Cukurova Medical Journal Araştırma Makalesi / Research Article Diyabetik Vakalarda Roküronyumun Nöromusküler Blok Özellikleri Neuromuscular Characteristics of Rocuronium in Diabetic Patients 1 2 3 Ahmet Topal , Mehmet Sargın , Tayfun Et , Sema Tuncer Uzun 1 Necmettin Erbakan Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı. KONYA 1 Konya Eğitim Ve Araştırma Hastanesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği, KONYA 2 3 Karaman Devlet Hastanesi, KONYA Cukurova Medical Journal 2014;39(4):807-813. ÖZET Amaç: Diyabetik hastalarda motor sinir liflerinde fonksiyonel kayıplar ortaya çıkmakta ve bu durum anestezi yönetimini birçok yönden etkileyebilmektedir. Bu çalışmada roküronyumun nöromusküler blok etkilerinin non-diyabetik hastalara göre tip II diyabetli hastalarda farklı olup olmadığını araştırmayı amaçladık. Materyal ve Metod: 18 diyabetik ve 21 non-diyabetik hastanın, 0,6 mg kg-1 roküronyum uygulanmasından sonra nöromüsküler transport monitörü kullanılarak nöromusküler fonksiyonları değerlendirildi.Etki başlama süresi, klinik etki süresi, derlenme süresi, toplam roküronyum dozu, supramaksimal uyarı şiddeti ve Goldberg entübasyon skoru karşılaştırıldı. Bulgular: Etki başlama (118,33±41,61 sn. & 142,00±28,68 sn.) ve derlenme (13,33±9,83 dak. & 22,38±11,64 dak.) süreleri diyabetik hastalarda daha uzundu (p<0,05), etki süresi ve supramaksimal uyarı şiddeti benzerdi (p>0,05). Sonuç: Diyabetik hastalarda etki başlama ve derlenme sürelerinde görülen uzamanın, diyabete bağlı gelişen nöropatik bir komplikasyon olduğunu ve roküronyumun farmakodinamiğinde diyabetin etkili olduğunu düşünmekteyiz. Anahtar Kelimeler: Nöromusküler blok, roküronyum, diyabet, genel anestezi. ABSTRACT Purpose: In diabetic patients, there may be obsserved functional loss of motor nerve fibers and this fact may affect the management of anesthesia in many ways.In our study we aimed to research if there is any differences between nondiabetic patients and the patients who have type 2 diabetes on the side of nueromuscular blockade characteristics of rocuronium. Material and Methods: 18 diabetic and 21 non-diabetic patients included to study, each patient evaluated by the NMT device after administiration of 0,6 mg/kg rocuronium intravenously.The onset of action time, clinical acting time , recovery time , total rocuronium dosage for each patient, amplitude of supramaximal excitation and Goldberg score were compared in the two groups. Results: Time of action (118,33±41,61 sn. & 142,00±28,68 sn.) and recovery time (13,33±9,83 dak. & 22,38±11,64 dak.) were longer than in diabetic patients (p<0,05), time of action and amplitude of supramaximal excitation were similar in two groups (p>0,05). Conclusion: We consider that the prolongation of onset of action time and recovery time in diabetic patients, is a complicaiton of diabetic neuropathy and diabetes may effect the pharmacodynamics of rocuronium. Key Words: Nneuromuscular block, rocuronium, diabetes, general anesthesia 807 Topal ve ark. Cukurova Medical Journal GİRİŞ Anestezi indüksiyonu öncesinde noninvaziv arteryel kan basıncı, EKG ve periferik oksijen