЕ›ciowej QCA pozyskanie
Е›rednicy Е›wiatЕ‚a stentowanego segmentu (Acute Gain) wyniosЕ‚o 0,58 В± 0,23 dla BMS
oraz 0,38 В± 0,42 dla Co-Cr (p = 0,360). PГіЕєna utrata Е›rednicy Е›wiatЕ‚a (Late Loss)
w grupie stentГіw metalowych rГіwna byЕ‚a 0,31 В± 0,14, a w grupie stentГіw Co-Cr wyniosЕ‚a 0,38 В± 0,29 (p = 0,634). Na podstawie badania kontrolnego IVUS wykonanego w 28
dniu od implantacji wykazano, iЕј maksymalne procentowe zwД™Ејenie pola powierzchni
przekroju stentowanego segmentu w grupie BMS wyniosЕ‚o Е›rednio 45 В± 5,76, natomiast
w grupie Co-Cr byЕ‚o rГіwne 51,80 В± 2,03 (p = 0,061). Ељrednia powierzchnia neointimy
liczona jako rГіЕјnica pomiД™dzy polem powierzchni przekroju stentowanego naczynia
a polem powierzchni przekroju jego Е›wiatЕ‚a wyniosЕ‚a w tych odcinkach 4,17 В± 0,43 dla
BMS oraz 4,15 В± 0,22 dla Co-Cr (p = 0,911). Oceniano takЕјe maksymalnД… gruboЕ›Д‡ neointimy w stencie, ktГіra dla BMS wyniosЕ‚a Е›rednio 0,73 В± 0,10, a dla Co-Cr 0,88 В± 0,10
(p = 0,021). StopieЕ„ przerostu neointimy byЕ‚ najwiД™kszy w odcinku Е›rodkowym w przypadku zastosowania stentu Co-Cr i rГіwnomierny w przypadku stentu BMS.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
38
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Marcin Trzos, Beata Kieć-Wilk, Aldona Dembińska-Kieć,
Marek Bodziach, WiesЕ‚awa Piwowarska 1
OCENA CZ�STOŚCI WYBRANYCH POLIMORFIZMÓW
GENГ“W ATP2A2 ORAZ PON1 U CHORYCH
Z KOMOROWYMI ZABURZENIAMI RYTMU
W PRZEBIEGU CHOROBY NIEDOKRWIENNEJ SERCA
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
1
Klinika Choroby WieЕ„cowej Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
Celem pracy jest ocena czД™stoЕ›ci wystД™powania wariantГіw dwГіch genГіw. Pierwszym genem jest ciД…gle poznawany ATP2A2, ktГіry koduje niezbД™dnД… do funkcjonowania roboczych kardiomiocytГіw pompД™ wapniowД…, transportujД…cД… aktywnie jony Ca2+
z cytozolu do siateczki sarkoplazmatycznej w fazie ich rozkurczu. Dotychczas udowodniono wystД™powanie wariantГіw polimorficznych oraz spadek ekspresji tego genu przede
wszystkim u chorych z niewydolnoЕ›ciД… serca. Praca ta stanowi prГіbД™ zbadania, czy
znane juЕј polimorfizmy majД… zwiД…zek z wystД™powaniem powaЕјnych zaburzeЕ„ rytmu
pochodzenia komorowego, z uwagi na to Ејe eksperymenty na zwierzД™tach wstД™pnie
wskazujД…, iЕј zaburzenia wewnД…trzkomГіrkowego poziomu jonГіw wapnia oraz zmiany
ekspresji genu ATP2A2 mogą zakłócać równowagę elektrofizjologiczną komórek. Drugim badanym genem jest PON1 kodujący enzym paraoksonazę. Jest to dobrze znany
czynnik protekcyjny procesГіw miaЕјdЕјycowych, wystД™pujД…cy z frakcjД… lipoprotein
o wysokiej gД™stoЕ›ci (HDL). Enzym ten zapobiega modyfikowaniu oksydatywnemu lipoprotein niskiej gД™stoЕ›ci (ox-LDL). Znane teЕј sД… dobrze warianty polimorficzne tego
genu i ich korelacja z tempem rozwoju miaЕјdЕјycy w naczyniach.
PacjentГіw z chorobД… niedokrwiennД… serca podzielono na dwie grupy po 30 osГіb.
W grupie badanej kryteriami wЕ‚Д…czajД…cymi sД…: potwierdzona choroba niedokrwienna
serca oraz wykazane w badaniach elektrokardiograficznych zaburzenia rytmu pochodzenia komorowego, z wykluczeniem ostrego zawaЕ‚u serca (do 60 dni od jego dokonania), a takЕјe dziedzicznych, rodzinnych zaburzeЕ„ rytmu. Po wyizolowaniu z leukocytГіw
krwi obwodowej DNA zostaje namnoЕјony w reakcji PCR, a nastД™pnie poddany dziaЕ‚aniu enzymГіw restrykcyjnych metodД… RFLP. Metoda jest ustawiona na opisane polimorfizmy w miejscach paromotorowych genГіw ATP2A2 oraz PON1. WstД™pne analizy statystyczne wynikГіw nie wykazujД… istotnych rГіЕјnic pomiД™dzy badanymi grupami.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
575
576
39
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Foy N. Osborne, Kameljit K. Kalsi, Charlotte Lawson,
Marialuisa Lavitrano, Marlene L. Rose, Ryszard T. Smolenski
EXPRESSION OF HUMAN ECTO-5’NUCLEOTIDASE
IN PIG ENDOTHELIAL CELLS PROTECTS
FROM NK CELL-MEDIATED LYSIS
Heart Science Centre, Imperial College at Harefield Hospital, Harefield,
Middlesex, UB9 6JH, United Kingdom
Xenotransplantation is possible solution for increasing demand for hearts for
transplantation. Despite success with overcoming hyperacute rejection, acute vascular rejection remains the problem that could be triggered by biochemical differences between species. We established recently that the activity of ecto-5’nucleotidase (E5’N) in pig endothelial cells (EC) is much lower than in human EC and
that it may lead to accumulation of pro-inflammatory nucleotides and inhibit anti-inflammatory adenosine formation. Here, we tested the hypothesis that expression of human E5’N on pig EC will protect pig EC from human NK cell mediated
cytotoxicity.
A pig EC line was stably transfected with human E5’N and expression was
confirmed by flow cytometry, E5’N activity in cell lysates and intact cell nucleotide degradation and adenosine production rates. NK cell adhesion to pig EC
cultures was measured by fluorescent labelling with flow cytometry. NK cellmediated cytotoxicity was assessed by lactate dehydrogenase release in the presence or absence of AMP.
E5’N activity in cell lysates increased from 0.68 ± 0.07 to 1013 ± 293 nmol/
/min/mg cell protein, whilst the rate of AMP to adenosine metabolism by intact
cells increased from 0.37 В± 0.05 to > 300 nmol/min/mg protein in non-transfected and transfected cells, respectively. The rate of adenosine production from the
extracellular breakdown of ATP also increased several fold in transfected cells.
Cytotoxicity of human NK cells towards pig endothelium was reduced from
11.9 В± 1.6%, 10.7 В± 0.4% and 11.1 В± 1.1% in non-transfected cells to 5.8 В± 0.4%,
5.2 В± 0.2% and 5.0 В± 0.2% in transfected cells without, with 50 ВµM AMP and
with 250 µM AMP respectively. Inhibition of the E5’N abolished the protective
effect of endothelial E5’N over-expression on NK cell-mediated lysis.
In conclusion, human E5’N can be functionally expressed on the surface of
pig endothelial cells providing protection from human NK cell-mediated lysis.
E5’N is thus a potential candidate for engineering of transgenic animals for xenotransplantation and the mechanisms described may have implications for allotransplantation.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
40
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Martin Fuchs, Andreas Hilfiker, Karol KamiЕ„ski1, Denise Hilfiker-Kleiner,
Gunnar Klein, WЕ‚odzimierz J. MusiaЕ‚1, Helmut Drexler
ROLA INTERLEUKINY 6
PO ZAWALE MI�ŚNIA SERCOWEGO
W MODELU EKSPERYMENTALNYM
Klinika Kardiologii i Angiologii SzkoЕ‚y Medycznej w Hanowerze
1
Klinika Kardiologii Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Wysokie stД™Ејenie interleukiny (IL-6) u osГіb po zawale miД™Е›nia sercowego
wiД…Ејe siД™ ze zwiД™kszonД… Е›miertelnoЕ›ciД… i zachorowalnoЕ›ciД…. Jej wysoki poziom
koreluje rГіwnieЕј z przyspieszonym rozwojem miaЕјdЕјycy. Jednak pytanie o zwiД…zek
przyczynowo-skutkowy pomiędzy tymi obserwacjami pozostaje otwarte. W innych narządach IL-6 może regulować procesy odnowy tkanki oraz hamować
apoptozД™.
W celu oceny wpЕ‚ywu IL-6 na procesy zachodzД…ce podczas zawaЕ‚u, samce
myszy pozbawionych funkcjonalnego IL-6 oraz odpowiedniego szczepu kontrolnego byЕ‚y poddawane trwaЕ‚emu niedokrwieniu Е›ciany przedniej lewej komory
lub teЕј niedokrwieniu i reperfuzji tego obszaru.
Nie zaobserwowano istotnych rГіЕјnic w przeЕјywalnoЕ›ci zwierzД…t w ciД…gu
6 tygodni od zawaЕ‚u. Podobnie po 6 tygodniach od zawaЕ‚u parametry hemodynamiczne (dP/dTmin, dP/dTmax, LVEDP, EF, LVEDV) byЕ‚y w obu grupach identyczne. W badaniach morfometrycznych, wielkoЕ›Д‡ zawaЕ‚u po 24 godzinach, jak
teЕј po 7 dniach byЕ‚a jednakowa. Jednak analiza wielkoЕ›ci zawaЕ‚u w najwczeЕ›niejszym okresie (po 3 godzinach) wykazaЕ‚a istotnie statystycznie mniejszy obszar martwicy u myszy pozbawionych genu IL-6 (63% В± 4%, vs 77% В± 5%).
Analiza za pomocД… testu Western blot wykazaЕ‚a, iЕј pomimo niedoboru IL-6,
oba szczepy wykazywaЕ‚y zbliЕјony poziom fosforylacji czynnika transkrypcyjnego STAT3. ByЕ‚o to zwiД…zane z wyЕјszД… ekspresjД… innych czynnikГіw aktywujД…cych kaskadД™ JAK-STAT: angiotensyny II oraz czynnika hamujД…cego biaЕ‚aczki
(LIF).
Uzyskane wyniki wskazujД…, iЕј przewlekЕ‚y niedobГіr IL-6 nie ma istotnego
wpЕ‚ywu na rozwГіj niewydolnoЕ›ci serca po zawale, prawdopodobnie z uwagi na
moЕјliwoЕ›Д‡ kompensacji efektГіw dziaЕ‚ania IL-6 po zawale przez inne czynniki
pobudzajД…ce kaskadД™ JAK-STAT w miД™Е›niu sercowym. JednakЕјe rezultaty wskazujД… rГіwnieЕј na moЕјliwoЕ›Д‡ uszkadzajД…cego wpЕ‚ywu IL-6 na miД™sieЕ„ sercowy
w ciД…gu pierwszych godzin po zamkniД™ciu tД™tnicy wieЕ„cowej.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
577
578
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Piotr KД™dziora, Beata Kierzkowska, Jerzy StaЕ„czyk
41
OCENA TURBULENCJI RYTMU ZATOKOWEGO U DZIECI
Klinika Kardiologii DzieciД™cej Instytutu Pediatrii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Komorowe zaburzenia rytmu (ExV) stanowiД… jeden z waЕјniejszych problemГіw w kardiologii dzieciД™cej. W ocenie tej arytmii poszukuje siД™ nowych metod
diagnostycznych. JednД… z nich jest ocena turbulencji rytmu zatokowego (HRT)
i jej parametrГіw; poczД…tku turbulencji (To) i nachylenia turbulencji (Ts). WartoЕ›Д‡
To wyraЕјona jest w procentowej zmianie odstД™pГіw RR bezpoЕ›rednio przed oraz
po pobudzeniu komorowym i odpowiada wczesnemu przyspieszeniu rytmu zatokowego. Wartość Ts można obliczyć na podstawie zmiany odstępów RR
w kolejnych 20 pobudzeniach zatokowych nastД™pujД…cych po pobudzeniu komorowym.
Celem pracy byЕ‚a ocena turbulencji rytmu zatokowego u dzieci z ExV i wyodrД™bnienie grupy podwyЕјszonego ryzyka nagЕ‚ego zgonu sercowego. Przebadano
38 dzieci z ExV. U wszystkich pacjentГіw wykonano EKG, prГіbД™ wysiЕ‚kowД…,
24-godzinny zapis EKG metodД… Holtera oraz ECHO 2D+Doppler color. AnalizД™
HRT przeprowadzono u 24 pacjentГіw speЕ‚niajД…cych kryteria oceny turbulencji.
Wiek badanych wynosił 8–18 lat. Według podziału Lowna, ExV u 8 dzieci zakwalifikowano do grupy Ia, u 6 do grupy II, u 6 do grupy IVa, a u 4 do IVb.
WedЕ‚ug klasyfikacji Biggera, ExV u 22 pacjentГіw okreЕ›lono jako Е‚agodne, a u 2
jako potencjalnie zagraЕјajД…ce Ејyciu. Przeprowadzona analiza turbulencji wskazuje, Ејe w badanej grupie na wartoЕ›Д‡ Ts ma wpЕ‚yw czД™stoЕ›Д‡ akcji serca oraz liczba
pobudzeЕ„ komorowych. WartoЕ›Д‡ To nie zaleЕјy od powyЕјszych parametrГіw.
Dodatnia wartoЕ›Д‡ To wskazuje na brak odpowiedzi lub zwolnienie rytmu zatokowego. To > 0 i niska wartoЕ›Д‡ Ts wskazujД… na typ groЕєnych dla Ејycia pobudzeЕ„
komorowych u dzieci. Parametry turbulencji wydajД… siД™ dobrymi wskaЕєnikami
potencjalnie zЕ‚oЕ›liwych arytmii komorowych u dzieci.
Badanie finansowane z pracy wВіasnej nr 502-11-060 Uniwersytetu Medycznego
w ВЈodzi.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
42
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Adrian Stankiewicz, Janusz Szemraj 1, Jacek Bartkowiak1, Andrzej
Mogielnicki2, SЕ‚awomir Szajda, WЕ‚odzimierz Buczko 2, Ewa Chabielska
TROMBOLITYCZNE DZIAЕЃANIE BIAЕЃEK HYBRYDOWYCH
O WŁASNOŚCIACH TROMBOLITYCZNO-PRZECIWZAKRZEPOWYCH W ZWIERZ�CYM MODELU
ZAKRZEPICY T�TNICZEJ
Samodzielna Pracownia Biofarmacji Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
1
Pracownia Biotechnologii Medycznej ZakЕ‚adu Biochemii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
2
ZakЕ‚ad Farmakodynamiki Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Badania farmakologiczne i kliniczne skupiajД… siД™ na poprawie efektywnoЕ›ci,
tolerancji i wygody stosowania lekГіw trombolitycznych. Poszukuje siД™ nowoczesnego leku trombolitycznego, powodujД…cego szybkД… i caЕ‚kowitД… reperfuzjД™
oraz brak reokluzji, a takЕјe pozbawionego dziaЕ‚ania prozakrzepowego i opornego
na dziaЕ‚anie inhibitorГіw.
Celem badaЕ„ byЕ‚a ocena dziaЕ‚ania trombolitycznego w zwierzД™cym modelu
eksperymentalnym rekombinowanych biaЕ‚ek hybrydowych, otrzymanych technikД… inЕјynierii genetycznej, zawierajД…cych w czД…steczce, w rГіЕјnych zestawieniach rekombinowanД… stafylokinazД™ (SAK), domenД™ K2-tkankowego aktywatora
plazminogenu, hirudynД™ (HIR) oraz przeciwpЕ‚ytkowД… sekwencjД™ aminokwasowД…
RGD.