Diyabetik hastalarda motor sinir liflerinin fonksiyonlarında bozulma ve sinir uçlarında hasar 1,2 meydana gelebilir . Sinir liflerinde parsiyel 1,3 4 dejenerasyon veya segmental demiyelinizasyon saturasyonu (SpO2) monitörize edildi. Nöromüsküler transport monitörizasyonu (NMT) için TOF-Watch®-S (Organon, Dublin, İrlanda) cihazı kullanıldı. Ulnar sinir stimülasyonu için 2 adet yüzey elektrodu sağ el bileğine ulnar sinir trasesi üzerine yerleştirildi. Başparmak serbest kalacak şekilde el sabitlendi. Başparmağın ulnar sinir uyarısına olan addüksiyon yanıtını değerlendirecek olan akselerasyon transdüseri ve motor ünite kaybı diyabetik hastalarda rapor edilmiştir ve bunun sonucu olarak da motor sinir 1-5 iletim hızında azalma meydana gelmektedir. Bu nedenle tamamlanmamış etki geri dönüşü veya 7 rezidüel paralizi gibi komplikasyonlardan dolayı nöromusküler bloke edici ajanların etkisi anestezi yönetiminde önemlidir. 8-11 Çeşitli çalışmalarda veküronyumun diyabetik hastalarda etkisi araştırılmış olup 5,6 başparmağa yerleştirildi. Anestezi indüksiyonunda propofol (2 mg kg-1) ve fentanil (1,5 μg kg-1) kullanıldı. Tüm hastalarda vucut ısı 35˚ nin üstünde tutulurken addüktör pollisis kası üzerindeki cilt ısısı 32˚ nin üstünde korundu. İndüksiyon sonrası kas gevşetici kullanılmadan önce TOF-Watch®-S cihazının kalibrasyonu yapıldı. Kalibrasyon sonrası nöromüsküler monitörizasyona başlandı. 0.6 mg roküronyum ile ilgili çalışmalar kısıtlıdır. Roküronyum hızlı etki başlama süresi, hızlı 10 derlenme profili ve aktif olmayan metabolitleri nedeniyle güvenle rutin anestezi pratiğinde tercih edilen bir ajan olmakla beraber kas hastalıkları, renal ve hepatik yetmezlik gibi bazı durumlarda 11-13 etkisinde değişiklikler meydana gelmektedir . Biz de bu prospektif çalışmada diyabetik hastalarda roküronyumun nöromusküler bloke edici özelliklerini genel anestezi hastalarda araştırmayı amaçladık. kg-1 roküronyum uygulandı ve T1 normal kalibrasyon değerine göre % 95 baskılandığında entübasyon gerçekleştirildi. Bu süre tüm hastalarda etki başlama süresi olarak kaydedildi. Entübasyon sonrası ve derlenme döneminde TOF ölçümleri yapıldı ve değerler süreleri ile birlikte kaydedildi. Klinik etki süresi (T1 değerinin %25 geri dönme zamanı), derlenme süresi (T1 değerinin % 25’ten % 75’e gelme süresi), toplam roküronyum uygulanan MATERYAL ve METOD Etik kurul onayı ve hastalardan yazılı onam alındıktan sonra, 18 tip II diyabetik (Grup DM) ve 21 non-diyabetik (Grup ND) hasta randomize olarak bu prospektif çalışmaya dahil edildi. Tüm hastalar ASA I-II fiziki durumdaydı ve bu hastaların 20 tanesi tiroid cerrahisi, 19 tanesi ise laparoskopik cerrahi geçirdi. Vücut kitle indeksi 35 ve üzeri olan, asit-baz ve eletrolit dengesizliği olan, bilinen dozu, supramaksimal uyarı şiddeti (nöromüsküler monitörle otomatik olarak hesaplandı) ve Goldberg skoru kaydedildi. Kas gevşetici geri döndürülmedi spontan derlenme sağlandı. Anestezi idamesi % 50 oksijen + % 50 hava, sevofluran 0.5-2 MAK ve remifentanil (0,25 μg kg-1 dak-1) infüzyonu ile sağlandı. EtCO2 35 ± 5 mmHg’de tutuldu. nöromusküler, karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile daha önceden nonketotik hiperosmolar koma ve diyabetik ketoasidoz öyküsü olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Tüm hastaların kullandıkları antidiyabetik ilaçlar kaydedildi. Dahiliye ve nöroloji klinikleri nefropati ve nöropati açısından tüm hastaları değerlendirdi. İstatistiksel Analiz Çalışmanın primer sonuç noktası olarak etki başlama süresi kabul edilerek yapılan post-hoc analizde, α=0.05 kabul edilerek aktüel güç GPower 3.0.1 programı ile %85 olarak hesaplandı. 808 Cilt/Volume 39 Yıl/Year 2014 Diyabet ve Roküronyum Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 16 de belirtilmiştir. İnsülin kullanan hasta sayısı 4 iken paket programı kullanıldı. Tanımlayıcı değişkenler ve her iki grubun NMT verilerinin karşılaştırılmasında Student's t-testi ve ki-kare testleri kullanıldı. Veriler ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Fark p <0.05 olduğunda tüm analizler için istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. OAD kullanan hasta sayısı 14’tü. Kontrol değere göre T1 % 95 baskılanma süreleri (etki başlama süresi) (118,33±41,61sn. & 142,00±28,68 sn.) karşılaştırıldığında Grup DM’ de Grup ND’ ye göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha uzun süreler tespit edildi (p=0,03) (Tablo-3). Her iki grupta roküronyumun etki süreleri, toplam roküronyum dozu, supramaksimal uyarı şiddeti ve Goldberg skorları karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edilmedi (p>0,05) (Tablo-3). SONUÇLAR Her iki gruptaki hastaların demografik verilerinde, cerrahi ve anestezi sürelerinde istatistiksel olarak fark yoktu (p>0,05) (Tablo 1). Hastaların intraoperatif ısı takiplerinde istatistiksel Derlenme sürelerinin (13,33±9,83 dak. & olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmedi (p>0,05) (Grafik 1). Hastaların kaydedilen vital bulgularının kıyaslanmasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark tespit edilmedi (p>0,05). Diyabetik hastaların kullandığı anti-diyabetik ilaçlar, diyabet süreleri ve HbA1C değerleri tablo-2’ 22,38±11,64 dak.) karşılaştırılmasında Grup DM’de Grup ND’ye göre istatistiksel olarak anlamlı fark tespit edildi (p=0,013) (Tablo-3), Grup DM’ de daha uzun bir derlenme süresi süresi mevcuttu. Tablo 1. Demografik Veriler Kontrol (n=21) DM (n=18) 7/14 5/13 Yaş (y) 47,29±8,81 49,72±11,96 0,469 Ağırlık (kg) 79,94±9,80 74,24±12,72 0,505 Boy (cm) 158,61±7,12 160,05±6,20 0,130 BMI 29,19±4,13 28,44±3,73 0,558 Cerrahi Süre (dak.) 90,29±16,31 88,78±33,56 0,856 Anestezi Süresi (dak.) 107,62±16,01 100,72±36,23 0,435 Cinsiyet (E/K) p Tablo 2. Diabetes mellitus hastalarının özellikleri No DM süresi (Yıl) Kullandığı ilaçlar HbA1C (%) 1 13 OAD 7.4 2 4 OAD 5.2 3 1 OAD 6.1 4 10 İnsülin 5.2 5 3 OAD 6.0 6 3 İnsülin 8.1 7 2 OAD 5.5 809 Topal ve ark. Cukurova Medical Journal 8 4 OAD 7.2 9 11 OAD 6.7 10 10 İnsülin 5.6 11 6 OAD 9.1 12 2 İnsülin 11.2 13 4 OAD 6.0 14 10 OAD 9.2 15 3 OAD 5.2 16 2 OAD 8.0 17 3 OAD 6.1 18 10 OAD 5.9 Tablo 3. Nöromüsküler blok değişkenleri, goldberg skoru ve roküronyum toplam dozunun karşılaştırılması Kontrol (n=21) DM (n=18) p Etki Başlama Süresi (sn) 118,33±41,61 142,00±28,68 