Badania przeprowadzono na szczurach szczepu Wistar. ZakrzepicД™ w tД™tnicy
szyjnej wspГіlnej wywoЕ‚ano poprzez stymulacjД™ prД…dem staЕ‚ym z jednoczesnym
zaciЕ›niД™ciem naczynia. BiaЕ‚ka podawano do ЕјyЕ‚y udowej po caЕ‚kowitej okluzji
naczynia w dawce (3 mg/kg, bolus) oraz heparynД™ (300 IU/kg bolus + 150 IU/
/kg/godz. infuzja przez 1 godz.). ObjД™toЕ›ciowy przepЕ‚yw krwi monitorowano za
pomocД… sondy naczyniowej wykorzystujД…cej zjawisko Dopplera. Zakrzep izolowano i waЕјono.
*p < 0,05; ** p < 0,01 vs VEH; PO – ciągła okluzja; CR – cykliczny przepływ; PP – ciągła
droЕјnoЕ›Д‡
Najskuteczniej trombolitycznie dziaЕ‚aЕ‚o biaЕ‚ko SAK-K2, co wyraЕјaЕ‚o siД™ najsilniejszД… redukcjД… masy zakrzepu, caЕ‚kowitym przywrГіceniem przepЕ‚ywu objД™toЕ›ciowego krwi w tД™tnicach wszystkich zwierzД…t oraz brakiem reokluzji.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
579
580
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Tomasz Kmiecik, Barbara Jakubowska-NaziembЕ‚o1
43
WPЕЃYW OЕљRODKOWEGO DZIAЕЃANIA
RILMENIDYNY I EFAROKSANU
NA ZMIAN� CIŚNIENIA T�TNICZEGO
WYWOЕЃANД„ POBUDZENIEM RECEPTORГ“W
NMDA ORAZ GABA U SZCZURГ“W
NORMOTENSYJNYCH I HIPERTENSYJNYCH
Klinika Pneumonologii i Alergologii Instytutu Medycyny WewnД™trznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
1
ZakЕ‚ad Fizjologii DoЕ›wiadczalnej i Klinicznej Instytutu Fizjologii i Biochemii
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
Celem naszych badaЕ„ byЕ‚o okreЕ›lenie rГіЕјnicy w odpowiedzi na pobudzenie
zlokalizowanych w oЕ›rodkowym ukЕ‚adzie nerwowym (OUN) receptorГіw dla
N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) i kwasu gamma-aminomasЕ‚owego (GABA)
w trakcie aktywacji rilmenidynД… lub blokowania efaroksanem receptorГіw imidazolinowych I1R miД™dzy szczurami normotensyjnymi i hipertensyjnymi (SHR).
Receptory I1R, NMDA i GABA wystД™pujД… w strukturach OUN odpowiedzialnych
za regulacjД™ ciЕ›nienia tД™tniczego, m.in. w przednim brzuszno-bocznym obszarze
rdzenia przedЕ‚uЕјonego (RVLM).
Rejestracji ciЕ›nienia tД™tniczego skurczowego (SBP), rozkurczowego (DBP)
i Е›redniego (MAP) w lewej tД™tnicy szyjnej wspГіlnej dokonywaliЕ›my u szczurГіw
samcГіw normotensyjnych i z samoistnym nadciЕ›nieniem tД™tniczym (SHR)
w narkozie uretanowej za pomocą miernika ciśnienia tętniczego DPC-1. Roztwory rilmenidyny (25 µg/10 µl) – agonisty I1R, lub efaroksanu 10 µg/10 µl) –
antagonisty I1R, a nastД™pnie w okreЕ›lonym odstД™pie czasu NMDA (5 Вµg/10 Вµl)
lub GABA (20 Вµg/10 Вµl) wprowadzaliЕ›my do III komory mГіzgu przez wczeЕ›niej
implantowanД… kaniulД™. WartoЕ›ci ciЕ›nienia po skojarzonym dziaЕ‚aniu rilmenidyny
i NMDA oraz efaroksanu i GABA porГіwnywaliЕ›my z wartoЕ›ciami uzyskanymi
po wprowadzeniu do III komory mГіzgu wyЕ‚Д…cznie roztworГіw NMDA lub GABA.
Pobudzenie ośrodkowych receptorów I1 przez ich agonistę – rilmenidynę –
nie zmodyfikowaЕ‚o efektu wzrostu SBP, DBP i MAP po wprowadzeniu NMDA
u obu szczepГіw szczurГіw. Natomiast blokowanie oЕ›rodkowych receptorГіw I1
przez ich antagonistę – efaroksan – zmniejszyło istotnie efekt obniżenia ciśnienia
tД™tniczego wywoЕ‚any dziaЕ‚aniem GABA u obu szczepГіw szczurГіw. Efekt ten byЕ‚
istotnie wiД™kszy w przypadku ciЕ›nienia tД™tniczego skurczowego u szczurГіw szczepu
SHR w porГіwnaniu ze szczurami normotensyjnymi. Uzyskane wyniki wskazujД…
na prawdopodobny udziaЕ‚ modulujД…cej roli receptorГіw I1 w systemie GABA-ergicznego, ale nie NMDA-ergicznego, przekazu informacji zwiД…zanej z regulacjД… krД…Ејenia.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
44
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
D. Hering, Z. Zdrojewski, T. Kara, E. KrГіl, V.K. Somers,
B. Wyrzykowski, B. Rutkowski, K. Narkiewicz
TONICZNE POBUDZENIE CHEMORECEPTORГ“W
ZWI�KSZA AKTYWNOŚĆ UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO
U CHORYCH Z PRZEWLEKЕЃД„
NIEWYDOLNOЕљCIД„ NEREK
Katedra NadciЕ›nienia TД™tniczego i Diabetologii
Akademii Medycznej w GdaЕ„sku
Klinika Nefrologii, Transplantologii i ChorГіb WewnД™trznych
Akademii Medycznej w GdaЕ„sku
Divisions of Hypertension and Cardiovascular Disease, Mayo Clinic,
Rochester, MN, USA
Wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych może wynikać ze zwiększonej aktywności układu współczulnego u chorych z przewleką niewydolnością
nerek (PNN). ZaleЕјnoЕ›Д‡ pomiД™dzy nadmiernД… wraЕјliwoЕ›ciД… chemoreceptorГіw
a wzmoЕјonД… aktywacjД… adrenergicznД… u pacjentГіw z PNN nie zostaЕ‚a poznana.
Celem niniejszej pracy było określenie, czy toniczne pobudzenie chemoreceptorów obwodowych może być mechanizmem odpowiedzialnym za wzrost aktywności układu współczulnego u chorych z PNN.
Badaniami objД™to 12 chorych z PNN i 12 zdrowych osГіb (8 mД™Ејczyzn i 4
kobiety w obydwu grupach). Obie grupy byЕ‚y porГіwnywalne pod wzglД™dem
wieku, pЕ‚ci, wskaЕєnika masy ciaЕ‚a i ciЕ›nienia tД™tniczego. Badanie byЕ‚o kontrolowane placebo i randomizowane. WpЕ‚yw tonicznego pobudzenia chemoreceptorГіw na regulacjД™ ukЕ‚adu krД…Ејenia oceniano poprzez ich deaktywacjД™ 100% tlenem przez 15 minut oraz podczas oddychania sprД™Ејonym powietrzem. Podczas
kaЕјdej sesji rejestrowano akcjД™ serca, ciЕ›nienie tД™tnicze i zapis aktywnoЕ›ci wЕ‚Гіkien wspГіЕ‚czulnych nerwu strzaЕ‚kowego (mikroneurografia). SpoczynkowД… aktywnoЕ›Д‡ ukЕ‚adu wspГіЕ‚czulnego okreЕ›lono na podstawie liczby impulsГіw przypadajД…cych na minutД™, podczas hiperoksji uwzglД™dniona zostaЕ‚a ich amplituda.
WartoЕ›Д‡ spoczynkowej aktywnoЕ›ci ukЕ‚adu wspГіЕ‚czulnego przed kaЕјdД… interwencjД… byЕ‚a wyraЕјona w 100%.
Spoczynkowa aktywnoЕ›Д‡ ukЕ‚adu wspГіЕ‚czulnego byЕ‚a u chorych z PNN znamiennie wiД™ksza niЕј u osГіb zdrowych (50 В± 11 vs 41 В± 8 burstГіw/min;
p < 0,05). Podczas hiperoksji poziom aktywnoЕ›ci wspГіЕ‚czulnej zmniejszyЕ‚ siД™
o 29 В± 8% (p < 0,01) u chorych z PNN, ale nie ulegЕ‚ zmianie podczas oddychania
sprężonym powietrzem (5 ± 6%; p = NS). Oddychanie 100% tlenem i sprężonym powietrzem nie wpłynęło istotnie na aktywność współczulną u osób zdrowych (–12 ± 5% vs –9 ± 6%; p = NS).
Wniosek: Toniczne pobudzenie chemoreceptorГіw obwodowych wiД…Ејe siД™ ze
wzmożoną aktywacją adrenergiczną u chorych z PNN i może odgrywać istotną
rolД™ w etiopatogenezie chorГіb ukЕ‚adu krД…Ејenia w tej grupie pacjentГіw.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
581
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
582
45
Tomasz Domaniewski, Andrzej Mogielnicki, Karol Kramkowski,
Ewa Chabielska1, WЕ‚odzimierz Buczko
WPЕЃYW OSOCZOWYCH I TKANKOWYCH INHIBITORГ“W
KONWERTAZY ANGIOTENSYNY II (ACE-Is)
NA AGREGACJ� PŁYTEK KRWI SZCZURA
1
ZakЕ‚ad Farmakodynamiki Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Samodzielna Pracownia Biofarmacji Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Leki hamujД…ce ukЕ‚ad renina-angiotensyna (RAS) wykazujД… dziaЕ‚anie przeciwzakrzepowe, uwarunkowane m.in. dziaЕ‚aniem przeciwpЕ‚ytkowym. Badania prowadzone w ostatnich latach wykazaЕ‚y, Ејe ACE-Is wykazujД… dziaЕ‚anie przeciwagregacyjne, hamujД… adhezjД™ pЕ‚ytek krwi i ekspresjД™ pЕ‚ytkowej P-selektyny. Wiadomo, Ејe wiД™kszoЕ›Д‡ (okoЕ‚o 90%) angiotensyny II powstaje przy udziale lokalnych, tkankowych ukЕ‚adГіw RAS obecnych w Е›cianie naczyЕ„ wielu narzД…dГіw.
PoniewaЕј zdolnoЕ›Д‡ przenikania do tkanek jest pochodnД… lipofilnoЕ›ci lekГіw,
ACE-Is o duЕјej lipofilnoЕ›ci (tkankowe ACE-Is), jak chinapril (QUI), perindopril
(PER) w większym stopniu mogą wiązać się z enzymem w obrębie komórek
śródbłonka i silnie hamować lokalne układy RAS. Można się spodziewać, że leki
z tej grupy mogą potencjalnie wywierać silniejszy efekt przeciwzakrzepowy
i przeciwpłytkowy niż słabo penetrujące do tkanek ściany naczynia „osoczowe”
ACE-Is (kaptopril – CAP, enalapril – ENA).
Celem pracy byЕ‚o porГіwnanie wpЕ‚ywu na agregacjД™ krwinek pЕ‚ytkowych
różnych – tkankowych i osoczowych – ACE-Is we krwi pełnej.
Leki zawieszano w 5% roztworze gumy arabskiej i podawano szczurom rasy
Wistar p.o. przez 3 i 10 dni w dawkach: CAP 50 mg/kg (3 razy dziennie), ENA
10 mg/kg (2 razy dziennie), QUI i PER 2 mg/kg (raz dziennie), jako kontrolД™
(VEH) podawano roztwГіr gumy arabskiej. Krew do badania pobierano uЕ›pionemu zwierzД™ciu 3 godziny po podaniu leku z prawej komory serca i mieszano
z 3,13% cytrynianem sodowym w stosunku 1 : 9. NastД™pnie 0,5 ml krwi mieszano z 0,5 ml 0,9% roztworu NaCl, inkubowano przez 15 minut w temperaturze
37В°C i dodawano10 Вµl kolagenu, uzyskujД…c jego finalne stД™Ејenie 10 Вµg/ml. AgregacjД™ badano przez pomiar rezystancji.
Wyniki opracowane przy uЕјyciu testu Mann-Whitneya przedstawiono jako %
VEH В± SEM w tabeli. WartoЕ›ci p < 0,05 przyjД™to za istotne statystycznie.
WpЕ‚yw tkankowych i osoczowych ACE-Is na agregacjД™ pЕ‚ytek krwi
ACE-Is stosowane doustnie hamujД… agregacjД™ pЕ‚ytek krwi. Po podaniu osoczowych ACE-Is (ENA) dziaЕ‚anie antyagregacyjne wystД™puje wczeЕ›niej. Przytoczone wyniki sugerujД…, Ејe tkankowe ACE-Is podawane przewlekle wykazujД…
silniejsze działanie przeciwpłytkowe, które może wiązać się ze zwiększającym
siД™ w czasie powinowactwem do Е›rГіdbЕ‚onka.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
46
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
M. Malczewska-Malec, I. GoЕ‚Д…bek, I. WybraЕ„ska, J. Hartwich,
A. Jabrocka, M. KwaЕ›niak, A. DembiЕ„ska-Kiec
ADIPONEKTYNA U PACJENTГ“W
Z GENETYCZNIE UWARUNKOWANД„ OTYЕЃOЕљCIД„
ZakЕ‚ad Biochemii Klinicznej Collegium Medicum
Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
Poradnia ZaburzeЕ„ Lipidowych i Leczenia OtyЕ‚oЕ›ci w Krakowie
Adiponektyna jest adipokinД… zarГіwno regulujД…cД… generacjД™ tlenku azotu
w Е›rГіdbЕ‚onku, insulinowraЕјliwoЕ›Д‡ tkanek, jak i hamujД…cД… procesy immunologiczno-zapalne. Niedawno stwierdzono, iЕј aktywujД…c szlak kaspaz w komГіrkach
śródbłonka, hamuje ona proces patologicznej angiogenezy istotnej w powstawaniu blaszki miażdżycowej, angiopatii cukrzycowej czy rozwoju nowotworu. Obniżenie poziomu tej adipokiny we krwi ma więc być istotne dla patologii naczyń
w przebiegu otyЕ‚oЕ›ci i cukrzycy u ludzi.
Celem pracy byЕ‚a ocena zwiД…zku miД™dzy stД™Ејeniem adiponektyny we krwi
a parametrami gospodarki lipidowej i wД™glowodanowej u chorych z genetycznie
uwarunkowanД… otyЕ‚oЕ›ciД….
Pacjenci i metody: U 80 chorych pochodzД…cych z rodzin otyЕ‚ych z poЕ‚udniowej Polski wykonano oznaczenie parametrГіw antropometrycznych (BMI, WHR,
procentowa zawartość tkanki tłuszczowej – Maltron), częstości występowania
wybranych polimorfizmów genów – uznanych czynników ryzyka wystąpienia
otyłości (jak np. PPAR-γ2; DR2; LPL; β2- i β3-AR, metodami RLFP, sekwencjonowaniem), oraz parametrów biochemicznych (stężenia lipidów, glikemii, insulinemii, leptynemii, czynnika von Willebrandta – vWF), a także adiponektyny w
przebiegu testu lipemii poposiЕ‚kowej (OLTT) i doustnego testu tolerancji glukozy
(OGTT).
Wyniki: W grupie 80 pacjentГіw w wieku x = 45,7 roku, SD = 18,1 (43
kobiety i 37 mД™Ејczyzn) stwierdzono Е›rednie BMI = 33,4 (odchylenie standardowe В± 7,3). WHR wynosiЕ‚ Е›rednio 0,89 (odchylenie standardowe В± 0,11), a odsetek masy tkanki tЕ‚uszczowej 32,72 (odchylenie standardowe В± 11,9). Ељrednie
stД™Ејenie adiponektyny w badanej grupie wynosiЕ‚o 8,28 (odchylenie standardowe
В± 4,9). StД™Ејenie adiponektyny we krwi byЕ‚o znamiennie wyЕјsze u kobiet niЕј
u mД™Ејczyzn w kaЕјdym przedziale BMI. Stwierdzono istotnД… statystycznie ujemnД…
korelacjД™ miД™dzy stД™Ејeniem triglicerydГіw i adiponektyny oraz dodatniД… korelacjД™
miД™dzy stД™Ејeniem wolnych kwasГіw tЕ‚uszczowych i adiponektyny zarГіwno
u mД™Ејczyzn, jak i kobiet. U pacjentГіw z zaburzeniem gospodarki wД™glowodanowej/insulinoopornoЕ›ciД… (patologiczne wartoЕ›ci HOMA), stwierdzono znamiennie
obniЕјone stД™Ејenie adiponektyny i podwyЕјszone stД™Ејenie vWF. Nie stwierdzono
korelacji poziomu adiponektyny z częstością alleliczną badanych genów – czynników ryzyka otyłości/insulinoopornosci.