Klinik Etki Süresi (dk) 49,85±15,69 59,38±21,88 0,123 Derlenme Süresi (dk) 13,33±9,83 22,38±11,64 0,013* Toplam Roküronyum Dozu 40,05±4,64 40,83±6,37 0,659 Supramaksimal Uyarı Şiddeti (mA) 41,61±15,33 43,72±17,28 0,689 Goldberg Skoru 3,69±0,51 3,59±0,56 0,857 0,039* 37 36,5 ND 36 DM 35,5 35 0.dk 10.dk 20.dk 30.dk 40.dk 50.dk 60.dk 70.dk 80.dk Grafik 1. İntraoperatif Vücut Isısı (˚C) TARTIŞMA Ancak etki süresinin ve supramaksimal uyarı şiddetinin non-diyabetik ile diyabetik hastalarda farklı olmadığı tespit edildi. Çalışmamızda kontrol değere göre T1 % 95 baskılanma ve derlenme sürelerinin diyabetik hastalarda daha uzun olduğu tespit edilmiştir. 810 Cilt/Volume 39 Yıl/Year 2014 Diyabet ve Roküronyum Diyabetik olgularda başlıca bozukluk aksonal olmayan gruba göre daha uzun bulmuştur. Bu dejenerasyona bağlı distalde belirgin akson kaybıdır. Diyabetik hastaların bir özelliği de segmenter ve paranodal demiyelinizasyonun görülebilmesidir. Genel olarak demiyelinizasyon hastalığın miyelin veya “schwann” hücre fonksiyonu üzerindeki doğrudan etkisine bağlı primer ya da aksonal disfonksiyona bağlı sekonder bir süreç olabilir. Duysal sinir iletisindeki anormallikler diyabetik hastada sinir hasarının konu ile ilgili yapılan bir hayvan çalışmasında ise diyabetik köpeklerde veküronyum etki süresinin non-diyabetik gruba göre daha kısa olduğu 19 gösterilmiştir . Roküronyum ile ilgili çalışmalarda ise farklı sonuçlar ortaya konulmuştur. Bu çalışmalardan birinde tip II diyabetik hastalarda isofluran anestezisi altında roküronyum kaynaklı 20 nöromusküler bloğun etkilenmediği gösterilmiş erken bir bulgusudur. Bu değişiklikler subklinik nöropatiye ilişkin en tutarlı gösterge olma özelliğini taşırlar. İleti hızında azalmayla birlikte duysal aksiyon potansiyellerinin amplitüdünde azalma ve 14zamansal dağılımında genişleme söz konusudur 16 . Klinik yakınması olmayan hastalarda da motor ileti hızlarında bir azalma saptanabilmesine karşın bu durum nöropatili hastalarda daha belirgindir. Diyabetin süresiyle motor ileti hızının azalması olup bizim çalışmamızdaki sonuçlar ile örtüşmemektedir. Prospektif, gözlemsel bir çalışmada diyabete bağlı bir komplikasyon olmasa bile diyabetik hastalarda roküronyum uygulmasından sonra rezidüel nöromusküler blok riski non-diyabetiklere göre artmış olarak tespit edilmiştir. Kötü glisemik kontrolün risk artışında etkisinin olmadığıda aynı çalışmada 21 gösterilmiştir . Ayrıca roküronyumun arasında doğru orantılı bir ilişki vardır ve durum özellikle peroneal sinirde belirgindir. Gilliatt ve Willison sinir ileti değişiklikleri ile nöropatinin tipi arasında bir ilişki kurmuşlardır. Bu yazarlar, simetrik duysal nöropatili hastalarda en tutarlı anormal bulgu olarak peroneal sinir aksiyon potansiyellerinde kayıp olduğunu göstermişlerdir. Benzer biçimde, proksimal alt ekstremite motor farmakodinamiği farklı anestezi çeşitlerinden ve 11organ yetmezliği gibi durumlardan etkilenebilir 13,22 . Sevofluran anestezisi ile karşılaştırıldığında total intravenöz anestezi altında TOF oranının %80' e ulaşma zamanı daha kısa olarak tespit 22 edilmiştir . Ayrıca Wulf ve arkadaşları sevofluran