Wnioski: U chorych z rodzinnД… otyЕ‚oЕ›ciД… obniЕјone stД™Ејenie adiponektyny moЕјe
być wykładnikiem insulinooporności i zaburzonej funkcji śródbłonka. Zaburzenie
tolerancji poposiłkowej WKT może być wczesnym objawem zagrożenia insulinoopornością i uszkodzenia śródbłonka (WKT są prawdopodobnie induktorami
uwalniania adiponektyny).
Praca powstaВіa w ramach realizacji programГіw badawczych KBN
(Ministerstwo Nauki i Informatyzacji) 3P05D08424; 4P05D 01016; 4P05D
05319; 501/Pkl/113/L; WВЈ 130/P/L oraz Programu WspГіВіpracy Dwustronnej
„Polonium”.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
583
584
47
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
J. PaЕ›nik, W. Mazurowski, K. Siniewicz, D. SzaЕ‚owska, Z. Baj1,
J. A. Moll2, J. Moll3, A. Sysa2, K. Zeman
OCENA ST�ŻEŃ METALOPROTEINAZ
I ICH INHIBITORГ“W
U DZIECI Z WRODZONД„ WADД„ SERCA
W TRAKCIE ZABIEGU KARDIOCHIRURGICZNEGO
Klinika Pediatrii, Kardiologii Prewencyjnej i Immunologii Wieku
Rozwojowego Instytutu Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
1
ZakЕ‚ad Patofizjologii i Immunologii Klinicznej
Uniwersytetu Medycznego w ЕЃodzi
2
Klinika Kardiologii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
3
Klinika Kardiochirurgii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w ЕЃodzi
Zabieg kardiochirurgiczny (CS) u maЕ‚ych dzieci doprowadza niekiedy do
masywnej aktywacji komГіrkowych i humoralnych mechanizmГіw obronnych,
zwanych uogГіlnionД… reakcjД… zapalnД… (SIRS). GЕ‚Гіwnym czynnikiem odpowiedzialnym za wystД…pienie tego powikЕ‚ania jest krД…Ејenie pozaustrojowe (CPB).
W patomechanizmie powstawania tych powikЕ‚aЕ„ podkreЕ›la siД™ rolД™ zaburzeЕ„
rГіwnowagi proteolitycznej.
Celem naszych badaЕ„ byЕ‚a ocena zmian stД™ЕјeЕ„ metaloproteinaz i ich inhibitorГіw w trakcie i po zabiegu kardiochirurgicznym.
Badania prowadzono na 23 dzieciach w wieku 9–29 miesięcy, poddanych
zabiegowi kardiochirurgicznemu z wykorzystaniem CPB. Ocenę stężeń badanych metaloproteinaz MMP-9, MMP-2 i ich inhibitorów – TIMP-1, TIMP-2 dokonywano metodą immunoenzymatyczną z użyciem czytnika ELISA. Oznaczenia wykonywano: przed anestezją, na początku zabiegu, po 30 minutach od rozpoczęcia CPB, bezpośrednio po zakończeniu zabiegu oraz po 24 i 72 godzinach
od zakoЕ„czenia zabiegu.
Wykazano wzrost stД™Ејenia MMP-9 i MMP-2 w osoczu krwi obwodowej
dzieci 24 godziny po zakoЕ„czeniu CPB, stД™Ејenie badanych proteinaz pozostaЕ‚o
podwyЕјszone 72 godziny po zabiegu. Obserwowano istotne obniЕјenie stД™Ејenia
inhibitora metaloproteinaz TIMP-1 po 30 minutach od rozpoczД™cia CPB. StД™Ејenie
TIMP-1 pozostawaЕ‚o obniЕјone do zakoЕ„czenia CPB, a 24 godziny po zakoЕ„czeniu CPB nie rГіЕјniЕ‚o siД™ statystycznie od wartoЕ›ci sprzed zabiegu. Nie obserwowano istotnych statystycznie zmian stД™ЕјeЕ„ TIMP-2 w okresie okoЕ‚ozabiegowym.
Rezultaty badaЕ„ potwierdzajД…, Ејe zabieg kardiochirurgiczny wpЕ‚ywa na aktywnoЕ›Д‡ metaloproteinaz i ich inhibitorГіw w osoczu krwi obwodowej dzieci poddanych zabiegowi kardiochirurgicznemu. Rola badanych proteinaz i ich inhibitorГіw
w rozwoju powikЕ‚aЕ„ zapalnych po zabiegu kardiochirurgicznym u dzieci wymaga dalszych badaЕ„.
Praca finansowana w ramach badaГ± wВіasnych UM nr 502-15-277.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Tomasz Borkowski, Tomasz H. Wierzba
48
ZMIENNOЕљД† RYTMU SERCA U SZCZURA
PO ZASTOSOWANIU DROBNOCZД„STECZKOWYCH
ANTYOKSYDANTГ“W
Katedra i ZakЕ‚ad Fizjologii Akademii Medycznej w GdaЕ„sku
Z ogromnД… wiedzД… o wЕ‚aЕ›ciwoЕ›ciach i efektach metabolicznych antyoksydantГіw kontrastuje ich nierozpoznana rola w regulacji krД…Ејenia.
Celem badaЕ„ byЕ‚a porГіwnawcza ocena wpЕ‚ywu wybranych drobnoczД…steczkowych antyoksydantГіw na zmiennoЕ›Д‡ rytmu serca (HRV) u szczurГіw. Analiza
HRV jest uznanД… metodД… nieinwazyjnej oceny wpЕ‚ywu autonomicznego ukЕ‚adu
nerwowego na czД™stoЕ›Д‡ akcji serca, umoЕјliwiajД…cД… wyznaczenie ryzyka wystД…pienia krytycznych zaburzeЕ„ rytmu serca.
DoЕ›wiadczenia przeprowadzono na dorosЕ‚ych szczurach, samcach szczepu
Wistar o masie ciała 400–460 g, uprzednio zainstrumentowanych chirurgicznie,
ktГіrym podawano: kwas moczowy (UA), kwas askorbinowy (AscA), acetylocysteinД™ (ACC), histydynД™ (His) oraz trolox (Tx). Szczury byЕ‚y dЕ‚ugotrwale adaptowane do warunkГіw eksperymentalnych, co umoЕјliwiЕ‚o przeprowadzenie doЕ›wiadczeЕ„ bez narkozy. ZwierzД™ta majД…c pozostawionД… swobodД™ ruchu nie wykazywaЕ‚y zewnД™trznych oznak niepokoju. Przed i w trakcie doЕјylnej infuzji wybranego antyoksydanta rejestrowano EKG z elektrod przedsercowych. AnalizД™
czД™stotliwoЕ›ciowД… HRV wyznaczono przy uЕјyciu szybkiej transformaty Fouriera
(FFT) na podstawie analizy kolejnych 1024 odstД™pГіw RR, z wybranych losowo
5–12 fragmentów 30-minutowej rejestracji EKG (częstość próbkowania 750 Hz).
Wyodrębniono komponenty widma HRV: HF – odpowiadającą aktywności układu przywspółczulnego (PS) oraz LF, która jest przejawem modulacji HR przez
ukЕ‚ad PS i wspГіЕ‚czulny (S) oraz stosunek LF/HF jako wykЕ‚adnik wzglД™dnego
udziaЕ‚u komponenty S w regulacji HR. Obliczono caЕ‚kowitД… moc widma (TSP).
Jako wykЕ‚adniki analizy czasowej HRV w analizowanym przedziale czasowym
wyznaczono zmiennД… charakteryzujД…cД… rГіЕјnice czasowe miД™dzy kolejnymi odstД™pami RR (rMSSD) oraz zmiennД… okreЕ›lajД…cД… sumaryczne odchylenie standardowe od Е›redniej wszystkich odstД™pГіw RR (SDNN).