anestezisine kıyasla, izofluran veya propofolfentanil anestezisinde cis-atrakuryum kullanılan nöropati olgularında femoral sinir ileti hızında 16 azalma saptanmıştır . Diyabetik hastalarda roküronyumun etki özelliklerini araştıran yayınlar literatürde oldukça kısıtlıdır. Diyabetik hastalarda özellikle veküronyum 17 ile ilgili çalışmalar sık olup, Saitoh ve ark.’nın vekuronyum ile yaptıkları, diyabetik hastaları diyabetik olmayanlarla karşılaştırdıkları bir çalışmada; nöromüsküler blok başlama süresini ve hastalarda TOF oranının 0.70' e ulaşma süresi 23 daha kısa bulunmuştur . Renal yetmezliği olan hastalarda roküronyumun etki süresi ve nöromusküler blok özellikleri ile ilgili yapılan 11,12 çalışmalarda renal yetmezliği olmayan hastalara göre farklı sonuçlar ortaya çıkmıştır. Organ yetmezliği veya anestezi ajanlarının dışında toplumda sıkça görülen DM gibi sıklıkla nöropatinin eşlik ettiği hastalıklarda da nöropatinin PTC 1 zamanını benzer bulmuşlardır. T1-T4 yanıtlarının elde edilmesi süresi ve derlenme süresinin diyabetli grupta geciktiğini saptamışlar ve bu durumu diyabetik hastalardaki kavşak sonrası bölgenin fonksiyon kaybı ile açıklamışlardır. 18 Saitoh’un bir başka çalışmasında, vekuronyumun nöromüsküler blok karakteristiklerini karşılaştırmış diyabetik grupta derlenme süresini diyabetik derecesine göre nöromusküler kavşağın etkilenmesine bağlı olarak nöromusküler ajanların 24 farmakodinamiğinde değişiklikler olasıdır . Bununla birlikte DM süresi ile nöropatinin şiddeti arasında ilişki olmadığını gösteren yayınlarda 5 mevcuttur . Bizim çalışmamızda diyabetik hastalarının nöropatisi EMG ile değerlendirilmemiş 811 Topal ve ark. Cukurova Medical Journal olup bu durum çalışmamız için bir kısıtlama 11. Robertson EN, Driessen JJ, Booij LHDJ. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients with and without renal failure. Eur J Anaesth. 2005;22:4-10. oluşturmaktadır. Sonuç olarak diyabetik hastalarda nöromusküler monitorizasyon ile etki başlama ve derlenme sürelerinin daha uzun olduğu tespit edildi. Bu sonuçların diyabete bağlı oluşan nöropatiye bağlı olduğu kanaatindeyiz. Ancak bu konu ile ilgili daha fazla araştırmanın gerekli olduğuna inanmaktayız. 12. Cooper RA, Maddineni VR, Mirakhur RK, Wierda JMHK, Brady M, Fitzpatrick KTJ. Time course of neuromuscular effects and pharmacokinetics of rocuronium bromide during isoflurane anaesthesia in patients with and without renal failure. Br J Anaesth. 1993;71:222-6. 13. Khalil M, D'Honneur G, Duvaldestin P, Slavov V, De Hys C, Gomeni R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of rocuronium in patients with cirrhosis. Anesthesiology. 1994;80:1241-7. KAYNAKLAR 1. Woolf AL, Malins JM. Changes in the intramuscular nerve endings in diabetic neuropathy. J Path Bact. 1957;73:316-8. 14. Thomas EA. Cecil Essentials of Medicine. 4. Ed. 2001:533-45. 2. Lawrence DG, Locke S. Motor nerve conduction velocity in diabetes. Arch Neurol. 1961;5:483-9. 15. Büyükdevrim AS. Diyabetolojiye Giriş, Laboratuar ve Klinik Tanı Kriterlerinin Standardizasyonu. İstanbul, Fatih Matbaası. 1996:5-34. 