Wyniki badaЕ„ wskazujД…, Ејe testowane antyoksydanty wpЕ‚ywajД… w sposГіb
istotny na regulacjД™ HR sterowanД… przez autonomiczny ukЕ‚ad nerwowy. Nie moЕјna
przypisać zastosowanym antyoksydantom jednego kierunku działania. Obserwowano zarówno istotne zwiększenie udziału komponenty współczulnej HRV –
co jest efektem niepożądanym, zwiększającym ryzyko nagłego incydentu sercowego – jak też działanie potencjalnie korzystne, przejawiające się zmniejszeniem
wzglД™dnego udziaЕ‚u skЕ‚adowej wspГіЕ‚czulnej tej regulacji i zwiД™kszeniem caЕ‚kowitej zmiennoЕ›ci HR.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
585
586
49
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Karol Kramkowski, Andrzej Mogielnicki, Piotr Buczko,
Tomasz Domaniewski, WЕ‚odzimierz Buczko
OCENA WPЕЃYWU TKANKOWYCH I OSOCZOWYCH
INHIBITORГ“W KONWERTAZY ANGIOTENSYNY
NA CAЕЃKOWITY POTENCJAЕЃ HEMOSTATYCZNY
OSOCZA SZCZURГ“W
ZakЕ‚ad Farmakodynamiki Akademii Medycznej w BiaЕ‚ymstoku
Dane literaturowe wskazujД… na istnienie enzymГіw ukЕ‚adu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) w miД™Е›niu sercowym i w Е›rГіdbЕ‚onku. PoniewaЕј zdolnoЕ›Д‡
przenikania do tkanek jest pochodnД… lipofilnoЕ›ci leku, wydaje siД™, Ејe ACE-Is
o dużej lipofilności, (tkankowe ACE-Is), np. chinapril i perindopril, mogą wywierać silniejszy efekt przeciwzakrzepowy i bardziej skutecznie zapobiegać epizodom niedokrwiennym niż słabo penetrujące do ściany naczynia osoczowe ACE-Is, np. kaptopril, enalapril.
Celem niniejszych badaЕ„ byЕ‚o porГіwnanie wpЕ‚ywu tkankowych (perindopril,
chinapril) i osoczowych (kaptopril, enalapril) ACE-Is na caЕ‚kowity potencjaЕ‚ hemostatyczny osocza szczurГіw.
CaЕ‚kowity potencjaЕ‚ koagulacyjny, hemostatyczny i fibrynolityczny (OCP/OHP/
/OFP) oznaczano w osoczu ubogopЕ‚ytkowym szczurГіw metodД… He i wsp.
(Thromb Res 2001) w modyfikacji wЕ‚asnej (Thromb Res 2003). Mierzono teЕј
czas lizy skrzepu euglobulin (ECLT). Perindopril, chinapril i kaptopril zmniejszyЕ‚y
zarГіwno OCP, jak i caЕ‚kowitД… aktywnoЕ›Д‡ hemostatycznД… osocza (tabela). Tkankowe ACE-Is i w mniejszym stopniu enalapril istotnie statystycznie zmniejszyЕ‚y
ECLT. Zaobserwowano teЕј lekki, lecz nieistotny statystycznie wzrost OFP, bardziej wyraЕєny po tkankowych ACE-Is.
WpЕ‚yw tkankowych i osoczowych inhibitorГіw konwertazy angiotensyny na caЕ‚kowity potencjaЕ‚ hemostatyczny i czas lizy skrzepu euglobulin u szczurГіw
Nasze badania wykazaЕ‚y, Ејe dziaЕ‚anie antykoagulacyjne i profibrynolityczne
tkankowych inhibitorГіw konwertazy (perindopril i chinapril) jest silniejsze od
inhibitorГіw osoczowych. Mechanizm tego dziaЕ‚ania wydaje siД™ zwiД…zany z poprawД… funkcji Е›rГіdbЕ‚onka. WyjaЕ›nia to wiД™kszД… skutecznoЕ›Д‡ tkankowych ACE-Is
w zapobieganiu zaburzeniom zakrzepowo-zatorowym, towarzyszД…cym czД™sto
schorzeniom ukЕ‚adu sercowo-naczyniowego.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
Nr 9–10
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
A. Federowicz, J.B. BartuЕ›, M. ЕЃomnicka, M. BartuЕ›, S. ChЕ‚opicki
50
ACE ORAZ NEP W KONWERSJI ANGIOTENSYNY
I W IZOLOWANYCH PЕЃUCACH
ZakЕ‚ad Farmakologii DoЕ›wiadczalnej Katedry Farmakologii Collegium
Medicum Uniwersytetu JagielloЕ„skiego w Krakowie
Znana jest podstawowa rola enzymu konwertujД…cego angiotensynД™ (ACE)
w regulacji czynnoЕ›ci ukЕ‚adu krД…Ејenia. Ostatnio sugeruje siД™ rГіwnieЕј istotnД… rolД™
konwersji angiotensyny I (ang I) do angiotensyny 1-7 (ang 1-7) przez obojД™tnД…
endopeptydazД™ (NEP) i wiele prac wskazuje na to, Ејe ang 1-7 wywoЕ‚uje dziaЕ‚anie
przeciwstawne do angiotensyny II (ang II). W niniejszej pracy podjД™to prГіbД™
zbadania udziaЕ‚u ACE i NEP w odpowiedzi pЕ‚uc na ang I w modelu izolowanych
pЕ‚uc szczura.
Angiotensyna I podawana do krД…Ејenia pЕ‚ucnego izolowanych pЕ‚uc perfundowanych buforem Krebsa-Henseleita (bufor K-H) lub krwiД… wywoЕ‚ywaЕ‚a wzrost
ciЕ›nienia w tД™tnicy pЕ‚ucnej (DPAP), ktГіremu nie towarzyszyЕ‚y istotne zmiany
parametrГіw oddechowych. W izolowanych pЕ‚ucach perfundowanych buforem
K-H odpowiedЕє wywoЕ‚ana przez ang I (DPAP) byЕ‚a zniesiona przez inhibitor
ACE perindoprilat (1 ВµM) oraz antagonistД™ receptorГіw AT1 losartan (1 ВµM),
natomiast nie zmieniaЕ‚a siД™ po podaniu antagonisty receptora AT2 PD 123.319
(10 ВµM). RГіwnieЕј obecnoЕ›Д‡ inhibitora NEP tiorfanu (1 ВµM) nie wpЕ‚ywaЕ‚a znaczД…co na odpowiedЕє (DPAP) wywoЕ‚anД… przez ang I. W izolowanych pЕ‚ucach
perfundowanych rozcieЕ„czonД… krwiД… (1 : 3) odpowiedЕє na ang I byЕ‚a zahamowana przez perindoprilat (1 ВµM). Natomiast w obecnoЕ›ci tiorfanu (1,0 ВµM, tiorfan + ang I) lub antagonisty receptora AT(1-7) (A 779, 10 ВµM) odpowiedЕє wywoЕ‚ana przez ang I (DPAP) byЕ‚a znacznie nasilona. W obecnoЕ›ci kwasu acetylosalicylowego (300 ВµM) potД™gowanie odpowiedzi (DPAP), wywoЕ‚anej przez tiorfan+
+ ang I, byЕ‚o zniesione. OdpowiedЕє (DPAP) wywoЕ‚ana przez ang II nie byЕ‚a
potД™gowana przez tiorfan (1 ВµM).
Wnioski: Konwersja ang I do ang II w izolowanych pЕ‚ucach jest caЕ‚kowicie
zaleЕјna od ACE. Angiotensyna 1-7 powstajД…ca przez NEP modyfikuje odpowiedЕє
na ang I w pЕ‚ucach perfundowanych krwiД…, ale nie w pЕ‚ucach perfundowanych
buforem K-H czy w innych badanych ukЕ‚adach doЕ›wiadczalnych (izolowane serce, izolowana aorta). Sugerujemy, Ејe potД™gowanie odpowiedzi naczynioskurczowej wywoЕ‚anej przez ang I w izolowanych pЕ‚ucach perfundowanych krwiД… przy
zahamowaniu NEP, jest zwiД…zane z wytwarzaniem TXA2, pochodzД…cego z pЕ‚ytek
krwi.
WIADOMOŚCI LEKARSKIE 2004, LVII, 9–10
587
588
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
Nr 9–10
INDEKS AUTORГ“W DONIESIEЕѓ
A
D
I
Arendarczyk J. 568
Daughters G.T. 573
Ingels N.B. 573
DД…browski R. 570
IrzmaЕ„ski R. 541, 549
B
Deja M.A. 543, 566
Dembińska-Kieć A. 557, 559, 560,
J
Baj Z. 565, 568, 584
575, 583
Bartkowiak J. 579
Dobaczewski M. 542
Jabrocka A. 583
Barton P.J. 548
DoЕ‚Д™gowska B. 551
Jakubowska-NaziembЕ‚o B. 580
BartuЕ› J.B. 587
Domaniewski T. 582, 586
Jakubowski L. 570
BartuЕ› M. 572, 587
Drelicharz ЕЃ. 547
Janocha A. 569
BaЕ›kiewicz-Masiuk M. 551
Drexler H. 577
Jerzykowska O. 562
BerД™sewicz A. 552, 553, 564
Drobnik J. 570
Johnson P.H. 548
Bernas A. zob. CywiЕ„ska-Bernas A.
Duda M. 552, 553, 564
Biernat J. 543, 566
Dziedziejko V. 551
K
F
Kaczor J.J. 571
Birks E.J. 548
Bissinger A. 565
Bodziach M. 575
Kalawski R. 556, 562
Bolewski A. 550
Federowicz A. 587
Kalsi K.K. 548, 576
Borkowski T. 571, 585
Fiszer D. 556, 562
KaЕ‚mucki P. 562
Borodulin-Nadzieja L. 569
Franczyk M. 572
KamiЕ„ski K. 577
Buczko P. 586
Fuchs M. 577
Kara T. 581
Buczko W. 579, 582, 586
Burchardt P. 550
KaЕєmierczak P. 542
G
BurzyЕ„ska B. 553
KД™dziora P. 578
Kieć A. zob. Dembińska-Kieć A.
GawiЕ„ski ЕЃ. 571
Kieć-Wilk B. 557, 575
GД…sior Z. 540
Kierzkowska B. 578
Godlewski G. 539
Kiliszek M. 553
GoЕ‚Д…bek I. 583
Klein G. 577
CaЕ‚kosiЕ„ski I. 569
GoЕ‚ba K.S. 543, 566
Kleiner D. zob. Hilfiker-Kleiner D.
Cegielski M. 569
GoЕєdzik A. 569
Kmiecik T. 580
CegliЕ„ski T. 541, 549
GГіrski A. 565
Kocić I. 537, 538
Chabielska E. 579, 582
GruchaЕ‚a M. 538
Konior A. 552
Cheng A. 573
Grzybowska J. 557, 559, 560
Kostogrys R.B. 572
Chlubek D. 551
Guzik T. 547
KoЕ›mider M. 541
Buszman P. 574
C
Kowalczyk J. 555
ChЕ‚opicki S. 547, 572, 587
ChorД…Ејewicz J. 571
H
Kowalski J. 541, 549
KozЕ‚owska H. 535
CichoЕ„ T. 555
Cierniewski Cz.S. 541
Hartwich J. 557, 583
KozЕ‚owski M. 535
Ciszek B. 554
Hasiura R. 565
Kramkowski K. 582, 586
Criscone J.C. 573
Hering D. 581
KrГіl E. 581
CywiЕ„ska-Bernas A. 568
Hilfiker A. 577
Kucia M. 563
Hilfiker-Kleiner D. 577
Kurpisz M. 556, 562
Hirano Y. 537
KwaЕ›niak M. 583
Hiraoka M. 537
Kwolek G. 536, 539
Nr 9–10
IX Sympozjum Sekcji Kardiologii Eksperymentalnej PTK
L
Olczak S. 570
Stachowska E. 551
Olszanecki R. 547
Stankiewicz A. 579
Langer F. 573
Opolski G. 553
StaЕ„czyk J. 578
Langman T. 557
Osborne F.N. 567, 576
Stefanowicz M. 555
Lavitrano M. 576
Lawson Ch. 576
Stojko J. 574
P
Lewartowski B. 546
Lorkowska B. 572
ЕЃ
ЕЃomnicka M. 587
Sysa A. 568, 584
PajД…k J. 574
Szajda S. 579
Partyka L. 559, 560
SzaЕ‚owska D. 584
PaЕ›nik J. 568, 584
Szczepanowska A. 570
Pawlicki L. 541, 549
Szemraj J. 579
Petriczek T. 559, 560
Petrusewicz J. 538
M
Swierczynski J. 567
T
Pisulewski P.M. 572
Piwowarska W. 575
Taegtmeyer A. 548
MachaliЕ„ski B. 551
Plewa R. 550
Tendera M. 540, 563
MaciД…g M. 553
Polus A. 557, 559, 560
Trzos M. 575
Mackiewicz U. 546
Ponikowska B. 569
TyrpieЕ„ M. 555
Maga P. 559
Pryjma J. 560
Majka M. 563
Pupecka M. 556
W
R
Walski M. 547
Malczewska-Malec M. 583
Malec M. zob. Malczewska-Malec M.
Walter Z. 559, 560
Malinowska B. 535, 536, 539
Malinowski M. 543, 566, 573
Ratajczak M.Z. 563
Wasilewska U. 569
Markuszewski L. 565
Ratajska A. 554
Widenka K. 543, 566
Masiuk M. zob. BaЕ›kiewicz-Masiuk M.
Rodriguez F. 573
Wierzba T.H. 571, 585
MaЕ›lankiewicz K. 563
Rose M.L. 576
Wilk B. zob. Kieć-Wilk B.
Mazurowski W. 854
Rozwadowska N. 556, 562
Wojakowski W. 540, 563
MД…czewski M. 545, 553
Rutkowski B. 581
WoЕ› S. 543, 566
WybraЕ„ska I. 583
Michalowska A. 563
MikoЕ‚ajczyk M. 557, 559, 560
S
Wyderka R. 563
Wyrzykowski B. 581
Milewski K. 574
Miller D.C. 573
Schlicker E. 535, 536, 539
Mogielnicki A. 579, 582, 586
Schmitz G. 557
Moll J. 568, 584
Seidel M. 556
Moll J.A. 568, 584
Siedlecka U. 535
Yacoub M.H. 548, 567
MusiaЕ‚ W.J. 577
Siennicka A. 551
Yuen A.H.Y. 548
Mussur M. 542
Siminiak T. 550, 556, 562
Siniewicz K. 584
N
Y
Z
Skalik R. 569
Skowerski M. 540
Zakrzeska A. 536, 539
Nadzieja L. zob. Borodulin-Nadzieja L.
SkrzeczyЕ„ska J. 560
Zdrojewski Z. 581
Narkiewicz K. 581
Skubiszewska D. 554
Zeman K. 568, 584
NaziembЕ‚o B. zob. Jakubowska-
Slominska E.M. 567
Zembala M[arian] 555
-NaziembЕ‚o B.
SЕ‚otwiЕ„ska D. 570
Zembala M[ichaЕ‚] 555
NiЕјankowski R. 559, 560
Smolenski R.T. 548, 567, 576
ZiГіЕ‚kowski W. 571
Smolka G. 540
O
Sokal A. 555
Е»
Somers V.K. 581
OchaЕ‚a A. 540, 563
SowiЕ„ska A. 554
Е»urakowski A. 574
589
Regulamin publikowania prac
590
Nr 9–10
REGULAMIN PUBLIKOWANIA PRAC
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
WiadomoЕ›ci Lekarskie (Wiad Lek) zamieszczajД… artykuЕ‚y naukowe poЕ›wiД™cone medycynie klinicznej i problemom bezpoЕ›rednio z niД… zwiД…zanym, jako:
a – prace oryginalne,
b – prace poglądowe,
c – obserwacje kazuistyczne,
d – specjalne opracowania edukacyjne (zamawiane),
e – sprawozdania ze zjazdów naukowych,
f – oceny książek medycznych,
g – listy do redakcji i polemiki (do 500 słów),
h – artykuły redakcyjne
i – inne prace
Autorzy (wszyscy) artykułu, przesyłając manuskrypt, muszą potwierdzić prawa autorskie (Oświadczam, że
artykuЕ‚ jest moim oryginalnym dzieЕ‚em i nie narusza praw autorskich innych osГіb, nie byЕ‚ wczeЕ›niej publikowany i nie jest przesЕ‚any redakcji innego czasopisma. Po jego publikacji wszystkie prawa autorskie przekazujД™
Redakcji „Wiadomości Lekarskich”).