3. Skillman TG, Johnson EW, Hamwi GJ, et al. Motor nevre conduction velocity in diabetes mellitus. Diabetes. 1961;10:46-51. 16. Arnold GF, Norman EC. Textbook of Diabetic Neuropathy. Stutgart, Thieme. 2003:5-128. 4. Abu-Shakra SR, Cornblath DR, Avila OL, et al. Conduction block in diabetic neuropathy. Muscle Nerve. 1991;14:858-62. 17. Saitoh Y, Kaneda K, Hattori H, et al. Monitöring of neuromuscular block after administration of vecuronim in patients with diabetes mellitus. Br J Anesth. 2003;90:480 -6. 5. Lamontagne A, Buchthal F. Electrophysiological studies in diabetic neuropathy. J Neurosurg Psychiatry. 1970;33:442-52. 18. Magorian T, Flannery KB, et al. Comparison of rocuronium, succinylcholine, an vecuronium for rapid sequence inducution of anesthesia in adult patinets. Anesthesiology. 1993;70:913-8. 6. Eady JL, Cobbs KF. Diabetic muscle infarction. J South Orthop Assoc. 1997;6:250-5. 7. Muphy GS. Residual neuromuscular blockade: incidence, assessment, and relevance in the postoperative period. Minerva Anesthesiol. 2006;72:97-109. 19. Clark L, Leece EA, Brearley JC. Diabetes mellitus affects the duration of action of vecuronium in dogs. Vet Anaesth Analg. 2012;39:472-9. doi: 10.1111/j.1467-2995.2012.00714.x. Epub 2012 May 30. 8. Nitahara K, Sugi Y, Shigematsu K, Haraga I, Abe S, Higa K. Recovery of train-of-four ratio to 0.70 and 0.90 is delayed in type 2 diabetes with vecuroniuminduced neuromuscular block. Eur J Anaesthesiol. 2013;30:80-4. doi: 10.1097/EJA.0b013e32835b9d9b. 20. Alper I, Ulukaya S, Makay O, Balcioglu T. The pharmacodynamic effects of rocuronium during general anesthesia in patients with type 2 diabetes mellitus. Minerva Anestesiol. 2010;76:115-9. Epub 2009 Dec 23. 9. Saitoh Y, Hattori H, Sanbe N, Nakajima H, Akatu M, Murakawa M. Delayed recovery of vecuronium neuromuscular block in diabetic patients during sevoflurane anesthesia. Can J Anaesth. 2005;52:467-73. 10. Khuenl-Brady KS, Sparr pharmacokinetics of rocuronium Pharmacokinet. 1996;31:174-83. 21. Armendáriz-Buil I, Lobato-Solores F, AguileraCelorrio L, Morros-Díaz E, Fraile-Jiménez E, VeraBella J. Residual neuromuscular block in type II diabetes mellitus after rocuronium: A prospective observational study. Eur J Anaesthesiol. 2013. H. Clinical bromide. Clin 812 Cilt/Volume 39 Yıl/Year 2014 Diyabet ve Roküronyum 22. Lowry DW, Mirakhur RK, McCarthy GJ, Carroll MT, McCourt KC. Neuromuscular effects of rocuronium during sevoflurane, isoflurane and intravenous anesthesia. Anesth Analg. 1998;87:936-40. 24. Hebl JR, Kopp SL, Schroeder DR, Horlocker TT. Neurologic complications after neuraxial anesthesia or analgesia in patients with preexisting peripheral sensorimotor neuropathy or diabetic polyneuropathy. Anesth Analg. 2006;103:1294-9. 23. Wulf H, Kahl M, Ledowski T. Augmentation of the neuromuscular blocking effects of cisatracurium during desflurane, sevoflurane, isoflurane or total i.v. anaesthesia. Br J Anaesth 1998;80:308–12. Yazışma Adresi / Address for Correspondence: Dr. Mehmet Sargın Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği KONYA E-mail: [email protected] Geliş tarihi/Received on : 28.05.2014 Kabul tarihi/Accepted on: 01.07.2014 813