Manukskrypt podlega ocenie redaktorskiej i adiustacji.
Oceny merytorycznej manuskryptГіw dokonujД… niezaleЕјni recenzenci.
Akceptacja ostatecznej wersji artykuЕ‚u naleЕјy do jego autora (-Гіw).
Nadsyłane prace powinny spełniać warunki niniejszego regulaminu.
KaЕјdy konflikt interesГіw, ktГіry powstanie w zwiД…zku z nadesЕ‚anym manuskryptem, bД™dzie rozwiД…zywany zgodnie ze stanowiskiem MiД™dzynarodowego Komitetu WydawcГіw Czasopism Medycznych (Lancet 1993; 341; 742).
Wszystkie badania na ludziach, które są przedmiotem pracy naukowej opisanej w manuskrypcie, muszą mieć
akceptacjД™ komisji bioetycznej.
Autor pracy, ktГіrej manuskrypt po opracowaniu redakcyjnym zostaЕ‚ zakwalifikowany do druku w Wiad Lek,
wniesie opłatę w wysokości 200 zł za jej opublikowanie. Do manuskryptu należy dołączyć oświadczenie
następującej treści: Upoważniam Redakcję „Wiadomości Lekarskich” do wystawienia faktury VAT za publikację pracy pt. ... bez podpisu odbiorcy (jeżeli płatność realizować będzie instytucja, należy podać jej nazwę, adres
oraz NIP).
10. INSTRUKCJA DLA AUTORГ“W
•
•
•
•
•
Manuskrypt w języku polskim lub angielskim należy przesyłać w postaci elektronicznej (dyskietka 3,5"
Word 6.0) wraz z dwoma egzemplarzami wydruku komputerowego (margines 2,5 cm, interlinia 1,5).
Zalecana objД™toЕ›Д‡ pracy oryginalnej i poglД…dowej wynosi 10, pozostaЕ‚ych 5 stron.
Do pracy należy dołączyć streszczenie w języku polskim i angielskim.
Streszczenie powinno zawierać: inicjał imienia i nazwisko autora (ów), tytuł pracy, treść pracy – ok. 200
sЕ‚Гіw (naukowa przesЕ‚anka, cel badaЕ„, metoda realizacji, wyniki liczbowe, fakty, wnioski).
Słowa kluczowe. Należy wymienić je w języku polskim i angielskim wg listy Medical Subject Headings,
korzystajД…c z Index Medicus.
Układ manuskryptu przesyłanego do Wiad Lek powinien być następujący:
imiД™, inicjaЕ‚ drugiego imienia, nazwisko autora(Гіw),
tytuЕ‚ pracy,
miejsce w ktГіrym praca zostaЕ‚a zrealizowana,
dokЕ‚adny adres do korespondencji z autorem pracy,
treЕ›Д‡ pracy.
Prace oryginalne powinny zawierać całościowy i zwarty opis badań klinicznych. Należy w nim przedstawić
naukowe przesЕ‚anki i hipotezД™ badawczД… (cel), sposГіb weryfikacji tej hipotezy (metoda), podmiot badaЕ„ (materiaЕ‚), efekty przeprowadzonego badania (wyniki oraz omГіwienie) i jego implikacje (wnioski).
Należy unikać nadmiaru skrótów i symboli, a zastosowane w tekście pracy objaśnić. Obowiązują międzynarodowe jednostki miary (SI). Metody statystyczne odpowiednie dla charakteru pracy należy opisać jasno i zwięźle.
Pomocne mogą być informacje zawarte w Medycynie po Dyplomie 1998; 7–8: 216 (oraz w dalszych numerach),
a takЕјe w Br Med J 1983;286:1489, 1986;292:746 i 1986;292:810.
Nr 9–10
Regulamin publikowania prac
591
Prace poglądowe powinny wyrażać własne opinie autora, oparte na cytowanych, aktualnych, dobrze udokumentowanych pierwotnych pracach naukowych lub stanowić syntetyczny, całościowy przegląd aktualnej, udokumentowanej wiedzy naukowej na dany temat. Prace poglądowe nie mogą być oparte na opublikowanych pracach wtórnych (poglądowych) innych autorów.
Tabele oraz ryciny (ograniczone do niezbędnego minimum), każda na osobnej stronie, należy oznaczyć kolejnymi numerami (Tab. I. itd., ryc. 1. itd.). Ryciny należy przygotować w formatach: jpg, tiff, ai. lub cdr. Materiał
fotograficzny bardzo dobrej jakości, powinien być opisany na odwrocie (nazwisko autora, tytuł pracy, kolejny
numer fotografii). Możliwa jest publikacja kolorowego materiału ilustracyjnego za dodatkową opłatą. Opis (legenda, objaśnienia, uwagi) tabel, rycin i fotografii należy zamieścić na osobnej stronie zawierającej nazwisko autora,
tytuЕ‚ pracy, tytuЕ‚y kolejnych tabel, rycin i fotografii wraz z ich opisami.
Piśmiennictwo (na osobnej stronie) powinno być ułożone – zgodnie z obowiązującym standardem Vancouver – według kolejności cytowań w tekście pracy (a nie w kolejności alfabetycznej nazwiska pierwszego autora).
Należy wymienić wszystkich autorów.
Skróty tytułów czasopism powinny być zgodne z Index Medicus (Vancouver Style).
• Przykład pozycji cytowanej z czasopisma naukowego [nazwisko, inicjały imion autora(ów), tytuł pracy,
nazwa czasopisma, rok, tom, strony od–do]:
Dockery D, Speizer F, Fernis B, Ware J, Louis T, Spiro A. Cumulative and reversible effects of lifetime
smoking an simple tests of lung function in adults. Am Rev Respir Dis 1988;137:286–292.
• Przykład pozycji cytowanej wydawnictwa zbiorowego [nazwisko(a) oraz inicjały imion autora(ów) rozdziału, tytuł rozdziału, nazwisko(a) i inicjały imion redaktora(ów), tytuł wydawnictwa zbiorowego, nazwa wydawcy, miejsce i rok wydania, strony rozdziału od–do]:
HoЕ‚owiecki J. Stany zagroЕјenia Ејycia spowodowane chorobami ukЕ‚adu krwiotwГіrczego. W: Ostre stany
stany zagrożenia życia w chorobach wewnętrznych. Red. Kokot F. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1998, 164–194.
• Przykład cytowania monografii [nazwisko, inicjały imion autora(ów), tytuł, nazwa wydawcy, miejsce i rok
wydania]:
Droszcz W, Krenke R, DomagaЕ‚a-Kulawik J, Droszcz P, Rybus L. Choroby opЕ‚ucnej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 1997.
Informacji ustnych oraz prac, które nie mają akceptacji wydawniczej nie należy cytować.
Streszczenia
Uwaga: Przed wysłaniem manuskryptu do Redakcji Wiad Lek prosimy sprawdzić kompletność materiałów
zgodnie z podanym wykazem:
– oświadczenie autorów dotyczące praw autorskich
– upoważnienie do wystawienia faktury VAT za publikację pracy
– manuskrypt (2 kopie drukowane)
– piśmiennictwo (2 kopie drukowane)
– tabele, ryciny, fotografie (zgodnie z numeracją w manuskrypcie)
– opisy tabel, rycin i fotografii (oddzielna strona)
– streszczenie polsko- i anglojęzyczne (2 kopie drukowane)
– słowa kluczowe polskie i angielskie (2 kopie drukowane)
– opinia komisji bioetycznej
– potwierdzenie gotowości opłaty publikacji po jej przyjęciu do druku
– dyskietka z tekstem pracy, piśmiennictwem, streszczeniem i tabelami
Adres Redakcji: WiadomoЕ›ci Lekarskie. Redakcja.
ЕљlД…ska Akademia Medyczna
ul. Poniatowskiego 15
40-952 Katowice
tel./fax 257 12 34
Prenumerata: konto Redakcji: Bank ЕљlД…ski O/Katowice 40 1050 1214 1000 0007 0000 9103 (60,- zЕ‚ rocznie)
z dopiskiem „Wiadomości Lekarskie”
Wiadomości Lekarskie 2004, 57 (9–10).
NakЕ‚ad 460 egz.

GO WEST OR GO NORTH - Auberge du Chemin Faisant

Wywrotowy Wywrotowy Śpiewnik - Wywrota.pl